Насрін Кхаледа

УДК 618.36:618.514.1-076-085.256.54+615.27

Клініко-морфологічне обґрунтування ліпосомальної терапії слабкості родової діяльності

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Грищенко Ольга Валентинівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри перинатології та гінекології

Офіційні опоненти: 

–

–

Провідна установа

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології, акушерський відділ екстрагені-тальної патології вагітних, АМН України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “08” лютого 2001 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті (61022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “05” січня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент ____________________ Танько О.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Аномалії родової діяльності є однією з найваж-ли-ві-ших проблем сучасного акушерства, обумовлюючи високий рівень абдо-мі-наль-ного розродження, несприятливі перинатальні наслідки С.І.Жук, 1995; В.В.Аб-рам-ченко, 1995; John P.O’Grady, 1995. До теперішнього часу розроб-ле--ні та широко впроваджені у практику різні ефективні методи підготовки до пологів, індукції родової діяльності та родоактивації В.Є.Радзинський, В.В.Аб--рам-ченко, 1992; І.А.Су-дома, Є.В.Ко-ха-невич, 1992; R.J.Darroca, 1996; L.KolL.McLean, K.Grulet al., 1999. Однак це не мало відповідного про-я--ву в зниженні частоти цієї пато-логії, що ускладнює в Україні 8–15% кіль-кості пологів О.Т.Ми-хай-ленко та співавт., 1994; Л.Б.Маркін та співавт., 1996.

Видатні успіхи в розробці сучасної біомеханічної моделі пологового акту (дискретно-хвильова теорія пологів) дійсно підтвердили наявність до-дат-кового екстраовулярного гідродинамічного обсягу, що має поход-жен-ня з судинного сплетіння міометрію, який виконує основну роботу з дефор-ма-цій-ної реконструкції шийки матки С.Л.Воскресенський, 1995; Г.О.Са-виць-кий, 1999. Тому зрозуміло, що для реалізації маткових скорочень в проце-сі від--криття шийки матки необхідною є не лише достатня їх сила, а й нор-маль---ний рівень гемодинамічних процесів у фетоплацен-тарній системі та міометрії.

Важливу роль у підтримці метаболічних процесів міометрію та забезпеченні нормальної структури сполучнотканинного матріксу функці-о-нальних суспільств міоцитів відіграють місцеві імунологічні взаємодії Т.Ю.Пестрикова, 1994; C.W.G.Redman et al., 1993. Також широко відомий значний вплив імунної системі на індукцію та перебіг пологів О.Т.Михайленко та співавт., 1994; Kwak J.H. et al., 1994.

В генезі слабкості родових сил особливе місце займають порушення внутрішньоматкової гемодинаміки, які первинно чи вторинно супровод-жу-ються гіпоксичним пошкодженням мембранних структур міоцитів. Експе-ри-ментально встановлено, що фосфатиділхолінові ліпосоми зменшують сту-пінь гіпоксичної релаксації м’язових клітин, а також забезпечують зріст амп-лі-туди м’язового скорочення в умовах гіпоксії О.І.Соловйов та співавт., 1992.

Безумовно, що перспективним є створення такого методу родо-ак-ти-вації, який би забезпечив достатній рівень гемодинамічних і метаболічних процесів у міометрії та фетоплацентарному комплексі, сприяючи норма-лізації місцевих імунних реакцій та формуванню правильного колагенового матріксу сполуч-но--тканинної строми. Таким чином, ми мали намір випробування ліпосомальної терапії слабкості родової діяльності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно з республіканської комплексної програмою “Охорона здоров’я материнства та дитинства” та планом наукових досліджень кафедри перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації 01954020616).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – вдосконалення лікування зниженої скоротливої активності матки в пологах на підставі поліпшення гемодинамічних, метаболічних та імунологічних процесів у міометрії та фетоплацентарному комплексі за допомогою фосфатиділхолінових ліпосом, а також розробка оптимального методу родоактивації.

Для досягнення поставленої мети були висунути такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єктом дослідження були морфофункціо-нальні характеристики стану фетоплацентарної системи та міометрію, що забезпечують скоротливу діяльність матки в пологах.

Предметом дослідження становило використання фосфатиділхоліно-вих ліпосом при слабкості родової діяльності.

Методи дослідження. В роботі використані традиційні морфологічні ме-то-ди дослідження різних тканин посліду і міометрію, імуноморфологічні методики тестування колагенів та імунокомпетентних клітин у тканинах мат-ки і плаценти, біохімічні методики визначення концентрації ряду ферментів, АТФ та іонізованого кальцію в плазмі крові та гомогенатах міометрію роділь, що знаходились під спостереженням, кардіотоко-гра-фічний контроль із парто-графічним відображенням основних параметрів пологового акту пацієнток, які представлені в роботі.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено морфо-функ-ціональний стан міометрію на фоні слабкості родових сил з ураху-ванням місцевої імунологічної реактивності матки, що дозволило від-о---кремити характерні морфо-логічні ознаки слабкості родової діяльності. По-ка-зано покращення місцевих імунних реакцій у м’язі матки і тканинах пла-центи під впливом ліпосомальної терапії, що демонструє безсумнівний іму-нотропний ефект “Ліпіну”. Також встановлено поліпшення функціо-наль--ного стану су-дин--ного русла міометрію і плаценти під впливом “Ліпіну”.

Встановлено активизуючий вплив ліпосомальної терапії на метабо-лічні процеси в міометрії, що мало прояв у покращенні тканинного дихання, пригніченні анаеробного гліколізу.

Розроблено діагностичні критерії оцінки ефективності запропоно-ваного методу родоактивації, а також найбільш результативний режим підсилення скоротливої діяльності матки в пологах.

Практична значимість одержаних результатів. На підставі прове-де-них клініко-інструментальних, біохімічних і морфологічних дослід-жень здій-снено теоретико-практичне обґрунтування ліпосомальної терапії слаб-кості родової діяльності в комплексі з традиційними методами родоактивації.

Встановлена активація супресорної ланки імунітету, відкладення ЦІК (циркулюючих імунних комплексів) і С-3 фракції комплементу на ендотелії судин як міометрію, так і плаценти, порушення сполучнотканинного матрік-су м’язу матки і судинної стінки, що може бути використано як характерні морфологічні ознаки слабкості родової діяльності. Показана протективна дія ліпосом на обмінно-метаболічні процеси в міометрії на фоні гіпоксії.

Запропоновано і здійснено практично патогенетичний метод корекції зниженої скоротливої активності матки в пологах – вутрішньовенне вве-ден-ня глюкозо-ліпіно-окситоцинової або глюкозо-ліпіно-ензапростової суміші.

Розроблено показання до застосування та гістерографічні критерії оцінки ефективності запропонованого методу, що дозволило підвищити ефективність лікування слабкості родової діяльності, знизити рівень оперативних втручань у пологах, забезпечити піднесення сприятливих перинатальних наслідків та перебігу пуерперію.

Розроблений метод терапії економічний і простий для застосування. Він може бути запропонований до широкого впровадження в клінічну практику акушерсько-гінекологічних лікувальних закладів.

У даний час розроблений метод родоактивації використовується в практиці акушерських відділень Харківського міського перинатального цен-т-ру, пологового будинку №1, спеціалізованого клі-ніч-ного пологового будинку №5. Матеріали дисертації використовуються в навчальному про-цесі на кафедрі перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядип-ломної освіти, а також на кафедрі педіатрії, акушерства та гінеко-логії Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (Скорот-ли-ва діяль-ність матки в пологах та її аномалії: Методичні вказівки для студен-тів фа-куль-тету фундаментальної медицини / Укладачі: Грищенко О.В., Лахно І.В., Насрін Кхаледа. – Харків: ХНУ ім. В.Н.Каразіна, 1999. – 22 с.

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, які виносяться на захист, одержані дисертантом особисто. В роботах, що надруковані в співавторстві, дисертанту належить розробка та особиста участь в клініко-лабораторних дослідженнях. Нею самостійно проводився аналіз одержаних результатів, впровадження рекомендацій у відповідності з основними положеннями та висновками дисертації.

Апробація дисертації. Положення дисертаційної роботи доповіда-лися на засіданні Харківського медичного наукового товариства акушерів-гінекологів у 1999 році, на конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету (травень, 1999 рік), на пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (м. Івано-Франківськ, 2000 рік), на спільному засіданні кафедри акушерства і гінекології №1, кафедри акушерства і гінекології №2 і кафедри перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 наукові роботи, 3 з яких у спеціалізованих виданнях, що входять у затверджений ВАК України перелік періодичних засобів інформації, де можуть бути надруковані основні результати дисертації.

Об’єм і структура дисертації. Роботу викладено на 160 сторінках машинопису. Вона складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, висновків, закінчення, літературного покажчика. Робота ілюстро-ва-на 14 таблицями і 16 рисунками, що займають 7 сторінок. В бібліографічному вказівнику на 15 сторінках наведено 120 літературних джерел кирилицею та 40 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення поставлених задач нами було проведено обстеження 135 вагітних, що мали своєчасно пологи, у 111 з яких пологи ускладнилися розвитком слабкості родової діяльності. Ретроспективно були вивчені карти індивідуального спостереження вагітних у жіночій консультації. Першу клінічну групу (контроль) склали 24 роділля з нормальною родовою діяльністю, частина з яких – 8 спостережень були прооперовані в обсязі лапаротомії, кесарського розтину за сукупністю відносних показань в І періоді пологів. До ІІ групи було віднесено 20 пацієнток із слабкістю родових сил, яким також було виконано кесарів розтин за відносними показаннями до початку родоактивації. У цих пацієнток слабкість родової діяльності вкупі з їх вихідним станом (діагнозом) була підставою для абдомінального розродження. Пацієнткам ІІІ групи (30 спостережень) проводили традиційну родоактивацію глюкозо-окситоциновою або глюкозо-ензапрос-товою сумішшю з приводу зниженої скоротливої активності матки. IV група складалася з двох підгруп. IVА включала до свого складу 29 жінок із слабкістю родової діяльності, що отримали ізольоване введення 1 г “Ліпіну” на 200 мл 5% розчину глюкози. У IVБ групі була проведена родоактивація 32 роділлям із слабкістю родових сил шляхом внутрішньо-венного введення глюкозо-ліпіно-окситоцинової або глюкозо-ліпіно-ензапростової суміші. Для цього розчиняли 1 г “Ліпіну” в 400 мл 5% глюкози з доданням 5 ОД окситоцину або 5 мг ензапросту.

Гістрерографічу реєстрацію скоротливої діяльності матки проводили шляхом зовнішньої гістерографії за допомогою системи “Biomonitor BMT-9141” (Німеччина). Проводилося визначення тривалості перейми, інтервалу між переймами, частоти перейм за 10 хвилин, інтегралу інтенсивності маткового скорочення в кПа. Паралельно оцінювали показники серцевої діяльності плоду методом кардіотокографії. Під час родоактивації запис токограм проводили на протязі 20 хвилин через 30 хвилин та 2 години з початку інфузії. Параметри токограм оброблено статично за методом Фішера-Ст’юдента.

Основні параметри перебігу пологового акту відображені на партограмах. Для оцінки ефективності проведеного лікування слабкості родової діяльності проводили вивчення ускладнень пологового акту, медикаментозні та оперативні засоби у пологах.

Оцінку стану новонароджених проводили одразу ж після народження, а також в періоді ранньої адаптації з урахуванням зареєстрованих ускладнень.

Морфологічне дослідження тканин посліду і матки, отриманих під час кесарського розтину, проводили після фіксації у 10% формаліні. Для підготовки препаратів використовували гістологічні методи: гематоксілін та еозін, пікрофуксін за Ван-Гізоном, за Маллорі; гістохімічні: мукополі-сахаріди ідентифікували PAS-реакцією з контролем амілазою, РНК визначали реакцією Браше, а ДНК – реакцією Фельгена-Россенбека.

Імуноморфологічне дослідження проводили непрямим методом Кунса за методикою Brosman. Імунні клітини диференціювали за допомогою монокло-наль-них антитіл до різних типів клітин серії ІКО НПО “Медбиоспектр” (Росія). Типи колагенів визначали за допомогою моноклональних антитіл до колагенів I, II, IV та V типів. Клітини-носії Ig M, A, G і С-3 фракції комплементу визначали пря-мим методом Кунса з люмінісцуючими антисироватками (НДІ ім. Гамалеї, Росія).

Проводили дослідження ряду біохімічних показників і іонізованого кальцію (Са2+), АТФ і Са, Mg-АТФ-ази актоміозінового комплексу в гомоге-натах міометрію, що були отримані шляхом біопсії під час кесарського розтину. Також визначали активність альдолази, фосфофрукто-кінази і концентрацію АТФ у сироватці крові роділь основних клінічних груп за допомогою наборів реактивів фірми “Lacheme” (Чехія).

Результати досліджень було оброблено статистично на комп’ютері IBMPentium і пакету стандартних програм.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В результаті вивчення біопсійного матеріалу міометрію у вагітних основних клінічних груп була відмічена суттєва різниця. Нами встановлено, що при слабкості родових сил у міометрії плацентарного ложа виявляються інволютивні, дистрофічні та імунопатологічні зміни. Спостерігалося підсилення продук-ції інтерстиціальних колагенів як в стромі міометрію, так і в стінках судин, що було проявом тканинної гіпоксії.

На базальних мембранах судин було відмічено відкладання цирку-лю-ючих імунних комплексів, що складалися з Ig G, Ig M та С-3 фракції комплементу.

В клітинних інфільтратах відмічено переважання супресорної актив-ності, що вказує на безсумнівну роль імунної системи в генезі слабкості родової діяльності. Нами встановлено маркерне співвідношення СД--4/СД8, яке при нор-маль-ній скоротливій діяльності матки складає 0,35. Під впливом окси-тоцину або ензапросту (III група) до вказаних вище змін ми встановили ще знач-ніші судинні порушення у вигляді нерівномірного розширення, крово-напов--нення судин малого та середнього калібру, значні периартеріальні геморагії.

Можна вважати, що використання традиційних утеротонічних засобів підсилює прояви тканинної гіпоксії, не корегує місцеві імунні реакції (СД4/СД8 – 0,28). На відміну від попередніх, у IV групі інволютивні та дистрофічні процеси в міометрії встановлено у значно меншій мірі. Під впливом ліпосомальної терапії відмічені суттєві позитивні імунні зміни (СД4/СД8 – 0,34), а також нормалізація структури колагенового матріксу сполучної тканини. Не зареєстровано значних пошкоджень судин у біоптатах міометрію пацієнток IV групи.

Морфофункціональний стан тканин послідів у жінок основних клініч-них груп також суттєво відрізнявся (табл. 1). Однак на фоні вживання “Ліпіну”, на відміну від II та III груп, в плацентах спостерігалося менше проявів інволю-тивних та дистрофічних процесів. Також в IV групі встановлена активація компенсаторних реакцій, ознаки чого відсутні в інших пацієнток із слабкістю родової діяльності.

Таблиця 1

Відносні обсяги основних структурних компонентів плацент клінічних груп

Відносні обсяги основних компонентів | Нормальні пологи (контроль) І група | Слабкість родової діяльності ІІ група |

Лікування слаб-кості родової діяль-ності оксито-цином або ензапростом ІІІ група | Ліпосомальна терапія

ІV група

Хоріальна пластика | 5,8±1,2 | 5,1±1,3

p<0,05 | 5,0±1,6

p<0,05 | 5,1±1,9

p<0,05

Базальна пластинка | 6,6±1,5 |

6,1±1,0

p<0,05 | 5,9±1,0

p<0,05 | 5,6±1,7

p<0,05

Інтервільоз-ний простір | 21,4±8,5 |

19,0±6,5

p<0,05 | 19,5±5,3

p<0,05 | 19,0±6,3

p<0,05

Материнський фібріноїд | 2,3±0,5 |

4,8±1,7

p<0,05 | 4,7±1,1

p<0,05 | 4,9±1,2

p<0,05

Плодовий фібріноїд | 1,9±0,4 |

2,8±1,0

p<0,05 | 2,7±0,9

p<0,05 | 2,6±0,8

p<0,05

Строма ворсин | 31,9±9,5 |

33,7±8,5

p<0,05 | 32,2±7,3

p<0,05 | 31,4±7,0

p>0,05

Судини ворсин | 5,7±1,8 |

5,0±1,6

p<0,05 | 5,0±1,3

p<0,05 | 5,6±1,6

p>0,05

Синцитіальний епітелій | 17,9±5,5 |

16,3±5,8

p<0,05 | 16,1±4,4

p<0,05 | 17,2±5,8

p>0,05

Синцитіальні вузелки | 0,9±0,3 |

0,8±0,2

p>0,05 | 0,7±0,1

p<0,05 | 0,8±0,3

p>0,05

Периферичний трофобласт | 3,2±0,9 |

2,0±0,5

p<0,05 | 2,1±0,4

p<0,05 | 2,0±4,6

p<0,05

Ворсини, що зклі-єні фібрі-но-ї-дом | 2,9±0,5 |

3,6±1,1

p<0,05 | 3,7±1,3

p<0,05 | 3,7±1,0

p<0,05

Інфаркти | 0,3±0,1 |

1,6±0,6

p<0,05 | 1,5±0,2

p>0,05 | 1,4±0,3

p<0,05

Кальциноз | 0,5±0,2 |

1,0±0,5

p<0,05 | 0,6±0,1

p<0,05 | 0,4±0,1

p>0,05

Клітинні інфільтрати | 0,3±0,1 |

0,5±0,1

p<0,05 | 0,5±0,09

p<0,05 | 0,53±0,1

p<0,05

* р – достовірність у порівнянні з контролем

З боку місцевих імунних реакцій в тканинах посліду на фоні ліпосо-мальної терапії відмічена позитивна динаміка, що мала прояв у нормалізації Т-хелперної та супрессорної активності. Таким чином, “Ліпін” активізує мета-болічні процеси в структурних компонентах, що беруть участь у формуванні матково-плацен-тарного кровообігу та сполучнотканинного матріксу міометрію. Окрім цього, нами встановлено, що місцеві імунологічні реакції при нормальній скоротливій діяль---ності міометрію відіграють значну роль у забезпеченні гемодинамічних проце-сів фетоплацентарного комплексу, а також у підтриманні маткових скорочень.

Біохімічні дослідження вказували на те, що у жінок II та III груп рівень “м’язових ферментів”: альдолази, фосфофруктокінази і креатінфосфокінази був значно вищим, ніж у контролі та IV групі. Вказані показники є з одного боку маркерами цитолізу міоцитів під впливом гіпоксичного пошкодження, а також відображенням інтенсивності анаеробного гліколізу. Можна вважати, що “Ліпін” не лише забезпечує захист міоцитів від гіпоксичної деструкції, але й покращує процеси тканинного дихання. Таким чином, ліпосоми захищають міометрій від “біохімічної травми”.

Вивчення концентрації іонізованого кальцію (Са----2+), Са, Mg - АТФ - ази акто-міозінового комплексу і АТФ у гомогенатах тканин міометральних біоптатів па-цієнток основних клінічних груп свідчила про суттєву різницю між ними (табл. 2).

Таблиця 2

Концентрація Са2+, АТФ и Са, Mg-АТФ-ази у міометральних біоптатах обстежених жінок

Назва показників, одиниці виміру | № групи | Концентрація (активність) | Р, у порівнянні з контролем

Са2+,

ммоль/г тканини | I

II

III

IVA

IVБ | 49,0±0,5

20,3±0,2

28,0±0,4

50,2±0,5

49,1±0,4– |

p<0,02

p<0,05

p>0,05

p>0,05

Са, Mg-АТФ-аза,

ммоль/мг білку | I

II

III

IVA

IVБ | 5,2±0,1

3,0±0,1

2,4±0,2

5,1±0,2

5,2±0,3– |

p<0,05

p<0,05

p>0,05

p>0,05

АТФ,

ммоль/мкг | I

II

III

IVA

IVБ | 73,8±0,5

32,0±0,6

36,3±0,4

72,8±0,5

74,1±0,8– |

p<0,01

p<0,02

p>0,05

p>0,05

Рівень іонізованого кальцію у II та III групах був (20,3±0,2) та (28,0±0,4), що вірогідно нижче, ніж у родиль з нормальною скоротливою діяльністю (р0,02 і р0,05 відповідно). А значення цього показника в IV А і IV Б групах було практично аналогічним контролю – (50,2±0,5) та (49,1±0,4) (р0,05). Теж саме ми встановили й для рівня Са, Mg-АТФ-ази, який у ІІ і ІІІ групах був нижче, ніж в І та IV групах (табл. 2). Таким чином, “Ліпін” покращує енер-гетичні процеси та синтез макроергів, нормалізує процеси затримки та визволення внутрішньо-клітинного Са2+, роботу актоміозінового комплексу. Це припущення підтвердило також вивчення концен-трації АТФ у міометральних біоптатах, що характеризує інтенсивність м’язових скорочень (табл. 2).

Виходячи з викладеного вище, ліпосомальна терапія має значний сприят-ли-вий вплив на метаболізм міоцитів, що забезпечує реалізацію їх функціонального навантаження в пологах.

Вивчення клінічного перебігу пологового акту підтвердило безсум-нівний ефект “Ліпіну”, на чому ми зупинимося нижче.

Гістерографічний контроль скоротливої діяльності у пацієнток основних клінічних груп проводився на апараті “Biomonitor BMT 9141” (Німеччина) у кожну з фаз І періоду пологів E.Fridman, 1982. У пацієнток ІІІ і IV груп, яким проводилася родоактивація, реєстрацію додатково проводили через 30 хвилин та 2 години після початку інфузії родопідсилюючої суміши.

Нормальна родова діяльність характеризувалася слідуючими пара-метрами: латентна фаза – середня тривалість перейми (33±2) секунди, частота перейм була (2,3±0,2) за 10 хвилин, інтеграл інтенсивності маткових скорочень (44±1) кПа, активна фаза – (37±4) секунди, (3,1±0,1) та (66±5) кПа відповідно. Базальний ритм ЧСС плоду був (132±10) уд/хв.

Під впливом традиційної родоактивації в ІІІ групі через 30 хвилин тривалість перейми збільшилася в інтервалі 5–20%, інтервал між переймами скоротився на 40–60%, а інтенсивність маткового скорочення зросла в 1,2 рази. При цьому у частини роділь зареєстровані аномальні тахісистолічні маткові скорочення, або епізоди тривалого гіпертонусу, що супровод-жувалося ознаками внутрі-ш-нь-утробного страждання плоду. Через 2 години родопідсилення при швидкості введення сумішей 40 краплин в 1 хвилину тривалість перейм зросла на 10–25%, інтервал між переймами зменшився на 45–60%, а інтенсивність маткового скорочення збільшилася в 1,6 рази у порівнянні з вихідними даними.

Загальні ознаки родоактивації наведені у таблиці 3.

У IVА групі була відмічена позитивна динаміка гістерографічних пара-метрів під впливом ізольованого введення “Ліпіну”, але дія ліпосом була корот-ко-часною з піковим ефектом в інтервалі 30 хвилин – 1 година. Тому лише у 5 випадках “Ліпіну” було достатньо для успішного завершення пологів. В остан-ніх випадках у цій групі після закінчення інфузії “Ліпіну” родоактивація була продовжена глюкозо-окситоциновою або глюкозо-ензапростовою суміш-шю.

Таблиця 3

Основні результати традиційної родоактивації та липосомальної терапії слабкості родової діяльності у обстежених роділь

Критерій оцінки результату родоактивації | Методи родоактивації

Глюкозо-окситоцинова або глюкозо-ензапростова суміш (III гр.) | Ліпосомальна терапія

IVA група | IVБ група

абс. | % | абс. | % | абс. | %

Повний ефект родоактивації | 14 | 46,7 | 26 | 89,7 | 28 | 87,5

Неповний ефект родоактивації | 16 | 53,3 | 3 | 10,3 | 4 | 12,5

Тахісистолічні маткові скорочення | 3 | 10,0––––

Гіпертонус матки у перші хвилини родоактивації | 4 | 12,5 | 1 | 3,4––

Прогресуюча внутрішньоутробна гіпоксія | 8 | 25,0 | 2 | 6,9 | 2 | 6,3

Середня крово-втрата в пологах | 365±10– | 245±15– | 256±10–

Кесарів розтин | 12 | 40,0 | 6 | 20,7 | 4 | 15,6

Ручна ревізія матки | 3 | 10,0–– | 1 | 3,1

Патологічна крововтрата | 9 | 30,0 | 2 | 6,9 | 3 | 9,4

Час після відлиття навколоплідної рідини | 8 г. 45±20 хв.– | 4 г. 20±20 хв.– | 4 г. 10±15 хв.–

Тривалість пологів:–

у першородячих | 12 г. 40±20 хв.– | 8 г. 10±25 хв.– | 7 г. 50±15 хв.––

повторнородячих | 10 г. 40±20 хв.– | 6 г. 55±10 хв.– | 6 г. 50±15 хв.-–

У IVБ групі вже через 30 хвилин родопідсилення ми встановили гарний терапевтичний ефект сумісного застосування “Ліпіну” з окситоцином або енза-простом, що, можливо, обумовлено їх взаємопотенцуючою дією на скорочення міометрію. При швидкості інфузії 20 краплин на хвилину тривалість перейми зросла в інтервалі 40–85%, проміжки між ними скоротилися на 55–70%, активність маткового скорочення збільшилася в 1,6–2,2 рази, що дозволило вважати одержані характеристики аналогічними контролю. Маткові скорочення мали правильний характер у всіх випадках. В подальшому швидкість інфузії не збільшували. Через 2 години родоактивації середня тривалість перейм пере-вищила вихідну на 65–96%, інтервал між переймами скоротився на 69–85%, а інтенсивність маткового скорочення збільшилась на 1,7–2,3 рази.

Середня тривалість пологового акту становила в ІІІ групі 11 годин (45±20) хвилин), а в IV групі 7 годин (23±15) хвилин. Термін після відлиття навколоплідної рідини був відповідно у ІІІ та IV групах 8 годин (45±20) хвилин та 4 години (14±10) хвилин. Неповний ефект родоактивації було зареєстровано в 53,3% роділь ІІІ групи та 11,4% випадків у IV групі. Патологічна крововтрата була також частіше у ІІІ групі, де був відмічений більш високий рівень оперативних втручань у пологах та в ранньому післяпологовому періоді.

Проведені дослідження, що підтверджують фундаментальне положення про ізометричний характер скорочень міометрію та наявність внутрішньо-міомет-раль-ного депонування крові у судинному сплетінні м’язового шару матки, дозволили нам сформулювати власну модель родових перейм з позицій синергетики або теорії автоколивань. Маючи на увазі, що роль pace-maker у міометрії виконує гідродінамічний обсяг із матково-плацентарного контуру кровообігу, який забез-пе-чує критичне розтяження міоцитів та індукцію перейми, можна вважати, що формулою вигляду

;

де Vp – обсяг крові у плацентарному контурі;

Fa – потік артеріальної крові до плаценти;

Fv-– венозний відтік крові від плаценти;

w – частота власних коливань,

описуються родові перейми. Однак ця модель не враховує втрати у системі, для поповнення яких необхідним є позитивний енергетичний баланс у міометрії. Тому реальна модель може бути сформульована слідуючим чином:

.

Наведене рівняння практично відповідає математичному опису генератору Ван-дер-Полю, – класичному прикладу автоколивань [H.Haken, 1984]. А, якщо перейми є автоколиваннями, то слабкість родової діяльності слід розглядати як згасання автоколивань, що й продемонстрували наші дослідження.

Всі проведені нами експериментальні та клінічні дослідження дозволили розробити схему патогенезу слабості родової діяльності (мал. 1). При цьому ми не претендували на знання, що стосуються первинності або вторинності кожного з ланцюгів патогенезу, а лише спробувати відобразити їх графічно.

Тканинна гіпоксія

“біохімічна травма міометрію” |

Порушення імунологічних процесів у міометрії та ФПК

Зниження рівня метаболізму міоцитів, порушення роботи актоміозинового комплексу |

Зміни сполучнотканинного матріксу міометрію та судин

Слабкість родової діяльності |

Погіршення гемодинамічних

процесів у міометрії та плаценті

Прогресуюча внутрішньоутробна

гіпоксія плоду

Малюнок 1. Робоча схема патогенезу слабкості родової діяльності.

Вивчення перинатальних наслідків дозволяє вважати, що фосфатиділ-холі-но-ві ліпосоми мають позитивний вплив на стан плоду і новонародженого, перебіг періоду ранньої адаптації. У задовільному стані одразу ж після народження у ІІІ групі було 46,7%, а у IV – 77,0% новонароджених. Середня оцінка за шкалою Apgar на 1-й хвилині життя у новонароджених IV групи склала (8,2±0,40) бали, а в ІІІ була лише (7,3±0,30). Частота асфіксії у ІІІ групі – 53,3%, а в IV групі – 23,0%. В структурі перинатальної патології плоду серед новонароджених у ІІІ групі ведучими була перинатальна гіпоксія – 53,3% і гіпоксічні ураження ЦНС – 26,7% (табл. 4). Тоді як у IV групі на першому місці біла гіпоксія – 23,0%, а на другому гіпотрофія – 21,3%. Очевидно, що ліпосо-маль-ний препарат “Ліпін” здійснює не лише антигіпоксічну, позитивну метаболічну та імуно-тропну дію, але й забезпечує нормалізацію скоротливої діяльності матки, не оказуючи негативного механічного пошкоджуючого впливу на плід та матково-плацентарний кровообіг.

Таблиця 4

Перинатальна патологія плоду у обстежених пацієнток із слабкістю родової діяльності.

Назва патології | III група, % | IV група, %

Перинатальна гіпоксія | 53,3 | 23,0

Внутрішньоутробна гіпотрофія | 23,3 | 21,3

Аспіраційний синдром | 6,6 | 1,6

Дихальні порушення | 13,3–

Гіпоксичні ураження центральної нервової системи | 26,7 | 8,2

Пологові травми | 10,0 | 3,3

Інша патологія | 6,6 | 4,9

Висновки

1. Слабкість родової діяльності є багатофакторною патологією, в генезі якої значну роль відіграють порушення метаболічних, гемодина-міч-них про-це-сів у міометрії, сполучнотканинної структури оточуючої міоцити тка-нини, що супроводжуються зниженням імунологічної реактивності Т_клітин-ної ланки імунітету, відкладенням циркулюючих імунних комплексів.

2. Використання традиційних утеротонічних засобів (окситоцину, енза-просту) поглиблює прояви тканинної гіпоксії у міометрії та плаценті, що має прояв у дезорганізації колагенового матріксу функціональних суспільств міоцитів, а також обумовлює знижений рівень компенсаторних реакцій з боку метаболізму міоцитів і судин фетоплацентарної системи.

3. Ліпосомальна терапія нормалізує процеси місцевої імуно-логічної реактивності міометрію та покращує метаболізм м’язової тканини матки на фоні слабкості родової діяльності.

4. Застосування препарату “Ліпін” для нормалізації скоротливої активності міометрію покращує морфофункціональний стан фето-пла-центарного комплексу в роділь із слабкістю родової діяльності.

5. У процесі лікування слабкості родової діяльності необхідним є карді-о-токографічний та партографічний контроль, що дозволяє більш чітко уяв-ля-ти акушерську ситуацію, дає можливість вірогідного відображення основних параметрів і прогнозу перебігу пологового акту.

6. Родоактивація глюкозо-ліпіно-окситоциновою або глюкозо-ліпіно-ен-запростовою сумішшю є більш ефективним, ніж традиційні, методом родо-ак-тивації, який забезпечує сприятливий перебіг пологового акту і після-по-логового періоду, що має прояв у зниженні рівня ускладнень в пологах, зменшенні показань до застосування оперативних втручань і покращенні перинатальних наслідків.

список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Лахно И.В., Насрин Кхаледа, Валовая М.А. Новые возможности использования препаратов натуральных естрогенов // Медицина сегодня и завтра. – 1999. – №3–4. – С.83–85.

2. Насрин Кхаледа, Грищенко О.В., Яковцова А.Ф., Сорокина И.В., Лахно И.В. Патоморфологическое обоснование липосомальной терапии слабости родовой деятель-ности // Медицина сегодня и завтра. – 2000. – №1. – С.105–107.

3. Лахно И.В., Насрин Кхаледа, Грищенко О.В. Интегративный под-ход к оценке волновых процессов, обеспечивающих индукцию и прогресс родов // Медицина сегодня и завтра. – 2000. – №2. – С.92–94.

4. Лахно И.В., Насрин Кхаледа. Клинические возможности липосо-мальной терапии слабости родовой деятельности // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ: Абрис, 2000. – С. 333–335.

АНОТАЦІЯ

Насрін Кхаледа. Клініко-морфологічне обґрунтування ліпосомальної терапії слабкості родової діяльності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – Акушерство і гінекологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

Дисертація присвячена вдосконаленню патогенетичної терапії слабкості родової діяльності, що забезпечує піднесення сприятливого перебігу пологів для матері та плоду.

Проведено вивчення морфофункціонального стану міометрію та тканин фетоплацентарного комплексу у жінок із слабкістю родових сил під впливом традиційної терапії слабкості родової діяльності. Досліджено стан метаболічних процесів у тканині маткових біоптатів у пацієнток, що лікувалися окситоцином або ензапростом, а також за допомогою “Ліпіну”. Доведено, що введення фосфа-тиділхолінових ліпосом покращує гемодинамічні, метаболічні процеси у міометрії та фетоплацентарній системі, місцеві імунні реакції, що мало прояв у нормалізації сполучнотканинної структури міометрію. Встановлені морфо-логічні зміни обгрунтовують гарний клінічний ефект, який спостерігався. Переконливо доведено, що родоактивація із застосуванням “Ліпіну” є більш ефективним, ніж традиційні, методом родоактивації, який знижує рівень опера-тивних втручань в пологах та післяпологовому періоді, покращує стан внутрішньоутробного плоду та новонародженого, перебіг пуерперію.

Ключові слова: слабкість родової діяльності, міометрій, фетоплацен-тар-на система, скоротлива діяльність матки, фосфатиділхолінові ліпосоми (“Ліпін”).

аннотация

Насрин Кхаледа. Клинико-морфологическое обоснование липосо-маль-ной терапии слабости родовой деятельности. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – Акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена проблеме усовершенствования патогене-ти-ческой терапии слабости родовой деятельности.

Проведено исследование морфофункционального состояния тканей миометрия и последа у пациенток, получавших родоактивацию традици-онными утеротоническими средствами (окситоцин, энзапрост) и липосо-мальный препарат “Липин”. Экспериментально установлено, что фосфати-дилхолиновые липосомы, в отличие от окситоцина и энзапроста, улучшают метаболические процессы в миометрии и плаценте, уменьшая проявления тканевой гипоксии, что обусловлено, прежде всего, нормализацией функ-ци-онального состояния сосудистого русла. Также обнаружен несом-нен-ный иммунотропный эффект “Липина”, который проявляется в активизации Т-клеточного звена иммунитета. Липосомы из фосфатидилхолина позитивно влияют на формирование соединительно-тканного матрикса миометрия, который способствует лучшему участию морфологических сооб-ществ миоцитов в мышечном сокращении. Таким образом, “Липин” усили-вает компенсаторно-приспособительные реакции в миометрии и плаценте.

Также было проведено изучение ряда биохимических показателей: “мышечный ферментов”, АТФ в плазме крови рожениц со слабостью родовой деятельности и уровня ионизированного кальция, Са, Mg-АТФ-азы и АТФ в тканях миометральных биоптатов. Установлено, что “Липин” предотвращает повреждающее воздействие “биохимической травмы мио-мет-рия”, способствует нормализации работы актиомиозинового ком-плек-са и синтезу тканевых макро-эргических соединений.

В клинических условиях были изучены терапевтические возможности “Липина” изолированно и в комплексе с традиционной терапией слабости родовых сил. Для этого вводили 1 г препарата “Липин” на 200 мл 5% раствора глюкозы отдельно или вместе с глюкозо-окситоциновой или глюкозо-энзапростовой смесью со скоростью, поддерживающей необходи-мую активность схваток. Гистеро-гра-фи-ческий контроль осуществляли с помощью “Biomonitor BMT-9141” (Германия) с отображением основных параметров клинического течения родов на партограммах. Методом кардиотокографии выявлено значительное положительное влияние липосом на сократительную деятельность матки в родах. При этом, в отличие от традиционных утеротоников, усиление родовой деятельности “Липином” сопро-вождалось правильным характером сокращений матки, щадящим влиянием на внутриутробный плод как за счет уменьшения скорости инфузии и дозы вводимого окситоцина или энзапроста, так и прямого антигипоксического влияния липосом. Общая продолжительность родового акта была значительно ниже в случае применения липосомаль-ного препарата “Липин”. Помимо этого, применение “Липина” позволило снизить уровень оперативных вмешательств в родах и послеродовом периоде, также привело к снижению кровопотери в родах, улучшению состояния внутриутробного плода и новорожденного, течения пуэрперия.

Ключевые слова: слабость родовой деятельности, миометрий, фето-пла--центарная система, сократительная деятельность матки, фосфатидил-холиновые липосомы (“Липин”).

summary

Nasrin Khaleda. A clinical and experimental basis of low uretine activity in labor liposomal therapy. – Manuscript.

The dissertation for the degree of candidate of medical sciences (Ph.D. in Medicine) by specializing in Obstetrics and Gynecology (14.01.01) – Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2001.

The dissertation is devoted to the study of advancement in the treatment of low uterine activity in labor that could provide beneficial perinatal outcome.

It has been investigated that morphofunctional status of myometrium and fetoplacental system in women with low uterine activity was treated with oxytocin, enzaprost or liposomal therapy. Also we have investigated the level of metabolic processes in myometrial tissue in those patients. Experimentally it has been proved that liposomes usage improved hemodynamic, metabolic processes in myometrium and fetoplacental system and normalized collagen matrix of connective myometrial tissue. We have made a conclusion that labor enforcement with “Lipin” usage was more effective method of treatment than traditional ones that reduced the complications in delivery, increased favourable status of fetus and newborn and process of puerperium.

Keywords: low uterine activity in labor, myometrium, fetoplacental system, contractive uterine activity, phosphatidylcholin liposomes (“Lipin”).