ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Заїка Євген Едуардович

УДК 616.12-008.46-08:612.13:546.32

КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ АКТИВАТОРІВ КАЛІЄВИХ КАНАЛІВ У ЛІКУВАННІ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувачка кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1;

доктор медичних наук, професор Березняков Ігор Геннадійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб .

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра шпитальної терапії №2.

Захист відбудеться “_20_”__червня___2001 р. о 13-30_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр.Леніна, 4)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

Автореферат розісланий “11” травня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доцент Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (СН) є однією з головних причин серцево-судинної захворюваності і смертності. Поширеність серцевої недостатності серед населення становить 1-2%, причому вона постійно збільшується з віком. Серцева недостатність є причиною 20% госпіталізацій і посідає до 30% у структурі загальної кількості ліжко-днів [Мала Л.Т., 1994; Крижановський В.А., 1998; Ho K.L., 1993].

Розширення арсеналу лікарських препаратів, що застосовуються для лікування СН, широке використання інгібіторів АПФ, серцевих глікозидів, діуретиків та бета-блокаторів дозволили трохи поліпшити показники виживаності хворих на СН. Однак, вони як і раніше далекі від бажаних: річна виживаність хворих становить 50–70% і лише деякі з них переживають п'ятирічний період [McMurrey J.J., 1997]. Тому, пошук нових препаратів, що сприяють поліпшенню якості і тривалості життя хворих на СН, залишається дуже актуальною і важливою задачею.

У зв'язку з цим усе більшу увагу дослідників привертають нові групи лікарських засобів з потенційними можливостями застосування в комплексній терапії СН, зокрема активатори калієвих каналів. Вони є досить новою і багатообіцяючою групою препаратів з перспективою використання у лікуванні СН. Унікальний “подвійний” механізм дії, нітратоподібний та периферичний вазодилатуючий, дозволяє збалансовано зменшувати як переднавантаження на серце, так і постнавантаження, пов'язане з артеріолярним опором. Нікорандил – перший вітчизняної препарат з групи активаторів калієвих каналів.

У деяких експериментальних роботах була показана здатність нікорандилу сприятливо впливати на параметри центральної гемодинаміки і нейрогуморальної регуляції при моделюванні СН у лабораторних тварин [Otsuka A., 1990; Kim S., 1990; Nogushi K., 1998; Kamijo T., 1999]. У літературі є поодинокі відомості про дослідження впливу нікорандилу на перебіг захворювання у пацієнтів з СН [Tsutamoto T., 1994, 1995; Larsen A., 1997]. Однак, дані щодо дослідження ефективності препарату, який призначають на доповнення до стандартної терапії СН, у хворих з різними стадіями СН відсутні.

Таким чином, питання дослідження ефективності нікорандилу в комплексній терапії СН є актуальними і маловивченими.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконувалась в Інституті терапії АМН України як фрагмент теми: “Фармакодинамічні та фармакокінетичні аспекти використання нових вазоактивних препаратів у лікуванні хворих на хронічну серцеву недостатність з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції” (№ держреєстрації 0198U002454). Роль автору – вивчення впливу нікорандилу на клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікарської терапії хронічної серцевої недостатності на підставі вивчення впливу активатора калієвих каналів – нікорандилу, який призначають на доповнення до стандартної терапії, на клінічно-гемодинамічні показники, параметри центральної гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження і параметри нейрогуморальної регуляції функції ендотелію.

Основні завдання дослідження.

1. Вивчити і провести порівняльну оцінку впливу медикаментозної терапії, що включає нікорандил, і стандартної терапії СН на клінічний перебіг захворювання у пацієнтів з різними стадіями СН.

2. Вивчити і провести порівняльну оцінку впливу медикаментозної терапії, що включає нікорандил, і стандартної терапії СН на параметри центральної гемодинаміки у пацієнтів з різними стадіями СН.

3. Вивчити і провести порівняльну оцінку впливу медикаментозної терапії, що включає нікорандил, і стандартної терапії СН на параметри толерантності до фізичного навантаження і пацієнтів з різними стадіями СН.

4. Вивчити і провести порівняльну оцінку впливу медикаментозної терапії, що включає нікорандил, і стандартної терапії СН на показники нейрогуморальної регуляції функції ендотелію у пацієнтів з різними стадіями СН.

5. Розробити диференційовані критерії призначення нікорандилу пацієнтам з СН.

Об’єкт дослідження. Хронічна серцева недостатність.

Предмет дослідження. Вплив нікорандилу на клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності.

Методи дослідження. З метою оцінки стану серцево-судинної системи і ефективності лікування використовували загально-клінічні методи дослідження з опитуванням хворих та їх фізікальним обстеженням, двомірну ехокардіографію для визначення характеру гемодинамічних змін під впливом лікування, велоергометрію для дослідження формування феномену толерантності та визначення толерантності до фізичного навантаження, радіоімунне визначення вмісту ендотеліну-1 та імуноферментне визначення концентрації цГМФ у сироватці крові для визначення впливу лікування на параметри нейрогуморальної регуляції.

Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше встановлено:

·

·

·

·

Практичне значення одержаних результатів. Запроновано нову схему лікування хронічної серцевої недостатності. Обґрунтовано застосування нікорандилу в комбінованій лікарській терапії СН. Доведено, що тривалий прийом нікорандилу не спричиняє розвитку феномена толерантності у пацієнтів з СН. Виявлено групи хворих СН, у яких позитивний ефект призначення нікорандилу є максимальним. Визначено критерії диференційованого призначення нікорандилу при СН.

Результати дослідження були впроваджені в практику в Інституті терапії АМН України, Обласній лікарні м. Полтави, Обласному кардіологічному диспансері м. Кіровограда, лікарні Швидкої допомоги м.Дніпропетровська, обласному діагностичному центрі м.Дніпропетровська.

Особистий внесок здобувача. Здійснено відбір тематичних хворих з подальшим всебічним обстеженням і спостереженням упродовж терапії, що проводилася. Самостійно виконано обстеження хворих за такими методами: двомірна ехокардіографія, тест толерантності до фізичного навантаження на велоергометрі, у процесі роботи освоєні методики визначення концентрації в плазмі крові циклічного гуанозинмонофосфату, ендотеліну, проведена оцінка клінічного стану пацієнтів у динаміці. Отримані дані самостійно оброблені методами варіаційної статистики за допомогою комп'ютера IBM PC/AT і пакета програмного забезпечення SPSS for Windows 98.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації доповідалися на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України 1996–1999 рр., Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених і фахівців “Сучасні фундаментальні і прикладні проблеми в клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 1997), засіданнях Харківського науково-медичного товариства (Харків, 1997–1998), Республіканській науково-практичній конференції “Нове в етіології, патогенезі і терапії кардіоміопатії” (Харків, 2000), Конференції молодих учених Харківського державного медичного університету (Харків, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 робіт, у тому числі 4 – у зареєстрованих ВАК України виданнях.

Структура та об’єм дисертації. Дисертацію викладено на 154 сторінках друкованого тексту, вона містить 43 таблиці, 8 рисунків. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, результатів власних досліджень, заключення, висновків та практичних рекомендацій. Список літератури складається з 166 джерел, з них 153 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. До обстеження було включено 112 хворих на СН (78 чоловіків і 34 жінки). Середній вік пацієнтів становив 60±8,8 років. Діагноз СН встановлювали на підставі клінічної картини захворювання, даних лабораторних і інструментальних методів дослідження відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів. Ступінь СН визначали згідно з класифікацією В.Х.Василенка та М.Д.Стражеска в модифікації Українського наукового товариства кардіологів. До дослідження включали хворих на СН IIA (28%), CH IIБ (48%) і СН III (24%). Основними причинами, що призвели до розвитку СН у хворих були: ішемічна хвороба серця (ІХС) з артеріальною гіпертонією (АГ) – 75%, лише АГ – 3,5%, лише ІХС – 8%, дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП) – 10% і ревматизм – 3,5%.

Усіх хворих за допомогою комп’ютерної програми генерації випадкових чисел було розподілено на дві групи. При проведенні параметричного аналізу на “нормальність розподілення” групи були співставимі за усіма показниками. У групі 1 (контрольна) проводилася стандартна терапія СН з використанням інгібіторів АПФ (блокаторів рецепторів АII), серцевих глікозидів та діуретиків, у группі 2 (дослідна) на доповнення до стандартної терапії СН призначався досліджуваний препарат - нікорандил у дозі 10 мг 2 рази на добу з подальшим збільшенням дози через 2 тижні, у випадку гарної переносності, до 20 мг 2 рази на добу. У цій групі пролонговані нітрати скасовувалися за 3 доби до початку терапії нікорандилом.

Для вирішення поставлених завдань було використано сучасні методики, що включали клінічні, інструментальні та біохімічні дослідження. Усім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг (ступінь задишки, частота пароксизмального нічного диспное, серцебиття, хронічна втомлюваність, перебої в роботі серця, вивчався характер болю за грудиною і в ділянці серця, його виразність, іррадіація, тривалість, зв'язок з фізичним навантаженням), даних анамнезу (враховувався і сімейний анамнез, шкідливі звички, відомості про перенесені та супутні захворювання), об'єктивних і додаткових методів дослідження. Параметри внутрішньосерцевої гемодинамікі отримано за допомогою двомірного ехокардіографа “Aloka SSD-280” (Японія). Індивідуальну толерантність до фізичного навантаження визначали за допомогою проведення велоергометрії на велоергометрі “Siemens – Elema EM-840”. Тест толерантності до фізичного навантаження проводили за модифікованим протоколом Брюса. Мінімальна потужність навантаження встановлювалася на рівні 20 Вт, далі ступенеподібно, щохвилини, потужність підвищували на 10 Вт. За критерії зупинки тесту приймали: неможливість подальшого виконання через задишку, втому, досягнення субмаксимальної ЧСС, поява 1 мм депресії сегмента ST чи нападу стенокардії, реєстрація частої екстрасистолії на ЕКГ.

Кількісне визначення ендотеліну-1 у плазмі крові радіоімунологічним методом проводили за допомогою наборів реактивів фірми DRG (США). Усі надані реактиви використовувалися відповідно до прикладеної інструкції для проведення аналізу.

Визначення вмісту цГМФ у плазмі крові проводили за методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів АТ “Биоиммуноген”, що дозволяють виявити вміст циклічного нуклеотиду від 0,8 до 2000 пмоль у 1 мл плазми.

Усі дослідження проводили при надходженні хворих у стаціонар Інституту терапії АМН України і через 30 днів після початку терапії.

Усі дані, отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою пакета програмного забезпечення SPSS for Windows 98 методами варіаційної статистики на персональному комп'ютері типу IBM PC/AT Pentium II з обчисленням середньої величини М, середньоквадратичного відхилення S, середньої помилки середньої величини m, критерію вірогідності t, значення вірогідності P. Розходження між порівнюваними показниками визнавалися достовірними, якщо значення імовірності дорівнювало чи було більше 95% (р<0,05).

Результати дослідження та їх обговорення.

Встановлено, що вихідні показники гемодинаміки у досліджуваних групах були порівнянні, відрізнялися від нормальних у середньому на 30-40% і становили: у першій групі, середні значення КДРЛШ і КСРЛШ відповідно 6,59±0,89 см і 5,18±0,89 см, КДОЛШ і КСОЛШ – 228,2±69,6 мл і 134,01±51,4 мл відповідно. Рівні інтегральних показників, що відбивають систолічну функцію лівого шлуночка – ФВ і ФУ були понижені і становили 42,5±7,9% і 21,3±3,9% відповідно. У другій групі: КДРЛШ і КСРЛШ – 6,75±0,85 см і 5,33±0,86 см, відповідно, КДОЛШ 240,2±65,7 мл, КСОЛШ 142,0±53,6 мл. Середні значення фракції викиду й укорочення були порівнянні з групою 1 і становили ФВ 41,9±8,3%, ФУ 21±4,2% відповідно.

Слід зазначити, що на 30-й день терапії, при оцінці ступеня зміни досліджуваних показників в обох групах (табл. 1), позитивна динаміка КСРЛШ і ФВ була вірогідно вищою (р<0,05) у групі, що приймала нікорандил. Однак зміни показника КДРЛШ під впливом терапії були практично однаковими в обох групах.

Таблиця 1

Зміни деяких показників ЦГ під впливом терапії (Mm).

Групи | КДРЛШ (см) | КСРЛШ (см) | ФВ (%)

1 (n=54) | 0,340,2 | 0,430,3 | 4,73,5

2 (n=58) | 0,40,19 | 0,540,2* | 5,92,9*

* - статистично вірогідно (р0,05).

Для аналізу змін параметрів ЦГ залежно від ступеня тяжкості СН хворі обох груп були розподілені на три підгрупи: пацієнти з СН IIA, IIБ і III ступеня. Встановлено, що в групі хворих, які одержували стандартну терапію, вірогідно краще змінювалися параметри ЦГ у пацієнтів з СН IIБ і III ступеня порівняно з пацієнтами з СН IIА. У хворих другої групи, що одержували нікорандил, вірогідно поліпшувалися КСРЛШ і ФВ у підгрупі з СН III ступеня порівняно з двома іншими підгрупами.

При проведенні аналізу ефективності досліджуваних режимів терапії залежно від статі пацієнтів усередині груп встановлено, що вірогідних статевих розбіжностей в ефективності терапії, оцінюваної за показниками ультразвукового дослідження серця, немає. Однак становлять інтерес дані, які підтверджують, що додаткове призначення нікорандилу забезпечує більш виражену динаміку показників КДРЛШ (КДРЛШ 6,4%), КСРЛШ (КСРЛШ 10%) і ФВ (ФВ 14,7%) у чоловіків 2 групи порівняно з чоловіками 1 групи (КДРЛШ 5,2%, КСРЛШ 8%, ФВ 11%), причому зміни КСРЛШ були статистично вірогідними (р0,05), у той час як серед жінок достовірної різниці за ступенем впливу досліджуваних терапевтичних схем на показники ЦГ не виявлено.

Для проведення аналізу ефективності терапії залежно від віку, пацієнти двох досліджуваних груп були розподілені на три підгрупи: хворі віком від 31 до 45 років, від 46 до 59 років і пацієнти старші 60 років. Відзначено, що серед хворих першої групи у трьох досліджуваних вікових підгрупах спостерігалася однакова позитивна динаміка змін показників ЦГ і немає статистично достовірних розходжень у ступені зміни показників ЦГ залежно від віку. Однак у групі хворих, що приймали нікорандил (група 2) вірогідно краще змінювався показник ФВ у другій і третій підгрупі, що може бути пояснено недостатнім розміром вибірки першої підгрупи. При проведенні порівняльного аналізу між групами, що приймали стандартну і досліджувану терапію, встановлено, що показник ФВ (абсолютне збільшення + 6,2%, відносне збільшення +15,4% щодо вихідного показника ФВ) вірогідно краще зростав у літніх пацієнтів, що приймали нікорандил.

З метою аналізу залежності впливу проведеної терапії на показники ЦГ від нозології основного захворювання хворі були розподілені на дві підгрупи: хворі з СН ішемічної етіології та хворі з СН неішемічної етіології (пацієнти з ДКМП і ревматизмом). Установлено, що в пацієнтів з ішемічною СН, які приймали нікорандил, статистично вірогідно збільшилися параметри фракції викиду і фракції укорочення порівняно з пацієнтами відповідної підгрупи, що одержували стандартну терапію СН (табл. 2). Це може пояснюватися особливостями позитивного гемодинамічного впливу нікорандилу у хворих на ІХС.

Таблиця 2

Відносні зміни деяких показників ЦГ під впливом лікування (Mm). |

Підгрупи | КДРЛШ | КСРЛШ | ФВ | ФУ

Група 1 | Стандарт 1 | 5,3% | 7,9% | 10,2% | 11%

Стандарт 2 | 5,8% | 10,6% | 16,8%** | 15,6%

Група 2 | Нікорандил 1 | 6,4% | 11,2% | 14,3%* | 14,5%*

Нікорандил 2 | 6,8% | 8,4% | 12,8% | 12,8%

* – статистично вірогідне збільшення порівняно з пацієнтами
1 підгрупи (СН ішемічної етіології), які отримували стандартну терапію;

** – статистично вірогідне збільшення порівняно з пацієнтами
2 підгрупи (СН неішемічної етіології), які отримували нікорандил.

Навпаки, у пацієнтів з неішемічним генезом СН застосування нікорандилу не справляло додаткового позитивного впливу на параметри ЦГ. Так, збільшення фракції викиду було вірогідно великим у підгрупі, що одержувала стандартну терапію, а збільшення показника ФУ і зменшення КСРЛШ було також великим при стандартній терапії, хоча зміни величин не досягли вірогідних значень.

При аналізі динаміки показників толерантності до фізичного навантаження під впливом досліджуваних режимів терапії (у другій групі оцінені дані 57 пацієнтів) установлено, що показники ТФН вірогідно збільшилися в обох групах (табл. 3). Істотної різниці в ступені змін досліджуваних параметрів між групами не відзначено.

Таблиця 3

Деякі параметри ТФН до і після лікування в досліджуваних групах (Mm).

Групи | ПП (Вт) | ДФН (с) | ПД (од.)

до | після | до | після | до | після

1 (n=54) | 7016 | 83,719,6* | 318,767,3 | 402,7117,2* | 215,317,6 | 224,917,3*

2 (n=57) | 69,111,4 | 82,513,7* | 327,899,2 | 407,182,7* | 217,218,3 | 221,919,3*

* - зміни вірогідні (р0,05).

За результатами оцінки ступеня змін параметрів ТФН залежно від тяжкості СН встановлено, що позитивна динаміка деяких параметрів ТФН не залежить від тяжкості СН, однак існує тенденція до кращого приросту показників граничної потужності і тривалості фізичного навантаження у хворих СН III ступеня. Режим терапії, одержуваної хворими, не впливає на динаміку показників ТФН.

Характерно, що ступінь зростання показників ТФН був високо вірогідним в обох досліджуваних групах і не відрізнявся при проведенні аналізу в підгрупах залежно від статі, віку і типу СН.

Проводячи аналіз впливу досліджуваних режимів лікування на клінічний стан пацієнтів, було встановлено, що до 30-го дня терапії відбулися позитивні зміни клінічних симптомів СН, оцінюваних за ступенем тяжкості СН, в обох досліджуваних групах (табл. 4)

Таблиця 4

Динаміка стадії СН у досліджуваних групах під впливом терапії.

Ступінь | Група 1

(стандартна терапія) n=54 | Группа 2
(нікорандил) n=58

тяжкості СН | до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

I | 6 | 4

IIA | 17 | 32 | 13 | 35

IIБ | 22 | 12 | 32 | 18

III | 15 | 4 | 13 | 1*

* - зміни вірогідні щодо першої групи (р0,05).

При порівнянні динаміки змін ступеня тяжкості СН між досліджуваними групами слід відзначити, що при практично однаковій тенденції до поліпшення стану пацієнтів в обох групах, позитивна динаміка в стані найтяжчих хворих з СН III ступеня вірогідно відрізняється в групі, що приймала нікорандил. Серед пацієнтів, що одержували стандартну терапію СН, 24% мали задишку 5 ступеня, 39% – задишку 4 ступеня, 26% – задишку 3 ступеня і 11% – задишку 2 ступеня. Після проведення курсу лікування лише 7,5% хворих 1 групи відзначали тяжку задишку 5 ступеня, 18,5% скаржилися на задишку 4 ступеня, а 46% і 28% відзначали задишку 3 і 2 ступеня відповідно. У другій групі хворих (терапія нікорандилом) при надходженні 26% пацієнтів відзначали задишку 5 ступеня, 38% – задишку 4 ступеня, у 24% хворих була задишка 3 ступеня й у 12% – задишка 2 ступеня. На час виписки зі стаціонару лише у 3,5% пацієнтів задишка була класифікована як тяжка (5 ступінь), у 24,6% – 4 ступінь задишки, 38,6% пацієнтів цієї групи відзначали задишку 3 ступеня і 33,3% – задишку 2 ступеня. Зміни ступеня тяжкості досліджуваного параметра були високо вірогідними в групах і практично не відрізнялися при порівнянні груп між собою. Цікаво відзначити, що динаміка деяких клінічних симптомів, зокрема ортопное і нічного диспное, була також вірогідно кращою у групі пацієнтів, що приймали нікорандил. Так, якщо до початку лікування в групі 1 у дванадцяти паціентів, а в групі 2 у шістнадцяти паціентів відмічалось ортопное, то на 30-ий день у 6 паціентів з першої групи та лише у 2 паціентів з другої були присутні симптоми ортопное. Також, якщо до початку лікування скарги на ночну залишку були у 19 та 23 хворих з першої та другої групи відновідно, то після лікування у 10 та 7 відновідно.

При вивченні динаміки добової потреби в нітрогліцерині і скарг на біль у ділянці серця серед пацієнтів досліджуваних груп установлено, що зниження добової потреби в НТГ було високо вірогідним у другій групі порівняно з першою. Так добова потреба в НТГ до початку лікування складала 6,81,6 таблеток та 6,71,4 таблеток в групах 1 та 2 відповідно, то на 30-й день вона зменшилась до 5,91,3 та 4,81,1 відповідно. Зменшення кількості пацієнтів зі скаргами на біль у ділянці серця також мало вірогідно більш виражений характер серед пацієнтів другої групи у порівнянні з першою (скарги на біль у ділянці серця до початку лікування реєструвались у 44 та 47 хворих першої та другої групи відповідно, наприкінці лікування - у 25 та 14 хворих відповідно).

Таким чином, проведений порівняльний аналіз впливу терапії на клінічні показники хворих на СН, показує що і стандартна, і досліджувана терапія приводять до адекватних змін у клінічному перебігу СН. Однак динаміка деяких клінічних показників істотно краща у хворих, які, на додаток до стандартної терапії СН, приймали нікорандил. Більший позитивний вплив досліджуваної схеми терапії на клінічний перебіг СН може пояснюватися як особливостями впливу нікорандилу на гемодинамічні параметри (зниження перед- і постнавантаження, зменшення тиску в малому колі кровообігу й ознак застою в легенях), так і його здатністю збільшувати коронарний кровотік, підвищувати ішемічний поріг кардіомиоцитів за типом феномена передпідготовки.

При аналізі ступеня впливу досліджуваних схем терапії на деякі параметри нейрогуморальної функції ендотелію встановлено, що початково підвищені концентрації Е-1 у 1 і 2 групах (18,61±3,3 пг/мл і 18,56±3,45 пг/мл, відповідно) після проведеного лікування на 30-й день становили: 13,71±3,66 пг/мл і 12,71±2,76 пг/мл відповідно. Причому ці зміни були статистично вірогідні (р<0,01). Відзначається тенденція до більш вираженого зниження рівня Е-1 у пацієнтів 2-ої групи (Е-1 5,84±2,23 пг/мл), порівняно з першою (Е-1 4,91±3,02 пг/мл), однак статистично вірогідної різниці в динаміці змін Е-1 між групами немає (p=0,06). Початково рівень цГМФ становив 6,26±0,95 пмоль/мл і 6,05±0,84 пмоль/мл у 1 і 2 групах відповідно. Відзначено достовірне збільшення цього показника до 30-го дня на 22% і 41% (7,66±0,39 пмоль/мл і 8,56±0,56 пмоль/мл) у першій і другій групі. При проведенні аналізу динаміки збільшення плазмової концентрації цГМФ між досліджуваними групами, видно, що в групі пацієнтів, які приймали нікорандил, середнє збільшення показника становило ?цГМФ 2,5±0,68 пмоль/мл, у той час як відповідне значення показника у групі хворих, що одержували стандартну терапію СН, було ?цГМФ 1,4±0,89 пмоль/мл. За допомогою методів параметричної статистики виявлена статистична вірогідність у зміні концентрації цГМФ у другій групі порівняно з першою (р<0,05).

При поглибленому вивченні характеру змін показників Е-1 і цГМФ залежно від ступеня СН виявилося, що концентрація Е-1 у хворих на СН IIА та В стадій знижується однаково, незалежно від одержуваної терапії. Однак при аналізі динаміки показника плазмової концентрації Е-1 у тяжких пацієнтів з СН III стадії відзначено, що вірогідно більше (р=0,016) він змінювався у пацієнтів, які приймали нікорандил на додаток до стандартної терапії. Зміни показника концентрації цГМФ були достовірно вищими у всіх підгрупах пацієнтів, що одержували нікорандил, порівняно з відповідними підгрупами хворих, що одержували стандартну терапію СН (табл. 5).

Таблиця 5

Порівняльна характеристика змін нейрогуморальних параметрів між досліджуваними групами (Mm). |

Група 1 (n=54) | Група 2 (n=58)

СН IIА

(n=17) | СН IIБ

(n=22) | СН III

(n=15) | СН IIА

(n=13) | СН IIБ

(n=32) | СН III

(n=13)

Е-1

(пг/мл) | 5,152,29 | 5,613,22 | 3,583,19 | 5,861,77 | 5,692,49 | 6,212,02

цГМФ (пмоль/мл) | 1,410,91 | 1,440,82 | 1,321,03 | 2,710,67** | 2,390,69** | 2,580,65**

* – статистично вірогідні зміни порівняно з пацієнтами першої групи з СН III стадії (р<0,05);

** – статистично вірогідні зміни порівняні з відповідними під-гру-пами пацієнтів, що одержували стандартну терапію.

Як бачимо, особливості механізму дії нікорандилу (нітратоподібний ефект – підвищення концентрації цГМФ і, власне, активація калієвих каналів) не залежать від ступеня прогресування застійної серцевої недостатності.

Статистичний аналіз відмінностей у динаміці змін показника Е-1, проведений між підгрупами пацієнтів з ішемічним типом СН, що одержували стандартну (?Е-1 5,02±2,85 пг/мл) і досліджувану терапію (?Е-1 5,79±2,29 пг/мл), а також між підгрупами хворих з неішемічним типом СН (?Е-1 4,11±4,14 пг/мл і ?Е-1 6,14±1,94 пг/мл, відповідно), показав відсутність достовірної різниці між підгрупами. Рівень Е-1 знижувався практично однаково поза залежністю від типу СН. Однак рівень приросту концентрації цГМФ був вірогідно вищим у пацієнтів як з ішемічним, так і з неішемічним типом СН (?цГМФ 2,5±0,69 пмоль/мол і ?цГМФ 2,49±0,71 пмоль/мл, відповідно), що приймали нікорандил, у порівнянні з відповідними підгрупами хворих (?цГМФ 1,35±0,88 пмоль/мл і ?цГМФ 1,76±0,99 пмоль/мл), що перебували на стандартній терапії СН.

Достовірної різниці в динаміці концентрації Е-1 між досліджуваними групами залежно від статі і віку не виявлено. Однак концентрація цГМФ у плазмі крові під впливом терапії нікорандилом статистично вірогідно більше змінювалася у всіх пацієнтів другої групи порівняно з першою, незалежно від стадії СН, типу СН, статі та віку хворих.

Таким чином встановлено, що активатор калієвих каналів вітчизняного виробництва – нікорандил є ефективним доповненням до стандартної схеми фармакотерапії СН. Включення його в схему комплексного лікування приводить до підвищення ефективності результатів. Про це свідчить поліпшення клінічного перебігу захворювання, позитивні зміни параметрів ЦГ і толерантності до навантаження. Результати досліджень дозволили уточнити фактори, що впливають на ефективність препарату в терапії СН. Показано, що нікорандил є ефективнішим у пацієнтів старшої вікової групи з тяжкою СН ішемічної етіології. Встановлено, що призначення нікорандилу забезпечує підвищення показників толерантності до фізичного навантаження. Доведено, що позитивна дія препарату частково пов'язана з його здатністю позитивної діяти на концентрації деяких вазоактивних агентів у плазмі крові. Про це свідчать достовірно більш значуще підвищення рівня цГМФ і зниження вмісту ендотеліну-I у пацієнтів, що приймали нікорандил, порівняно з хворими групи стандартної терапії.

Отримані дані дозволяють обґрунтовано рекомендувати нікорандил для застосування у комплексній фармакотерапії СН, особливо літнім хворим з ІХС і тяжкими стадіями СН.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

АННОТАЦИЯ

Заика Е.Э. Клинико-гемодинамические эффекты активаторов калиевых каналов в лечении хронической сердечной недостаточности. – Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена изучению влияния активатора калиевых каналов – никорандила, назначаемого в дополнение к стандартной терапии, на клиническое течение СН, параметры центральной гемодинамики, толерантность к физической нагрузке и параметры нейрогуморальной регуляции функции эндотелия.

Обследовано 112 больных хронической сердечной недостаточностью. С помощью компьютерной программы генерации случайных чисел больные были рандомизированы на две группы. Первую группу составили 54 пациента, получавшие стандартную терапию СН (ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды и диуретики), вторая группа (58 больных), в дополнение к стандартной терапии, принимала никорандил в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением до 20 мг 2 раза в сутки.

Исследуемые группы были полностью сопоставимы по основным демографическим и медицинским показателям.

При обследовании использовались общеклинические методы оценки течения СН (опрос больного, физикальное обследование), для оценки параметров центральной гемодинамики проводилась эхокардиография, для оценки параметров толерантности к физической нагрузке в динамике лечения проводилась велоэргометрия, с помощью определения содержания в плазме крови эндотелина-1 и цГМФ оценивалась нейрогуморальная функция эндотелия.

Установлено, что активатор калиевых каналов отечественного производства - никорандил является эффективным дополнением к стандартной схеме фармакотерапии СН. Включение его в схему комплексной фармакотерапии приводит к повышению эффективности лечения. Об этом свидетельствует улучшение клинического течения заболевания, положительные изменения параметров ЦГ и толерантности к нагрузке. Результаты исследований позволили уточнить факторы, влияющие на эффективность препарата в терапии СН. Показано, что никорандил более эффективен у пациентов старшей возрастной группы с тяжелой СН ишемической этиологии. Установлено, что назначение никорандила обеспечивает повышение показателей толерантности к физической нагрузке. Доказано, что положительное действие препарата частично связано с его способностью позитивного действия на концентрации некоторых вазоактивных агентов в плазме крови. Об этом свидетельствуют достоверно более значимое повышение уровня цГМФ и снижение содержания эндотелина-1 у пациентов, принимавших никорандил, по сравнению больными группы стандартной терапии.

Полученные данные позволяют обоснованно рекомендовать никорандил для применения в комплексной фармакотерапии СН, особенно пожилым больным с ИБС и тяжелыми стадиями СН.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, активаторы калиевых каналов, никорандил.

АНОТАЦІЯ

Заїка Є.Е. Клініко-гемодинамічні ефекти активаторів калієвих каналів у лікуванні хронічної серцевої недостатності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – Кардіологія. Харківський державний медичний університет, Харків, 2001

Дисертація присвячена вивченню впливу активатора калієвих каналів – нікорандилу, що призначався на доповнення до стандартної терапії хронічної серцевої недостатності, на клінічний перебіг захворювання, параметри центральної гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження та показники нейрогуморальної функції ендотелію. Обстежено 112 хворих. Встановлено, що включення до схемі терапії нікорандилу вітчизняного виробництва веде до підвищення ефективності лікування. Про це свідчить покращання клінічного перебігу хвороби, позитивні зміни параметрів центральної гемодинаміки та толерантності до фізичного навантаження. Доведено, що ефективність дії препарату частково зв’язана з його позитивним впливом на концентрацію деяких вазоактивних агентів у сироватці крові, зокрема ендотеліну-1 та циклічного гуанозинмонофосфату. Встановлено, що нікорандил є ефективнішим у пацієнтів похилого віку з тяжкою серцевою недостатністю ішемічної етіології.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, лікування, активатори калієвих каналів, нікорандил.

SUMMARY

Zaika E.E. Clinical and hemodynamic effects of potassium channels activators in the treatment of congestive heart failure. – The manuscript.

Competitive thesis for the Degree of Candidate of Science (Medicine). Specialization 14.01.11 – Cardiology. Kharkov State Medical University, Kharkov, 2001.

The thesis is devoted to study the influence of potassium channel activator nicorandil that was prescribed as an additional remedy to the standard therapy of congestive heart failure, on clinical progress of the disease, central hemodynamic parameters, tolerability to a physical exertion and neurohumoral indicators of endothelial function. 112 patients have been observed. It was defined that inclusion of domestic produced nicorandil to the schema of treatment resulted in the efficacy improvement. It is evident out of the improvement of patient’s clinical status, positive changes in the central hemodynamic parameters and tolerability to physical exertion. It was proved that efficacy of nicorandil is partially connected with its positive influence on the plasma concentration of some vasoactive substances such as endothelin-1 and cyclic guanosinmono-phosphate. Higher efficacy of nicorandil was found out in aged patients with advanced ischemic heart failure.

Key words: congestive heart failure, treatment, potassium channels activators, nicorandil.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ЦГ– центральна гемодинаміка

СН – серцева недостатність

ІХС – ішемічна хвороба серця

АГ - артеріальна гіпертонія

ІАПФ - ингібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

цГМФ – циклічний гуанозинмонофосфат

Е-1 – ендотелін 1

ТФН – толерантність до фізичного навантаження

ПП – порогова потужність

ПД – подвійний добуток

ДФН – довгочасність фізичного навантаження

ЧСС – частота серцевих скорочень

ЕКГ - електрокардіограма

ДКМП – дилятаційна кардіоміопатія

КДРЛШ – кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КДОЛШ – кінцевий діастолічний об’єм лівого шлуночка

КСРЛШ – кінцевий сістолічний розмір лівого шлуночка

КСОЛШ – кінцевий сістолічний об’єм лівого шлуночка

ФВ – фракція викиду лівого шлуночка

ФУ – фракція скорочення лівого шлуночка

НТГ - нітрогліцерин