НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ГРИГОР'ЄВ ІГОР ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 615.012.014.24.001.4

ТЕХНОЛОГІЯ ВИРОБНИЦТВА БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ

СИНТЕТИЧНИХ СУБСТАНЦІЙ З ВИКОРИСТАННЯМ ПОЛІФУНКЦІОНАЛЬНОГО ОБЛАДНАННЯ

15.00.01–технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров`я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ЧУЄШОВ Владислав Іванович, Національний фармацевтичний Університет, завідувач кафедри заводської технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор ЯРНИХ Тетяна Григорівна, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри аптечної технології ліків доктор фармацевтичних наук, професор КУЛІШ Костянтин Фомич, Український науково-дослідний інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського, завідувач сектором технології лікарських форм.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра технології ліків та клінічної фармації

Захист відбудеться “24 ” січня 2003 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті (61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера,4).

Автореферат розісланий 20 грудня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради МАЛОШТАН Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синтетичні лікарські субстанції входять до складу готових лікарських засобів найбільш ефективної терапії. Для виробництва синтетичних лікарських субстанцій характерні: дуже високі вимоги до чистоти продуктів, малі обсяги виробництва при асортименті, що швидко змінюється; складність технологій; висока корозійна активність робочих середовищ і недостатнє забезпечення спеціальним сучасним обладнанням. Тому перспективним напрямком технічного переоснащення виробництва синтетичних лікарських субстанцій є створення гнучких технологічних схем на основі поліфункціонального спеціального обладнання, яке швидко і з мінімальними витратами можна переобладнати на випуск нової продукції, а для виготовлення такого обладнання повинні бути використані матеріали корозійно стійкі в технологічних середовищах виробництва синтетичних лікарських субстанцій.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (№ держреєстрації 0198U007008) і проблемної комісії „Фармація” МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є вивчення можливості використання багатофункціонального обладнання у виробництві синтетичних лікарських субстанцій, а також вибір конструкційних матеріалів для виготовлення цього обладнання, стійких до корозійного впливу реакційних середовищ виробництва.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· вибрати тип багатофункціонального апарату, у робочій камері якого можливе послідовне проведення різноманітних технологічних операцій: розчинення, синтезу, кристалізації, фільтрації, сушки, подрібнення без перевантаження проміжних продуктів в інші апарати;

· на основі обраного багатофункціонального апарату побудувати апаратурну схему для проведення технологічних процесів синтезу лікарських субстанцій.

· провести технологічні процеси синтезу лікарських субстанцій;

· вибрати матеріал і метод нанесення захисного покриття на поверхню робочої камери поліфункціонального апарату;

· дослідити корозійну стійкість захисного покриття робочої камери в реакційних середовищах при проведенні серії синтезів лікарських субстанцій.

Об'єкт дослідження. Об'єктом дослідження є багатофункціональний апарат, у робочій камері якого можливе послідовне проведення технологічних операцій: розчинення, синтезу, кристалізації, фільтрації, сушки, подрібнення, а також захист покриття поверхні робочої камери апарату.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є технологічні процеси синтезу лікарських субстанцій у багатофункціональному апараті, а також корозійна стійкість матеріалів захисних покриттів робочої камери апарата в реакційних середовищах синтезу лікарських субстанцій.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використовувані наступні методи:

- кількісний аналіз продуктів синтезу згідно методик АНД на виробництво субстанцій ізадрину та хлорпропаміду;

- гравіметричне визначення показника корозії – П;

- електрохімічне визначення показника корозії – П;

- дослідження мікроструктури зразків металографічним методом.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в хіміко-фармацевтичній промисловості створена гнучка технологічна схема на основі вібраційного комбінованого апарату ВКА-20, яка застосована для здійснення синтезів субстанцій ізадрину і хлорпропаміду. Показано можливість послідовного проведення процесів розчинення, синтезу, кристалізації, фільтрації, сушки та подрібнення продукту в робочій камері апарату ВКА-20. При цьому отримані регламентні технологічні виходи кінцевих продуктів: 52% для ізадрину і 75% для хлорпропаміду від теоретично можливого. За результатами досліджень корозійної стійкості до впливу агресивних реакційних середовищ синтезу ізадрину і хлорпропаміду, у якості захисних покриттів рекомендовані покриття з Мо і W, що нанесені газофазовим методом на прошарок Ni, який нанесено на поверхню сталі 12Х18Н10Т іоноплазмовим методом. Вони не впливають на процес синтезу, не піддаються корозійному впливу і дозволяють одержувати субстанції не забруднені продуктами корозії.

Практичне значення отриманих результатів. Реалізовано принципово нове рішення апаратурного оснащення виробництва синтетичних лікарських субстанцій, яке дозволяє з мінімальними витратами перебудуватися на випуск нової продукції. У цеху ендокринних препаратів ТОВ ФФ "Здоров'я" змонтована і впроваджена у виробництво апаратурна схема на основі вібраційного комбінованого апарату ВКА-20 (м. Харків).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено пошук і критичний аналіз даних літератури з існуючої проблеми виробництва синтетичних лікарських субстанцій і обґрунтовані напрямки дослідження. Досліджено можливість застосування поліфункціонального обладнання – вібраційного комбінованого апарату ВКА-20 для здійснення технологічних процесів синтезу лікарських субстанцій. Вивчено корозійну стійкість захисних покриттів з матеріалів різного складу в реакційних середовищах синтезу лікарських субстанцій.

В наукових працях, опублікованих з співавторами В.І.Чуєшовим, А.М.Черновим, М.М.Курюхіним, С.М.Чистоваловим, Л.О.Забаштою, В.О.Бабенко, В.В.Сагаловичем, С.Ф.Дудніком, К.А.Черновим, Л.О.Мандри-кою здобувачем розроблено гнучку технологічну схему із застосуванням поліфункціонального обладнання. Досліджено технологічні процеси синтезу ізадрину, хлорпропаміду у вібраційному комбінованому апараті. Досліджено поведінку захисних покриттів сталь 12Х18Н10Т–Ni–Mo та сталь 12Х18Н10Т–Ni–W у реакційних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи були повідомлені і схвалені на V з'їзді фармацевтів України (м. Харків, 1999 рік), науково-практичному семінарі „Сучасні технології і обладнання у фармацевтичному виробництві” (м. Харків, 2001 рік).

Публікації за темою дисертації. Основні результати наукових досліджень по дисертації опубліковані в 5 статтях у наукових фахових журналах і тезах доповідей.

Структура й обсяг роботи. Дисертація складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаної літератури, що містить 158 джерел, в тому числі 68 – іноземних і додатків. Робота викладена на 132 сторінках машинопису, містить 31 рисунок, 18 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Обґрунтування напрямків дослідження

Виробництву синтетичних лікарських субстанцій характерні такі особливості, як: серійні обсяги виробництва, асортимент продуктів, який швидко поновляється, порівняно високі вимоги до чистоти кінцевих продуктів; складні технології виробництва з великою кількістю тривалих у часі стадій і операцій, достатньо висока корозійна активність реакційних середовищ і при цьому практично повна відсутність спеціального сучасного обладнання для проведення технологічних процесів: розчинення, синтезу, кристалізації, фільтрації, сушки, подрібнення. Щоб забезпечити певну маневреність апаратурних схем при переході на виготовлення нового виду продукції, у існуючих схемах використовується надлишкова кількість апаратів і технологічних комунікацій між ними. Апаратурне оформлення таких схем здійснюється за рахунок використання різних типів реакторів, кристалізаторів, фільтрів, сушарок, подрібнювачів і класифікаторів, що розроблені для різних виробництв малотоннажної хімії. Такі технологічні схеми громіздкі і характеризуються значними втратами часу, сировини і проміжних продуктів при перевантаженні продуктів з одного апарату в іншій для проведення чергової технологічної операції чи стадії. З метою усунення перерахованих недоліків у світовій практиці спостерігається тенденція створення багатофункціонального обладнання, у робочому об'ємі якого можливе послідовне проведення декількох операцій (подрібнення, класифікація, перемішування) чи декількох стадій (фільтрація-сушка); (синтез-фільтрація-сушка).

Серед багатофункціонального обладнання перевага віддається апаратам, у яких з метою інтенсифікації фізичних процесів хімічних реакцій використовується вібраційний вплив. В цьому випадку виключаються потенційні джерела забруднення продуктів через перемішуючі пристрої та ущільнення. Але і в цих апаратах можлива небезпека забруднення кінцевого продукту через виникнення процесів корозії на робочих поверхнях апаратів під впливом агресивних середовищ синтезу лікарських субстанцій. Тому велике значення надається конструкційним матеріалам, із яких виготовляється обладнання та методам їх захисту від корозійного впливу.

Дослідження можливості використання поліфункціонального обладнання в технології виготовлення біологічно активних синтетичних субстанцій.

З метою усунення вищенаведених недоліків апаратурного оснащення виробництва синтетичних лікарських субстанцій, обґрунтовано вибір типу поліфункціонального апарату для проведення досліджень з можливості застосування у виробництві синтетичних лікарських субстанцій, схема якого наведена на рис. 1.

На ТОВ ФФ “Здоров'я” (м. Харків) була змонтована апаратурна схема з застосуванням апарату ВКА-20 (рис.2), конструкція та виробничі можливості якого відповідають меті дослідження.

Розроблена схема була використана для проведення технологічних процесів синтезу ізадрину (рис.3) і хлорпропаміду (рис.4).

Проведено досліди по одержанню субстанції ізадрину у вібраційному комбінованому апараті. У робочому об'ємі апарату – ВКА-20 послідовно були проведені технологічні стадії одержання хлоргідрата ізопропіламіноацетопірокатехіна з хлорацепіротокатехіну та ізадрина із хлоргідрата ізопропіламіноацетопірокатехіну без перевантаження напівпродуктів в інші апарати. У кожному із проведених дослідів вихід субстанції ізадрину складав 52% від теоретично можливого значення, що вважається оптимальним технологічним виходом. Після відпрацьовування технології одержання субстанції ізадрину, апаратурна схема була використана для проведення дослідів з одержання субстанції хлорпропаміду.

У проведених дослідах всі технологічні стадії і операції одержання здійснювалися в робочому об'ємі апарату ВКА-20. У кожнім із дослідів по одержанню субстанції хлорпропаміду вихід субстанції складав 75% від теоретичного. Проведені дослідження показали можливість виконання технологічних процесів: розчинення, синтезу, концентрування, кристалізації, фільтрації, сушки, подрібнення, класифікації в об'ємі одного багатофункціонального апарату. Це дозволило виключити з існуючих апаратурних схем виробництва ізадрину і хлорпропаміду ряд типового обладнання.

Аналіз якості субстанцій ізадрину і хлорпропаміду, отриманих в дослідах показав, що вони забруднені продуктами корозії.

Отже, спеціальна високолегована сталь марки 12Х18Н10Т, з якої виготовлена робоча камера апарату ВКА-20, піддається корозійному впливу реакційних середовищ синтезу і підлягає захисту.

Вибір матеріалу захисних покриттів робочих поверхонь обладнання

виробництва біологічно активних синтетичних субстанцій.

З метою вибору матеріалу захисних покриттів, проаналізовано характеристики реакційних середовищ виробництва синтетичних лікарських субстанцій з точки зору корозійної активності, а також характеристики корозійної стійкості конструкційних матеріалів покриттів з тугоплавких металів та їх сплавів. З приведених даних випливає, що найбільш стійкими в середовищах синтезу синтетичних лікарських субстанцій є: Ta, Nb, Mo, W і W-Re сплав. З перерахованих металів Mo і W відносяться до найбільш дешевих і доступних. Тому ці метали були досліджені як захисні покриття. У якості реакційних середовищ були використані технологічні розчини стадій синтезу хлорацетопірокатехіну; хлоргідрата ізопропіламіноацетопірокатехіну; ізадрину; п-хлорбензолсульфосечовини; н-пропіламіну і натрієвої солі хлорпропаміду.

Такий підбор реакційних середовищ дозволив вивчити корозійну стійкість матеріалів “сталь-покриття” як у дуже кислих (рН=1), так і в дуже лужних середовищах (рН=14). Поводження захисних покриттів у реакційних середовищах виробництва синтетичних лікарських субстанцій, у тому числі, залежить і від стійкості покриття до впливу температурного удару в процесі нагрівання і охолодження стінок реактора. Якщо відомо, що захисні покриття з тугоплавких металів на конструкційних сталях добре зарекомендували себе з точки зору корозійної стійкості, то відомостей щодо стійкості таких покрить до термоударів немає. З метою з'ясування поводження захисного покриття з тугоплавких металів в умовах термоудару був виконаний розрахунок температурного напору на стінку реактора з покриттями з емалі, W. Також проведено порівняльний аналіз теплових процесів, що протікають у стінці реактора з покриттям із зазначених матеріалів. Результати розрахунків показали, що температурний напір на стінку емаль-сталь значно більший, ніж на стінку W-сталь. Однак, незважаючи на зменшення температурного напору в матеріалі захисного шару W чи Мо в процесі стаціонарної роботи реактора, вони будуть виникати на стадії нагрівання чи відповідно стадії охолодження. Крім того, термічні напруги будуть виникати внаслідок жорсткого зчеплення матеріалів сталь 12Х18Н10Т і покриття W чи Мо. Проведені математичні розрахунки в рамках теорії пружності показали, що необхідною умовою релаксації термонапружень є значна пластичність, принаймні, однієї зі складових матеріалу “сталь-покриття”. З цією метою між шарами сталі 12Х18Н10Т і W було запропоновано ввести м'який прошарок з Nі, у якому і буде відбуватися релаксація термонапружень за рахунок пластичної деформації. Для визначення стійкості нашарованого захисного покриття Nі-W, були виготовлені лабораторні реактори зі сталі 12Х18Н10Т, а в якості захисного шару на стінки реакторів було нанесено 100 мкм W, а між сталевою стінкою і захисним шаром в одному реакторі був прошарок з Nі товщиною 2 мкм, а в іншому 10 мкм. Реактори заповнювали технологічним середовищем виробництва синтетичних лікарських субстанцій, поміщали в ультратермостат і проводили експеримент з термоциклювання, як це показано на рис. 5. Після проведення 10 термоциклів зі стінок реакторів готували зразки мікрошліфів, на яких проводили металографічний аналіз структури шарів: сталі 12Х18Н10Т, Nі і W. Було встановлено, що у випадку товщини прошарку Nі 2 мкм у

шарі W утворюються мікротріщини і відбувіється корозійне руйнування стінки реактора (рис.6). У випадку товщини прошарку Nі 10 мкм – корозійних руйнувань не спостерігається (рис.7). Це дало підстави пропонувати для обладнання працюючого в умовах реакційних середовищ синтезу лікарських субстанцій наносити шар захисного металу на прошарок з Nі, товщиною не менше 10 мкм.

З метою прогнозування корозійного поводження матеріалів „сталь-покриття” проводили комплексні дослідження факторів, що характеризують швидкість корозії матеріалів у реакційних середовищах синтезу лікарських субстанцій. Були використані гравіметричний, електрохімічний і металографічний методи дослідження. Дослідження проводили в лабораторному устаткуванні під атмосферним тиском, з використанням стандартних зразків матеріалів сталь 12Х18Н10Т; сталь 45-Nі-W; сталь 45-Nі-Мо; сталь 12Х18Н10Т-Nі-W; сталь 12Х18Н10Т-Nі-Мо у реакційних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду. У якості основної характеристики, що визначає корозійну стійкість зразків використовували: показник корозії П, який визначали гравіметричним і електрохімічним методами. Дослідження мікроструктури зразків проводили на шліфах, виготовлених у площині перпендикулярній межі розподілу основа-покриття.

Для термодинамічної оцінки корозійного поводження покриттів з Мо і W у реакційних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду був виконаний аналіз діаграм “потенціал металу – рН середовища”. Діаграми Пурбе Мо-Н2О і W-Н2О (рис.8 і рис.9) показали, що дані метали термодинамічно стійкі в широкому діапазоні рН і потенціалів, і можуть бути застосовані як захисні покриття для роботи в агресивних середовищах синтезу субстанцій.

Досконалі захисні властивості молібденових і вольфрамових покриттів у технологічних середовищах синтезу підтверджено даними, які одержані постійно- і змінно-струмовим електрохімічним методами корозійних досліджень (табл. 1). Дані електрохімічних досліджень корелюють з результатами гравіметричних досліджень (табл. 2 і табл.3), що свідчить про низьке значення глибинного показника корозії досліджуваних покриттів у реакційних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду.

Дослідження мікроструктури шліфів зразків сталі

Таблиця 1

Показник корозії матеріалів "сталь-покриття", розрахованої за

даними потенціометричних вимірів

Реакційне середовище Показник корозії – П, мм/рік

ст.12Х18Н10Т Ni W Mo ст.12Х18Н10Т-Ni-W ст.12Х18Н10Т-Ni-Mo

Виробництво хлорацетопірокатехіну 41,81 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002 0,0002

Виробництво ізадрину 0,0562 0,0001 0,0001 0,0001 1·10–4 1·10–4

Виробництво хлорпропаміду 0,568 0,0001 0,0001 0,0001 1·10–4 1·10–4

Таблиця 2

Показник корозії сталі 12Х18Н10Т-Ni-W в реакційних середовищах

хлорацетопірокатехіну, ізадрину і хлорпропаміду

Назва виробництва Показник корозії – П, мм/рік

t = 5 ч t = 10 ч t = 15 ч

Виробництво хлорацетопірокатехіну 0,0213 0,1318 1·10–4

Виробництво ізадрину 0,0212 0,0021 1·10–4

Виробництво хлорпропаміду 0,0981 0,0758 1·10–4

Таблиця 3

Показник корозії сталі 45-Ni-Мо в реакційних середовищах

хлорацетопірокатехину, ізадрину і хлорпропаміду.

Назва виробництва Показник корозії – П, мм/рік

t = 5 ч t = 10 ч t = 15 ч

Виробництво хлорацетопірокатехину 0,0305 0,0253 0,0003

Виробництво ізадрину 0,0463 0,0005 0,0005

Виробництво хлорпропаміду 0,0568 0,3215 0,0379

12Х18Н10Т-Nі-W у вихідному стані і після впливу реакційного середовища хлорацетопірокатехіну протягом 700 годин (рис.10 і рис.11) показали, що у структурі не відбувається змін. Одже, результати досліджень корозійної стійкості захисних покриттів у середовищах синтезу лікарських субстанцій, отриманих різними методами показали, що покриття з Мо і W, нанесені на прошарок Nі характеризуються як “стійкі” і “дуже стійкі”.

Вивчення корозійної стійкості захисних покриттів робочих поверхонь поліфункціонального обладнання в процесі синтезу лікарських

субстанцій.

З метою остаточного вибору матеріалів для захисного покриття і дослідження впливу матеріалу покриття на процес синтезу і якість кінцевого продукту, були виготовлені спеціальні лабораторні реактори зі сталі 12Х18Н10Т (рис.12). На робочі поверхні реакторів іоноплазменним методом нанесено прошарок Nі товщиною 10 мкм, потім газофазным методом захисні покриття з Мо і W товщиною 100 мкм. У реакторах спочатку проводили по три синтези ізадрину, а потім по три синтези хлорпропаміду. Така послідовність обумовлена тим, що реакційні середовища синтезу ізадрину містять хлороводневу кислоту, яка характеризується як дуже агресивна у відношенні

металів (рН=1), але за цих умов на поверхні Мо і W утворюються дуже міцні пасивуючі плівки, які гальмують процеси корозії. Реакційні середовища хлорпропаміду є лужними (рН=14) і дуже важливо було переконатися в тому, що за цих умов не має місця процес руйнування пасивуючих плівок. Синтези ізадрину і хлорпропаміду було проведено відповідно до хімічної і технологічної схем виробництва. Результати проведених досліджень (табл. 4) показали, що матеріали, з яких виготовлені реактори не впливають на хід процесу синтезу ізадрину і хлорпропаміду; технологічні виходи відповідають регламентним значенням: (52% від теоретичного для ізадрину і 75% для хлорпропаміду); у готових продуктах не виявлено продуктів корозії, і продукти цілком відповідали вимогам АНД на виробництво ізадрину і хлорпропаміду.

Таблиця 4

Характеристика процесів синтезу ізадрину і хлорпропаміду в лабораторних реакторах із захисними покриттями

ст.12Х18Н10Т Ni-Mo ізадрин слідів корозії не виявлено Відповідає вимогам АНД Вихід готового продукту 51-53% від теоретичного

хлорпропамід слідів корозії не виявлено Відповідає вимогам АНД Вихід готового продукту 73-76% від теоретичного

ст.12Х18Н10Т Ni-W ізадрин слідів корозії не виявлено Відповідає вимогам АНД Вихід готового продукту 51-52% від теоретичного

хлорпропамід слідів корозії не виявлено Відповідає вимогам АНД Вихід готового продукту 73-76% від теоретичного

Стандартні зразки використовувалися для визначення показника корозії – П гравіметричним методом і проведення металографічних досліджень. Дані досліджень наведено в табл. 5.

Таблиця 5

Характеристика показника корозії захисних покриттів реакторів

в умовах проведення синтезів

Конструкціний матеріал Тип покриття Показник корозії – П, мм/рік

синтез ізадрину синтез хлорпропаміду

1 2 3 1 2 3

ст. 12Х18Н10Т Ni-Mo 4,15·10–3 4,15·10–3 4,28·10–3 1,62·10–3 1,62·10–3 1,65·10–3 3,40·10–4 3,40·10–4 3,60·10–4 6,8·10–4 6,8·10–4 6,8·10–4 6,57·10–4 7,05·10–4 7,05·10–4 6,98·10–4 6,96·10–4 7,05·10–4

Ni-W 4,10·10–3 4,15·10–3 4,15·10–3 1,43·10–3 1,46·10–3 1,46·10–3 3,25·10–4 3,30·10–4 3,25·10–4 6,1·10–4 6,3·10–4 6,6·10–4 6,80·10–4 6,65·10–4 6,75·10–4 7,50·10–4 7,40·10–4 7,40·10–4

Дослідження корозійної стійкості захисних покриттів лабораторних реакторів у процесі проведення в них синтезу ізадрину і хлорпропаміду підтвердили дані досліджень , приведених у розділі 3, і дають підстави пропонувати для виготовлення робочих камер багатофункціонального обладнання для синтезу лікарських субстанцій у якості матеріалу основи сталь 12Х18Н10Т, у якості захисного покриття – Nі-Мо або Nі-W. Консультативну допомогу при проведенні досліджень здійснювали кандидат фізико-математичних наук Кирюхін М.М. та кандидат фармацевтичних наук Чернов А.М.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Проблема переоснащення хіміко-фармацевтичних підприємств з виготовлення синтетичних лікарських субстанцій, багатофункціональним обладнанням вивчена недостатньо.

2. Питання застосування конструкційних матеріалів "сталь-покриття з тугоплавких металів" для виготовлення обладнання виробництва синтетичних лікарських субстанцій, вивчені недостатньо.

3. З метою вивчення можливості використання багатофункціонального обладнання у виробництві синтетичних лікарських субстанцій вибрано вібраційний комбінований апарат ВКА-20 (обсяг робочої камери – 20 л).

4. Розроблено апаратурну схему із застосуванням апарату ВКА-20, яка вперше використана для проведення технологічних процесів синтезу лікарських субстанцій. Отримані субстанції ізадрину і хлорпропаміду з регламентними технологічними виходами (52% від теоретичного для ізадрину і 75% від теоретичного для хлорпропаміду).

5. Показано, що в робочій камері апарату ВКА-20 можливе послідовне проведення процесів: розчинення, синтезу, концентрування, кристалізації, фільтрації, сушки, подрібнення без перевантаження проміжних і кінцевих продуктів в інші апарати.

6. Встановлено, що сталь 12Х18Н10Т, з якої виготовлена робоча камера апарату ВКА-20, не є корозійностійкою у технологічних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду, що стало причиною забруднення субстанцій продуктами корозії.

7. З метою вибору захисного покриття для сталі 12Х18Н10Т, проведені дослідження корозійної стійкості тугоплавких металів у технологічних середовищах синтезу лікарських субстанцій. Дослідженнями зразків з різними захисними покриттями гравіметричним, електрохімічним, металографічним методами встановлено, що захисні покриття з Мо і W, нанесені газофазным методом на прошарок з Nі, нанесеного на основний конструкційний матеріал сталь 12Х18Н10Т іоноплазменим методом характеризуються як “дуже стійки”.

8. Виготовлені лабораторні реактори зі сталі 12Х18Н10Т, робочі поверхні яких були захищені покриттями Nі-Мо і Nі-W. У реакторах послідовно проведено по три синтези ізадрину, а потім хлорпропаміду. Дослідження технологічних процесів і якості готових продуктів дозволяють зробити висновок, що захисні покриття не впливають на хід процесу синтезу; не піддаються корозійному впливу технологічних середовищ, а отримані субстанції відповідають вимогам АНД. Отже, конструкційні матеріали сталь 12Х18Н10Т-Nі-Мо і сталь 12Х18Н10-Nі-W можуть бути рекомендовані для виготовлення обладнання виробництва синтетичних лікарських субстанцій.

9. Впровадження у виробництво апаратурної схеми на основі багатофункціонального апарату ВКА-20, дозволить без перекомпонування обладнання переходити від виробництва однієї лікарської субстанції до виробництва іншої, виключити з технологічного процесу ряд апаратів (реакторів, мірників, фільтрів, кристалізаторів, сушарок), вивільнити виробничі площі, що дасть значний економічний ефект.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Створення корозійно стійкого малотоннажного багатофункціонального обладнання для хіміко-фармацевтичних виробництв. III Конструкція та застосування поліфункціонального апарату реактор-фільтр-сушарка / А.М.Чернов, В.В.Сагалович, С.Ф.Дуднік, М.М.Кирюхін, В.І.Чуєшов, К.А.Чернов, І.В.Григор'єв // Вісник фармації. – 1996. – №3-4. – С. 12-16.

Особисто здобувачем обґрунтовано можливість застосування поліфункціонального апарату в гнучких технологічних схемах виробництва біологічно активних синтетичних субстанцій.

2. Григор'єв І.В Методи та напрямки підвищення корозійної стійкості обладнання хіміко-фармацевтичних виробництв // Вісник фармації. – 1998. – №2(18).– С. 29-31.

3. Теоретичні основи синтезу гнучких виробництв у технології біологічно активних синтетичних субстанцій / А.М.Чернов, С.М.Чистовалов, А.М.Бесарабов, В.І.Чуєшов, К.А.Чернов, І.В.Григор'єв // Вісник фармації. – 1999. – №2(20).– С. 108-111.

Особисто здобувачем досліджено використання гнучких схем у технології біологічно активних субстанцій.

4. Застосування вібраційного комплексного апарату у виробництві синтетичних лікарських субстанцій / І.В.Григор'єв, В.І.Чуєшов, А.М.Чернов, Л.О.Мандрика // Вісник фармації. – 2000. – №3(23).– С. 36-39.

Особисто здобувачем проведено дослідження вібраційного комплексного апарату ВКА-20 у виробництві субстанцій ізадрину і хлорпропаміду.

5. Комбіновані захисні покриття для багатофункціонального обладнання виробництва біологічно активних синтетичних субстанцій / І.В.Григор'єв, М.М.Кирюхін, Л.О.Забашта, В.О.Бабенко, В.І.Чуєшов, Л.О.Мандрика // Вісник фармації. – 2001. – №1(25).– С. 25-28.

Особисто здобувачем досліджено поведінку захисних покриттів у реакційних середовищах синтезу ізадрину і хлорпропаміду.

6. Коррозионная стойкость ёмкостного оборудования с защитными покрытиями в средах синтеза лекарственных субстанций / Н.М.Кирюхин, А.Н.Чернов, В.И.Чуешов, И.В.Григорьев, Л.А.Мандрыка // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: матеріали V нац.з'їзду фармацевтів України. – Харків: Вид-во УкрФА. – 1999. – С. 168.

7. Перспективные направления развития технологий синтетических субстанций / А.Н.Чернов, С.М.Чистовалов, В.И.Чуешов, К.А.Чернов, И.В.Григорьев, Л.А.Мандрыка // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: матеріали V нац.з'їзду фармацевтів України. – Харків: Вид-во УкрФА. – 1999. – С. 226.

8. Усовершенствование кинематических схем комбинированных аппаратов вибрационного действия / А.Н.Чернов, С.М.Чистовалов, В.М.Шатохин, А.В.Шаповалов, И.В.Григорьев // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: матеріали V нац.з'їзду фармацевтів України. – Харків: Вид-во УкрФА. – 1999. – С. 227.

Григор'єв І.В. Технологія виробництва біологічно активних синтетичних субстанцій з використанням поліфункціонального обладнання. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01–технологія ліків та організація фармацевтичної справи. Національний фармацевтичний університет. МОЗ України. Харків, 2002 р.

У дисертації дано обґрунтування вибору поліфункціонального апарату і проведені дослідження роботи гнучкої технологічної схеми виробництва синтетичних лікарських субстанцій на основі вібраційного комбінованого апарату ВКА-20. Доведено, що в робочій камері апарату можливо послідовне проведення операцій розчинення, синтезу, кристалізації, фільтрації, сушки. Підібрано, досліджено і рекомендовано до використання у технологічних середовищах синтезу лікарських субстанцій корозійно стійкі матеріали і захисні покриття. Проведено оцінку економічної ефективності впровадження поліфункціонального апарату у виробництво.

Ключові слова: вібраційний комбінований апарат, синтез, лікарські субстанції, корозійна стійкість.

Григорьев И.В. Технология производства биологически активных синтетических субстанций с применением полифункционального оборудования. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01–технология лекарств и организация фармацевтического дела. Национальный фармацевтический университет. МОЗ Украины. Харьков, 2002 г.

В диссертации показано, что вопросы переоснащения химико-фармацевтических предприятий по производству синтетических лекарственных субстанций многофункциональным оборудованием изучены недостаточно и решение этой проблемы актуально.

На основании анализа технических характеристик полифункциональных аппаратов выбран вибрационный комбинированный аппаратВКА-20 на базе которого создана гибкая технологическая схема.

Проведены технологические процессы синтеза изадрина и хлорпропамида с применением вибрационного комбинированного аппарата ВКА-20 и получены регламентные технологические выходы продуктов (52% для изадрина и 75% для хлорпропамида).

Показана возможность последовательного проведения процессов растворения, синтеза, кристаллизации, фильтрации, сушки в рабочем объеме вибрационного комбинированного аппарата ВКА-20 без перегрузки промежуточных продуктов в другие аппараты.

Установлено, что сталь 12Х18Н10Т, из которой изготовлена рабочая камера аппарата ВКА-20, не проявляет коррозионную стойкость в технологических средах синтеза лекарственных субстанций, что приводит к загрязнению субстанций продуктами коррозии.

Изучен вопрос применения конструкционных материалов “сталь-покрытие” для изготовления оборудования производства синтетических лекарственных субстанций.

По данным электрохимических исследований были построены диаграммы “потенциал металла-рН среды” для Мо и W. Анализ диаграмм показал, что данные металлы термодинамически устойчивы в широком диапазоне рН и потенциалов, что дает возможность применять их в качестве защитных покрытий в агрессивных средах синтеза лекарственных субстанций.

Гравиметрическим, электрохимическим и металлографическим методами исследована коррозионная стойкость конструкционных материалов:

Сталь 12Х18Н10Т-Nі-Мо и сталь 12Х18Н10Т-Nі-W в технологических средах синтеза изадрина и хлорпропамида.

Установлено, что защитные покрытия из Мо и W толщиной 100 мкм, нанесенные газофазным методом на подслой из Nі толщиной 10 мкм, нанесенного на основной конструкционный материал сталь 12Х18Н10Т ионоплазменным методом, характеризуются как “очень стойкие” в коррозионно-агрессивных средах синтеза лекарственных субстанций.

Проведены синтезы изадрина, а затем хлорпропамида в лабораторных реакторах, изготовленных из конструкционных материалов сталь 12Х18Н10Т-Nі-Мо и сталь 12Х18Н10Т-Nі-W.

Установлено, что защитные покрытия Nі-Мо и Nі-W не влияют на ход процессов синтеза, не подвергаются коррозионному воздействию технологических сред синтеза.

Показано, что субстанции изадрина и хлорпропамида, полученные в оборудовании из конструкционных материалов сталь 12Х18Н10Т-Nі-Мо и сталь 12Х18Н10Т-Nі-W не загрязнены продуктами коррозии и отвечают требованиям АНД.

Показано, что внедрение гибкой технологической схемы на основе вибрационного комбинированного аппарата ВКА-20 позволяет без перекомпановки переходить от производства одной лекарственной субстанции к другой, сократить количество аппаратов в схеме, а также производственные площади, занимаемые этим оборудованием и получить экономический эффект от внедрения.

Ключевые слова: вибрационный комбинированный аппарат, синтез, лекарственные субстанции, коррозионная стойкость.

Grigoryev I.V. The technology of synthetic medicinal substances using polyfunctional equipment.- The manuscript.

The thesis is submitted for the Candidate Degree in Pharmacy in speciality 15.00.01 – Drug technology and Organization of Pharmacy. The National Pharmaceutical University. Health Ministry of Ukraine. Kharkov, 2002.

The research of resistant technology process in the production of synthetic medicinal substances on the basis of the combined apparatus VKA-20 has been performed. The operating chamber of the apparatus demonstrates the possibility to conduct simultaneously dissolution, synthesis, crystallization, filtration and drying. The constructively stable in technological media of drug synthesis have been chosen.

The economical efficiency evaluation of polyfunctional equipment introduction intro production has been made.

Key words: the combined polyfunctional apparatus, synthesis, drugs, corrosive resistance.