Міністерство охорони здоров'я України

Івано-Франківська державна медична академія

ПЛЯЦКО Михайло Григорович

УДК: 616.342–002.44–092:612.328]–08

ВПЛИВ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ НА ФАКТОРИ АГРЕСІЇ ТА ЗАХИСТУ У ХВОРИХ ІЗ ДУОДЕНАЛЬНОЮ ВИРАЗКОЮ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Скляров Євген Якович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра поліклінічної справи, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Чорнобровий Вячеслав Миколайович, Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра поліклінічної терапії та сімейної медицини, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри

Провідна установа Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра гастроентерології та дієтотерапії

Захист відбудеться 08.05.2001 р. о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківській медичній академії МОЗ України (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Івано-Франківської медичної академії МОЗ України (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий 06.04.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради Д 20.601.01

доктор мед. наук, професор М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність теми. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки займає одне з провідних місць у структурі гастроентерологічних захворювань. Незважаючи на велику кількість фармакологічних препаратів (більше 500), що застосовуються для лікування виразок, рівень захворюваності цією патологією є дуже високим, а рання інвалідизація та перехід захворювання в хронічну, безперервно рецидивуючу течію залишає виразкову хворобу актуальною проблемою гастроентерології. На сьогоднішній день блокатори Н2-гістамінових рецепторів входять у перелік базових препаратів для лікування виразкової хвороби [П.Я. Григорьев, 1993; Є.М. Нейко, 1999]. Однак їх використання призводить до повного загоєння виразки лише у 78–94%, а рівень рецидивування протягом року становить 75–80%. [И.И. Дегтярёва, 1995; H.G. Dammann, 1992].

Згідно сучасних уявлень, пошкодження слизової гастродуоденальної зони розвивається в результаті переважання факторів кислотно–пептичної агресії над захисними можливостями слизового бар'єра шлунка та дванадцятипалої кишки [П.Я. Григорьев і співавт., 2000; А.П. Пелещук, В.Г. Передерій, А.С. Свінціцький, 1995; R. Cheli, 1995; S.J. Konturek, 1996; G.N.J. Tytgat, 1996].

Для гальмування кислотопродукуючої функції шлунка широко використовуються антагоністи Н2-рецепторів гістаміну. Під їх впливом знижується концентрація хлористоводневої кислоти і в меншій мірі – протеолітична активність шлункового соку, однак характер їх дії на мукоїдно–електролітну секрецію залишається вивченим недостатньо [Є.Я. Скляров, 1995]. Великою перевагою антагоністів Н2-блокаторів є їх здатність тривало гальмувати секрецію базальну, нічну та після прийому їжі, однак недоліками є явища "феномену рикошету" у вигляді різкого підйому секреції хлористоводневої кислоти після відміни препарату, пониження бар'єрної функції шлунка та дванадцятипалої кишки, часті рецидивування виразок [В.Т. Передерій і співавт., 1997; G. Flemstrцm, 1995 ].

Приймаючи до уваги те, що виразкова хвороба в більшості випадків перебігає з порушенням моторики, прокінетики (метоклопрамід, домперидон, координакс) часто застосовуються для нормалізації моторно–евакуаторної функції верхніх відділів травної системи [А.А. Шептулин, Н.Н. Мурадов, 1997]. Приводяться окремі повідомлення про безпосередній вплив прокінетиків на загоєння виразки [B. Simon, 1991; P.A. Testoni, 1993; A. Stubberod, 1995], але їх роль у механізмах регуляції шлункової секреції та цитопротекції вивчена недостатньо.

Суттєве значення має виявлення закономірностей перебігу кислото–, пепсиновиділення та секреції складників мукозного глікопротеїну і електролітів (Na+, K+) під впливом блокаторів допамінергічних рецепторів (метоклопрамід) та стимуляторів вивільнення ацетилхоліну з постгангліонарних нейронів (цисаприд).

Враховуючи те, що при лікуванні виразкової хвороби застосовуються препарати різних механізмів дії, велике значення має вивчення індивідуальної реакції на них з метою вибору оптимального лікарського засобу, а також аналіз їх спільного впливу.

В експериментальному аспекті недостатньо вивченим залишається механізм дії Н2-блокаторів та прокінетиків на секреторну функцію шлункових залоз при різних морфофункціональних станах слизової оболонки шлунка. Особливе місце займає питання взаємовідношення характеру секреції та динаміки метаболічних процесів у слизовій оболонці шлунка при її структурно–геморагічних ураженнях.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом наукової теми кафедри поліклінічної справи Львівського державного медичного університету ім. Д. Галицького: "Реабілітація хворих гастроентерологічного профілю в умовах поліклінічно–амбулаторного закладу", держреєстраційний № 0196U013957, та кафедри нормальної фізіології: "Адаптаційно–компенсаторні механізми органів травної системи при дії природних факторів (продуктів переробки амаранту, вода "Нафтуся", тощо) при різних функціональних станах організму" № 0197U000741.

Мета і задачі дослідження. За допомогою гістамін-блокаторних тестів оцінити вплив Н2-блокаторів гістамінових рецепторів (фамотидин, нізатидин) та прокінетиків (метоклопрамід, цисаприд) на фактори агресії та захисту у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки та обгрунтувати методи підвищення ефективності лікування цими препаратами.

У відповідності з поставленою метою були визначені завдання дослідження:

1. Вивчити вплив Н2-блокаторів на співвідношення показників кислої та мукоїдно-електролітної секреції у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

2. Дослідити вплив цисаприду на фактори агресії та захисту слизової оболонки шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

3. Визначити динаміку Ро2 в слизовій оболонці шлунка під впливом Н2-блокатора ІІІ покоління фамотидину і метоклопраміду та їх сумісної дії при структурно-геморагічних змінах гастродуоденальної зони.

4. Вивчити вплив поєднаної дії Н2-блокатора фамотидину та прокінетика метоклопраміду на показники кислотно-пептичної та мукоїдно-електролітної секреції в хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

5. Обгрунтувати та удосконалити методику відбору хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки для лікування Н2-блокаторами і прокінетиками з урахуванням індивідуальної реакції пацієнтів на введення цих препаратів.

Об'єкт дослідження: хворі на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження: динаміка факторів агресії (секреція хлористоводневої кислоти, пепсину) та захисту (концентрація N-ацетилнейрамінових кислот в шлунковому соці і нерозчинному слизу) при застосуванні Н2-блокаторів та прокінетиків під час гістамін-блокаторних тестів.

Методи дослідження: з метою оцінки загального стану пацієнтів та діагностики виразкової хвороби дванадцятипалої кишки проводилися загальноклінічні обстеження та езофагогастродуоденофіброскопія з прицільною біопсією слизової оболонки шлунка і наступним гістологічним аналізом для визначення ступеня активності гастродуоденіту. Біопсійний матеріал також досліджувався на наявність Helicobacter pylori за допомогою уреазного тесту та цитологічно. Стан факторів агресії та захисту під час дії Н2-блокаторів та прокінетиків вивчався за допомогою гістамін-блокаторного тесту. В отриманих під час тестування фракціях шлункового соку визначали вміст вільної HCl та загальної кислотності титраційним методом, а пепсиноген – шляхом колориметрії. Для оцінки захисних механізмів слизової визначали вміст N-ацетилнейрамінової кислоти резорциновим методом, а також концентрацію іонів натрію та калію шляхом полум'яної фотометрії. З метою дослідження рівня окисно-відновних процесів у слизовій оболонці визначали напруження кисню (Ро2) полярографічним методом.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчені зміни факторів кислотно–пептичної агресії та захисних механізмів при застосуванні Н2-блокаторів у хворих із дуоденальною виразкою під час проведення гістамін-блокаторних тестів.

На основі гістамін-блокаторних тестів виділені групи хворих, у яких призначення блокаторів секреції викликає значне гальмування продукції хлористоводневої кислоти і пепсину та стимулює мукоїдно-електролітну секрецію і групу, в якій використання цих препаратів не викликає ефекту.

Проведений порівняльний аналіз ефективності лікування груп хворих, сформованих згідно результатів гістамін-блокаторного тесту, який дозволяє розробити критерії для вибору противиразкового препарату і обгрунтовано прогнозувати ефективність курсової терапії.

На основі гістамін-блокаторних тестів вперше показано, що прокінетик цисаприд не тільки сприяє евакуації шлункового вмісту, а й впливає на кислотно-пептичну та мукоїдно-електролітну секрецію

В експериментальних дослідженнях розкрито особливості дії Н2-блокаторів гістамінових рецепторів та прокінетика (метоклопраміду) на характер кислото- та пепсиновиділення у щурів із структурно–геморагічними ураженнями слизової оболонки шлунка. Проаналізовано зв'язок між секреторним процесом та динамікою напруження кисню у слизовій оболонці шлунка.

Вперше з'ясовано, що при одночасному застосуванні блокатора Н2–рецепторів та прокінетика відбувається сумація їх гальмівної дії на кислотовиділення та потенціювання ефекту на секрецію пепсину у взаємозв'язку з метаболічними процесами в слизовій оболонці шлунка. Клінічні дослідження підтверджують отримані в експерименті дані.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження розширили знання про вплив Н2-блокаторів першого та третього покоління, прокінетиків (метоклопраміду та цисаприду) на кислотно–пептичний та мукоїдно–електролітний фактори при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки.

Запропоновані гістамін-блокаторні тести з нізатидином, ульфамідом, цисапридом та метоклопрамідом з урахуванням гальмівної та цитопротективної дії цих препаратів дозволили індивідуалізувати їх підбір із метою підвищення ефективності лікування.

Обгрунтовані критерії для вибору оптимального препарату або комбінації препаратів для лікування хворих з дуоденальною виразкою.

Матеріали наукової роботи впроваджені у навчальний процес кафедри нормальної фізіології Івано–Франківської медичної академії, кафедрі післядипломної підготовки лікарів Ужгородського державного університету, кафедрі нормальної фізіології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького, кафедрі нормальної фізіології Української медичної стоматологічної академії (Полтава), кафедрі нормальної фізіології Тернопільської медичної академії ім. І.Я Горбачевського та в лікувальний процес в обласній клінічній лікарні м. Одеси, Санаторій "Дністер" м. Моршин, 1120 Військовому госпіталі ЗахОК та 5-й міській клінічній поліклініці м. Львова.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначена мета і завдання даного дослідження, проаналізована наукова література з проблеми. Самостійно проводилось клініко–анамнестичне обстеження хворих, визначення вільної та загальної кислотності, вмісту електролітів (Na+, K+), пепсину, а також ацетилнейрамінових кислот у шлунковому соку та слизу. В експериментальній частині автором була проведена основна частина досліджень на щурах та аналізів кислотності і пепсину у перфузаті. Автором зроблена статистична обробка результатів, написані та оформлені всі розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи доповідались на 24 річній конференції Австрійського товариства з внутрішніх хвороб (Відень, Австрія, 1993); VI конгресі Польської асоціації гастроентерологів (Краків, Польща, 1994); на міжнародному симпозіумі "Актуальні проблеми гастроентерології та ендоскопії" (Львів, 1995); ІІІ міжнародному конгресі Світової угорської медичної академії (Печ, Угорщина, 1996); симпозіумі "Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих" (Чернівці, 1996); ХІ Міжнародному симпозіумі з регуляторних пептидів (Копенгаген, Данія, 1996); Міжнародному Фальк–симпозіумі "Нові аспекти гепатології та гастроентерології" (Тбілісі, Грузія, 1998); І (установчій) конференції Українського товариства нейронаук (Київ, 1998); ХІІІ Міжнародному конгресі з фармакології (Мюнхен, Німеччина, 1998); XV з'їзді Українського фізіологічного товариства (Донецьк, 1998), V Міжнародній конференції "Інформтерапія: теоретичні аспекти та практичне застосування" (Київ, 1999), на засіданні Львівського гастроентерологічного товариства (Львів, 1999), Другому Українському Конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 12 робіт у матеріалах вітчизняних та зарубіжних наукових конференцій, з'їздів, конгресів. Отримано рішення від 8.02.2000р. про видачу патенту України на винахід за заявкою № 99105856 "Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки".

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 163 сторінках машинопису (127 сторінок основного тексту). Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, двох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків та бібліографічного вказівника, котрий включає 227 джерел (з них 72 кирилицею, 155 латиною). Дисертація ілюстрована 34 таблицями та 15 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. В клінічній частині вивчалась дія Н2-блокаторів ІІI та ІV покоління (фамотидину та нізатидину) і прокінетика цисаприду на кислотно-пептичну і мукоїдно-електролітну секрецію шлункових залоз. Було обстежено 159 хворих із виразковою хворобою дванадцятипалої кишки серед яких 15 становили контрольну групу. Усі пацієнти були обстежені ендоскопічно. Паралельно проводилось цитологічне дослідження мазка-відбитка з біоптату антрального відділу шлунка та уреазний тест на наявність Helicobacter pylori, а також усі необхідні клінічні дослідження. При дослідженні шлункового секрету проводилось триетапне фракційне зондування із субмаксимальною стимуляцією секреції гістаміном в дозі 0,008 мг/кг та наступним інтрагастральним введенням досліджуваного препарату фамотидину (Ulfamid, KRKA) (40 мг), нізатидину (Nizax, Ely Lylli) (150 мг), цисаприду (Janssen Sillag) (20 мг), метоклопраміду (Polpharma) (10 мг). В отриманому базальному шлунковому вмісті, стимульованій секреції та після введення препаратів досліджували об'ємну секрецію, вільну HCl та загальну кислотність (титраційним методом із використанням рН-метрії), пепсиновиділення [Тин В.П., 1976], як факторів агресивної дії на слизову оболонку шлунка. Для характеристики факторів цитопротекції визначали вміст сіалових N-ацетилнейрамінових кислот за допомогою резорцинового методу [Меншиков В.В. і співавт., 1987] та іонів натрію шляхом полум'яної фотометрії в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз, як фактори цитопротекції. Досліджувався також вміст іонів К+ та його взаємозв'язок з секреторною функцією слизової оболонки шлунка.

Кожен з препаратів, фамотидин, нізатидин та цисаприд, досліджували на 40 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, а спільна дія фамотидину та метоклопраміду вивчалась у 24 пацієнтів.

За реакцією на препарат під час гістамін-блокаторного тесту пацієнти були поділені на три групи, з вираженою, помірною та відсутньою гальмівною реакцією. через три тижні лікування проводився клінічно-ендоскопічний контроль загоєння виразки, а також проводився аналіз повторних звернень протягом року.

В експериментальній частині на 60 лабораторних щурах із модельованими структурно-геморагічними пошкодженнями вивчали вплив фамотидину та блокатора D2-допамінових рецепторів метоклопраміду на секрецію соляної кислоти, пепсину та динаміку напруження кисню (Po2) у слизовій оболонці шлунка. Структурно–геморагічні ураження слизової оболонки шлунка моделювали шляхом інтраабдомінального введення норадреналіну в дозі 2,0 мг/кг [Ф.И. Комаров і співавт., 1984]. Секреторна функція шлунка досліджувалась перфузійним методом. Кожні 15 хв у перфузаті визначали концентрації іонів Н+ та пепсину. Для стимуляції секреції вводився гістамін у дозі 0,5 мг/кг дом'язово. Досліджувані препарати фамотидин (Квамателвв, Гедеон-Ріхтер, Угорщина) та метоклопрамід (Polpharma, Польща) вводились довенно в дозах 30 мг/кг та 2,0 мг/кг відповідно [J. Schuukers, 1992]. Вивчалась окрема дія препаратів, а також спільний їх вплив як на базальну, так і на стимульовану гістаміном секрецію.

Для оцінки стану метаболічних процесів у слизовій оболонці шлунка та реакції судин мікроциркуляторного русла визначали динаміку напруження кисню (Ро2). Ро2 реєстрували полярографічним методом [Е.А. Коваленко, В.А. Березовський, Н.М. Эпштейн, 1975]. У цих серіях дослідів під нембуталовим наркозом відкривали черевну порожнину, проводили розріз передшлунка, через який вводили активний електрод у слизову оболонку фундального відділу шлунка. Гістамін вводили у дозі 0,5 мг/кг дом'язово, фамотидин та метоклопрамід – самостійно та на тлі дії гістаміну.

Отриманий цифровий матеріал був статистично оброблений з використанням стандартних методів варіаційної статистики і сучасної вичислювальної техніки. Достовірність розходжень оцінювалася відповідно до критеріїв Ст'юдента.

Обладнання, що використовувалось у дослідженнях, пройшло державний метрологічний контроль.

Результати та їх обговорення

1. Вплив фамотидину, нізатидину на кислото–пептичну та мукоїдно–електролітну секрецію під час гістамін-блокаторних тестів.

При дослідженні дії Н2-блокаторів IІІ та ІV покоління виявлено, що ульфамід і нізатидин ефективно зменшували об'ємну секрецію в 1,62 і 1,46 раза відповідно. Разом з тим, гальмування об'ємної секреції під впливом цих препаратів виявилось нерівномірним: нізатидин ефективно зменшував об'ємну секрецію у 2–3 рази лише у 30,8%, тоді, як ульфамід – у 40% випадків. Гальмування кислої секреції більш ніж на 50% під впливом нізатидину відбувалось у 19% загальної кількості обстежуваних, а під впливом ульфаміду – у 60%, причому 28% пацієнтів реагували на введення ульфаміду зниженням вільної НСІ до 0 ммоль/л.

Концентрація іонів К+ у шлунковому соці підвищувалася після субмаксимальної стимуляції гістаміном та достовірно знижувалася при дії блокаторів ІIІ та ІV покоління, що свідчить за їх вплив на механізми трансмембранного переносу цього іону.

Натомість, помірне зниження об'ємної секреції під впливом ульфаміду та нізатидину виявилося майже у однакової кількості хворих – у 52% та 50% випадках відповідно. Частка хворих, у яких гальмування загальної кислотності оцінювалося як "помірне" становила 77% для нізатидину та 36% для ульфаміду.

Концентрація пепсину в шлунковому соку під впливом Н2-блокаторів змінювалася менше. Так, ефективне гальмування секреції пепсину під впливом нізатидину відбувалося лише в 12% випадків, тоді як гальмування секреції соляної кислоти у 38,5%. В цілому вплив нізатидину на секрецію пепсину мав помірний ефект і зменшував її на 24%. Під впливом фамотидину зменшення вмісту пепсину у 2 рази спостерігалося у 20% хворих, а середні значення концентрації пепсину знизились на 28,4% (p<0.05).

Порівняльний аналіз впливу фамотидину на мукоїдно–електролітну секрецію не виявив особливих переваг цього препарату порівняно з нізатидином: під впливом фамотидину відбувалося зростання N-ацетилнейрамінових кислот у шлунковому соку та нерозчинному слизу на 20% та 26% відповідно. Зміни концентрації іонів Na+ в шлунковому соку були незначними (4,8%), а у фракції нерозчинного слизу вміст іонів Na+ збільшився на 20,7%.

При дослідженні мукоїдно–електролітної секреції показано, що під впливом нізатидину на тлі субмаксимальної стимуляції шлункових залоз гістаміном концентрація сіалових кислот у шлунковому соку та нерозчинному слизу збільшилася відповідно на 20% та 18%. Нізатидин дещо збільшував концентрацію Na+ в обох середовищах (в шлунковому соку – на 6,4%, а в нерозчинному слизу – на 11,0%).

При аналізі впливу Н2-блокаторів на мукоїдно–електролітну секрецію виявлено їх практично однакову дію на вміст N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ в системі шлунковий сік/нерозчинний слиз. Той факт, що на тлі субмаксимальної стимуляції секреції гістаміном нізатидин та фамотидин збільшують концентрацію N-ацетилнейрамінових кислот та іонів натрію, ставить ці препарати на одне з перших місць в лікуванні неускладненої форми виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

Умовно, за результатами гістамін-блокаторного тесту пацієнти були розділені на три групи згідно їх реакції на препарат. При клініко-ендоскопічному контролі ефекту трьохтижневого противиразкового лікування виявилася суттєва різниця між групами з вираженою та помірною гальмівною реакцією на введення препарату. Так, ендоскопічно засвідчене повне загоєння виразки у групі з високими показниками ефективності препарату більш ніж в півтора рази переважало аналогічну частку пацієнтів групи з помірним ефектом. Подібне співвідношення зберігалося і при аналізі клінічних змін після противиразкової терапії. При випадках резистентності до препарату (12% для нізатидину та 4% для фамотидину) повного загоєння не спостерігалося ні в одному випадку. Аналіз повторних звертань пацієнтів протягом року показує в чотири рази нижчу частоту звертань у групі з високим гальмівним ефектом препарату порівняно з групою, де ефект був помірним.

2. Вплив цисаприду на кислотно-пептичну та мукоїдно-електролітну секрецію під час гістамін-блокаторних тестів. Антисекреторний ефект поєднаного впливу фамотидину та метоклопраміду. Експериментальні дослідження.

Препарат ряду прокінетиків, цисаприд, ефективно зменшував стимульовану гістаміном об'ємну секрецію в середньому в 1,61 рази, а абсолютні величини шлункового вмісту падали нижче базального рівня. Одночасно на 26,2% зменшувалася продукція вільної HCl (p<0,05), але гальмування секреції соляної кислоти під впливом прокінетика проходило без статистично достовірного зниження іонів калію. Це свідчить про те, що цисаприд зменшує кислотоутворення переважно, завдяки своїй здатності впливати на моторику та евакуацію шлункового вмісту.

Після прийому цисаприду відбувалося значне зниження дебіту пепсину, в той час, як абсолютна концентрація ферменту майже не змінювалася; не простежувалося чітких взаємозв'язків між зменшенням об'ємної секреції та змінами концентрації пепсину. Таким чином, зменшення продукції пепсину під впливом цисаприду зумовлено змінами об'ємної секреції. Аналіз впливу цисаприду на мукоїдно–електролітну секрецію в шлунковому соці та нерозчинному слизу показав незначне підвищення вмісту сіалових кислот (відповідно на 15,3% та 7,3%) та іонів натрію (відповідно 8,1% та 12,8%), а концентрація іонів К+ не зазнала суттєвих змін.

Імовірно, що дія прокінетика зумовлена як зменшенням об'єму шлункового вмісту внаслідок посилення моторної функції, так і змінами гуморальних взаємозв'язків у слизовій оболонці шлунка.

Позитивні результати попередніх експериментальних досліджень спонукали до вивчення гальмівного впливу комбінації препаратів фамотидину та метоклопраміду на шлункову секрецію при дуоденальній виразці.

Порівняльний аналіз впливу фамотидину, введеного окремо та сумісно з метоклопрамідом на стан кислої секреції показав більшу ефективність спільного призначення обох препаратів на гальмування кислотопептичного фактору. Якщо при окремому призначенні фамотидину залишковий рівень об'ємної секреції дорівнював 61,5%, то при спільному введенні цих ліків об'ємна секреція зменшилась до 33% (триразове зниження).

Аналогічна тенденція спостерігалася і відносно гальмування кислотності (55% проти 51,7% при окремому призначенні фамотидину). Але найбільший гальмівний вплив одночасна дія цих препаратів мала на пепсиновиділення: якщо при окремому прийомі ульфаміду концентрація пепсину знижувалась до 71,6%, то при його комбінації з метоклопрамідом рівень пепсину становив всього 27,8%.

Таким чином, при дослідженні дії Н2-блокаторів гістамінових рецепторів на кислотно–пептичну секрецію було виявлено їх неоднаковий гальмуючий ефект у різних хворих з дуоденальною виразкою (нізатидин знижував секрецію вільної НСІ на 50% і більше у 36% пацієнтів, а фамотидин – у 60%). Прокінетик цисаприд безпосередньо впливав на кислотно–пептичну секрецію, але основна противиразкова дія полягала в зменшенні агресивного впливу шлункового соку завдяки нормалізації моторики верхніх відділів травного тракту. Досліджувані препарати стимулювали цитопротекцію підвищуючи концентрацію сіалових кислот та іонів натрію.

Проспективне дослідження із сумісним застосуванням фамотидину та метоклопраміду виявило їх значний блокуючий вплив на кислотну і, особливо, пептичну секрецію. Так, об'єм шлункового соку під впливом комбінації цих препаратів знизився на 67%, вільна кислотність – понад 60%, загальна кислотність – на 48,3%, а концентрація пепсину зменшилася на 72,2%, при чому в третині випадків було зафіксоване майже повну блокаду пепсиновиділення. Приведені дані показують, що в ряді випадків для достатнього гальмування факторів агресії призначення одного, навіть такого потужного інгібітора кислої секреції, як фамотидин буває недостатнім, натомість при комбінації його з метоклопрамідом можна досягти вагомого зниження кислотно–пептичної секреції. На підставі цього був розроблений патент "Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки" (рішення про видачу патенту на винахід №99105856 від 8.02.2000).

При експериментальних дослідженнях вивчали вплив фамотидину і метоклопраміду на дебіт Н+-іонів, секрецію пепсину та напруження кисню у щурів із структурно–геморагічними пошкодженнями слизової оболонки шлунка. Н2-блокатор фамотидин та прокінетик метоклопрамід вводилися щурам із структурно–геморагічними ушкодженнями слизової оболонки шлунка. Для порівняльної оцінки інтенсивності гальмуючого впливу препаратів паралельно досліджувалась їх дія на тлі стимуляції секреції гістаміном (0,5 мг/кг дом'язово). Контрольну групу становили щурі, яким проводили дослідження без введення будь-яких препаратів.

Фамотидин знижував дебіт базальної секреції іонів Н+ на 60-й хв на 68,4%, а на 120-й хв – на 89,3% від вихідного рівня. Враховуючи фізіологічне зниження кислотно–пептичної секреції при гострому експерименті (34% на 60-й хв та 69% на 120-й хв) відносна гальмуюча дія фамотидину становила 34,4% на 60-й хв та 20,3% на 120-й хв експерименту. Вміст пепсину при аналізі базального соковиділення мав тенденцію до зниження – на 60-й хв концентрація його зменшилась на 38% від початкової, а на 120-й хв – на 71,5%. При введенні фамотидину показники ферментної секреції теж знижувались – відповідно на 44% та 49,5%, що вказує на незначний гальмівний вплив на функцію головних клітин слизової шлунка. При дії фамотидину на тлі стимуляції гістаміном гальмуючий ефект на секрецію Н+-іонів зберігався і становив 71,6% на 60-й хв та 92,5% на 120-й хв, натомість зниження концентрації пепсину становило 40% та 42% відповідно.

Напруження кисню (Ро2) є інтегральним показником рівня мікроциркуляції та окисно-відновних процесів у слизовій оболонйі. Враховуючи відсутність впливу Н2-блокаторів гістамінових рецепторів на тонус гемоциркуляторних судин, за рівнем зміни Ро2 оцінювали інтенсивність метаболічних процесів у слизовій оболонці шлунка. Гістамін понижував рівень Ро2, що відображало зростання рівня метаболізму слизової, яке супроводжується збільшенням поглинання кисню. Н2-блокатор, навпаки, збільшував Ро2 в результаті сповільнення обмінних процесів. Через 45 хв під впливом фамотидину Ро2 зріс на 42,2% порівняно з вихідним рівнем. На тлі стимуляції секреції гістаміном фамотидин підвищував рівень Ро2 на 10,7%, що на 35,5% було вище від аналогічних показників після стимуляції гістаміном.

Результати впливу метоклопраміду на секреторну функцію шлункових залоз у базальних умовах у щурів із структурно–геморагічними ушкодженнями свідчать про його неоднакову дію на парієтальні та головні клітини. Протягом перших 60 хв після введення метоклопраміду переважає його гальмуюча дія на кислотовиділення, яка далі слабшає, натомість протеолітична активність дещо зростає з максимумом на 120-й хв дослідів. Виявлена залежність впливу метоклопраміду від рівня базального рН: при початковому рН 1,5–2,5 гальмівна дія метоклопраміду виражена слабо, а при рН 3 і вище ефект впливу препарату посилювався. Так, у щурів з початковим рН>2,5 зниження концентрації Н+-іонів на 60-й хв перевищував базальну секрецію на 21,3%, а на 120-й хв – на 23,4%, в той час, коли в другій групі (з рН<2,5) ці показники становили відповідно на 60-й хв 12,9%, а на 120-й хв – були меншими за базальну секрецію на 13%.

При дослідженні дії метоклопраміду на тлі стимуляції секреції гістаміном, концентрація Н+-іонів на 60-й хв знизились на 62,2%, порівняно з початковим рівнем. Концентрація пепсину під впливом метоклопраміду суттєво не змінювалася. Враховуючи те, що метоклопрамід є антагоністом, як дофамінових D2, так і серотонінових рецепторів (5–HT3) і активно стимулює моторику верхніх відділів травного тракту, механізм його дії можна пов'язувати із зміною балансу нейро–гуморальних речовин у міжклітинному просторі слизової оболонки шлунка та характером їх взаємодії з рецепторами секреторних клітин.

При вивченні впливу метоклопраміду на динаміку Ро2 у щурів із структурно–геморагічними ушкодженнями спостерігалось поступове зростання рівня Ро2 у слизовій оболонці шлунка. Так, на 45-й хв досліду Ро2 з 5,4±1,0 кПа до 7,7±1,1 кПа, тобто підвищився на 42% (p<0,05). У декількох дослідах не виявили змін Ро2, що імовірно, пов'язане з високим вихідним рівнем секреції кислоти.

Подібний характер змін Ро2 спостерігався і при дії метоклопраміду на тлі попередньо введеного гістаміну. Так, вплив гістаміну зменшував Ро2 з 5,46±±0,34 до 3,7±±0,32 кПа, а введення метоклопраміду збільшувало Ро2 до 7,02±±1,05 кПа, тобто на 89,7% по відношенню до рівня гістаміну. Таким чином, метоклопрамід збільшує рівень Ро2 як при базальних умовах, так і на тлі дії гістаміну. Підвищення рівня Ро2 проходило поступово, що свідчить про гальмування інтенсивності метаболічних процесів у слизовій оболонці шлунка.

Аналіз спільної дії фамотидину та метоклопраміду на базальну секрецію шлункових залоз порівняно з їх окремою дією та базальним соковиділенням виявив тенденцію до підсумування їх гальмівного ефекту на виділення соляної кислоти протягом перших 60 хвилин досліду. Так, при спільній дії цих речовин дебіт іонів Н+ на 60-й хв зменшився у перфузаті з 0,147±±0,028 до 0,027±±0,013 ммоль/15хв, на 81,6%, а при врахуванні рівня базальної секреції в контрольній групі (34%) – 47,6%, в той час як при самостійній дії фамотидину ця різниця становила 35,4%, а метоклопраміду – 20,3%. На 120-й хв дослідів концентрація іонів Н+ утримувалася на рівні 87,1%, що свідчить про домінування ефекту фамотидину. Особливо слід відзначити вагоме пригнічення виділення пепсиногену при спільній дії цих препаратів. Так, на 60-й хв концентрація пепсину була на 44,9% меншою, в той час, як сумарний ефект гальмування окремо введених фамотидину та метоклопраміду склав 15,2%. На 120-й хв концентрація пепсину знаходилась в межах базальної секреції, тоді як при окремій дії цих препаратів вона підвищувалась на 22–25%. Аналогічно, комбінація препаратів вплинула на напруження кисню в слизовій оболонці. Рівень Ро2 за 45 хв експерименту зріс на 83,9% порівняно з початковим рівнем.

Таким чином, в умовах експерименту показано, що фамотидин гальмує секрецію Н+-іонів у щурів із структурно–геморагічними змінами слизової шлунка і незначно діє на пепсиновиділення. Метоклопрамід також має блокуючі властивості на секрецію Н+-іонів, при чому вони більш виражені при базальному рН>2.5. Спільна гальмівна дія фамотидину та метоклопраміду на секрецію іонів Н+ була на рівні суми їх блокуючого впливу, а різке зниження секреції пепсину дозволяє говорити про потенціювання дії препаратів. Отримані результати свідчать, що одночасно з блокуванням Н2-рецепторів парієтальних та головних клітин, очевидно, проходить вивільнення інших біологічно активних речових (можливо, соматостатину або пригнічення виділення гастрину), пов'язаних із впливом метоклопраміду. Отриманий кислото– та ферментоблокуючий ефект є вираженим, і триває приблизно півтори години.

ВИСНОВКИ

1. Н2-блокатори ІІІ і IV поколінь, фамотидин та нізатидин, окрім гальмування виділення хлористоводневої кислоти сприяють підвищенню в шлунковому секреті та нерозчинному слизу N-ацетилнейрамінових кислот та іонів натрію, що свідчить про їх позитивний вплив на процеси цитопротекції.

2. Гальмівний ефект Н2-блокаторів гістамінових рецепторів III та IV поколінь на секрецію соляної кислоти і пепсину супроводжується зниженням концентрації іонів К+ в шлунковому секреті, що свідчить про їх участь у механізмах трансмембранного переносу цього іону і, можливо, змінами активності Н+,К+-АТФ-ази.

3. Призначення прокінетика цисаприду при виразковій хворобі сприяє поліпшенню евакуації шлункового вмісту, внаслідок чого зменшується дебіт НСІ, дебіт пепсину на тлі незначного підвищення N–ацетилнейрамінових кислот та Na+ у шлунковому соці та в нерозчинному слизу.

4. Ступінь гальмування шлункової секреції Н2-блокаторами і прокінетиками обумовлений характером окисно-відновних процесів у слизовій оболонці шлунка, які впливають на Ро2.

5. Експериментально доведено, та клінічно підтверджено, що метоклопрамід, введений сумісно з фамотидином значно підвищує його гальмівний вплив на кислотну і, особливо, пептичну секрецію.

6. Гістамін-блокаторні тести дають можливість оцінити зміни кислотно-пептичної та мукоїдно-електролітної секреції у конкретного пацієнта і зробити обгрунтований прогноз щодо ефективності курсової терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вибір сучасних антисекреторних препаратів слід проводити індивідуально для кожного хворого на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки за допомогою гістамін-блокаторних тестів з урахуванням впливу як на кислото–пептичний, так і на мукоїдно–електролітний фактори.

2. Зниження під впливом антисекреторного препарату загальної кислотності більш ніж на 50% та концентрації пепсину – на 30% дають підставу оцінювати препарат, як ефективний противиразковий засіб для даного пацієнта.

3. При невисокій ефективності впливу противиразкового препарату на кислотно–пептичну секрецію доцільно комбінувати його з препаратом другого механізму дії, що впливає на іншу ланку секреторного механізму.

4. Експериментально доведені та клінічно підтверджені досліди дають змогу рекомендувати призначення фамотидину сумісно з метоклопрамідом для ефективного гальмування кислотної продукції і, особливо, секреції пепсину.

Список опублікованих праць здобувача

1. Скляров О.Я., Маслянко А.М., Пляцко М.Г., Склярова В.О. Динаміка напруження кисню та іонів у слизовій оболонці шлунка при спільній дії ацетилхоліну та простагландину Е2 // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. – 1997. – №2. – С. 30–32.

2. Скляров Є.Я., Скляров О.Я., Лемішко Б.Б., Кислий Б.М., Пляцко М.Г. Характер впливу деяких інгібіторів шлункової секреції при виразковій хворобі // Практична медицина. – 1997. – №7–8. – С. 112–116.

3. Скляров О.Я., Пляцко М.Г., Мандрик Ю.В., Алексєєв Б.М., Склярова В.О., Бондарчук Т.І. Прокінетики та їх застосування у гастроентерології // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. – 1998. – №2. – С. 43–47.

4. Скляров Є.Я., Пляцко М.Г., Лемішко Б.Б., Кислий Б.М., Шалько І.В. Характер впливу Н2-блокаторів першого, другого і третього покоління на фактори агресії та захисту при виразковій хворобі // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. – 1998. – №3/4. – С. 66–69.

5. Скляров Є.Я., Пляцко М.Г., Шалько І.В., Кислий Б.М., Вдовенко С.С. Вплив прокінетика цисаприду на кислотно-пептичну та мукоїдно-електролітну секрецію у хворих на виразкову хворобу / Другий Український Конгрес гастроентерологів (Дніпропетровськ, 12–14 вересня, 2000) // Гастроентерологія. – Міжвідомчий збірник, Дніпропетровськ. – Вип. 30. – 2000. – С. 407–410.

6. Скляров О.Я., Маслянко А.М., Пляцко М.Г., Скляров Є.Я. Одночасна дія медіаторів на електролітні транспортні процеси в слизовій оболонці шлунка // Проблеми патології в експерименті і клініці. (за ред. проф. Мітіної Т.В.). – Дрогобич. – 1994 – С. 120–121.

7. Sklyarov E., Platzko M. Manche Aspekte der mukoid–elektrolytischen Sekretion beim Geschwur des Duodenums // Zeitschrift fuur Gastroenterologie. – 1993. – Vol.XXI, N 4. – P. 281.

8. Sklyarov A., Sklyarov Y., Plazko M. Use of acetylcholine and ATP for estimation of gastric glands function // VI Kongres Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii. – Krakow (Poland), 18–21 Wrzesnia, Krakow, 1994. – P. 348.

9. Пляцко М.Г., Хома Д.І., Бачун О.С., Семянів О.Ю. Інтерпретація деяких параметрів шлункового соку під час одноразового тесту з нізатидином у хворих виразковою хворобою 12-палої кишки // Міжнародний семінар "Актуальні проблеми гастроентерології та ендоскопії". – Львів, 8–10 червня, Львів, 1995. – C. 47–48.

10. Скляров Є.Я., Лемішко Б.Б., Пляцко М.Г., Вдовенко С.С., Кислий Б.М. Порівняльне дослідження антисекреторної дії циметидину та нізатидину у хворих з дуоденальною виразкою // Міжнародний семінар "Актуальні проблеми гастроентерології та ендоскопії". – Львів, 8–10 червня, Львів, 1995. – С. 50–51.

11. Скляров Є.Я., Пляцко М.Г., Вдовенко С.С. Порівняльне дослідження дії фамотидину і циметидину у хворих з дуоденальною виразкою в процесі відновного лікування // Симпозіум "Актуальні питання реабілітації гастороентерологічних хворих". – Чернівці, 17–18 квітня, Чернівці, 1996. – С. 317.

12. Sklyarov A.Ya., Kosuj Ye.R., Sklyarov Ye.Ya., Platzko M.G. Regulation of gastric glands secretory function in combined action of serotonin and PGE2 // Third International Congress of the Worldwide Hungarian Medical Academy. – Pech (Hungary). – 4–6 July, Pech, 1996. – P.30.

13. Sklyarov A., Kosyj Ye., Platzko M., Sklyarova V. Bases of mediators and hormones interaction in the mucous membrane in the stomach // Regulatory peptides.Abstracts from the 11th International Symposium on regulatory peptides. – 1996. – Vol.64, N1–3. – P.175.

14. Sklyarov A., Platsko M., Alekseyev B., Sklyarova V., Guk O. Interrelation between the gastric glandes secretion and metabolic processes in the mucous membrane in metaclopramide action // International Falk Workshop "New Aspects in Hepatology and Gastroenterology". – Tbilisi, Georgia. – May 29–30, Tbilisi, 1998. – P. 271.

15. Скляров О.Я., Косий Є.Р., Пляцко М.Г., Алєксєєв Б.М., Склярова В.О. Взаємовідношення секреторної функції шлунка та напруження кисню (Ро2) у його слизовій оболонці при дії Н2-блокатора квамателу // XV з'їзд Українського фізіологічного товариства, Донецьк, 12–15 травня 1998. – Фізіологічний журнал. – 1998. – Том 44, N3. – С. 174.

16. Пляцко М.Г. Дослідження впливу нізатидину на показники кислотно–пептичної та мукоїдно–електролітної секреції при виразковій хворобі / Львівський обласний діагностичний центр (10 років діяльності) // Тез. доп. наук. практ. конф. – Львів, 26–27 листопада, Львів, 1999. – С. 113.

17. Скляров Є.Я., Скляров О.Я., Пляцко М.Г., Кислий Б.М. Оцінка дії деяких інгібіторів шлункової секреції при виразковій хворобі // V Міжнародна конференція "Інформтерапія: теоретичні аспекти та практичне застосування", Київ, 14–18 грудня 1999. – Інформаційна та негентропійна терапія. – 1999. – N1. – С. 82.

18. Патент № 99105856 Україна, МПК 6 А61В10/00. Спосіб відбору хворих для курсового лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки: Пат. № 99105856 Україна, МПК 6 А61В10/00 / Скляров Є.Я., Скляров О.Я., Пляцко М.Г., Шалько І.В., Кислий Б.М; Львівський державний медичний університет ім. Д. Галицького; Заявл. 27.10.99; Рішення. 8.02.00. – 3 с.

АНОТАЦІЯ

Пляцко М.Г. Вплив противиразкових препаратів на фактори агресії та захисту в хворих з дуоденальною виразкою. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02.– "Внутрішні хвороби". – Івано-Франківська медична академія МОЗ України, Івано-Франківськ, 2001.

Дисертація присвячена проблемі вивчення стану кислотно–пептичної та мукоїдно–електролітної секреції під впливом Н2-блокаторів гістамінових рецепторів та прокінетиків (цисаприд, метоклопрамід), а також вивченню дії цих препаратів на секреторну функцію та напруження кисню у слизовій оболонці шлунка в експерименті.

Препарати інтрагастрально вводились під час фракційного зондування на тлі субмаксимальної стимуляції гістаміном. Визначені особливості їх гальмівного ефекту на секрецію соляної кислоти та пепсину, а також на секрецію N-ацетилнейрамінових кислот та іонів Na+ у системі шлунковий сік–нерозчинний слиз. У виділених групах пацієнтів, в яких ефект дії препаратів був високий та помірний, а також в групі хворих, резистентних до їх впливу, проаналізовані дані клініко-ендоскопічного контролю ефективності противиразкової терапії та кількість повторних звертань протягом року.

Експериментально доведено та підтверджено в клініці , що фамотидин та метоклопрамід, введені одночасно понижують секреторну функцію шлунка, причому гальмування секреції Н+-іонів має тенденцію до підсумування, а пепсиновиділення – до потенціювання їх дії.

Результати роботи дають можливість проводити індивідуальний підбір препаратів при лікуванні виразкової хвороби з урахуванням їх дії як на фактори агресивного впливу, так і на цитопротективні механізми шлунка.

Ключові слова: виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, антисекреторні препарати, кислотопродукція, пепсинопродукція, сіалові кислоти, цитопротекція.

АННОТАЦИЯ

Пляцко М.Г. Влияние противоязвенных препраратов на факторы агрессии и защиты у больных с дуоденальной язвой. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02.