АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА

ІВАНИЦЬКА Лілія Миколаївна

УДК:616.72-002.77-036-08:615.276.3

ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ВИБІР І ОБГРУНТУВАННЯ ДОВГОТРИВАЛОГО ЛІКУВАННЯ РЕВМАТИЧНИХ ЗАПАЛЬНИХ ХВОРОБ СУГЛОБІВ НА ОСНОВІ ІНГІБІТОРІВ ЦОГ-2

14.01.12 - ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник :

доктор медичних наук, професор КОВАЛЕНКО Володимир Миколайович,

завідувач кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент ЯРЕМЕНКО Олег Борисович.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, доцент кафедри госпітальної терапії №1.

доктор медичних наук, професор БІЛОЗЕЦЬКА-СМІЯН Світлана Іванівна.

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №2.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профзахворювань.

Захист відбудеться 19.03.2002 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

Автореферат розісланий 15.02.2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматичні захворювання суглобів (РЗС) мають значну питому вагу в структурі загальної захворюваності населення. За інформацією ВООЗ 1/3 випадків втрати працездатності і 1/10 випадків інвалідності обумовлена ревматичними захворюваннями. Згідно даних Всесвітньої Декади кістково-суглобових захворювань (2000-2010р.р.), більше 40% осіб похилого віку страждають на остеоартроз (ОА), до 80% хворих на ОА мають обмеження рухливості, а 25% - не можуть виконувати повсякденну роботу. Більше половини хворих на ревматоїдний артрит (РА) через 10 років від початку захворювання стають інвалідами [Насонова В.А. 2000; Кац Я.А., 2000; Москаленко В.Ф., Коваленко В.М. 2001]. За даними державної статистичної звітності МОЗ України, загальна захворюваність на РА в Україні сягає – 330, а на ОА - 1968 на 100 тис. населення.

За даними О.Ю. Семенової та ін. (1991), систематична та тривала (10 і більше років) базисна терапія призводить до ліквідації активності процесу лише у 50% хворих на РА, а ускладнення внаслідок застосування базисних препаратів досить чисельні і навіть можуть становити загрозу для життя [Зборовский А.Б., 1999; Пяй Л., 2000; Franck H., 1996].

Найбільш широко в лікуванні РА та ОА застосовуються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Досить часто хворі приймають НПЗП довготривало, місяцями і навіть роками, що спричиняє розвиток ряду побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). [Шостак Н.А., Аксенова А.В., 2000; Karbowski A., Schwitalle M.,1998].

Більшість досліджень свідчать, що при регулярному прийомі НПЗП диспептичний синдром спостерігається не менше ніж у 30% пацієнтів, а пептичні виразки шлунку і дванадцятипалої кишки ендоскопічно виявляють у 15-30% хворих [Wolfe M.M.et al., 1999; Brooks P.,2001]. Дослідження [Tramer M.R. et al.,2000] продемонструвало, що в середньому один з 1220 хворих, які приймали НПЗП протягом 2 місяців і більше, помирає внаслідок ускладнень з боку ШКТ.

В останні роки широко обговорюється роль селективних інгібіторів циклооксигенази -2 (ЦОГ-2) в лікуванні РЗС [Дзяк Г.В., 1999; Коган К.М., Золотарева Г.Д., 1999; Dequeker J., Hawkey C., 1998]. В короткотривалих спостереженнях доведено, що препарати цього ряду (мелоксикам, німесулід) мають знеболюючі та протизапальні властивості, співставимі з такими неселективних інгібіторів ЦОГ-2 (диклофенак, піроксикам та ін.) і при цьому рідше викликають ерозивно-виразкові ураження верхніх відділів ШКТ /12% у пацієнтів, які приймали мелоксикам проти 20% - які приймали диклофенак (p<0,05)/ [Дзяк Г.В., 1999]. Однак в клінічній практиці ще не достатньо вивчений вплив цих засобів при довготривалому застосуванні у комплексній терапії хворих на РА та ОА. Враховуючи викладене вище, подальше вивчення безпеки та ефективності представників нового покоління НПЗП є актуальною науковою проблемою, яка

вимагає свого розв'язання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно до основного плану НДР кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика як фрагмент теми “Вивчення порушень мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на РА та ОА та їх корекція” (№ держреєстрації ДР0198У004010), та була фрагментом теми відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України і Українського ревматологічного центру: “Розробити критерії оцінки ремісії та прогнозування перебігу ревматичних захворювань з аутоімунними та імунокомплексними механізмами розвитку в залежності від технології лікування” (№ держреєстрації ДР0178У003518). Автор є співвиконавцем цих тем.

Мета і задачі дослідження. На основі порівняльного аналізу впливу різних представників НПЗП на клінічні прояви РА і ОА і частоти розвитку побічних явищ підвищити ефективність та безпечність комплексного лікування хворих шляхом довготривалого застосування селективного інгібітора ЦОГ-2 мелоксикаму.

Відповідно до цього вирішувались наступні задачі:

1. Оцінити вплив довготривалого застосування селективного інгібітора ЦОГ-2 мелоксикаму на клінічні та лабораторно-інструментальні показники активності РА та ОА.

2. Провести порівняльний аналіз ефективності мелоксикаму та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 у хворих на РА та ОА.

3. Вивчити побічні ефекти, зокрема вплив на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки, мелоксикаму в порівнянні з неселективними НПЗП при їх довготривалому застосуванні.

4. Визначити можливість використання комп”ютерної термографії суглобів для кількісної оцінки протизапального ефекту НПЗП у хворих на РА та ОА.

5. На підставі аналізу отриманих даних обгрунтувати тактику диференційованого призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2 для довготривалого лікування РА та ОА.

Об'єкт дослідження: НПЗП в лікуванні ревматичних захворювань суглобів.

Предмет дослідження: клінічні та лабораторно-інструментальні показники

ефективності лікування і побічні ефекти при довготривалому застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 і неселективних НПЗП у хворих на РА та ОА.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, інструментальні. Для оцінки функціональної здатності суглобів, визначення взаємозв'язку клініко - лабораторних порушень і обгрунтування диференційованих довготривалих програм лікування різними класами НПЗП використовувались загально-клінічні методи дослідження: лабораторні для визначення ступеня активності процесу, методи оцінки функціональної здатності суглобів згідно протоколу артрологічного статусу.

Інструментальні методи – комп'ютерна термографія, гоніометрія суглобів,

динамометрія сили кисті, фіброгастродуоденоскопія.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено вивчення ефективності та безпечності використання селективного інгібітора ЦОГ-2 мелоксикаму при довготривалому лікуванні РА та ОА в порівнянні з неселективними НПЗП. Встановлено, що мелоксикам при 12-місячному лікуванні не поступається по ефективності диклофенаку і перевищує ефективність флурбіпрофену, маючи при цьому більш високий профіль безпечності відносно гастроінтестінальної системи.

Доведена висока інформативність комп”ютерної термографії суглобів в кількісній оцінці протизапального ефекту НПЗП.

Розроблені показання для диференційованого застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 та їх дозування в лікуванні хворих на РА і ОА.

Практичне значення одержаних результатів. На основі порівняльного аналізу ефективності і безпечності мелоксикаму і традиційних НПЗП обгрунтована доцільність використання селективних інгібіторів ЦОГ-2 в довготривалому лікуванні ревматичних запальних хвороб суглобів.

Встановлено можливість і безпечність призначення мелоксикаму в разі розвитку гастропатій на тлі безперервного та довготривалого прийому неселективних НПЗП.

Доведено доцільність використання комп”ютерної термографії суглобів для контролю ефективності протизапальної терапії.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику ревматологічних та терапевтичних відділень Київських міських клінічних лікарень № 6, 7, в Українському ревматологічному центрі, відділі некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска, використовуються в учбовому процесі на кафедрі терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, що підтверджено актами про впровадження.

За матеріалами дисертації видано інформаційний листок № 52-99 (Випуск 4 з проблеми “Кардіологія та ревматологія.) “Метод застосування нового нестероїдного протизапального препарату моваліс (мелоксикам) у комплексній терапії ревматичних запальних хвороб суглобів” (Замовлення № 53, підписано до друку 05.07.99.).

Особистий внесок здобувача. Пошукачем самостійно визначена мета та завдання дослідження, проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми, що вивчалась.

Автор самостійно проводила клінічне обстеження хворих вказаного профілю з визначенням функціональних, клінічних індексів та ступеня функціональної недостатності суглобів.

Дисертантом особисто клінічно обстежено 163 хворих, з яких 81 хворий на РА і 82 – на ОА.

У частини хворих проведено комп'ютерну термографію суглобів. Особисто

дисертантом проведена обробка результатів клінічних, біохімічних, інструментальних методів дослідження, формування груп пацієнтів. Впроваджено в практику комплексне лікування хворих на РА та ОА з застосуванням селективних інгібіторів ЦОГ-2.

Автором самостійно проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації. Пошукачем не використовувались ідеї та розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були представлені на II Національному конгресі ревматологів України (Київ, 16-19 вересня, 1997р), XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998р), на науково-практичній конференції “ Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998р), на об'єднаному пленумі кардіологів, ревматологів України з міжнародною участю “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики та лікування”, (Київ, 6-9 жовтня 1998р.), науково-підсумковій сесії інституту кардіології, присвяченій пам'яті академіка М.Д. Стражеска, (Київ, 10-11 лютого 2000р), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів”, присвяченій 125-річчю від дня народження М.Д. Стражеска та 65-річчю з дня інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска (14-16 березня 2001р.), ІІІ конгресі ревматологів (Дніпропетровськ, 24-26 жовтня 2001р.), на засіданні кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, засіданнях асоціації ревматологів, засіданнях Київського товариства ревматологів (1998, 1999, 2000рр.), де відображалась оцінка ефективності сучасних методів терапії РА та ОА.

Апробація дисертації відбулася 07.06.2001року на кафедрі терапії та ревматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, та 19.09.2001 року в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць: 11 статей (2 з них самостійні), в тому числі 10 у виданнях, рекомендованих ВАК України, та 7 тезів в медичних журналах та збірках, матеріалах наукових конференцій, з”їздів, пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділів, де викладено клінічну характеристику хворих, матеріал та методи дослідження, трьох розділів, присвячених результатам власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел. Дисертація викладена на 178 сторінках друкованого тексту, вміщує 64 таблиці, та 16 рисунків,

що займають 7 повних сторінок. Список використаних джерел включає 297

робіт, з них 179 кирилицею та 118 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження

Обстежено 163 хворих, з яких РА діагностовано у 81 пацієнта, ОА – у 82 хворих. Чоловіків було 34 (20,8%), жінок – 129 (79,2%).

У групі хворих на РА було 16 чоловіків (19,7%) та 65 жінок (80,3%). Середній вік становив 48,24±1,32 років. Тривалість захворювання складала 6,92±1,23 років (від 0.11 до 26 років). РА без помітного прогресування був у 9 хворих (11,2%), повільно-прогресуючий перебіг у 55 хворих (67,9%), швидко прогресуючий перебіг у 17 хворих (20,9%). Активність І ступеня була у 15 (18,5%), ІІ – у 47 (58,0%), ІІІ – у 19 (23,5%) хворих. І рентгенологічна стадія визначена у 6 (7,4%), ІІ – у 43 (53,1%), ІІІ – у 32 (39,5%) хворих. Функціональна недостатність суглобів І ступеня констатована у 9 (11,1%), ІІ – у 49 (60,5%), ІІІ – у 23 (28,4%) хворих. Серопозитивний РА визначався у 54 із 81 обстежених (66,6%), РА з системними проявами - у 19 (23,4%). Хронічний гастрит у фазі ремісії був у 7 (8,6%) хворих, виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки у фазі ремісії у 5 (6,2%).

У групі хворих на ОА було 18 чоловіків (21,9%) та 64 жінки (78,1%). Середній вік становив 54,81±3.25 років. Давність захворювання до 1 року – у 1 хворого (1,2%); 2-5 років – у 18 (21,9%); 6-10 років – у 26 (31,7%); більше 10 років – у 37 (45,2%). Олігоартроз діагностовано у 24 (29,2%), поліостеоартроз – у 58 (70,8%) хворих. Серед хворих з поліостеоартрозом вузликова форма визначена у 15 (25,8%), безвузликова – у 43 (74,2%) обстежених. ОА без помітного прогресування був у 63 хворих (76,8%), повільно-прогресуючий перебіг - у 15 (18,3%), швидко-прогресуючий перебіг - у 4 (4,9%), без реактивного синовіту – у 62 (75,6%); з реактивним синовітом – у 20 (24,4%); І стадія ОА діагностована у 19 (23,2%), ІІ – у 37 (45,1%), ІІІ – у 26 (31,7%) обстежених. Функціональна недостатність суглобів І ступеня виявлена у 15 (18,3%), ІІ – у 41 (50%), ІІІ – у 26 (31,7%) хворих. Хронічний гастрит у фазі ремісії був у 11 (13,4%)хворих, виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки у фазі ремісії у 9 (10,9%).

В межах кожної нозологічної форми всі обстежені хворі були розподілені на 3 групи. І основну групу хворих на РА склали пацієнти (51 особа), які отримували НПЗП селективної дії - мелоксикам (моваліс) в дозі 15мг на добу. ІІ і III групи (порівняння) - це пацієнти по 15 чоловік, які отримували відповідно диклофенак 150 мг на добу і флурбіпрофен 200 мг на добу. (Результати багатоцентрового міжнародного дослідження FR 2013 за участю Українського ревматологічного центру).

Аналогічним чином були розподілені 82 хворі з ОА. 52 пацієнти склали І досліджувану групу, в якій приймався моваліс в дозі 7,5 мг на добу. У 20 хворих з

реактивним синовітом мелоксикам призначався в дозі 15 мг на добу протягом 2-х тижнів, а далі в дозі 7,5 мг на добу. Дві групи порівняння по 15 чоловік кожна відповідно приймали диклофенак 150 мг на добу, та флурбіпрофен 200 мг на добу.

Хворі з РА приймали дані препарати протягом 12 місяців на тлі базисної терапії. Серед хворих на ОА з І групи приймали препарат протягом 12 місяців - 33 (63,5%), 6 місяців - 10 (19,2%), 3 місяців - 9 (17,3%); з ІІ групи протягом 12 місяців – 7 (46,7%), 6 місяців - 6 (40%), 3 місяців - 2 (13,3%). З ІІІ групи протягом 12 місяців – 7 (46,7%), 6 місяців - 5 (33,3%), 3 місяців - 3 (20%).

Основу лікувального комплексу хворих з РА складали базисні середники. Метотрексат в дозі 7,5 мг на тиждень приймали 65 хворих. В I групі приймали препарат 41 пацієнт (80,3%), в ІІ і ІІІ групі - по 12 чоловік (80%). В I групі приймали сульфасалазин 2 (3,9%), делагіл – 5 (9,8%), вобензим 3 чоловіки (5,8%). В ІІ-й і ІІІ-й групах ці препарати приймали відповідно по 1 пацієнту (6,6%). Отже, групи були однорідними за характером базисної терапії.

Лікування хворих на ОА за необхідності поєднувалось з фізіотерапевтичними процедурами. При наявності реактивного синовіту призначався флогензим по 3 таблетки 3 рази на день на етапі стаціонарного лікування. У частини хворих з ОА (75 осіб) у лікувальному комплексі застосовували нікотинову кислоту (1% розчин, від 1 до 5 мл), аскорбінову кислоту (5% розчин по 10 мл) та вітамін Е (5% розчин по 2 мл парентерально), на курс – по 21 ін'єкції кожного середника.

При госпіталізації і виписці зі стаціонару, а також в динаміці при повторних госпіталізаціях та амбулаторно 1 раз на 3 місяці всі пацієнти проходили повне клініко-лабораторне обстеження. Хворим з групи ризику (виразкова хвороба шлунку, дванадцятипалої кишки та гастродуоденіт в минулому) фіброгастродуоденоскопію робили до і після лікування, а протягом спостереження - за клінічною необхідністю.

Оцінюючи стан суглобів у обстежених хворих на РА та ОА, враховували наявність болю в спокої та при рухах, стартового болю при рухах (больовий індекс - БІ), конфігурацію суглобів, зміни шкіри над ними, об'єм рухів, пальпаторну болючість суглобів (суглобовий індекс - СІ), припухлість суглобів (запальний індекс - ЗІ), швидкість проходження 15 м, біль при ходьбі по рівнині та сходах, ранкову скутість, кистьову силу, внутрішньосуглобову крепітацію при рухах, рентгенологічні ознаки, деформацію суглобів, обсяг суглобів, візуальну шкалу болю - (ВШБ - від 1 до 10 балів), а також суглобовий рахунок (кількість суглобів, в яких виявлена болючість).

Вимірювали також амплітуду рухів в 12 основних суглобах до і після лікування за допомогою гоніометру за методикою нейтрального нуля і виражали в градусах. ВШБ аналізували щомісяця протягом року.

При аналізі клінічної ефективності терапії РА та ОА різними методами використані функціональні тести: функціональний тест Лі (ФТЛ) і Стенфордська

анкета здоров'я (САЗ), вимірювання обсягу колінного суглобу. Оцінка ефективності

лікування здійснювалась паралельно лікарем і пацієнтом ( по 5-бальній шкалі).

Серед інструментальних методів дослідження використовували такі: рентгенографію суглобів у двох проекціях, фіброгастродуоденоскопію, комп'ютерну термографію суглобів та навколосуглобових тканин на тепловізорі “Радуга” з реєстрацією температурних графіків на осцилографі Н-117. Аналізували також загальний аналіз крові і сечі, біохімічні показники (рівень АСТ, АЛТ, креатиніну, сечовини та залишкового азоту в плазмі крові, білірубіну, електролітів, рівень серомукоїду, С-реактивного білка, ревматоїдного фактора, загального білка крові та білкових фракцій, фібриногену крові).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили загальновизнаними

методами варіаційної статистики з використанням критерію Ст'юдента та кореляційного аналізу з допомогою програми статистичної обробки даних SPSS 8.0 for Windows (1998).

Результати дослідження

Під впливом всіх НПЗП у хворих на РА відбувалися позитивні зміни в суглобовому статусі.

Всі хворі відмічали значне зменшення больового синдрому, що виражалося в зниженні індексу Річі за суглобовим протоколом. В І групі хворих (мелоксикам), БІ зменшився на 44,3%, СІ на 62,1%, ЗІ на 72,8% (p < 0,05). В ІІ групі БІ зменшився на

51,13 %, СІ – на 40,8%, ЗІ - 39,2% (p < 0,05). В ІІІ групі БІ зменшився на 25,2%, СІ – на 31,47%, ЗІ – на 47,8%, що вірогідно менше (p < 0,05), ніж в І групі.

Больовий синдром, вважають одним з основних діагностичних критеріїв оцінки ефективності. Крім больового індексу, який значно зменшувався у всіх трьох групах, нами щомясяця оцінювались також зміни ВШБ. З динаміки ВШБ, продемонстрованої на рисунку 1 (протягом 12 місяців) видно, що інтенсивність больового синдрому зменшувалась швидше та суттєвіше у I та II групах хворих.

Таким чином, за динамікою суглобових індексів та ВШБ ефективність мелоксикаму перевищувала флурбіпрофен і практично відповідала диклофенаку.

Примітки:

*- достовірність відмінності (p < 0,05) порівняно з I і II групами

Рис.1 Динаміка ВШБ у різних групах хворих на РА протягом 12 місяців

В динаміці лікування констатувалося достовірне зниження величин САЗ – в

І групі на 37,96%, в ІІ групі на 15,7%, в ІІІ групі на 13,4%. ФТЛ в І групі зменшився на 52,9%, в ІІ-й групі на 33,1% в ІІІ-й групі на 29,8% (p < 0,05), ранкова скутість по І-й групі зменшилась на 53,51%, в ІІ-й на 30,59%, в ІІІ-й групі на 27,1% (p < 0,05) по відношенню до вихідних величин. Показовими були також показники кількості запалених суглобів та швидкості проходження 15м в секундах. Так, в І-й групі кількість запалених суглобів зменшилась на 81,22%, в ІІ-й на 60,47%, в ІІІ-й на 48,4% (p<0,05), тобто найбільшу протизапальну дію виявив мелоксикам (моваліс), потім диклофенак і флурбіпрофен. Швидкість проходження 15 метрів збільшилась в І-й групі на 45,1%, в ІІ -й - на 29,6 %, в ІІІ-й - на 32,0% (p < 0,05). Динаміка інших критеріїв, таких як біль при рухах, у спокої, біль при ходьбі по рівнині та сходах, сила кисті не завжди була статистично достовірною.

В І-й групі хворих статистично достовірно (p<0,05) збільшились обсяги руху в плечових суглобах (піднімання) на 9,45%, ліктьових (згинання) - на 5,48%, колінних (згинання) - на 11,88%, гомілково - ступневих - на 18,02%. В ІІ та ІІІ групах зміни показників гоніометрії були статистично не достовірні, за винятком обсягу рухів в колінних (згинання): в ІІ групі цей показник збільшився на 8,72%, в ІІІ групі на 10,48%.

При лікуванні мелоксикамом (мовалісом) в І групі спостерігалось достовірне зниження ШОЕ на 45,67%, в ІІ групі на 34,88%, в ІІІ групі на 38,27% (p<0,05). СРБ зменшився на 57,31%, під впливом мелоксикаму (мовалісу), на 41,0% під впливом диклофенаку, і на 37,42%, під впливом флурбіпрофену (p<0,05). Рівень РФ в І групі знизився у 29,3%, в ІІ групі у 37,08%, ІІІ групі - у 24,20%. В І групі вміст серомукоїду зменшився на 21,98%, в ІІ групі - на 22,91%, ІІІ групі -на 21,05% (p<0,05).

Як бачимо, дані суттєво не відрізнялися. В таблиці наводиться порівняльна оцінка змін лабораторних показників у хворих на РА при лікуванні різними НПЗП.

Таблиця 1

Динаміка лабораторних показників у хворих

на РА, які приймали різні НПЗП (M ± m)

Показник І група ІІ група ІІІ група

До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування

ШОЕ, мм/год 39,15±3,38 21,27±2,49* 40,14±3,68 26,14± 4,73* 38,33± 4,58 23,66±4,83*

СРБ, ум.од. 1,64 ± 0,11 0,70± 0,09* 1,61± 0,10 0,95±0,09*# 1,63± 0,12 1,02± 0,11*#

Загальний білок, г/л 67,57 ± 2,1 68,32± 2,3 68,27± 2,5 68,22±3,4 64,97± 3,3 65,22±2,7

Альбуміни г/л 45,21±5,21 30,60± 4,8* 46,11±5,21 31,50±4,8* 36,11±3,71 30,05± 3,8

Продовження таблиці 1

Глобуліни, г/л 36,97 ± 3,6 30,11± 3,22* 36,77± 3,6 24,11± 3,21* 34,92± 3,6 33,11± 3,22

Альфа-1 глобуліни,% 4,0 ± 0,31 3,6± 0,21 2,0 ± 0,31 2,6 ± 0,11 1,0 ± 0,31 1,6±0,21

Альфа-2 глобуліни, % 13,96±0,11 11,02±0,28* 12,96±0,43 9,02± 0,53*# 11,86± 0,43 10,2±0,44*#

Бета глобуліни, % 6,83 ± 0,45 5,06± 0,73* 6,06 ± 0,9 5,83±0,83 5,73 ± 0,90 5,08±0,83

Гама глобуліни, % 13,01 ± 1,21 8,66± 0,51* 15,81±0,31 9,66± 0,41*# 16,98± 1,31 15,58± 1,41

Серомукоїд 33,48 ± 2,1 26,12± 2,1* 35,18± 3,1 27,12±1,1* 36,38±3,1 28,72±3,1

Примітки:

1. * - статистично достовірно в порівнянні з даними до лікування, p<0,05.

2. # - статистично достовірно в порівнянні з даними I групи, p<0,05.

Термографічні дані свідчили про значне зменшення вираженості синовіту. Відзначали зниження температури, зменшення градієнту термоасиметрії. Площа гарячої зони (в %) в I групі зменшилась на 31,2%, в II - на 16,0%, в III - на 15,7% (p < 0,05). Виявлена пряма кореляційна залежність між кількістю гарячих точок гістограм і величинами ШОЕ (r = 0,62), С-реактивного білка (r = 0,51), СІ (r = 0,61), і ЗІ (r = 0,68).

Таким чином, проведений аналіз динаміки клініко-лабораторних показників у хворих на РА свідчить, про високу ефективність селективного інгібітора ЦОГ-2 - мелоксикаму. За змінами більшості показників він не відрізнявся від диклофенаку, а за деякими параметрами його ефективність перевищувала диклофенак та флурбіпрофен. Ефективність мелоксикаму залишалася високою на всіх етапах спостереження, і за сумарною оцінкою складала 86,2%, що видно з наступної таблиці.

Таблиця 2

Сумарна оцінка ефективності різних НПЗП у хворих на РА

Групи хворих Значне покращення Покращення Незначне покращення Без динаміки

n % n % n % n %

І 27 52,9 9 17,67 8 15,6 7 13,7

ІІ 6 40 4 26,6 3 20 2 13,3

ІІІ 5 33,3 5 33,3 2 13,3 3 20

В І групі у 7 хворих (13,7%) через 3 місяці мелоксикам виявився не ефективним (за суб”єктивною оцінкою пацієнтів). Достроково припинили лікування 2 хворих (3,9%), у яких виникла висипка, у 3-х хворих (5,8%) - підвищення АТ до 180/100 мм. рт. ст., у 1-го (1,9%) - зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну. В цій групі спостерігались також вторинні гастропатії. На 6-му місяці прийому препарату у 1-го (1,9%) хворого загострилась виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки і у 5-ти (9,8%) - хронічний гастродуоденіт. Для лікування нами використовувалися антациди та Н2 блокатор фамотидин в дозі 40 мг на добу. Отже, в даній групі частота гастропатій склала 11,7%.

В ІІ групі на тлі прийому диклофенаку у 2-х хворих (13,3%) підвищився АТ, у 1-го (6,6%) була алергічна реакція, у 1-го (6,6%) підвищення рівнів АЛТ, АСТ. Після 3-х місяців прийому препарату 4 хворих відмітили побічні явища з боку ШКТ: у 1-го хворого загострилась виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки, у 1-го - хронічний гастродуоденіт, у 2-х хворих вперше виявили гостру виразку шлунку. Отже, частота розвитку гастропатій у цій групі склала 26,6%. Хворі були проліковані з застосуванням фамотидину 40 мг/добу та антацидів і після курсу противиразкової терапії (20-30 днів) їм було призначено мелоксикам. У цих хворих через 4 місяці прийому мелоксикаму лише у 1 з 3-х були скарги на болі в шлунку. Фіброгастроскопічно виявили загострення хронічного гастриту.

В ІІІ групі лише 7 хворих (46,6%) приймали флурбіпрофен 12 місяців. У решти спостерігались побічні явища: у 1-го хворого (6,6%) алергічна реакція, у 2-х (13,3%) - підвищення АТ , у 1-го (6,6%) - підвищення рівнів АЛТ, АСТ, у 1-го (6,6%) - зниження кількості еритроцитів і гемоглобіну. Також мали місце побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту: 4 хворих (26,6%) припинили прийом препарату через 4 місяці, 3 хворих (20%) через 3 місяці через виражені гастроентерологічні прояви. Фіброгастроскопічно у 3-х хворих (13,3%) виявлені виразки шлунку та дванадцятипалої кишки і у 4-х (26,6%) - гастродуоденіт. Отже, у 2-х хворих виникли нові виразки та у 3-х - вперше діагностований гастродуоденіт. У 2-х хворих з цих 7-ми була підозра на шлункову кровотечу. Один з них був прооперований з приводу кровотечі. Отже, гастропатії в даній групі спостерігались в 46,6% випадків. Після проведеного належного курсу лікування їм було рекомендовано заміну флурбіпрофену на мелоксикам. З цих 7 хворих лише 5 прислухались до рекомендацій і надалі приймали мелоксикам. Після 3-х місяців у 2-х з 5-ти спостерігались болі в шлунку. Результати ФГДС виявили загострення гастродуоденіту.

В І групі хворих на ОА, які приймали мелоксикам, БІ зменшився на 46,6% (p<0,05), СІ на 30,9%, ЗІ на 91,48% (p<0,05). У хворих, які приймали диклофенак та флурбіпрофен, БІ зменшився відповідно на 41,8% і 33,9%, СІ на 26,48% і 10,42%, ЗІ на 88,3% і 88,13% (p<0,05).

В I групі показники САЗ зменшились на 24,7% (p<0,05), в II-й групі - на 21,3%

(p<0,05), в ІІІ групі - на 17,95% (p<0,05). ФТЛ в І групі знизився на 34,8% (p<0,05), в

ІІ групі на 15,4% в ІІІ групі - на 6,98% (p<0,05). Більш виражену позитивну динаміку СК відзначали пацієнти II-ї групи: збільшення на 44,0%, порівняно з 30,67%, в I групі і 41,3% в III групі (p<0,05). Це свідчить про те, що поряд зі зменшенням больового синдрому під дією мелоксикаму відбувається поліпшення загального самопочуття хворих, кровопостачання в ураженій області, процесів обміну, що проявляється можливістю виконання робіт з більшим навантаженням. Швидкість проходження 15 метрів теж підвищилася: в І групі на 16,8%, в ІІ - на 5,60%, в ІІІ - на 5,59% (p<0,05).

У хворих І групи статистично достовірно збільшились обсяги рухів в колінних суглобах (згинання) - на 8,25%, (розгинання) – на 1,93%, гомілково - ступневих (згинання) - на 35,60%, (p < 0,05). В ІІ та ІІІ групах динаміка показників гоніометрії була статистично достовірною (p < 0,05) не в усіх суглобах, за винятком обсягу рухів в плечових, кульшових (згинання), колінних (згинання), гомілково - ступневих (згинання). В ІІ групі показник згинання колінних суглобів збільшився на 12,03%, в ІІІ групі на 12,44% (p < 0,05). Динаміку показників гоніометрії у хворих на ОА демонструє таблиця 3.

Таблиця 3

Динаміка показників гоніометрії (в градусах) у хворих на ОА, які приймали різні НПЗП (M±m)

Суглоби І група ІІ група ІІІ група

До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування

Плечові -піднімання 162,69± 4,14 167,12± 3,34 160,39± 3,18 171,12± 2,98* 161,13± 3,21 175,12± 2,96*

Кульшові -згинання 117,40± 4,24 123,8± 3,55 115,32± 3,26 126,26± 3,98* 116,93± 4,24 128,1± 4,01*

Кульшові розгинання 173,94± 2,74 175,96± 2,38 170,04± 5,06 175,81± 3,55 172,40± 4,24 173,06± 3,08

Колінні -згинання 103,27± 2,28 111,79± 1,97* 104,71± 2,12 117,31± 2,08*# 102,83± 2,12 115,62± 1,08*

Колінні -розгинання 174,23± 1,07 177,60± 0,65* 172,69± 1,81 173,27± 1,70 168,69± 1,62 170,21± 1,75

Гомілково-ступневі -згинання 14,07± 1,09 19,08± 1,82* 15,32± 1,08 20,08± 1,26* 15,93± 1,08 19,08± 1,73

Гомілково-ступневі -розгинання 28,43± 2,02 30,69± 2,35 30,42± 1,12 31,70± 1,62 29,56± 1,40 30,08± 1,26

Примітки:

*- статистично достовірно в порівнянні з даними до лікування, p<0,05.

1. # - статистично достовірно в порівнянні з даним I групи, p<0,05.

Лабораторні показники у хворих на ОА змінювались не суттєво.

Оцінку больових відчуттів здійснювали також по 10-бальній шкалі болю, що демонструє наступна таблиця.

Таблиця 4

Динаміка больового синдрому у хворих на ОА (M ± m)

Час оцінки больових відчуттів І група ІІ група ІІІ група

До лікування 8,10 ± 0,18 8,5 ± 0,21 8,31 ± 0,23

Після лікування 6,20±0,19* 7,12 ± 0,11*# 6,78 ± 0,24*#

* - статистично достовірно в порівнянні з даними до лікування, (p < 0,05).

# - статистично достовірно в порівнянні з даним I групи, p<0,05.

Ефективність при лікуванні мелоксикамом (за сумарною оцінкою ефективності)

констатовано у 90,2% хворих на ОА. Ефективність лікування під впливом різних

НПЗП, демонструє наступна таблиця.

Таблиця 5

Сумарна оцінка ефективності різних НПЗП у хворих на ОА

Групи хворих Значне покращення Покращення Незначне покращення Без динаміки

n % n % n % n %

І 32 61,5 8 15,3 7 13,4 5 9,6

ІІ 7 46,6 5 33,3 2 13,3 1 6,6

ІІІ 8 53,3 4 26,6 2 13,3 1 6,6

Для об'єктивізації результатів лікування ми провели аналіз оцінки результатів за 5-бальною шкалою лікарем і пацієнтом незалежно один від одного. Оцінка лікаря виявилася рівна 4,05 ± 0,15; пацієнта - 4,00 ± 0,17 бали (р<0,05). Незважаючи на анонімність проведеної оцінки ефективності лікування лікарем і пацієнтом, бали були практично ідентичними, збіг думок лікаря і пацієнта про ефективність курсового лікування спостерігали в 85% випадків. Отримані дані підтверджують доцільність застосування препарату мелоксикаму (мовалісу) у хворих на ОА.

Дані комп”ютерної термографії свідчили про зменшення вираженості реактивного синовіту. Так, в I групі площа гарячої зони зменшилась на 17,3% (p<0,05), в II групі на 13,63% (p>0,05), в III групі на 14,59% (p>0,05). Кількість гарячих точок корелювала з величинами БІ (r = 0,48 ) і ЗІ (r = 0,55).

В I групі в процесі дослідження 10 хворих (12,1%) на ОА припинили прийом препарату через 6 місяців тому, що наступила стійка клінічна ремісія та 9 хворих (10,9%) припинили прийом препарату через 3 місяці, з них 5 (9,6%) через неефективність (суб”єктивна оцінка пацієнта). У 4-х хворих виявили наступні побічні ефекти: у 2 хворих (5%) - підвищення АТ (>180/100 мм рт.ст.), у 1 хворого (2,5%) наприкінці 3-го місяця знизилися показники вмісту в крові еритроцитів і гемоглобіну, у 1 (2,5%) через 5 місяців на короткий термін (2 тижні) в 1,5 рази збільшились рівні AСT та AЛT. Спостерігались побічні явища з боку ШКТ. При

лікуванні мелоксикамом на 6-му місяці спостереження виразкова хвороба загострилась у 2-х хворих, гастродуоденіт лише у 3-х. Діагнози підтвердилися фіброгастроскопічно. Цим хворим призначили фамотидин в дозі 40 мг/добу протягом 20 днів. Отже, гастропатичні ускладнення в даній групі склали 9,7%.

В ІІ групі, де приймався диклофенак в дозі 150 мг/добу, у 1-го хворого (6,6%) спостерігалась алергічна реакція, а у 2-х (13,3%) було зареєстровано підвищення AЛТ i AСT, у 2-х (13,3%) - підвищення АТ. Були виявлені також побічні ефекти з боку ШКТ. На 3-му місяці лікування у 2-х хворих (13,3%) загострилась виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки, у 2-х (13,3%) - вперше виявлений ерозивний гастрит і у 1-го (6,6%) з”явились виразки шлунку та дванадцятипалої кишки. Отже, в даній групі частота гастропатій склала 33,2%. Ці 5 хворих були проліковані фамотидином (40 мг/добу) протягом 3-х тижнів з подальшим прийомом 20 мг на ніч. Їм було рекомендовано заміну диклофенаку на мелоксикам. Через 4,5 місяці прийому мелоксикаму, лише у 2-х з 5-ти були скарги на болі в епігастральній ділянці. Фіброгастроскопічно підтвердилось загострення хронічного гастриту.

В ІІІ групі, де приймався флурбіпрофен в дозі 200 мг/добу, дослідження достроково припинили 5 хворих через наступні побічні ефекти: у 1-го хворого (6,6%) - підвищення АТ; у 2-х (13,3%) - алергічна реакція; у 1-го хворого (6,6%) – підвищення рівня АЛТ, АСТ, у 1-го (6,6%) - зниження рівня еритроцитів та гемоглобіну. На 3-му місяці прийому флурбіпрофену у 2-х хворих (13,3%) - загострилась виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки. Ці хворі були прооперовані з приводу кровотечі. У 3-х хворих (20%) загострився хронічний гастродуоденіт та додатково у 1-го хворого (6,6%) - вперше був виявлений ерозивний процес шлунку та цибулини 12-ти палої кишки. Ця патологія була підтверджена фіброгастроскопічно. Отже, частота гастропатій в даній групі склала 39,9%. Всі ці хворі були проліковані фамотидином в дозі 40 мг/добу. Надалі була рекомендована заміна флурбіпрофену на мелоксикам в дозі 7,5 мг/добу. Через 4,5 місяці прийому мелоксикаму у 3-х з 6-ти з”явились болі в шлунку та фіброгастроскопічно підтвердилось загострення хронічного гастродуодениту.

Отже, частота побічних ефектів з боку ШКТ у хворих на ОА в І групі була значно меншою (9,6%) ніж в ІІ - 33,2% (p < 0,05), і ІІІ групах - 39,9% (p < 0,05).

Результати дослідження свідчать, що традиційна терапія неселективними інгібіторами ЦОГ-2 має протизапальний та знеболюючий ефекти, але викликає значно більшу кількість побічних ефектів. Застосування селективного інгібітора ЦОГ-2 - мелоксикаму забезпечувало суттєве (статистично вірогідне) покращення артрологічного статусу та лабораторних показників і викликало значно меншу кількість гастропатій, які до того ж виникали в середньому на 3 місяці пізніше, ніж в групах порівняння. Важливо також підкреслити, що всі індуковані мелоксикамом гастродуоденопатії являли собою лише загострення хронічної патології ШКТ, в той час як серед викликаних традиційними НПЗП гастродуоденитів і виразок половина

були такими, що виникли вперше.

ВИСНОВКИ

1. На підставі 12-місячного моніторингу ефективності та безпечності терапії мелоксикамом і традиційними НПЗП обгрунтовано доцільність та тактику застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 для довготривалого лікування хворих на РА і ОА.

2. За клінічними та лабораторно-інструментальними показниками мелоксикам виявляє високу терапевтичну ефективність при довготривалому лікуванні РА (86,2% хворих) і ОА (90,2% хворих).

3. У хворих на РА і ОА клінічна ефективність мелоксикаму в цілому не відрізняється від ефективності диклофенаку і перевищує ефективність флурбіпрофену.

4.Тривале лікування мелоксикамом є значно безпечнішим порівняно з неселективними НПЗП стосовно гастроінтестинальної системи: гастродуоденопатії на тлі прийому мелоксикаму виникають в середньому на 3 місяці пізніше лише у 11,7% хворих на РА і у 9,7% хворих на ОА, а при застосуванні диклофенаку – відповідно у 26,6% і 33,2%, флурбіпрофену - у 46,6% і 39,9% . В половині випадків індуковані неселективними НПЗП гастродуоденопатії виникають вперше, а мелоксикам лише загострює хронічні гастродуоденити і виразкову хворобу.

5. Комп”ютерна термографія суглобів є інформативним методом об”єктивного контролю ефективності протизапальної терапії, що підтверджується наявністю кореляційної залежності між кількістю гарячих точок гістограм і величинами ШОЕ (r=0,62), С-реактивного білка (r = 0,51), суглобового (r = 0,61) і запального (r = 0,68) індексів у хворих на РА та кількістю гарячих точок і величинами больового (r = 0,48) і запального (r = 0,55) індексів у хворих на ОА.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для довготривалого лікування ревматоїдного артриту та остеоартрозу доцільно призначати мелоксикам як високоефективний і безпечний знеболюючий та протизапальний засіб. В першу чергу мелоксикам показаний хворим, що мають фактори ризику ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту.

2. При виникненні гастропатій внаслідок прийому неселективних НПЗП рекомендується подальше застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2, зокрема мелоксикаму.

3. Для об”єктивної оцінки ступеню активності запального процесу при ревматоїдному артриті, визначення наявності синовіту при остеоартрозі та контролю за лікуванням слід застосовувати комп”ютерну термографію суглобів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Коваленко В.М., Шуба Н.М., Іваницька Л.М. Порівняльна оцінка нестероїдних протизапальних препаратів при довготривалому застосуванні у хворих

з ревматичними хворобами суглобів. // Збірник наукових