МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ТЕРНОПІЛЬСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ім. І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО

ГОЛОТЮК ВОЛОДИМИР ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК: 616.36-008.6+611.36+616.84-007.272+616-006.6

КОРЕКЦІЯ ДИСФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

В КОМПЛЕКСНОМУ ХІРУРГІЧНОМУ ЛІКУВАННІ

ХВОРИХ НА ОБСТРУКТИВНУ НЕПРОХІДНІСТЬ

ОБОДОВОЇ КИШКИ

(Клініко-експериментальне дослідження)

14.01.03 – Хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Тернопіль – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

Шевчук Михайло Григорович,

Івано-Франківська державна медична

академія МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної хірургії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзюбановський Ігор Якович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри хірургії факультету післядипломної освіти.

доктор медичних наук, доцент Матвійчук Богдан Олегович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри хірургії факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, (м. Київ), кафедра хірургії.

Захист дисертації відбудеться “31” жовтня 2002 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 58.601.01 у Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, майдан Волі, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Тернопільської державної медичної академії

ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, вул. Руська, 12)

Автореферат розісланий “18” вересня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Боднар Я.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зростання захворюваності на рак ободової кишки (РОК) є однією з найскладніших проблем світової охорони здоров’я. Він посідає друге місце серед причин смерті від злоякісних пухлин, поступаючись лише раку легень (Levin К.Е. et al.,1991; Silverberg E. et al.,1991). В Україні показник захворюваності на РОК за період 1988-1995 рр. збільшився на 15,8%, смертність підвищилась на 20,7%, а летальність хворих до одного року після встановлення діагнозу коливається в межах 46,6-47,7% (З.П.Федоренко і співавт.,1997; С.А.Шалимов і співавт.,2001). Про труднощі в діагностиці РОК свідчить той факт, що майже 80% хворих поступають в спеціалізовані заклади в ІІІ-ІV стадії захворювання, переважно в зв’язку з виникненням ускладнень, частіше всього кишкової непрохідності (КН) (М.Г.Гончар і співавт.,2001; Б.О.Матвійчук і співавт.,1996; А.П.Радзіховський і співавт.,1999; В.З.Тотиков і співавт.,2001). З 1547 хворих на РОК, облікованих в Івано-Франківському обласному онкологічному диспансері за 1989-1999 рр., 825 були госпіталізовані в хірургічні відділення області, з них 83,3% з приводу обструктивного рака ободової кишки (ОРОК).

Незважаючи на безумовний успіх в наданні медичної допомоги пацієнтам з неускладненими формами РОК, безпосередні та віддалені результати лікування обструктивних форм РОК є незадовільними: післяопераційна летальність сягає 23-57%, п’ятирічне виживання не перевищує 28-33% (С.А.Алиев,2001; Д.Г.Ушверидзе і співавт.,1996; Chen H.S. et al.,2000). Висока частота післяопераційних ускладнень і пов’язана з ними летальність зумовлені різними факторами, серед яких важливу роль відіграють метаболічні порушення, що забезпечують виникнення і прогресування синдрому ендогенної інтоксикації (ЕІ), механізми якого вивчені недостатньо (В.И.Лупальцов і співавт.,2000; Stoianov К. et al.,1998).

Застосування методів інтенсивної терапії, які впроваджені в практику хірургічних клінік (Gallagher T.J.J. et al.,1995; Merli G.J. et al.,1998), при ОРОК малоефективне (Thomson A. et al.,1998). Тому в останнє десятиріччя проводяться інтенсивні пошуки ефективних способів детоксикації організму при даному захворюванні: опрацювання способів декомпресії і очищення кишечника від токсичних продуктів до і після операції (В.Ф.Саенко і співавт.,2000; Э.Г.Топузов і співавт.,1998); довенозне введення гіпохлориту натрія (Н.О.Загурська,1997), ендолімфатичне введення антибіотиків широкого спектру дії (Г.В.Бондарь і співавт.,2000), лазерне опромінення крові (В.І.Дрижак і співавт.,1999) і ін.

Основною причиною смерті хворих на ОРОК є стрімкий розвиток поліорганної недостатності на ґрунті ЕІ (И.Е.Соловьев і співавт.,2001). Метаболічні механізми, що знешкоджують токсичні речовини, включають три групи реакцій, кожна з яких на високому рівні представлена в печінці. Серед них велике значення надається ензиматичній біотрансформації ліпофільних ксенобіотиків за участю цитохром Р-450-залежних монооксигеназ (1-а фаза детоксикації), кон’югації реактивних метаболітів і гідрофільних сполук (2-а фаза детоксикації), і антиоксидантному захисту (Л.А.Тиунов,1995), за який в значній мірі відповідає синтезований в печінці фермент церулоплазмін (Н.К.Бердинських і співавт.,2001). Фармакологічний препарат “Церулоплазмін ліофілізований для ін’єкцій” виробляється Київським державним підприємством по виробництву бактерійних препаратів “Біофарма”. Поліфункціональність церулоплазміну (ЦП) сприяє все ширшому застосуванню його в хірургії (Н.К.Бердинських і співавт.,1999; Н.В.Эделева і співавт.,1997).

В доступній літературі спеціальних досліджень, в яких були б приведені результати комплексного вивчення змін морфофункціонального стану печінки при ОРОК у взаємозв’язку з ЕІ і вплив на них ЦП нами не виявлено.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової комплексної наукової роботи Івано-Франківської державної медичної академії “Застосування ендолімфатичної імуностатикотерапії, фізичних радіомодифікаторів, антиоксидантів та гепатопротекторів в поєднанні з опроміненням як ефективне вирішення медичних та економічних проблем лікування раку органів травлення, репродуктивної і сечостатевої систем” (№ держреєстрації 0101V008233), у виконанні якої автором проведено дослідження стосовно обґрунтування корекції морфофункціональних змін печінки при ОРОК шляхом застосування препарату ЦП, що викладено в матеріалах дисертації.

Мета дослідження. Покращити безпосередні результати хірургічного лікування хворих на обструктивний рак ободової кишки шляхом застосування препарату церулоплазмін.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: обструктивна непрохідність ободової кишки.

Предмет дослідження: корекція морфофункціональних змін печінки при обструктивній непрохідності ободової кишки.

Методи дослідження. З метою оцінки глибини порушень загального стану хворих виконували загальноклінічні дослідження: загальний і біохімічний аналізи крові, коагулограму, загальний аналіз сечі, електрокардіографію. Функціональний стан печінки оцінювали шляхом визначення активності лужної фосфатази (ЛФ), псевдохолінестерази (ПХЕ) і аргінази (АРГ) в сироватці крові. Про стан системи антиоксидантного захисту організму судили за рівнем активності каталази (КА) крові, активності ЦП та насиченості трансферину (ТР) сироватки крові залізом. Для оцінки ступеня ЕІ визначали вміст молекул середньої маси (МСМ); інтенсивність перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом в сироватці крові малонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон’югатів (ДК). Особливості гістологічної будови печінки вивчали на серійних зрізах, забарвлених гематоксилін-еозином, ультратонку структуру органа вивчали шляхом електронної мікроскопії. Статистичну обробку отриманих цифрових даних проводили методом варіаційної статистики з визначенням достовірності отриманих результатів методом Стьюдента.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі прижиттєвого вивчення морфо- і електронномікроскопічної структури печінки та використання цілеспрямованих біохімічних тестів, вперше визначено характер і ступінь дифузних уражень печінки і зв’язаних з ними порушень в про- і антиоксидантній системах організму в динаміці перебігу і хірургічного лікування обструктивного рака ободової кишки та змодельованої обструктивної непрохідності ободової кишки. Встановлено, що рак ободової кишки, ускладнений кишковою непрохідністю, супроводжується глибокими змінами в паренхімі печінки, які короткочасно посилюються після виконання хірургічних втручань по відновленню прохідності ободової кишки. Показано наявність взаємозв’язку між змінами морфофункціонального стану печінки та порушеннями показників антиоксидантного захисту і наростанням ступеня ендогенної інтоксикації.

Вперше продемонстровано, що застосування препарату церулоплазмін у хворих з обструктивним раком ободової кишки покращує активність ферментних систем антиоксидантного захисту, зменшує ступінь токсичної дії на печінку продуктів ендогенної інтоксикації та прискорює відновлення структури і функції печінки після хірургічного втручання. Доведено позитивний вплив застосування церулоплазміну на безпосередні результати хірургічного лікування хворих на обструктивний рак ободової кишки.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені нами дослідження дозволили рекомендувати препарат ЦП в комплекс інфузійно-трансфузійної інтенсивної терапії у хворих на ОРОК в ранньому післяопераційному періоді як природного і ефективного засобу, який посилює систему антиоксидантного захисту організму, не дає ускладнень і не стимулює пухлинного росту. В результаті його застосування наступає зниження ступеня ЕІ у хворих в ранньому післяопераційному періоді, нормалізація показників антиоксидантного захисту організму, активізація репаративних процесів в післяопераційних ранах, що сприяють покращенню безпосередніх результатів хірургічного лікування хворих на ОРОК.

Методика застосування ЦП впроваджена в хірургічних відділеннях Івано-Франківської центральної міської клінічної лікарні, міської клінічної лікарні №1, обласної клінічної лікарні, обласного онкологічного диспансера, Коломийського міжрайонного онкодиспансера, центральних районних лікарень міст Коломиї, Галича, Калуша, медсанчастини Бурштинської ТЕС, що підтверджено відповідними актами впровадження. Отримані результати використовуються в педагогічному процесі при читанні лекцій та проведенні практичних занять на кафедрах хірургічного профілю Івано-Франківської державної медичної академії. Отримано свідоцтво на раціоналізаторську пропозицію “Метод моделювання обструктивної кишкової непрохідності в експерименті” за № 30/2457 від 26 грудня 2001 р.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована медична документація обласного онкодиспансеру на 1547 хворих з вперше встановленим діагнозом РОК за 1989-1999 рр. і вивчено безпосередні та віддалені результати хірургічного лікування хворих на ОРОК. Проводив обстеження і лікування 135 хворих на ОРОК, приймав участь в більшості оперативних втручань. Забезпечив весь обсяг запланованих експериментальних досліджень: моделювання непрохідності ОК і хірургічне відновлення пасажу в кишці, догляд за собаками протягом експерименту, забій тварин і здійснення посмертних розтинів. Здійснював забір і підготовку матеріалу для морфологічного і електронномікроскопічного досліджень, які проведені у відділі електронної мікроскопії ІЕПОіР ім. Р.Є.Кавецького НАН України за участю ст. наукового співробітника О.В.Юрченко; забір і підготовку крові для біохімічних аналізів, які виконано на кафедрі біологічної хімії Івано-Франківської державної медичної академії під керівництвом завідувача кафедри доктора медичних наук професора А.О.Клименка. Зібрав і проаналізував літературу за темою роботи за останні 10 років, виконав статистичну обробку, аналіз і узагальнення результатів власних досліджень з наступною публікацією їх в профільних виданнях. У 5 роботах, опублікованих у співавторстві, використано фактичний матеріал автора, а узагальнення та висновки проведені сумісно. У тій частині актів впровадження, що стосується наукової та практичної новизни, використано основні положення досліджень дисертанта.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати досліджень дисертаційної роботи оприлюднені на: підсумкових студентських наукових конференціях Івано-Франківської державної медичної академії (1997,1999,2000); Міжнародній медичній конференції студентів і молодих лікарів (Люблін, Польща,1998); V Всесвітньому медичному конгресі студентів і молодих лікарів (Катовіце, Польща,2000); обласній науково-практичній конференції “Виявлення, діагностика і лікування передракових захворювань і злоякісних пухлин органів травлення” (Івано-Франківськ,2000); Міжнародній конференції хірургів “Деякі питання ургентної хірургії” (Ужгород,2001); ІV республіканській науково-практичній конференції молодих онкологів України “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (Київ,2001); звітній науково-практичній конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ,2001); Науково-практичній конференції “Застосування препаратів Державного Київського підприємства по виробництву бактерійних препаратів “Біофарма” в клінічній практиці” (Яремче,2001); X з’їзді онкологів України (Ялта,2001); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Гнійно-септичні ускладнення в хірургії. Нові технології хірургії ХХІ століття” (Яремче,2002); засіданні обласного наукового товариства хірургів Івано-Франківської області (Івано-Франківськ,2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових робіт: 6 – у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 – в матеріалах і тезах наукових конференцій і з’їзду. Із них – 8 самостійних робіт і 5 – у співавторстві.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 218 сторінках комп’ютерного тексту і складається із вступу, 7 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який охоплює 293 першоджерела, і додатків. Робота містить 41 таблицю і 45 рисунків. Бібліографічний опис літературних джерел, таблиці, ілюстрації та додатки займають 82 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Оскільки в умовах клініки прослідкувати динаміку морфофункціональних змін в печінці в процесі розвитку, перебігу і хірургічного лікування ОРОК практично неможливо, нами проведено експериментальні дослідження на 57 собаках. З цією метою опрацьовано нову методику моделювання ОНОК (Рац. пропозиція № 30/2457 від 26.12.2001), суть якої полягає в тому, що одною спеціально сплетеною лавсановою смужкою через отвір в брижі двічі обкручували ОК по типу удавки таким чином, щоб між кишкою та ниткою без особливих зусиль проходив кінець кровоспинного затискача.

Хірургічне відновлення прохідності ОК проводили через 72 години після моделювання ОНОК шляхом резекції обтурованої ділянки кишки з наступним формуванням міжкишкового анастомозу бік-в-бік.

Всі тварини були розподілені на 6 серій: Інтактні собаки – 10 здорових тварин; І гр. – контроль на лапаротомію – 9 тварин; ІІ гр. – перебіг ОНОК без відновлення її прохідності – 11 тварин, які спостерігались в динаміці перебігу змодельованої КН до 204 год. захворювання; ІІІ гр. – тварини з ОНОК після відновлення прохідності кишки – 9 собак, яких спостерігали протягом 240 год. післяопераційного періоду; ІV гр. – перебіг ОНОК на фоні щоденного довенозного введення препарату ЦП в дозі 4,5-5 мг/кг – 9 тварин; V гр. – тварини з ОНОК після відновлення прохідності кишки на фоні щоденного довенозного введення препарату ЦП в дозі 4,5-5 мг/кг протягом 7 днів післяопераційного періоду – 9 собак.

Рівень біохімічних показників крові визначали через 12, 36, 60, 108, 204 год. перебігу ОНОК і через 72, 144, 240 годин після відновлення прохідності кишки. Структурні зміни печінки вивчали через 60 і 144 год. перебігу ОНОК і через 240 год. після відновлення прохідності кишки.

В основу клінічної частини роботи покладено аналіз медичної документації на 1547 хворих з вперше встановленим діагнозом РОК, взятих на облік Івано-Франківським обласним онкологічним диспансером за період 1989-1999 рр. При цьому вивчали показники розповсюдження РОК, безпосередні та віддалені результати хірургічного лікування хворих. Власні спостереження ґрунтуються на результатах клініко-лабораторних, інструментальних методів дослідження та безпосередніх результатів комплексного хірургічного лікування 135 хворих на ОРОК, які були прооперовані на базах Івано-Франківського обласного і Коломийського міжрайонного онкологічних диспансерів за період 2000-2001рр. Згідно класифікації Э.Г.Топузова (1989), компенсовану КН діагностували у 35(25,9%) хворих, субкомпенсовану КН у 48(38,5%) і декомпенсовану КН у 52(38,5%) хворих. Серед усіх обстежених чоловіків було 80 (59,3%), а жінок 55 (40,7%), середній вік складав 66,810,4 років.

За характером хірургічного втручання хворих розділили на 2 групи: 1) радикально прооперовані; 2) симптоматично прооперовані. В залежності від застосування препарату ЦП в післяопераційному періоді кожна з груп також була поділена на 2 підгрупи (Табл.1).

Таблиця 1

Розподіл хворих на ОРОК за методами лікування

№

п/п | Групи хворих | Підгрупи хворих | Методи лікування в післяопераційному періоді | К-кість хворих

Абс. | %

1 | Радикально прооперовані | А | Застосування ЦП на фоні стандартної інфузійно-трансфузійної терапії | 44 | 32,6

Б | Стандартна інфузійно-трансфузійна терапія | 49 | 36,3

2 | Симптоматично прооперовані | В | Застосування ЦП на фоні стандартної інфузійно-трансфузійної терапії | 18 | 13,3

Г | Стандартна інфузійно-трансфузійна терапія | 24 | 17,8

Всього | 135 | 100,0

Препарат ЦП в дозі 1,5-2,0 мг/кг маси тіла 62 хворим підгруп А і В вводили протягом 5-7 днів післяопераційного періоду, розведеним на 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, довенозно крапельно 1 раз на день.

З метою оцінки загального стану хворих виконували загальноклінічні дослідження: загальний і біохімічний аналізи крові, коагулограму, вміст глюкози в крові, загальний аналіз сечі, електрокардіографію.

Функціональний стан печінки у експериментальних тварин і хворих на ОРОК (при поступленні в стаціонар, на 1-2, 6-7, 13-14 дні післяопераційного періоду) оцінювали шляхом визначення активності лужної фосфатази (ЛФ), псевдохолінестерази (ПХЕ) і аргінази (АРГ) сироватки крові (В.А.Храмов і співавт.,1973). Про стан системи антиоксидантного захисту організму судили за рівнем активності каталази (КА) крові (А.Н.Бах і співавт.,1956), активності ЦП та насиченості трансферину (ТР) сироватки крові залізом, які визначали за методиками Г.О. Бабенка (1962). Для оцінки ступеня ЕІ визначали вміст молекул середньої маси (МСМ) за методикою Н.І. Габріеляна і співавт. (1985); інтенсивність перекисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом в сироватці крові малонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон’югатів (ДК).

Гістологічну будову тканини печінки тварин з ОНОК і хворих на ОРОК вивчали на серійних зрізах, забарвлених гематоксилін-еозином. Ультратонку структуру органа вивчали шляхом електронної мікроскопії в електронному мікроскопі JEM – 100B (Японія), при збільшенні 4000-12000 разів.

Отримані цифрові дані піддавали статистичній обробці методом варіаційної статистики з визначенням достовірності отриманих результатів методом Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. В умовах ОНОК у собак, які не отримували ЦП, як до, так і після відновлення прохідності кишки показники АРГ, ЛФ були достовірно підвищеними, а активність ПХЕ була зниженою в 1,1-1,8 разу, що свідчить про прогресуюче руйнування гепатоцитів, холестаз і гепатодепресію. Застосування препарату ЦП супроводжувалось тенденцією до нормалізації вказаних показників у відповідні терміни порівняно з контрольною групою тварин (Р0,05), більше вираженій після відновної операції.

З метою встановлення впливу виявлених нами змін в печінці на механізми антиоксидантного захисту організму ми вивчали активність ЦП, КА і насиченість ТР сироватки крові залізом. Ці ферменти є природними антиоксидантами і виробляються гепатоцитами.

В динаміці перебігу ОНОК активність ЦП в сироватці крові собак на 36 годину зростала, проте в подальшому спостерігалось прогресуюче її зниження, сягаючи критичного рівня через 204 години, тобто перед загибеллю (Рис.1). Після хірургічного відновлення прохідності кишки активність ЦП залишалась нижче нормального рівня до кінця спостереження (Р0,05).

Рис. 1. Активність ЦП (ум.од.) в динаміці перебігу експериментальної ОНОК (год. досліду) і після хірургічного відновлення прохідності ободової кишки.

Динаміка насиченості ТР сироватки крові залізом у тварин, по мірі розвитку КН і в післяопераційному періоді, мала вірогідну тенденцію зростання до кінця спостереження через 240 годин, сягаючи 0,230,02 ум.од. при нормі 0,110,01 ум.од. Активність внутрішньоклітинного антиоксиданта – КА крові в умовах експерименту достовірно знижувалась в 2-3 рази по мірі прогресування ОНОК, з коливаннями показника після відновлення прохідності ОК в межах, нижчих від норми (Р0,001).

Перебіг ОНОК у тварин на фоні введення препарату ЦП характеризувався підвищенням активності ЦП (Рис.1) і КА в сироватці крові та зменшенням показника насиченості ТР як в до- так і в післяопераційному періоді порівняно з собаками, яким його не призначали (Р0,05).

Аналіз показників ДК, МДА і МСМ свідчить про високий рівень ЕІ, який наростав в динаміці перебігу ОНОК і не нормалізувався до 10 дня післяопераційного періоду (Р0,001). Призначення ЦП супроводжувалось помірним зниженням активності ПОЛ і ступеня ЕІ в ранні терміни перебігу ОНОК і більш вираженим – після її хірургічного лікування в порівнянні з тваринами, які ЦП не отримували (Р0,05).

Виявлені нами стрімке наростання процесів ЕІ і прогресивне погіршання показників антиоксидантного захисту собак з ОНОК відбувалися на фоні розвитку виражених патогістологічних і електронномікроскопічних змін в паренхімі печінки. Зокрема, через 60 і 144 години на світлооптичному рівні в печінці виявляли наростаючі дистрофічні зміни гепатоцитів, множинні некрози паренхіми. Найбільш виражені зміни спостерігали в центральних відділах часточок, де знаходяться гепатоцити, найбільш активні щодо виконання функцій детоксикації (Т.П.Бекетова,1992). На ультраструктурному рівні вже через 60 годин захворювання спостерігали різке зменшення аж до зникнення в багатьох гепатоцитах глікогену і елементів незернистої ендоплазматичної сітки (НЕС). Зміни зернистої ендоплазматичної сітки (ЗЕС) полягали у фрагментації і дезорганізації її канальців з наступною їх вакуолізацією. Мітохондрії різко набрякали, а простори Діссе звужувались і просякали гіаліном.

На основі виявлених змін структури печінки можна стверджувати про формування поліорганної недостатності вже через 144 години після моделювання ОНОК, оскільки до кінця періоду спостереження (204 години) з 11 тварин контрольної групи загинули 5.

Після відновлення прохідності ОК без застосування препарату ЦП, навіть через 240 годин, в печінці спостерігали дистрофічні та некротичні зміни гепатоцитів, дискомплексацію печінкових балок і розлади кровообігу. Лише в поодиноких клітинах появились невеликі ділянки регенерації з ознаками нормалізації ультраструктурної організації.

У тварин, які в динаміці перебігу ОНОК отримували препарат ЦП, площа некротизованих ділянок печінкових часточок була порівняно меншою. Спостерігали відносне збільшення кількості крупних фаголізосом і глікогену в гепатоцитах. Гіалінізація просторів Діссе була менше виражена. Виконання хірургічного втручання по відновленню прохідності ОК у собак з ОНОК, на фоні застосування препарату ЦП, сприяло вираженій активізації регенераторних процесів в печінці. Зокрема, через 240 годин експерименту гісто- і ультратонка структура паренхіми печінки мала багато рис, спільних з такими у інтактних тварин. Органели гепатоцитів рівномірно розподілялися по всій цитоплазмі і більшість з них мали близьку до нормальної будову. Відмічали нагромадження елементів НЕС, яка виконує функцію детоксикації.

Таким чином, експериментальними дослідженнями встановлено, що при надійному усуненні первинного джерела інтоксикації, введення ЦП сприяє швидкому відновленню гісто- і ультраструктури паренхіми печінки, що є морфологічним субстратом для регуляції печінкою порушених метаболічних функцій в організмі. Це дозволяє вилучати продукти ЕІ з тривалої циркуляції і цим самим переривати тісно пов’язані між собою “хибні кола”, які зумовлюють тяжкість метаболічних зрушень і розвиток поліорганної недостатності (И.Т.Васильев,1995; Р.Н.Лебедева,1995).

В основу клінічної частини роботи покладено аналіз медичної документації 1547 хворих з вперше встановленим діагнозом раку ободової кишки за період 1989-1999 рр. При цьому встановлено, що за 10 років захворюваність на РОК зросла на 25,7% а смертність збільшилась на 31,6% проти 15,8% та 15,3 відповідно по Україні. Пік захворюваності по області спостерігається у пацієнтів вікової групи 60-74 років. Серед обстежених пацієнтів переважали жінки, а співвідношення жінок до чоловіків становило 1,22 до 1.

З 825 хворих, госпіталізованих в хірургічні відділення області, 83,3% звернулися з причини КН. Компенсований ступінь КН був встановлений у 7% хворих, субкомпенсований – 58%, декомпенсований – 35%.

Радикальні операції виконано 393 хворим, що становить 60,8% від прооперованих і 25,4% взятих на облік. Летальність після радикальних операцій становила 18,3%, паліативних – 29,4% і симптоматичних – 32,2%, в середньому 23,5%. Після радикальних операцій до кінця періоду спостереження залишились живими 53,1% пацієнтів, в тому числі до 5 р. – 20,3% і більше 5 р. – 30,9 %. Основним ускладненням, яке послужило причиною смерті, у 46,4% хворих була поліорганна недостатність, як наслідок метаболічних порушень та ендогенної інтоксикації.

Щодо 135 обстежених нами хворих на ОРОК, то виконані їм радикальні операції переважно полягали у проведенні правобічної геміколектомії (24,7%), резекцій ректосигмовидного відділу ОК (25,8%) і сигмовидної кишки (24,7%). При симптоматичному лікуванні з однаковою частотою виконували обхідні анастомози і колоностомії.

При поступленні в стаціонар у всіх обстежених хворих констатовано виражені патологічні зсуви біохімічних показників морфофункціонального стану печінки, які короткочасно погіршувались після проведення оперативного втручання (Табл.2).

Таблиця 2

Показники функціонального стану печінки у хворих на РОК, ускладнений

декомпенсованою КН, без і на фоні довенозного введення після операції ЦП (Mm)

Строки після операції | Підгрупи хворих з КН ІІІ ст. | Активність АРГ (мкмоль/0,1 мл) | Активність ПХЕ (мккат/л) | Активність ЛФ (мккат/л)

Норма | 0,370,02 | 23,771,84 | 0,660,03

До операції | 0,720,05 | 16,402,03 | 0,730,08

1-2 доба | Контрольна | 0,820,05 | 13,081,62 | 0,800,06

Основна | 0,760,03 | 13,771,82 | 0,830,04

6-7 доба | Контрольна | 0,960,04** | 9,971,05* | 0,870,07

Основна | 0,800,04є | 14,091,72є | 0,650,03єєє

13-14 доба | Контрольна | 1,150,02*** | 9,231,13** | 0,830,03

Основна | 0,870,05єєє | 16,141,30єєє | 0,700,03єє

Примітки: * - Вірогідність різниці показника з доопераційним значенням, *Р0,05; **Р0,01; ***Р0,001. є - ?ірогідність різниці показників контрольної і основної підгруп, ?Р0,05; єє?0,01; єєє?0,001.

Одержані нами експериментальні дані щодо покращення функції печінки і показників ЕІ в післяопераційному періоді на фоні призначення ЦП знаходять своє підтвердження в умовах клініки. Відмічено, що через 6-7 і 13-14 діб спостереження в основній підгрупі хворих в порівнянні з контрольною спостерігались чіткі позитивні зрушення біохімічних показників, зокрема активність ферментів АРГ і ЛФ в сироватці крові на фоні призначення ЦП була нижчою. Активність ПХЕ при застосуванні ЦП мала тенденцію до зростання при її прогресивному зниженні в контрольній підгрупі хворих. Отримані дані свідчать, що введення екзогенного ЦП хворим на ОРОК стабілізує цитоплазматичні мембрани печінкових клітин, покращує білоксинтезуючу функцію печінки і зменшує вираженість холестазу.

Як до, так і після хірургічного втручання показники антиоксидантного захисту у хворих на ОРОК були пониженими, що проявлялось зменшенням активності КА і ЦП в крові і збільшенням насиченості ТР сироватки крові залізом (Табл.3). На фоні застосування ЦП спостерігали тенденцію до нормалізації вказаних показників, які на кінець спостереження наближались до доопераційних значень чи перевищували їх. Таким чином, введення ЦП збільшує функціональну ємність антиоксидантної системи організму не тільки за рахунок безпосереднього збільшення активності самого ферменту в сироватці крові, але і завдяки покращенню морфофункціонального стану печінки, що в свою чергу сприяє нормалізації внутрішньо- (КА) і екстрацелюлярних (ТР) компонентів цієї системи.

Таблиця 3

Показники антиоксидантного захисту у хворих на РОК, ускладнений

декомпенсованою КН, без і на фоні довенозного введення після операції ЦП (Mm)

Строки після операції | Підгрупи хворих з КН ІІІ ст. | Активність ЦП (ум.од.) | Активність КА

(мгН2О2/мкл) | Насиченість ТР залізом (ум.од.)

Норма | 29,111,00 | 11,870,91 | 0,1730,004

До операції | 29,101,57 | 8,680,61 | 0,1930,005

1-2 доба | Контрольна | 27,801,73 | 7,020,34* | 0,2040,006

Основна | 28,451,73 | 7,190,55 | 0,2020,004

6-7 доба | Контрольна | 23,951,33* | 6,200,77* | 0,2430,005***

Основна | 30,481,35єє | 8,170,44є | 0,2070,005єєє

13-14 доба | Контрольна | 22,031,38** | 6,560,64* | 0,2340,005***

Основна | 28,741,43єє | 9,860,55єє | 0,1920,004єєє

Примітки: * - Вірогідність різниці показника з доопераційним значенням, *Р0,05; **Р0,01; ***Р0,001. є - ?ірогідність різниці показників контрольної і основної підгруп, ?Р0,05; єє?0,01; єєє?0,001.

Покращення показників внутрішньо- і позаклітинного антиоксидантного захисту на фоні призначення ЦП в післяопераційному періоді зумовило зниження активності процесів ПОЛ і достовірне зменшення вмісту первинних і вторинних продуктів ліпопероксидації в сироватці крові в порівнянні з хворими, які ЦП не отримували (Табл.4). Вміст МСМ в сироватці крові після хірургічного втручання в контрольній підгрупі хворих перебував на високому рівні без особливої динаміки, тоді як у випадках призначення ЦП спостерігалась чітка тенденція зниження показника.

В межах однорідних за ступенем КН підгруп радикально прооперованих хворих більше виражені патологічні зсуви біохімічних показників спостерігали після виконання великих за обсягом одноетапних хірургічних втручань з первинним відновленням безперервності ОК.

В біоптатах печінки, одержаних прижиттєво під час проведення операції, тяжкість змін ультратонкої структури гепатоцитів незалежно від стадії захворювання корелювала з ступенем КН. Найбільш виражені зміни спостерігали в системі мембран ендоплазматичної сітки, які, як і мітохондрії, є найбільш реактивними цитоплазматичними органелами (Luthy J. et al.,1998). Нами

Таблиця 4

Показники ендогенної інтоксикації у хворих на РОК, ускладнений

декомпенсованою КН, без і на фоні довенозного введення після операції ЦП (Mm)

Строки після операції | Підгрупи хворих з КН ІІІ ст. | Вміст ДК (ум.од.) | Вміст МДА (ум.од.) | Вміст МСМ (ум.од.)

Норма | 0,380,04 | 3,690,27 | 0,240,01

До операції | 0,630,03 | 5,630,29 | 0,450,02

1-2 доба | Контрольна | 0,780,06 | 5,830,40 | 0,600,04**

Основна | 0,750,04 | 5,890,46 | 0,600,02

6-7 доба | Контрольна | 1,110,10*** | 6,370,47 | 0,550,03

Основна | 0,850,03є | 5,010,23єєє | 0,480,02є

13-14 доба | Контрольна | 0,920,09* | 6,700,47* | 0,550,06

Основна | 0,610,05є | 5,290,20є | 0,420,04є

Примітки: * - Вірогідність різниці показника з доопераційним значенням, *Р0,05; **Р0,01; ***Р0,001. є - ?ірогідність різниці показників контрольної і основної підгруп, ?Р0,05; єєє?0,001.

констатовані дифузна фрагментація і деструкція мембран НЕС, аж до повного їх зникнення у випадках суб- і декомпенсованого ОРОК. ЗЕС утворювала балоноподібні порожнини з різко зменшеною кількістю рибосом на поверхні. Мітохондрії гепатоцитів в більшості випадків набряклі, з дезорганізованими чи лізованими крістами. В багатьох взірцях простори Діссе були гіалінізованими з розростанням волокон сполучної тканини. При субкомпенсованій КН мембрани гепатоцитів були різко потовщені, ядра в передпікнотичному стані, а при декомпенсованій КН синусоїди були переповнені залишками зруйнованих клітин і еритроцитами в стані сладжу.

У 135 обстежених нами хворих на ОРОК обсяг і характер операції кінцево визначався після детальної інтраопераційної ревізії, за основу якої взяті такі критерії, як ступінь КН, поширення пухлини в стінці кишки, її рухомість, відношення до суміжних органів, ураження регіонарних лімфовузлів та віддалених органів. Враховували також ступінь ЕІ, вік пацієнтів і наявність у них тяжких супутніх захворювань.

Радикальні операції при локалізації обтуруючих просвіт пухлин в правій половині ОК, незалежно від ступеня КН, полягали в правобічній геміколектомії з одномоментним відновленням прохідності кишки. При пухлинах лівої половини ОК, у випадках декомпенсованої і тривалої субкомпенсованої КН на фоні виражених ознак ЕІ, надавали перевагу двохетапним оперативним втручанням з накладанням на першому етапі розвантажувальних колостом. Другий етап проводили через 3 – 4 тижні після відповідної корекції метаболічних порушень і морфофункціонального стану печінки, яка включала призначення препарату ЦП. Він полягав у радикальному видаленні пухлини і відновленні прохідності ОК, або ж тільки у відновленні прохідності кишки після операцій типу Гартмана. Одномоментне відновлення цілісності травного каналу виконували здебільшого при ускладненні ОРОК компенсованою КН, а також при субкомпенсованій КН без явищ вираженої ЕІ.

Симптоматичні операції (накладання обхідних анастомозів і декомпресивних колостом) проводили виключно з метою усунення чи запобігання прогресування у хворих явищ КН при наявності віддалених метастазів або значному місцевому поширенні пухлинного процесу, яке унеможливлювало хірургічне його видалення.

В результаті застосування ЦП при лікуванні ОРОК частота післяопераційних ускладнень у хворих знизилась в 1,3 разу. Показник летальності після радикальних операцій склав 9,1% в основній підгрупі проти 14,3% в контрольній, причому смерть хворих наступала на фоні поліорганної недостатності відповідно в 25,0% і 57,1% випадків. Після симптоматичних хірургічних втручань летальність хворих, які отримували ЦП, становила 27,8% проти 37,5% в контрольній підгрупі, а поліорганна недостатність зумовила летальний наслідок відповідно у 40,0% і 66,7% померлих.

Тривалість перебування хворих в стаціонарі після виконання радикальних операцій в основній підгрупі складала 17,2, а в контрольній – 19,5 ліжко-днів; після симптоматичних операцій – 13,8 проти 15,9 ліжко-днів, відповідно.

На основі отриманих нами даних є всі підстави вважати, що використання препарату ЦП в комплексі стандартної медикаментозної терапії в післяопераційному періоді у хворих на ОРОК, є одним з перспективних напрямків для покращення результатів їх лікування.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота присвячена проблемі хірургічного лікування обструктивної непрохідності ободової кишки ракового генезу. В науковій праці обґрунтовано доцільність застосування препарату церулоплазмін при лікуванні хворих обструктивним раком ободової кишки з метою корекції морфофункціонального стану печінки, що в поєднанні з диференційованою тактикою хірургічного лікування хворих в залежності від стадії кишкової непрохідності і ступеня ендогенної інтоксикації дозволило покращити безпосередні результати їх лікування.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.