МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Наконечна Алла Анатоліївна

УДК 616.36-002.2-085.246.2.032.311657.083.3

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ НОВОГО

ЕНТЕРОСОРБЕНТУ АНТРАЛЕН В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ

ХРОНІЧНИХ ГЕПАТИТІВ

14.03.08 імунологія та алергологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор

Драннік Георгій Миколайович

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, завідувач кафедрою клінічної імунології та алергології

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор

Бордонос Володимир Герасимович

Науково-дослідний лабораторний центр НМУ ім. О.О. Богомольця, завідувач відділом експериментальної та клінічної імунології;

доктор медичних наук, професор

Чумак Анатолій Андрійович

Український центр радіаційної медицини, завідувач лабораторії імунології

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Луганський державний медичний університет

Захист відбудеться “_6_” грудня 2001 року о 1530 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02. при Національному медичному університеті ім. акад. О.О. Богомольця (01023, м. Київ, вул. Шовковична 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національному медичному університеті ім. акад. О.О. Богомольця ( м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий “19” жовтня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради _____________ Свирид С. Г.

д.м.н., доцент

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Хронічні гепатити (ХГ) традиційно залишаються однією з найскладніших проблем в медичній науці та охороні здоров’я. Це пов’язано з високою інфікованістю населення вірусом гепатиту В біля 2 млрд. чоловік у світі і вірусом гепатиту С - біля 500 млн. чоловік, важкістю перебігу вірусніх гепатитів (ВГ) та розвитком ускладнень (Апросина З.Г., и соавт., 1996; Подымова С.Д., 1998; Sherlock.S., 1996). В Україні захворюваність ВГ щороку складає 240-300 тисяч.

Незважаючи на чималі успіхи у вивченні етіології, патогенезу, діагностики ХГ, деякі питання залишаються невирішеними. Морфологічні зміни у печінці при ХГ призводять до порушень головних функцій органу - дезінтоксикаційної та білоксинтезуючої. Наслідком цього є розлади однієї з основних функції альбуміну – транспортної (ТФА) (Андреева О.Л., и соавт., 1995; Мукомолов С.А., и соавт.1992; Чегер Р.,1978). На жаль, насьогодні є лише поодинокі повідомлення щодо стану ТФА у хворих на ХГ. Важливо те, що порушення ТФА лежить в основі розвитку та може бути маркером ендотоксикозу (Горбовицкий Е.Б., 1984; Грызунова Ю.А.,1994; Дубовая Е.Г., и соавт., 1996). І хоча в останні роки проблема ендогенної інтоксикації стає все більш гострою і актуальною, але ж багато питань щодо механізмів розвитку, діагностики, наявності відповідних змін в різних ланках імунної системи, а особливо пошуку можливих шляхів усунення, до сих пір залишаються невивченими (Андрейчин М.А., 1999; Беляков Н.А., и соавт., 1997; Гринько И.А., и соавт., 1993).

Насьогодні відомо, що ХГ супроводжуються інтегрованою реакцією імунної системи, опосередкованою Т- та В- лімфоцитами, фагоцитами, макрофагами (Кульберг А.Я.,1986; Логинов А.С.с соавт.1993; Подымова С.Д., 1998; Соринсон С.Н., 1998). До того ж, останнім часом з’явилося чимало робіт, присвячених ролі цитокінів в ініціації та розвитку імунної відповіді. Особлива увага приділяється ІЛ-1, який виступає головним у запуску інтерлейкінового каскаду. Однак, в літературних джерелах практично відсутні роботи, присвячені дослідженню порушень продукції імунокомпетентними клітинами (ІКК) ІЛ-1 при ХГ (Возианов А.Ф., и соавт., 1998; Гамбаров С.С., 1991; Кашкин К.П., 1998; Кулаков В.В. и соавт., 1998; Кетлинский С.А., 1992; Корнева Е.А., и соавт., 1998). До того ж, не визначено, чи існує взаємозв’язок між порушеннями ТФА та розвитком вторинного імунодефіциту (ВІД).

Але особливо слід підкреслити, що насьогодні найбільш складним та проблематичним залишається лікування ХГ. Аналіз існуючих способів лікування свідчить про їх недостатню ефективність відносно термінів отримання позитивних змін, їх виразності та стійкості, що призводить до частих загострень (Ивашкин В.Т., 1997; Подымова С.Д., 1998; Соринсон С.Н., 1998; Losser M.R., 1996). В зв’язку з цим, особливої уваги заслуговує відносно простий, але водночас ефективний засіб корекції гомеостазу - ентеросорбційна детоксикація. Основою застосування сорбційних засобів лікування є їх спроможність поглинати ксенобіотики та метаболіти різної молекулярної маси з просвіту травного каналу, які визначають прояви ендогенної інтоксикації (Беляков Н.А., и соавт., 1997; Гринько И.А., и соавт., 1993; Лопаткин Н.А, и соавт., 1996). Але складність практичного використання сорбентів пов’язана з появою великої кількості різновидностей цих препаратів, різноманітних за своєю структурою, фізико-хімічними властивостями, формою та поглинаючою спроможністю, а також відсутністю даних щодо оцінки їх клініко-імунологічної ефективності (Лопухин Ю.М., 1996; Лопаткин Н.А, и соавт., 1996; Грызунова Ю.А.,1994; Гуревич К.Я., 1992).

Враховуючи вище висловлене, можна зробити висновок, що вивчення клініко-імунологічних особливостей ХГ, роль порушень ТФА в розвитку синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) та взаємозв’язок цих порушень з розвитком ВІД при ХГ, а також пошуки оптимальних засобів та методів детоксикації і шляхів корекції порушень імунного стану при ХГ, зокрема з використанням вітчизняного ентеросорбенту Антрален в комплексному лікуванні ХГ, є надзвичайно актуальним та необхідним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами кафедри. Робота є фрагментом комплексної загальної тематики кафедри “Вивчення клініко- імунологічної ефективності ентеросорбційної терапії у комплексному лікуванні хронічних гепатитів” (№ державної реєстрації науково-дослідної роботи – 0199U002962).

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на ХГ шляхом застосування ентеросорбенту Антрален на підставі вивчення його клініко-імунологічних ефектів, з урахуванням визначення взаємозв’язку між синдромом ендогенної інтоксикації та розвитком вторинного імунодефіциту при ХГ.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Наукова новизна. Доведено, що у хворих на ХГ знижається не тільки вміст сироваткового альбуміну, але і значно погіршується його транспортна функція.

Вперше доказана можливість використання показника ТФА, як маркера синдрому ендогенної інтоксикації, адже визначено кореляційний взаємозв’язок між порушеннями ТФА та іншими маркерами ендотоксикозу (ЛІІ та ЦІК).

Вперше проаналізовано і встановлено взаємозв’язок порушень ТФА з розвитком вторинного імунодефіциту у хворих на ХГ. Доказано існування вірогідного взаємозв’язку між порушеннями ТФА та окремими показниками імунного стану: ТФА та рівнем ЦІК; ТФА та показниками фагоцитозу (фагоцитарний індекс та фагоцитарне число); ТФА та рівнем імуноглобулінів A, G, M; ТФА та рівнем продукції ІЛ-1.

Вперше вивчена клініко-імунологічна ефективність нового вітчизняного ентеросорбенту Антрален, використаного на тлі традиційної терапії, його вплив на біохімічні показники, ТФА, а також на імунологічні показники та рівень продукції ІЛ-1. З’ясовано, що застосування Антралену помітно покращує клінічні ознаки хвороби в значно корочі, ніж традиційна терапія сроки, нормалізує біохімічні показники та підвищує рівень сироваткового альбуміну і його транспортну функцію. Доказано, що призначення Антралену сприяє значному зниженню рівня ЦІК, нормалізує вміст імуноглобулінів, Т-хелперів, Т-супресорів, нормалізує показники фагоцитозу, а також виразно знижує вміст ІЛ-1.

Доведено, що покращання біохімічних показників та ТФА, а також оптимізація функцій імунної системи щодо нормалізації показників клітинної і гуморальної ланок та процесів синтезу ІЛ-1 під дією Антралену зменшує терміни лікування та подовжує періоди ремісії у співставі з хворими, що лікувалися традиційно.

Розроблено спосіб комплексного лікування ХГ шляхом застовання ентеросорбенту Антрален на підставі визначеня його дезінтоксикаційного та імуномодулюючого ефектів.

Теоретичне та практичне значення. Науково обгрунтована та доказана клініко-імунологічна ефективність та необхідність застосування запропонованого способу лікування ХГ з використанням в комплексній терапії препаратів з дезінтоксикаційною та імуномодулюючою властивостями, зокрема нового вітчизняного ентеросорбенту Антрален. На підставі аналізу результатів досліджень визначено, що імунотропний ефект ентеросорбенту Антрален пов’язаний як з дезінтоксикаційною дією, так і з опосередкованим його впливом на ІКК та рівень продукції цитокінів, зокрема ІЛ-1.

Вперше визначено та обгрунтовано взаємозв’язок порушень ТФА з розвитком ВІД у хворих на ХГ на підставі визначення коряляційного взаємозв’зку між порушеннями ТФА та змінами показників імунного стану, а також між ступенями цих порушень.

Теоретичні положення та результати даної роботи використовуються при читанні лекцій та проведенні практичних занять на кафедрах клінічної імунології та алергології, хірургії НМУ ім. О.О.Богомольця, а також при читанні лекцій з питань клінічної імунології та алергології для фахівців різних галузей медицини.

Впровадження результатів роботи в практику. Запропонований спосіб лікування ХГ, із застосуванням нового ентеросорбенту Антрален в комплексній терапії ХГ, впроваджено у практику охорони здоров’я на базі гастроентерологічних, хірургічних, терапевтичних відділень лікарень №1 ст. Дарниця, клінічної лікарні №10 м.Києва та госпіталів МВС і СБУ, а також в поліклінічних та амбулаторних умовах, що позитивно відбилося на результатах лікування паціентів на ХГ.

Розроблений спосіб визначення ВІД використовується при проведенні досліджень на базі лабораторії імунології інституту урології та нефрології АМН України, а також лабораторії імунології кафедри клінічної імунології та алергології НМУ (лікарня №1 ст.Дарниця).

Декларація особистого внеску в розробку наукових результатів.

Ідея дисертаційної роботи запропонована керівником. Дисертантом особисто здійснено відбір хворих, контроль ходу їх обстеження і лікування, оформлення медичної документації. У подальшому автор проводила спостереження за змінами стану пацієнтів в амбулаторних умовах. Імунологічні дослідження дисертант проводила спільно із співробітниками лабораторії кафедри. Вона особисто провела аналіз отриманих результатів, їх узагальнення та обговорення. Разом з науковим керівником були обговорені та сформульовані результати та висновки. Статистичні обчислення виконані дисертантом самостійно.

Запозичення дослідів інших авторів відсутні.

Положення дисертації, що виносяться на захист:

1.

2.

3.

4.

5.

Апробація роботи. Основні положення та результати роботи викладені та обговорені на ІІ Українській науковопрактичній конференції “Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології” (Львів, 1996); науково-практичній конференції ”Фізіологія та патологія імунітету, гемостазу та перекисного окислення ліпідів” (Полтава, 1997); І Національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Алушта, 1998); VI Російському Національному конгресі ”Человек и лекарство” (Москва, 1999); Літній Школі Европейської Академії Алергологів та Клінічних Імунологів (EAACI Summer School 1999 “Assesment of Exposure and Inflammation in Allergic Disease”, Stockholm, Sweden, 1999); ІІ Національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 1999); XIX Міжнародному конгресі Европейської Академії Алергологів та Клінічних Імунологів (XIX Congress EAACI, Lisbon, Portugal, 2000); науково-практичних конференціях НМУ, Вченій раді IV медичного факультету НМУ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, отримано 1 авторське свідоцтво.

Структура і обсяг роботи. Дисертацію викладено на 138 сторінках машинопису. Вона складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Роботу ілюструють 12 рисунків та 10 таблиць. Бібліографічний довідник містить 240 джерела: 148 вітчизняних і 92 зарубіжних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Для виконання поставлених задач дослідження по розробленій нами схемі обстежено в динаміці 118 пацієнтів, з яких: 68 - хворі на ХГ у фазі загострення (ХВГВ-58; ХВГС - 10) та 50 чоловік – здорові донори. Середній вік хворих був від 28 до 56 років.

Всі пацієнти були поділені на групи: група Д (дослідна) – хворі, які поряд з традиційною терапією застосовували ентеросорбент Антрален; група К (контрольна) – хворі, котрі приймали лише традиційне лікування при ХГ. Крім того, хворі групи Д були поділені на дві підгрупи: Д 1 – 12 хворих, з легким ступенем важкості захворювання; Д 2 – 38 хворих, з середнім ступенем важкості, а хворі групи К на К1 - 6 та К2 - 12 хворих відповідно з легким та середнім ступенем важкості. Пацієнти протягом 6 місяців не вживали імуностимуляторів та ентеросорбентів, виявлена у них супутня патологія не мала ознак декомпенсації і не позначалася на імунному стані .

Верифікація діагнозу відбувалася на підставі клініко-епідеміологічних, анамнестичних даних, а також даних загально-клінічних та лабораторних методів дослідження. Підтвердженням діагнозу було виділення HВsAg, НBеAg, анті-HВsAg, анті-HBeAg. При необхідності проводили додаткові інструментальні дослідження (УЗД, фіброгастроскопія та дуоденальне зондування).

Перше комплексне обстеження проводилося всім хворим при госпіталізації в стаціонар та через 10 днів після прийому курсу Антралену. Проводили загально-клінічні та біохімічні дослідження крові: рівень білірубіну та його фракцій, активність амінотрансфераз, лужної фосфатази, білковий спектр крові. Були використані стандартні методи. Поряд з цим здійснювали вивчення ТФА.

Комплекс імунологічних досліджень включав визначення у периферичній крові: загального числа лімфоцитів, СD3+ клітин та їх субпопуляцій ( СD4+ клітин та CD8+ клітин), CD19+ клітин у абсолютній та відсотковій кількості з використанням моноклональних антитіл; концентрації імуноглобулінів M, G, A за методом Manchini; рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК); фагоцитарного індексу (ФІ) та фагоцитарного числа нейтрофілів (ФЧ) у латексному тесті; рівнів здатності клітин імунної системи до спонтанної та індукованої продукції ІЛ-1 за допомогою імуноферментних тест-систем ТОВ “Протеиновый контур” (Росія).

Призначене хворим медикаментозне лікування обовязково включало традиційну терапію (жовчогонні, гепатопротектори, знеболюючі, спазмолітики, полівітаміни т.ін.). У групі Д в комплексі з традиційною терапією призначали ентеросорбент Антрален за схемою: по 3 табл. за 1- 1,5 години до їжі, тричі на добу на протязі 10 днів.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили з урахуванням достовірності розбіжностей за критерієм Стьюдента, котра оцінювалася за допомогою довірчої ймовірності (р), меншої за 0,05, а також визначенням коефіцієнту кореляції (r).

Результати досліджень та їх обговорення.

Відомо, що ХГ супроводжуюється змінами біохімічних показників, що може відображатися на імунному стані хворих. Для дослідження кореляційних паралелей між змінами біохімічних та імунологічних показників у хворих на ХГ ми визначали їх вихідний рівень.

1. У пацієнтів з ХГ відмічали наявність синдромів цитолізу та холестазу, які проявлялися порушеннями екскреторної функції та синтезу ферментів. Підтвердженням цього було:

1.1 в усіх обстежених хворих відмічалось вірогідне підвищення рівня продукції білірубіну в середньому у групі Д1 у 4,2 рази, у групі Д2 у 5,5- 6 разів (р<0,01), переважно за рахунок прямого.

1.2. при дослідженні ферментного обміну спостерігалось: підвищення АлАТ у групі Д1 у 2,5-2,8 рази та у групі Д2 у 3,5-4 рази (р<0,01); АсАТ у групі Д1 в 5,1-5,3 рази та у групі Д2 у 6,2-6,5 рази (р0,01), лужної фосфатази у 2 та 2,5 рази відповідно (р<0,01). Тимолова проба була збільшена в 2,6 та 3,5 разів відповідно у групах Д1 та Д2 (р<0,01).

1.3. при вивченні білкового спектру в усіх хворих на ХГ відмічались гіпопротеїнемія, гіпоальбумінемія та дисглобулінемія за рахунок підвищення вмісту -глобулінів у 2 рази в групі Д1 та у 3 рази у групі Д2 (р<0,05).

1.3.1. в результаті більш детального дослідження альбуміну, зокрема його функціональної активності, встановлено, що поряд зі зниженням рівня сироваткового альбуміну на 25±0,8% у групі Д1 та на 32±1,1% у групі Д2 (р<0,05), спостерігалось погіршення транспортної функції альбуміну (ТФА) у 6 разів у групі Д1 та у 11-12 разів у групі Д2 (р<0,01) (рис.1.1.).

Отримані результати підтверджують літературні дані згідно яких порушення ТФА може призводити до зменшення екскреції ендотоксинів, оскільки альбумін є важливою ланкою в системі детоксикації, завдяки здатності переносити до гепатоцитів ендогенні метаболіти та екзогенні отрути, котрі перевантажують клітини печінки і призводять до підвищеного синтезу біологічно активних речовин, зокрема білків гострої фази, цитокінів т. ін. З другого боку, порушення екскреторної функції печінки при ХГ призводить до завантаження молекул альбуміну, накопичення його модифікованих форм у крові, в результаті чого відбувається зниження синтезу альбуміну та порушення його ТФА ( Андреева О.Л, 1995; Андрейчин М.А.,1999) .

Для підтвердження наявності СЕІ у хворих на ХГ та визначенні інтегральних маркерів ендотоксикозу (лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) та ЦІК), було встановлено, що ЛІІ був знижений: у групі Д1 у 1,9 - 2,0 рази та у групі Д2 у 2,7-2,8 рази (р0,05). Такі зміни можуть свідчити про хронізацію процесу. До того ж, визначена чітка пряма кореляція між ЛІІ та ТФА (р0,05), що надає можливість використовувати порушення ТФА, як маркер СЕІ.

2. При дослідженні імунологічних показників периферійної крові у хворих на ХГ виявлено:

2.1. за результатами тестування І рівня найбільш значущими були:

· пригнічення клітинної ланки (зниження загальної кількості CD 3+клітин: на 36 ± 1,3% у групі Д1 та на 41 ± 1,2% у групі Д2 (р0,05), переважно за рахунок CD4+клітин;

·

Рис. 1.1. Показники транспортної функції альбуміну у хворих на хронічний гепатит груп Д1 та Д2.

Рис. 1.2. Рівень циркулюючих імунних комплексів у хворих на хронічний гепатит груп Д1 та Д2.

·

Рис. 1.3. Показники поглинальної активності фагоцитуючих клітин у хворих на хронічний гепатит груп Д1 та Д2.

2.2. За даними поглиблених досліджень здатності ІКК продукувати ІЛ-1 відмічалось підвищення спонтанної продукції ІЛ-1 на 572,5% (2468,4 пкг/мл в порівнянні з контролем 1583,7 пкг/мл) у групі Д1 та на 652,5% (2889,2 пкг/мл в порівнянні з контролем 1583,7 пкг/мл) у групі Д2 (р<0,05). Відносно результатів мітогеніндукованої продукції ІЛ-1, то в контрольній групі донорів вона підвищувалася до 2276,3 пкг/мл, в той час коли у хворих на ХГ спостерігалось її підвищення лише до 1875,4 пкг/мл у групі Д1 та до 1706,5 пкг/мл у групі Д2 (р<0,05) (рис.1.4).

Отримані нами дані дозволяють припустити, що макрофаги (Мф) при хронічній вірусній інфекції, зокрема при ХГ, можуть стати постійними продуцентами ІЛ-1 та ФНП. В той же час, тривала активація макрофагів може призводити до їх виснаження і, в разі цього, значно знижувати резерв їх реагування. Підтвердженням цього і є результати зниження мітогеніндукованої продукції ІЛ-1 у обстежених нами хворих.

Рис. 1.4. Рівні спонтанної та індукованої продукції ІЛ-1 у хворих на хронічний гепатит груп Д1 та Д2.

Таким чином, виявлені зміни гуморального та клітинного імунітету - підвищення рівню імуноглобулінів, ЦІК, порушення регуляторної та ефекторної функцій лімфоцитів, пригнічення фагоцитарної активності, порушення синтезу ІЛ-1 слід розглядати, як конкретні імунні механізми, котрі опосередковують розвиток патологічного процесу та його хронізацію при захворюваннях печінки, а також лежать в основі розвитку вторинного імунодефіциту при ХГ.

3. Аналіз отриманих імунологічних та біохімічних даних дозволив обґрунтувати чіткий вірогідний взаємозв’язок порушень ТФА з розвитком ВІД у хворих на ХГ на підставі визначення показників імунного статусу. Найбільш інтегративними показниками за отриманими даними є: ТФА та рівень ЦІК (r=0,91); ТФА та показники фагоцитозу (ФІ та ФЧ) (r=0,78); ТФА та рівень імуноглобулінів A, G, M (r=0,75); ТФА та рівень продукції ІЛ-1 (r=0,72) (р<0,05). Між ТФА та іншими імунологічними показниками хоча і існує коефіцієнт кореляції, але він не вірогідний.

Доведена також вірогідна кореляційна залежність, а саме: 1) позитивна кореляція, тобто при зниженні ТФА знижується відповідно показник імунного стану: між ТФА та показниками фагоцитозу; 2) негативна кореляція, тобто при зниженні ТФА підвищується показник імунного стану: між ТФА та рівнем ЦІК; між ТФА та вмістом імуноглобулінів класів A, G, M; між ТФА та рівнем продукції ІЛ-1.

Таким чином, отримані результати дозволяють зробити заключення, що існує достовірний взаємозв’язок між порушеннями ТФА та змінами в системі імунітету, що, в кінцевому разі, призводить до розвитку вторинного імунодефіциту. До того ж, ступінь виразності змін ТФА безпосереднім чином відображається на ступені виразності змін імунологічних показників.

При вивченні клінічної ефективності Антралену було визначено, що в результаті його застосування в комплексній терапії ХГ клінічні ознаки у хворих дослідної групи зазнавали значної інволюції вже на 3-й 5-й день від початку лікування зменшувався больовий синдром, майже зовсім проходили диспептичні прояви та жовтушний синдром. При об’єктивному дослідженні помітно зменшувалася жовтяниця, а больові відчуття при пальпації були незначними.

До того ж, слід особливо відмітити, що явні покращання клінічних ознак спостерігалися у групі хворих з середнім ступенем важкості захворювання (38 пацієнтів) (86%). Групу з помірним покращанням клінічних ознак склали хворі з легким ступенем важкості захворювання (12 пацієнтів) (14%). В той же час, у групі К, яка отримувала лише традиційну терапію, явне покращання відмічалося тільки у 23% хворих, помірне у 77%. Існувала залежність тривалості перебування пацієнтів у стаціонарі від ефективності лікування на 10-12 день: при явному покращанні - 14-15 днів, при помірному покращанні – 18-20 днів.

Поряд з цим, переносимість препарату в усіх хворих була доброю. Ніяких проявів побічної дії ентеросорбенту Антрален у пацієнтів, що його вживали, не зафіксовано.

Оцінюючи віддалені результати клінічної ефективності, ми дослідили, що після завершення повного курсу лікування протягом року у групі Д зафіксовано 8 загострень –15% - ( 6 легких та 2 важких). В той же час, у групі К було зафіксовано 15 загострень (83%) – 8 легких та 7 важких.

Отже, значний позитивний вплив вуглецевого ентеросорбенту Антрален на хід лікування хворих ХГ сприяв скороченню терміну лікування в середньому на 35+1,3% в порівнянні з контрольною групою, а також подовженню терміну ремісій.

В групі хворих Д були відмічені і більш значні позитивні зміни в біохімічних показниках в порівнянні з групою К. Так, в результаті лікування Антраленом в комплексі з базисною терапією вміст загального та прямого білірубіну в сироватці крові хворих знижувався в середньому в 3-3,5 та в 5-5,5 разів відповідно у групах Д1 та Д2 (р0,01).

При вивченні впливу Антралену на ферментний обмін виявлено, що рівень активності АлАТ знижувався у групі Д1 у 2 рази та у групі Д2 у 3 - 3,5 рази; АсАТ - у 4 - 4,5 та 5 - 5,5 разів відповідно (р0,05). Рівні лужної фосфатази та тимолової проби знижувалися в 1,5 та 2,5 рази у групах Д1 та Д2 (р0,05). Аналіз змін приведених показників під впливом Антралену доказує, що комплексна терапія з Антраленом вірогідно на 25-38% перевищує ефект традиційної терапії.

Є підстави вважати, що дані позитивного впливу Антралену на вказані біохімічні показники пояснювали його лікувальну дію, котра базується на зв’язуванні в шлунково-кишковому тракті та обмеженні надходження до організму ряду ендотоксинів, що дає змогу суттєво зменшити метаболічне навантаження на печінку і, тим самим, сприяє збільшенню її детоксикаційного потенціалу. Все це призводило до покращання функціональної активності клітин печінки та являлося одним з доказів детоксикаційного ефекту Антралену.

Антрален спричиняв позитивний вплив і на білковий обмін. Застосування його в комплексі з традиційною терапією в лікуванні хворих на ХГ сприяло підвищенню рівня альбуміну в сироватці крові на 21±1,2% у групі Д1 та на 28±1,1% у групі Д2 (р0,05), в той час як у групі К лише на 10±0,6% (р0,05).

Паралельно зі зростанням вмісту альбуміну спостерігалося відновлення його транспортної функції. На відміну від традиційного лікування, при якому зв’язуюча здібність альбуміну змінювалася незначно, застосування Антралену майже відновлювало його функціональні властивості, збільшуючи його зв’язуючу здібність в 4,6 рази у групі Д1 та майже у 10 разів у групі Д2 ( р0,05) ( рис.1.1).

На нашу думку, результати цих досліджень підтверджують патогенетичне значення застосування ентеросорбенту Антрален в комплексному лікуванні хворих на ХГ. Адже, саме за рахунок нормалізації ТФА значно збільшується розвантаження активних центрів зв’язування у молекулі альбуміну, що відкриває можливості для приєднання та екскреції нових молекул різноманітних ендогенних сполук, виведення продуктів метаболізму клітин та ендотоксинів. Це позитивно відбивається на імунологічних показниках та визначає імуномодулюючий ефект ентеросорбенту Антралену.

Так, у дослідній групі хворих, котрі поряд з традиційною терапією використовували Антрален, відмічено вірогідне зниження вмісту імуноглобулінів слідуючим чином: у групі Д1 - IgA на 22 0,3%; Ig G на 38 1,2%; IgM на 36 1,1%; у групі Д2 - IgA на 25 0,7%; Ig G на 41 1,5% ; IgM на 39 1,3% ( р<0,05).

Відмічалось також значне зниження рівня ЦІК майже до норми, а саме, у групі Д1 у 7,1-7,8 разів та у групі Д2 у 9,3-9,7 разів (р<0,05)(рис.1.2). Ці ефекти сприяли зниженню активності патологічного процесу, зменшенню активації мононуклеарних фагоцитів, що відображалося у зниженні секреції ними біологічно-активних речовин, в тому разі цитокінів.

Проведеними нами дослідженнями доведено, що позитивними були і зміни в кількісному складі імунокомпетентних клітин спостерігалось вірогідне збільшення кількості CD3+ клітин на 32±2,3% у групі Д1 та на 40±2,7% у групі Д2, переважно за рахунок CD4+ клітин; зменшення кількості CD19+ клітин на 30±1,1% у групі Д1 та 34±1,0% у групі Д2(р<0,05). Це свідчило про активацію клітинного імунітету та нормалізацію гуморальної ланки.

Позитивний вплив Антралену не обмежувався лише кількісними змінами імунологічних показників. При його застосуванні відмічався нормалізуючий вплив на функціональну активність фагоцитів спостерігалось зростання фагоцитарного числа на 302,6% у групі Д1 та на 412,2% у групі Д2 (р0,01) та зменшення фагоцитарного індексу на 151,1% у групі Д1 та на 211,1% у групі Д2. Це являлось підтвердженням активації фагоцитозу та початку імунореабілітації (рис.1.3). Направленість змін вказаних імунологічних показників в групі К була також позитивною, проте меншою на 302,5% (р<0,05).

Для оцінки впливу Антралену на функціональну активність макрофагальних клітин була вивчена їх цитокінпродукуюча здатність. Застосування Антралену у хворих на ХГ сприяло значному зменшенню спонтанної продукції ІЛ-1: у групі Д1 - на 401,2% та у групі Д2 на 472,2% відповідно (1547,5 пкг/мл та 1423,5 пкг/мл в порівнянні із 1582,7 пкг/мл у здорових донорів) (р<0,05).

Відносно рівня мітогеніндукованої продукції ІЛ-1, то після прийому Антралену вона вірогідно підвищувалась у хворих групи Д1 до 2103,0 пкг/мл в порівнянні із 1872,5 пкг/мл (р<0,05). У групі Д2 також відмічалось її підвищення, але воно було не вірогідним – 2003,8 пкг/мл в порівнянні із 1872,5 пкг/мл (р>0,05).

Зниження рівня продукції ІЛ-1 під впливом Антралену, на нашу думку, може пояснюватися підвищенням ТФА та зменшенням кількості ендотоксинів за рахунок їх зв’язування та елімінації. Внаслідок цього зменшується антигенне навантаження на ІКК, що призводить до послаблення надмірної активації макрофагів та відповідно знижує продукцію ними ІЛ-1. Ці впливи Антралену позитивно відображаються на проявах хронічного запалення, послаблюючи його виразність.

Таким чином, застосування ентеросорбенту Антрален сприяє покращанню клінічних ознак, призводить до нормалізації біохімічних показників і, що особливо важливо, підвищує ТФА та послаблює прояви ендотоксикозу, що і є доказом його дезінтоксикаційного ефекту. Імуномодулюючий ефект Антралену пов’язаний, як з його дезінтоксикаційним ефектом, так і з опосередкованим впливом на імунокомпетентні клітини, що проявляється нормалізацією не тільки кількісного вмісту ІКК, а і їх функціональної активністі, особливо продукції ІЛ-1.

В результаті застосування ентеросорбенту Антрален в комплексному лікуванні хронічних гепатитів вдається підвищити ефективність та скоротити терміни лікування, зменшити частоту рецидивів.

В зв’язку з вищевикладеним, ентеросорбент Антрален доцільно включати в комплексне лікування хворих на ХГ.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

Список наукових праць, опублікованих по темі дисертації:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Винаходи, інформаційні листи, раціоналізаторські пропозиції

1.

АНОТАЦІЯ

Наконечна А.А. Клініко-імунологічна ефективність нового ентеросорбенту Антрален в комплексному лікування хронічних гепатитів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.08. – імунологія та алергологія.- Національний медичний університет МОЗ України, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено питанням підвищення ефективності лікування хворих на хронічний гепатит шляхом застосування нового ентеросорбенту Антрален на підставі вивчення його клініко-імунологічних ефектів, з урахуванням визначення взаємозв’язку між синдромом ендогенної інтоксикації та розвитком вторинного імунодефіциту при хронічних гепатитах.

Використання ентеросорбенту Антрален у хворих на ХГ сприло скороченню терміну лікування, подовженню терміну ремісій та зменшенню частоти загострень.

Розроблений спосіб терапії ХГ, на основі виявленої клініко-імунологічної ефективністі нового ентеросорбенту Антрален, обумовлює доцільність та необхідність призначення препаратів з детоксикаційною та імунономодулюючою діями, адже це сприяє не тільки покращанню клінічних ознак, а і призводить до нормалізації біохімічних показників, позитивно впливає на кількісні та функціональні показники імунного статусу хворих.

Основні результати праці знайшли впровадження у практиці терапевтів, гастроентерологів та клінічних імунологів.

Ключові слова: хронічний гепатит, транспортна функція альбуміну, синдром ендогенної інтоксикації, інтерлейкіни, ентеросорбенти, Антрален.

АННОТАЦИЯ

Наконечная А.А. Клинико-иммунологическая эффективность нового энтеросорбента Антрален в комплексном лечении хронических гепатитов.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.08. – иммунология и аллергология. - Национальный медицинский университет МЗ Украины, Киев, 2000.

Работа посвящена вопросам повышения эффективности лечения больных хроническим гепатитом путём применения в комплексной терапии нового отечественного энтеросорбента Антрален на основе определения его клинико- иммунологических еффектов, с учетом выявления взаимосвязи между синдромом ендогенной ынтоксикации и развитием вторичного иммунодефицита при хронических гепатитах.

В ходе работы было установлено, что у пациентов с ХГ имеются характерные клинические признаки и изменения биохимических показателей. В иммунологическом статусе отмечаются изменения в клеточном звене (снижение общего количества CD3+, за счёт CD4+), активация гуморального звена (повышение количества CD19+, содержания Ig A, G, M, уровня ЦИК), а также нарушение фагоцитоза (повышение фагоцитарного индекса и снижение фагоцитарного числа). Выявлено повышенный уровень спонтанной продукции ИЛ-1 макрофагальными клетками и сниженный-индуцированной.

Особенностью работы явилось выявление и обоснование взаимосвязи между нарушением транспортной функции альбумина и развитием вторичного иммунодефицита, на основании доказательства четкой и достоверной корреляционной взаємосвязи, а именно: 1) позитивная кореляція - между ТФА и содержанием CD3+ и CD4+; между ТФА и показателями фагоцитоза; 2) негативна кореляція между ТФА уровнем ЦИК; между ТФА и содержанием CD8+; между ТФА и содержанием CD19+; между ТФА и содержанием иммуноглобулинов классов A, G, M; между ТФА и уровнем продукції ІЛ-1.

Применение Антралена у больных ХГ способствовало выравниванию практически до норми биохимических показателей, повышению не только уровня сывороточного альбумина, но и нормализации его транспортной функции.

Использование Антралена в комплексной терапии больных ХГ приводило к активации клеточного иммунитета и нормализации гуморального звена,