НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.Богомольця

ЛАПШИН ОЛЕКСА ВІКТОРОВИЧ

УДК 616.127.-005.8-036.11-06:001.891.573

Прогнозування характеру перебігу гострого інфаркта міокарда та його ускладнень за допомогою математичного моделювання

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, завідуючий кафедрою факультетської теапії №2

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м.Київ, кафедра кардіології та функціональної діагностики

Провідна установа – Інститут терапії АМН України, відділ атеросклерозу та його ускладнень, м.Харків

Захист відбудеться 21.03. р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ, вул.Л.Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця (м.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 12.10.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Попри вражаючі успіхи у діагностиці та лікуванні гострого інфаркту міокарду (ГІМ), яких було досягнуто останніми десятиліттями, це захворювання залишається однією з основних проблем охорони здоров'я у цілому світі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я в індустріально розвинутих країнах кожні 20 секунд реєструється 1 випадок ГІМ (American Heart Association: Heart and Stroke Facts: 1996 Statistical Supplements, 1996). Тенденція зростання захворюваності та смертності на цю патологію спостерігається також і в Україні.

Хоча й за останнє десятиліття рівень смертності при ГІМ знизився приблизно на 30%, для третини пацієнтів ГІМ є фатальним захворюванням. Протягом першого року після розвитку ГІМ приблизно 25% всіх смертей відбувається у перші 48 годин після початку виникнення симптомів, а 50% - у перший місяць після розвитку симптоматики (Kleiman N.S. et al., 1994). Для розвитку ГІМ, окрім летальних наслідків, характерні такі ускладнення як постінфарктна стенокардія, реінфаркт, застійна серцева недостаність, набряк легень, кардіогенний шок, життєзагрожуючі порушення ритму тощо, які можуть здійснювати значний вплив на подальший прогноз пацієнта і мати значення для вибору належної лікувально-діагностичної тактики (В.З.Нетяженко, 1997).

Для застосування ефективніших схем лікування та діагностики у кожного індивідуального пацієнта з ГІМ слід проводити оцінку ризику тих чи інших ускладнень, яким потенційно можна запобігти. Останнім часом велика увага надається вивченню можливостей прогнозування перебігу гострого інфаркту міокарда та стратифікації груп ризику, оскільки розроблено велику кількість різноманітних методик лікування та діагностики таких хворих. Часто необхідність їхнього застосування є безперечною у всіх категорій пацієнтів, але у багатьох випадках ефективність та доцільність того чи іншого лікувального режиму однозначно визначити доволі тяжко. Більшість цих методів рекомендують застосовувати тільки у певних групах пацієнтів, а саме у пацієнтів з високим або підвищеним ризиком ускладнень. Існуючі прогностичні системи дозволяють прогнозувати лише за 2 кінцевими точками - смерть або виживання, ускладнений або неускладнений перебіг гострого інфаркту міокарда тощо (Berning J et al, 1992, Normand ST et al, 1996). Однак, важливо знати не тільки ймовірність летальних наслідків, але й найімовірніші ускладнення, які можуть виникнути у такого пацієнта, для підбору найбільш оптимальної лікувально-діагностичної тактики. У багатьох прогностичних системах прогноз складається тільки на підставі одномоментного дослідження пацієнта (на 1 день початку захворювання або при поступленні пацієнта до клініки), і не враховується динамічна зміна прогностичних факторів на наступні дні захворювання. Можливо з цим пов'язано те, що прогностична точність не є задовільною. Таким чином, комплексний підхід до створення мультифакторної динамічної прогностичної системи перебігу гострого інфаркту міокарда та розробки нових методик прогнозування, які б використовували неінвазивні підходи є досить актуальними для сучасної кардіології та можуть надати можливість оптимізації лікувальної тактики у таких пацієнтів, що позитивно відобразиться на рівні смертності та ускладнень при цьому захворюванні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота Лапшина О.В. виконувалася в рамках наукової тематики кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця "Прогнозування перебігу гострих та хронічних форм ІХС на підставі клініко-інструментального аналізу з урахуванням змін тромбоцитарно-плазмового гемостазу та перекисного окислення ліпідів під впливом медикаментозної терапії" (номер державної реєстрації 0199U002971).

Мета дослідження: підвищення наукової обгрунтованності та оптимізація поточних лікувальних заходів, що дозволить зменшити рівень смертності та ускладнень у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Задачі дослідження:

В процесі роботи вирішувалися такі завдання:

1.

2.

3.

Об’єкт дослідження - хворі на гострий ІМ.

Предмет дослідження - особливості перебігу гострого ІМ, виникнення його ускладнень, основні предиктори різних варіантів перебігу гострого ІМ.

Методи дослідження - 1) клінічні та електрокардіографічні - для верифікації діагнозу ІМ; 2) аналітично-статистичні (встановлення співвідношення ризику за допомогою таблиць 2 х 2, лінійна регресія) - для створення прогностичних моделей щодо різних кінцевих точок; 3) ехокардіографічний - для виявлення кореляції між претестовою ймовірністю виникнення ускладненого перебігу гострого ІМ та параметрами внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведена комплексна оцінка результатів лікування та перебігу ГІМ згідно сучасного стану медикаментозного лікування протягом періоду госпіталізації.

На основі оцінки анамнестичних, клінічних, гемодинамічних та лабораторних даних виявлені предиктори неускладненого та ускладненого перебігу ГІМ.

Вперше встановлено прогностичне значення електрокардіографічного балу Сельвестра та його похідних для низки кінцевих точок, що пов'язані з розвитком смерті, постінфарктної стенокардії, реінфаркту та лівошлуночкової дисфункції, а також для прогнозування неускладненого перебігу ГІМ.

Запропоновані прогностичні моделі, що включають можливість поденної корекції прогностичних індексів, з високою точністю отримуваної відповіді для визначення індивідуального прогнозу перебігу ГІМ протягом періоду госпіталізації.

Практичне значення одержаних результатів. Застосування розроблених прогностичних моделей дозволить істотно покращити існуючі методи визначення ризику у пацієнтів з ГІМ, а отже ефективніше застосовувати відомі лікувальні методики, цілеспрямованіше використовувати діагностичні процедури. Визначення ризику пацієнта на ранніх етапах його перебування у лікарні дозволить попередити розвиток можливих ускладнень, зменшити період госпіталізації, ефективніше перерозподілити кошти, що виділяються на лікування таких пацієнтів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Практична реалізація результатів дослідження виконана на базі спеціалізованого кардіологічного відділення з блоком кардіореанімації для лікування хворих з ГІМ Дорожної клінічної лікарні №1, відділення реанімації Центральної транспортної клінічної лікарні, відділення кардіології Клінічної лікарні №5 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проводилося клінічне, інструментальне (ехокардіографічне у М, 2D-режимах та електрокардіографічне з визначенням балу Сельвестра і частото-коригованого інтервалу QT) обстеження у 65% обстежених. Окрім того за архівними даними самостійно проведено ретельний аналіз клінічного перебігу ГІМ, відбір даних та зведення в єдину базу даних. Самостійно укладено базу даних на базі СУБД MS Access, проведені узагальнення та статистична обробка результатів дослідження, підготовлені наукові дані до публікації, виконано заключне оформлення дисертаційної роботи.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації доповідалися та були викладені в матеріалах науково-практичних конференцій Асоціації лікарів-інтерністів (1998, 1999, 2000 роки), 6-х Альпо-Адріатичних кардіологічних зборів (Братислава, Словаччина, 1998), XIV з'їзду терапевтів України, 10-х Європейських зборів з гіпертонії (Стокгольм, Швеція, 2000), Об'єднаного пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів (2001 рік).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 робіт, з них 3 статті у провідних наукових фахових виданнях (1 стаття самостійно) та 5 тез доповідей у матеріалах наукових симпозиумів.

Структура дисертації. Повний обсяг дисертації 245 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, підсумку, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатку. Ілюстрована рисунками та таблицями. Список літератури містить 218 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика і методи дослідження. Робота грунтується на обстеженні та обробці результатів динамічного спостереження хворих з ГІМ, що за період 1989-1999 років були госпіталізовані у спеціалізоване відділення кардіології для лікування хворих на гострий інфаркт міокарда Дорожної клінічної лікарні №1. За цей час було госпіталізовано 766 хворих. Зі статистичних міркувань, що будуть викладені далі, для подальшого дослідження було відібрано методом сліпої вибірки історії хвороб 400 пацієнтів.

Після перевірки відповідності критеріям включення, що відповідають критеріям діагностики ГІМ, які були запропоновані Всесвітньою Організацією охорони здоров'я (1979) і Європейським товариством кардіологів та Американською колегією кардіологів (2000) для розробки прогностичних моделей було створено базу даних на підставі обробки результатів обстеження 191 хворого.

Середній вік у даній когорті пацієнтів становив 65,06 23,5 року. Частка пацієнтів віком 75 років і старше становила 24,1%, тоді як частка пацієнтів віком 55 років і молодше становила 21,5%. Чоловіки становили 74,2%. Найчастіше (53,9%) пацієнти поступали у пізні терміни після початку ГІМ (після 12 годин), тоді як у перші 6 годин, коли можна надати найефективнішу допомогу, було госпіталізовано лише близко чверті пацієнтів (27,7%). Хоча понад половини пацієнтів (57,6%) було госпіталізовано протягом перших 24 годин від початку симптоматики ГІМ. Більшості пацієнтів (60,2%) встановлювали діагноз трансмурального інфаркту міокарда. Найчастіше у патологічний процес залучалася передньо-бокова ділянка лівого шлуночка (68,6%), ураження задньої стінки лівого шлуночка спостерігалося у 44,5%. Перший ГІМ спостерігався у 74,2% серед усіх включених у дослідження пацієнтів. Серед пацієнтів з повторним ГІМ, в анамнезі найчастіше спостерігався дрібновогнищевий ГІМ (14,1% від усієї вибірки). Більшість пацієнтів (64,4%) при поступленні оцінювалися як такі, що не мають або мають незначні прояви ХСН. Разом з тим вагома частка пацієнтів мали виражені прояви серцевої недостатності. У 54,0% пацієнтів до госпіталізації з приводу ГІМ спостерігалися клінічні прояви як стабільної, так і нестабільної стенокардії. Артеріальна гіпертензія в анамнезі спостерігалася у 47,1% хворих. Цукровий діабет спостерігався у 17,8% хворих. Нерідко пацієнти мали в анамнезі перенесені інсульти та транзиторні порушення мозкового кровообігу (5,8% та 5,2% пацієнтів, відповідно). Більшість пацієнтів поступали у відносно гемодинамічно стабільному стані за класифікацією Killip (85,9%). З підвищеним САТ поступали 64,9% пацієнтів, а з підвищеним ДАТ - 41,4%. Тромболітична терапія використовувалася у 15,9% пацієнтів, антитромботичні препарати - 64,5% дезагреганти - 77,4%, нітрати - 77,1%, антагоністи кальцію - 16,1%, бета-блокатори - 56,5%, інгібітори АПФ - 24,2%. Середня тривалість госпіталізації, а отже і період спостереження, становив 29,36 22,36 доби.

З метою розробки прогностичних моделей перебігу ГІМ було виділено дві групи пацієнтів - "ретроспективна" група, на якій проводилося виявлення основних предикторів різних варіантів перебігу ГІМ та створення прогностичних формул і їхня первинна перевірка, та "проспективна" група, в яку були включені пацієнти, що проходили лікування з приводу ГІМ як у спеціалізованому кардіологічному відділенні з блоком кардіореанімації Дорожної клінічної лікарні №1 (40 пацієнтів) так і в інших клініках м.Києва (20 пацієнтів). Також перевірка створених прогностичних формул проводилася у групі пацієнтів, що поступали протягом перших 6 годин від початку гострого інфаркту міокарда і яким проводилася тромболітична терапія (стрептокіназа) (24 пацієнти). У пацієнтів, що увійшли як до групи проспективного спостереження, а також у частини пацієнтів, які входили до "ретроспективної" групи (загалом 80 пацієнтів), проводилися власні клінічно-інструментальні обстеження з використанням ЕКГ та ЕхоКГ (М- та 2D-режими). Ехокардіографічне обстеження проводилося за допомогою ультразвукового апарату Siemens Sonoline L-10. При ехокардіографічному обстеженні враховувалися наявність, локалізація та вираженість ділянок асинергії, стан внутрішньосерцевої гемодинаміки. ЕКГ бал Сельвестра, який є показником оцінки ступеню некротичного пошкодження міокарду визначався при аналізі ЕКГ у 12 відведеннях (Selvester RH et al, 1985), QTc вираховувався за методом Базетта (de Bruyne MC et al, 1999). Інші параметри, які враховувалися при визначенні основних предикторів різних варіантів перебігу ГІМ належали до груп демографічних, анамнестичних, фізикальних та лабораторних даних. Враховувалася також наявність супутньої патології. Всі ці параметри аналізувалися за станом на момент поступлення незалежно від тривалості ГІМ. Також проводився поденний аналіз (на 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20 добу) параметрів, які мали динамічний характер і змінювалися з перебігом ГІМ. Оскільки більшість пацієнтів (57,6%) поступали протягом перших 24 годин, то поденна корекція проводилася для наступних періодів перебігу ГІМ - 2-3 доба, 4-10 доба, 11-20 доба.

При формуванні групи “ретроспективного” спостереження було відібрано методом сліпої вибірки історії хвороб 400 пацієнтів. Дану кількість пацієнтів було обрано виходячи з припущення, що при подальшій обробці кількість включених до остаточної бази даних може зменшитися майже на 50% через такі фактори, як невідповідність критеріям включення у дослідження, відсутність історії хвороби в архіві, невідома давність ГІМ. При розрахунку величини вибірки приймалася ймовірність помилки 1-го типу (-помилки) - 10%, ймовірність помилки 2-го типу (-помилки) - 20%, співвідношення між групою відсутності гіпотетичного фактору ризику до групи наявності гіпотетичного фактору ризику - 3:1, мінімальний статистично достовірний відносний ризик - 2,00. Розрахунок розміру вибірки проводився за допомогою програми EpiInfo v.6.0. При цьому розрахунку встановлено, що мінімально необхідна за заданих умов величина вибірки становить 188 пацієнтів.

Прогноз складався по таким кінцевим точкам - неускладнений перебіг ГІМ, смерть, смерть / реінфаркт, смерть / реінфаркт / постінфарктна стенокардія, реінфаркт (ранній + пізній) / постінфарктна стенокардія, ХСН / хронічна аневризма ЛШ / набряк легень та нова хронічна серцева недостатність / кардіогенний шок / набряк легень

При аналізі за кінцевими точками для створення рівнянь математичної лінійної регресії включалися параметри, які мали статистично достовірний вплив на ризик виникнення даної кінцевої точки (p < 0,10) та частота виникнення яких у групі підвищеного ризику була не меншою за 10 випадків. Фактори, які мають недискретний розподіл варіант (напр., рівень артеріального тиску тощо) для проведення порівняльного аналізу щодо відносного ризику виникнення кінцевої точки розподілялися на квартилі. З огляду на міркування щодо математичної стійкості моделі, кількість параметрів, яка включається у остаточну модель була не вищою за 13. Параметри з модулем коефіцієнту кореляції r 0,60, одночасно в одну модель не включалися (Fletcher RH et al, 1996). В цьому разі до уваги брали параметр, що має більший вплив на виникнення досліджуваної кінцевої точки. Підрахунок коефіцієнтів кореляції відбувався за допомогою програми MS Excell. Рівняння математичної регресії створювалися за допомогою згадуваної вище програми EpiInfo v.6.0. Всі дані згідно з сучасними вимогами наводяться у форматі M2. Після створення відповідної прогностичної моделі проводилася внутрішня перевірка (на основній базі даних) її дієздатності шляхом побудови характеристичних кривих. Віссю ординат у характеристичній кривій є величина чутливості прогностичної формули у відсотках при різних значеннях кінцевої точки. На осі абсцис відкладається величина, що дорівнює 100 мінус специфічність (у відсотках) для даного значення кінцевої точки. Перевірка побудованих прогностичних рівнянь нами проводиться на двох популяціях - пацієнти з ГІМ тієї ж лікарні, що не ввійшли до основної бази даних (не потрапили у випадкову вибірку) і пацієнти з ГІМ, що були госпіталізовані до кардіологічного відділення клінічної лікарні №5 м.Києва за період 1998-1999 років (група 1, 60 хворих), а також хворі, що поступали у ранні строки (< 6 годин) від початку розвитку ГІМ, яким проводилася ТЛТ (група 2, 24 хворих).

Результати дослідження та їх обговорення.

Прогнозування неускладненого перебігу ГІМ. В даній роботі під неускладненим перебігом ГІМ ми розуміли такий перебіг, при якому за результатами динамічного поденного спостереження за пацієнтом, не спостерігалося ніяких виражених клінічних та інструментально-лабораторних проявів виникнення ускладень, що були віднесені до інших кінцевих точок, а також відсутність розвитку фібриляції шлуночків, стійкої ШТ, електромеханічної дисоціації, інсульту, перикардиту. Таким чином, частота неускладненого перебігу становила - 45,0%.

Основними статистично достовірними предикторами неускладненого перебігу ГІМ були встановлені такі фактори, як наявність ГЛШН класу Killip I при поступленні (СР=2,60, р=0,004), відсутність або помірні прояви ХСН у анамнезі (не вище I ст. за класифікацією Василенка, Стражеска) (СР=2,03, р=0,0002), бал Сельвестра не вище 4 (СР=1,91, р=0,02), QTс не більше 0,43 с (СР=1,89, р=0,008), вік молодший за 57 років (СР=1,68, р=0,003), діагноз нетрансмурального ГІМ (без вираженої елевації сегменту ST) при поступлені (СР=1,60, р=0,004), відсутність елевації сегменту ST на ЕКГ при поступленні (СР=1,59, р=0,01), діастолічний артеріальний тиск 80 мм рт. ст. або більше (СР=1,58, р=0,04), систолічний артеріальний тиск 140 мм рт. ст. або більше (СР=1,51, р=0,02), сумарне зміщення сегменту ST до 2 мм на ЕКГ при поступленні (СР=1,50, р=0,04), ЧСС на рівні 80 уд/хв або менше (СР=1,47, р=0,02), пульсовий тиск 60 мм рт. ст. або більше (СР=1,46, р=0,04), час від моменту початку симптоматики до поступлення у межах 18-72 годин (СР=1,45, р=0,03), систолічний шум на верхівці при поступленні (СР=1,44, р=0,03). Іншими факторами, які показали достовірну тенденцію впливу на прогноз неускладненого перебігу ГІМ були відсутність цукрового діабету в анамнезі (СР=1,60, р=0,06), наявність не більше 1 зубця QS на ЕКГ при поступленні (СР=1,50, р=0,07), відсутність ГІМ у анамнезі (р=1,47, р=0,06), чоловіча стать (СР=1,43, р=0,09), наявність не більше 2 зубців Q та/або QS на ЕКГ при поступленні (СР=1,39, р=0,06), локалізація ГІМ у боковій стінці ЛШ (СР=1,36, р=0,06).

Для дальшого математичного моделювання було прийнято рішення не враховувати значення ПТ та загальну кількість патологічних зубців Q і QS на ЕКГ при поступленні, оскільки ці чинники мають відповідники з вищим ступенем прогностичного впливу, що включають у себе прогностичний вплив відкинутих факторів.

Для даної кінцевої точки підсумкове рівняння лінійної регресії має такий вигляд:

КТ(НУ) = - 0,211 + 0,105хФ1 + 0,265хФ2 - 0,005хФ3 + 0,243хФ4 + 0,237хФ5 + 0,140хФ6 + 0,116хФ7 - 0,141хФ8 + 0,134хФ9 + 0,105хФ10 - 0,036хФ11 - 0,006хФ12 + 0,089хФ13,

де КТ(НУ) - кінцева точка (неускладнений перебіг ГІМ), Ф1 - ГЛШН (класу Killip 1 = 1, інше = 0), Ф2 - ХСН за класифікацією Василенка, Стражеска (0-І ст. = 1, інше = 0), Ф3 - бал Сельвестра на ЕКГ, Ф4 - частото-коригований інтервал QT (<0,43 с = 1, інше = 0), Ф5 - вік (< 57 років = 1, інше = 0), Ф6 - тип ГІМ (крупновогнищевий = 1, інше = 0), Ф7 - цукровий діабет у анамнезі (відсутність = 1, наявність = 0), Ф8 - елевація сегменту ST (відсутність = 1, наявність = 0), Ф9 - ДАТ ( 80 мм рт. ст. = 1, інше = 0), Ф10 - САТ (>140 мм рт. ст. = 1, інше = 0), Ф11 - ЧСС ( 80 мм рт. ст. = 1, інше = 0), Ф12 - сумарна кількість зубців QS на ЕКГ, Ф13 - сумарне зміщення сегменту ST від ізолінії (у мм).

При встановленні порогового значення для КТ(НУ) стосовно позитивної відповіді щодо неускладненого перебігу ГІМ на рівні 0,63 специфічність становила 92%, а чутливість - 36%. При цьому позитивна передбачувальна цінність становила 69%, а негативна - 64%. Така категорія пацієнтів складає групу високої ймовірності неускладеного перебігу ГІМ. При значенні КТ(НУ) на рівні 0,4 чутливість моделі становить 74%, специфічність - 74%, ППЦ - 69%, НПЦ - 78%. Тобто, при значенні КТ(НУ) у межах від 0,4 до 0,63 прогнозується помірна ймовірність неускладненого перебігу ГІМ. При значенні КТ(НУ) < 0,4, ймовірність неускладненого перебігу ГІМ є низькою.

Для коригування початкового прогнозу неускладненого перебігу ГІМ, що складається при госпіталізації за результатами перших обстежень, нами було також розроблені прогностичні моделі для застосування на різних етапах перебігу ГІМ. Значення коефіцієнтів регресії та коефіцієнту перехоплення для цих моделей представлені у таблиці 1.

Таким чином, прогностична формула, наприклад, для періоду 2-3 доба від початку ГІМ має такий вигляд:

КТ(НУ)кор=0,095 + 0,089*Ф2 + 0,130*Ф5 + 0,226*Ф7 + 0,137*Ф11 - 0,015*Ф13 + 0,122*Ф14,

де КТ(НУ)кор - кориговане (2-3 доба) значення кінцевої точки.

При значенні показника КТ(НУ)кор=0,61 прогностична модель для 2-3 доби ГІМ має чутливість 38% і специфічність 90%. ППЦ та НПЦ становлять 77% і 62%, відповідно. Таким чином, при значенні КТ(НУ)кор у прогностичній формулі для 2-3 доби ГІМ 0,61 можна говорити про високу ймовірність неускладненого перебігу ГІМ, а при значенні < 0,61 - про низьку-помірну ймовірність такого перебігу. При значенні показника КТ(НУ)кор=0,54 прогностична модель для 4-10 доби ГІМ має чутливість 55% і специфічність 90%. ППЦ та НПЦ становлять 83% і 70%, відповідно. При значенні КТ(НУ)кор у прогностичній формулі для 4-10 доби ГІМ 0,54 можна говорити про високу ймовірність неускладненого перебігу ГІМ, а при значенні <0,54 - про низьку-помірну ймовірність такого перебігу. При значенні показника КТ(НУ)кор=0,60 прогностична модель для 11-20 доби ГІМ матиме чутливість 33% і специфічність 89%. ППЦ та НПЦ становлять 75% і 55%, відповідно. При значенні КТ(НУ)кор у прогностичній формулі для 11-20 доби ГІМ 0,60 можна говорити про високу ймовірність неускладненого перебігу ГІМ, а при значенні <0,60 - про низьку-помірну ймовірність такого перебігу.

При поденній корекції прогностичних моделей встановлено, що такі фактори як підвищені САТ, ДАТ та ПТ втрачають своє сприятливе прогностичне значення для неускладненого перебігу ГІМ. Відомо, що на перших етапах розвитку ГІМ відбувається активація симпато-адреналової ланки нервової системи внаслідок значного викиду катехоламінів, наявності больового синдрому (Braunwald E, 1997). Очевидно, що адекватна відповідь систем регуляції, яка проявляється у компенсаторному підвищенні артеріального тиску є наслідком відносно збереженою функції лівого шлуночка, і тому пацієнти з підвищеним артеріальним тиском при поступленні у нашому дослідженні справді мали вищу ймовірність неускладненого перебігу ГІМ. Разом з тим, при проведенні відповідного лікування у нормотензивних та частини гіпертензивних осіб артеріальний тиск нормалізується, і таким чином цей фактор втрачає своє початкове прогностичне значення у даній моделі. Наявність стійкої артеріальної гіпертензії навпаки є предиктором ускладненого перебігу ГІМ (Mitchell GF et al, 1997), що і було підтверджено як статистичну тенденцію у нашій роботі.

Встановлення предикторів неускладненого перебігу та розробка прогностичних формул з поденним коригуванням прогнозу нами було проведено вперше.

Таблиця 1

Значення коефіцієнту перехоплення () та коефіцієнтів регресії (1,2, ..., n) для основних прогностичних факторів при поденному прогнозуванні

Фактор | Значення коефіцієнту регресії (1,2, ..., n)

2-3 доба (n=134) | 4-10 доба (n=164) | 11-20 доба (n=161)

Ф1 | 0 | 0,234 | 0,578

Ф2 | 0,089 | 0,185 | -0,009

Ф3 | 0 | 0 | 0,101

Ф5 | 0,130 | 0,116 | 0,137

Ф6 | 0 | 0,120 | 0,005

Ф7 | 0,226 | 0,189 | 0,297

Ф11 | 0,137 | -0,108 | -0,103

Ф12 | 0 | 0 | 0,008

Ф13 | -0,015 | -0,013 | -0,044

Ф14 | 0,122 | 0,275 | -0,145

Ф15 | 0 | 0,175 | 0

Ф16 | 0 | 0 | 0,142

0,095 | -0,248 | -0,162

Примітки:

1.

2.

3.

4.

При перевірці на незалежних вибірках хворих у групі високої претестової ймовірності неускладненого перебігу ГІМ спостерігається достовірна вища частота неускладненого перебігу ГІМ, ніж у групі помірно-низької імовірності (65% і 32%, відповідно, р=0,002), при чому в групі проведення ТЛТ відсоток пацієнтів з неускладненим перебігом вищий (80% і 45%, відповідно, р=0,08).

Виявлення предикторів та прогнозування фатальних наслідків ГІМ. Смерть, як наслідок виниклого ГІМ, є зрозуміло найнебезпечнішим варіантом перебігу цього захворювання, на профілактику та уникнення котрого і спрямовані основні зусилля лікарів. В досліджуваній популяції хворих смерть протягом періоду спостереження померли 19,9% пацієнтів. Основими статистично достовірними предикторами смерті при ГІМ виявилися такі фактори, як ЧСС на рівні 80 уд/хв і більше (СР=3,42, р=0,00007), бал Сельвестра (7) (СР=3,11, р=0,0004), ДАТ менше за 80 мм рт.ст. (СР=3,10, р=0,00004), ХСН ІІА ст. за класифікацією Василенка, Стражеска і вище (СР=2,89, р=0,0002), сумарне зміщення сегменту ST від ізолінії (9 мм) (СР=2,75, р=0,002), ГЛШН класу Killip IІ і вище (СР=2,89, р=0,0006) , похилий вік (>66 років) (СР=2,38, р=0,005), сумарна елевація сегменту ST на 12 мм і більше (СР=2,25, р=0,01), наявність захворювання ШКТ у анамнезі (СР=2,23, р=0,005), знижений САТ (120 мм рт.ст.) (СР=1,88, р=0,03). Іншими факторами, які показали достовірну тенденцію впливу на прогноз смерті при ГІМ були діагноз трансмурального ГІМ при поступленні (СР=1,85, р=0,06), локалізація ГІМ у передній стінці ЛШ (СР=1,72, р=0,06), міжшлуночковій перетинці (СР=1,77, р=0,06), верхівці ЛШ (СР=1,77, р=0,07), знижений ПТ (<50 мм рт. ст.) (СР=1,68, р=0,09).

Після проведення відповідних порівнянь величини співвідношення ризику та статистичної достовірності за t-тестом для кожного параметру, вирішено не включати до рівняння лінійної регресії такі параметри, як локалізація ГІМ у передній стінці ЛШ, локалізація ГІМ у верхівці ЛШ, САТ при поступленні, кількість патологічних зубців Q та QS і кількість зубців QS на ЕКГ при поступленні, оскільки ці параметри мають високу ступінь кореляції з іншими, що будуть включатися до моделі, а отже їхній вплив на кінцеву точку вже враховано.

Отже, прогностична модель виглядає таким чином:

КТ(С) = -0,012 + 0,121хФ1 + 0,192хФ2 + 0,260хФ3 + 0,098хФ4 + 0,004хФ5 + 0,203хФ6 -0,001хФ7 + 0,073хФ8 + 0,187хФ9 + 0,079хФ10 + 0,152хФ11 - 0,002хФ12,

де КТ(С) - кінцева точка (смерть при ГІМ) (максимальне значення = 1, мінімальне = 0), Ф1 - ЧСС при поступленні (> 80 уд/хв = 1, інше = 0), Ф2 - бал Сельвестра на ЕКГ при поступленні ( 7 = 1, інше =0), Ф3 - ДАТ при поступленні (<80 = 1, інше = 0), Ф4 - ХСН при поступленні (ІІА ст. і вище за класифікацією Василенка, Стражеска = 1, інше = 0), Ф5 - сумарне зміщення сегменту ST на ЕКГ при поступленні (у мм), Ф6 - ГЛШН при поступленні (класу Killip II і вище = 1, інше = 0), Ф7 - вік (у роках), Ф8 - сумарна елевація сегменту ST при поступленні ( 12 мм = 1, інше = 0), Ф9 - захворювання ШКТ у анамнезі (є = 1, немає = 0), Ф10 - діагноз ГІМ при поступленні (трансмуральний = 1, інше = 0), Ф11 - локалізація ГІМ при поступленні (міжшлуночкова перетинка = 1, інше = 0), Ф12 - ПТ при поступленні (у мм рт. ст.).

При встановленні граничного значення кінцевої точки на рівні 0,43. При цьому значенні кінцевої точки модель має специфічність 90% і чутливість 60%. При цьому ППЦ становить 61%, а НПЦ - 90%. Таким чином, якщо при оцінці за даною моделю отримується результат КТ(С) 0,43, то такий пацієнт потрапляє до групи високого ризику смерті при ГІМ. При значенні параметру КТ(С) = 0,3 чутливість моделі підвищується (82%), при цьому, щоправда, дещо знижується її специфічність (77%). ППЦ становить 47%, а НПЦ - 94%. При значенні КТ(С) у межах від 0,3 до 0,43 хворий може бути віднесений до групи помірного ризику смерті при ГІМ. При значенні параметру КТ(С) <0,3 пацієнт належить до групи низького ризику виникнення смерті при ГІМ.

Для коригування початкового прогнозу летального перебігу ГІМ, що складається при госпіталізації за результатами перших обстежень, нами було також розроблені прогностичні моделі для застосування на різних етапах перебігу ГІМ. В зв’язку з недостатньою статистичною потужністю коригована прогностична модель для періоду 4-10 добу не скадалася. Значення коефіцієнтів регресії та коефіцієнту перехоплення для цих моделей представлені у таблиці 2.

Таким чином, прогностична формула, наприклад, для періоду 2-3 доба від початку ГІМ має такий вигляд:

КТ(С)кор=0,004 + 0,200*Ф1 - 0,057*Ф11,

де КТ(С)кор - кориговане (2-3 доба) значення кінцевої точки

Таблиця 2

Значення коефіцієнту перехоплення () та коефіцієнтів регресії (1,2, ..., n) для основних прогностичних факторів при поденному прогнозуванні

Фактор | Значення коефіцієнту регресії (1,2, ..., n)

2-3 доба (n=126) | 4-10 доба (n=154) | 11-20 доба (n=161)

Ф1 | 0,200 | - | 0

Ф2 | 0 | - | 0,228

Ф11 | 0,057 | - | 0,080

0,004 | - | -0,036

Примітки:

1.

Як видно з табл. 2, протягом всього періоду спостереження зберігають важливе прогностичне значення загалом ті ж самі фактори, що були достовірними предикторами смертності при поступленні. Важливе прогностичне значення мають також такі фактори як наявність збільшення рівню аспартамінотрансферази понад 1,33 рази від норми, шлуночкова екстрасистолія (на 2-3 добу спостереження), подовжена тривалість частото-коригованого інтервалу QT (протягом всього періоду спостереження). Ці фактори відображають обширність некротичних змін міокарда, а також наявність аритмогенного субстрату для виникнення складних, в тому числі життєзагрожуючих порушень ритму (Hathaway WR et al, 1998).

При значенні показника КТ(С)кор=0,26 прогностична модель для 2-3 доби ГІМ матиме чутливість 57% і специфічність 80%. ППЦ та НПЦ становлять 26% і 94%, відповідно. Таким чином, при значенні КТ(С)кор у прогностичній формулі для 2-3 доби ГІМ 0,26 можна говорити про високу ймовірність виникнення смерті при ГІМ, а при значенні < 0,26 - про низьку-помірну ймовірність. При значенні показника КТ(С)кор=0,2 прогностична модель для 11-20 доби ГІМ матиме чутливість 82% і специфічність 87%. ППЦ та НПЦ становлять 31% і 98%, відповідно. Таким чином, при значенні КТ(С)кор у прогностичній формулі для 11-20 доби ГІМ 0,2 можна говорити про високу ймовірність виникнення смерті при ГІМ, а при значенні <0,2 - про низьку-помірну ймовірність.

Як випливає з аналізу доступних нам літературних джерел, розробку прогностичних формул з врахуванням поденного коригування прогностичних індексів, нами виконано вперше.

При перевірці на незалежних вибірках хворих у групі високої претестової ймовірності смерті ГІМ спостерігається достовірна вища частота фатального перебігу ГІМ, ніж у групі помірно-низького ризику (22% і 4%, відповідно, р=0,001). Однак, у групі пацієнтів, яким проводилася ТЛТ було зафіксовано лише 1 летальний випадок, тому відмінності між групами не є статистично достовірними.

Виявлення предикторів та прогнозування за кінцевими точками - смерть / нефатальний реінфаркт та смерть / нефатальний реінфаркт / постінфарктна стенокардія. З прогностичною метою нами було створено дві комбіновані кінцеві точки смерть / нефатальний реінфаркт (КТ1) та смерть / нефатальний реінфаркт / постінфарктна стенокардія (КТ2). Об’єднання відбувалося на підставі спільності патофізіологічних механізмів розвитку (резидуальний стеноз з або без негайної дестабілізації залишкової атеросклеротичної бляшки) таких ускладнень як реінфаркт та постінфарктна стенокардія. КТ1 спостерігалася у 25,1% хворих, а КТ2 - у 46,1%.

Основими статистично достовірними предикторами виникнення КТ1 виявилися такі фактори, як низький ДАТ (<80 мм рт. ст.) (СР=2,24, р=0,01), ХНК ІІА ст. і більше за класифікацією Василенка, Стражеска (СР=2,21, р=0,001), похилий вік (>73 років) (СР=2,03, р=0,004), наявність захворювання ШКТ у анамнезі (СР=2,01, р=0,005), високий бал Сельвестра (>3) (СР=2,00, р=0,02), сумарне зміщення сегменту ST на ЕКГ при поступленні 9 мм (СР=1,94, р=0,02), ЧСС > 80 уд/хв (СР=1,86, р=0,01), елевація сегменту ST на ЕКГ при поступленні 12 мм (СР=1,82, р=0,03), загальна кількість патологічних зубців Q та QS на ЕКГ при поступленні > 2 (СР=1,77, р=0,03). Іншими факторами, які показали достовірну тенденцію впливу на прогноз КТ1 були ГЛШН класу Killip II і вище (СР=2,21, р=0,05), інтервал QTс 0,43 с (СР=1,77, р=0,06), загальна кількість зубців QS на ЕКГ при поступленні > 1 (СР=1,67, р=0,06), діагноз трансмурального ГІМ при поступленні (СР=1,60, р=0,08), час від початку симптоматики до поступлення < 5 год (СР=1,58, р=0,08), ПТ < 60 мм рт. ст. (СР=1,57, р=0,07), низький САТ ( 140 мм рт. ст.) (СР=1,56, р=0,09).

Після встановлення кореляційних співвідношень нами побудовано прогностичну модель щодо КТ1, яка має такий вигляд:

КТ1 = 0,107 - 0,002хФ1 + 0,071хФ2 + 0,155хФ3 - 0,001хФ4 + 0,261хФ5 + 0,026хФ6 - 0,061хФ7 - 0,070хФ8 + 0,141хФ9 + 0,214хФ10 + 0,219хФ11 + 0,026хФ12 + 0,301хФ13,

де КТ1 - кінцева точка (смерть / реінфаркт) (максимальне значення = 1, мінімальне = 0), Ф1 - ДАТ (у мм рт. ст.), Ф2 - ГЛШН за класифікацією Killip (класу Killip II і вище = 1, інше = 0), Ф3 - ХСН за класифікацією Василенка, Стражеска (якщо ІІА ст. і вище = 1, інше = 0), Ф4 - вік (у роках), Ф5 - захворювання ШКТ у анамнезі (наявність = 1, відсутність = 0), Ф6 - бал Сельвестра, Ф7 - сумарне зміщення сегменту ST на ЕКГ при поступленні (9 мм і більше = 1, інше = 0), Ф8 - ЧСС (> 80 уд/хв = 1, інше = 0), Ф9 - сумарна елевація сегменту ST (12 мм і більше = 1, інше = 0), Ф10 - QTс (0,43 с і більше = 1, інше = 0), Ф11 - загальна кількість зубців QS на ЕКГ при поступленні (2 і більше = 1, інше = 0), Ф12 - діагноз ГІМ при поступленні (трансмуральний = 1, інше = 0), Ф13 - час від початку симптоматики до поступлення (<5 год = 1, інше = 0).

Таким чином, при значенні КТ1 = 0,42 чутливість моделі становить 52%, а специфічність - 90%. При цьому позитивна передбачувальна цінність прогностичної моделі становитиме 64%, а негативна - 85%. Отже, при встановленні значення КТ1 0,42 пацієнт може бути віднесений до групи високого ризику виникнення прогнозованого ускладнення. При зменшенні межового значення КТ1 до 0,3 чутливість моделі підвищується до 65%, проте дещо зменшується специфічність (до 80%). При цьому зменшується позитивна передбачувальна цінність моделі (52%), проте збільшується негативна (87%). Ця група пацієнтів відповідає помірному ризикові розвитку смерті та/або нефатального реінфаркту. Пацієнти зі значенням КТ1 < 0,30 потрапляють до групи низького ризику прогнозованого ускладнення.

Основими статистично достовірними предикторами виникнення КТ2 виявилися такі фактори, як час від початку виникнення симптоматики до поступлення > 72 год (СР=2,30, р=0,0005), тривалість інтервалу QT 0,43 с (СР=2,04, р=0,002), шлуночкова екстрасистолія (СР=1,76, р=0,006), наявність ХСН ІІА ст. і вище за класифікацією Василенка, Стражеска (СР=1,73, р=0,0004), високий бал Сельвестра ( 7) (СР=1,66, р=0,02), ГЛШН класу Killip II і вище (СР=1,59, р=0,02), низький ДАТ (< 80 мм рт. ст.) (СР=1,51, р=0,01), наявність захворювання ШКТ у анамнезі (СР=1,51, р=0,01), діагноз трансмурального ГІМ при поступленні (СР=1,42, р=0,04), сумарне зміщення сегменту ST 9 мм від ізолінії (СР=1,39, р=0,04). Іншими факторами, які показали достовірну тенденцію впливу на прогноз КТ2 були ЧСС > 90 уд/хв (СР=1,38, р=0,05), наявність цукрового діабету в анамнезі (СР=1,36, р=0,10), САТ 120 мм рт. ст. (СР=1,34, р=0,07), жіноча стать (СР=1,32, р=0,10).

Після встановлення кореляційних співвідношень нами побудовано прогностичну модель щодо КТ2, яка має такий вигляд:

КТ2 = 0,224 + 0,023хФ1 + 0,296хФ2 + 0,151хФ3 + 0,102хФ4 + 0,255хФ5 + 0,235хФ6 - 0,001хФ7 + 0,225хФ8 + 0,070хФ9 + 0,058хФ10 - 0,064хФ11 + 0,032хФ12 + 0,043хФ13,

де КТ2 - кінцева точка 2 (смерть / нефатальний реінфаркт / постінфарктна стенокардія) (максимальне значення = 1, мінімальне = 0), Ф1 - час від початку симптоматики ГІМ до поступлення (> 72 год = 1, інше = 0), Ф2 - QTc ( 0,43 с = 1, інше = 0), Ф3 - ШЕ (наявність = 1, відсутність = 0), Ф4 - ХСН за класифікацією Василенка, Стражеска (ІІА ст. і вище = 1, інше