АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д.СТРАЖЕСКА

МІЩЕНКО Лариса Анатоліївна

УДК: 616. 12-008.331.1:612.018]”414.211”

ПОРУШЕННЯ ДОБОВОГО РИТМУ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ У ХВОРИХ НА ЕСЕНЦІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ТА ЇХ СПІВВІДНОШЕННЯ З НЕЙРОГУМОРАЛЬНИМИ ФАКТОРАМИ РЕГУЛЯЦІЇ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м.Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, завідувач відділу гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідувач відділу серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

доктор медичних наук, професор Коваль Сергій Миколайович, завідувач відділу артеріальної гіпертонії Інституту терапії АМН України, м.Харків

Провідна установа:

Національний медичний універсітет ім. О.О. Богомольця, кафедра факультетської терапії №2 (м.Київ)

Захист дисертації відбудеться “ 27 “ листопада 2002 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м.Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680 м.Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 25 жовтня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Есенціальна гіпертензія (ЕГ) є одним із найрозповсюдженіших захворювань. За даними офіційної статистики в Україні в 2001 р. зареєстровано 8,6 мільйонів осіб з підвищеним артеріальним тиском (АТ), що складає 21% дорослого населення країни. ЕГ значно підвищує ризик таких серцево-судиних ускладнень, як інфаркт міокарду та мозковий інсульт, розвиток яких має чітку циркадну залежність з піком в ранкові години.

Використання методу амбулаторного добового моніторування АТ дозволило отримати переконливі докази того, що характер циркадного ритму АТ впливає на розвиток ускладнень ЕГ. Добовий ритм АТ більшості хворих на ЕГ є подібним до ритму здорових людей і носить двофазний характер: більш високий рівень АТ вдень та менший вночі (White W.B., 2000; O'Brien Е.,1988). Хворі на ЕГ з порушеннями добового ритму АТ (недостатнє зниження АТ в нічний час, надмірне зниження АТ в період сну або більш високий АТ вночі, ніж вдень) мають високий ризик ураження серця, нирок та сітківки, мозкового інсульту (Verdecchia Р., 1990; Redon J., 1994; Kario K., 1996).

В ранкові години відбувається значне зростання АТ від мінімальних нічних значень до денного рівня. Ранковий пік АТ, поряд з активацією нейрогуморальних субстанцій (катехоламінів, кортизолу, альдостерону, реніну), підвищенням судинного тонусу, агрегації тромбоцитів, рівня фібріногену та інших факторів гемостазу, розглядається як один із пускових механізмів розвитку серцево-судинних ускладнень в цей період доби (Mulcahy D.,1998; Willish S.N. 1998). В дослідженнях майже не висвітлено стану вазоактивних нейрогуморальних субстанцій у хворих на ЕГ з різними типами циркадного ритму АТ, що й стало підставою для вивчення в данній роботі вмісту катехоламінів, АПФ та інсуліну в плазмі крові у цих паціентів в ранковий період та їх ролі у формуванні порушень добового ритму АТ.

Відомо, що для значної частини хворих на ЕГ характерно зменшення чутливості тканин до інсуліну, наслідком чого є компенсаторна гіперінсулінемія, яка через стимуляцію симпатоадреналової системи, підвищення вмісту внутрішньоклітинного кальцію, посилення реабсорбції натрію та проліферації клітин стінок судин сприяє підвищенню АТ (Reaven G.M., 1996; Зимин Ю.В., 1996). Зв'зок між вмістом інсуліну в плазмі крові хворих на ЕГ та рівнем АТ вивчався в багатьох дослідженнях, але наявність кореляції між ними є предметом дискусії. Не вивченими залишаются також особливості вуглеводного обміну у хворих на ЕГ з

2

різними типами добового ритму АТ, що й стало приводом для вивчення реакції інсуліну та глюкози при навантаженні останньою у цих пацієнтів. З урахуванням циркадної залежності розвитку ускладнень ЕГ та коливань АТ протягом доби, велика увага останнім часом приділяється вивченню хронобіологічних властивостей антигіпертензивних препаратів. Відомо, що сучасні антигіпертензивні препарати здійснюють адекватний контроль АТ протягом доби. Але недостатньо вивченим залишається їх вплив на циркадний ритм АТ та можливість корекції його порушень у хворих на ЕГ. В літературі також майже не висвітлено вплив лікування на вміст в крові вазоактивних нейрогуморальних факторів в ранкові години, які є найбільш несприятливими з точки зору розвитку ускладнень ЕГ.

Наукові дослідження кінця ХХ століття встановили, що у хворих на ЕГ спостерігається порушення функції ендотелію, вагому роль при цьому відіграє зменшення синтезу такого потужного вазодилятатора як оксид азоту – NO- (Forte P., 1997; Marin G., 1997). Існування теоретичних посилань щодо активації утворення NO- під впливом антигіпертензивної терапії стало підставою до вивчення стану системи оксиду азоту при лікуванні ірбезартаном.

Зв'зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконана в рамках наукової теми відділення гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України “Вивчити механізми формування порушень добового ритму артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу та транзиторну артеріальну гіпертензію та розробити оптимальні шляхи їх корекції за допомогою медикаментозних та немедикаментозних методів лікування” (№ держреєстрації 0101U000117) співвиконавцем якої був пошукач.

Мета і задачі дослідження. Основна мета роботи – оптимізація лікування хворих на есенціальну гіпертензію на підставі вивчення показників добового моніторування АТ та їх співвідношення з гуморальними вазоактивними факторами (катехоламіни, АПФ та інсулін) у пацієнтів з різними типами циркадного ритму АТ та впливу на них антигіпертензивних препаратів.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:

1. Вивчити характеристики циркадного ритму АТ у хворих на есенціальну гіпертензію у взаємозв'зку з клінічними особливостями захворювання.

2. Оцінити ранкову динаміку вазопресорних нейрогуморальних факторів – адреналіну, норадреналіну та АПФ – в плазмі крові хворих на есенціальну гіпертензію з різними типами циркадного ритму АТ.

3

3. Вивчити динаміку імунореактивного інсуліну у хворих на есенціальну гіпертензію з різними типами циркадного ритму АТ в ранкові години та при навантаженні глюкозою.

4. Визначити вплив антигіпертензивних препаратів (блокатора АТ1- рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартану та тіазидоподібного діуретика індапаміду) на показники циркадного ритму АТ, ранкову динаміку катехоламінів, АПФ, інсуліну та реакцію останнього на глюкозо-толерантний тест.

5. Визначити вплив блокатора АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартану на показники системи оксиду азоту в крові хворих на есенціальну гіпертензію.

Об'єкт дослідження. Хворі на есенціальну гіпертензію ІІ стадії.

Предмет дослідження. Циркадні ритми АТ у хворих на есенціальну гіпертензію.

Методи дослідження. З метою оцінки циркадних ритмів АТ у хворих на

есенціальну гіпертензію та їх співвідношення з гуморальними вазоактивними факторами використовували загальноклінічні методи дослідження, добове моніторування АТ. Визначали вміст в плазмі крові адреналіну, норадреналіну, АПФ та імунореактивного інсуліну в ранкові години, реакцію інсуліну при навантаженні глюкозою, а також стан системи оксиду азоту (вміст нітріт- та нітрат- аніону, сечовини, активність NO-синтази та аргінази) при лікуванні ірбезартаном.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що вміст інсуліну в плазмі крові тісно позитивно корелює з такими важливими показниками амбулаторного моніторування АТ, як його рівень вдень та вночі, варіабельність та ранковий приріст. Показано, що у хворих з недостатнім зниженням АТ вночі (non-dipper) в порівнянні із хворими з нормальним циркадним ритмом АТ (dipper), спостерігається нижчий рівень адреналіну, норадреналіну і АПФ в плазмі крові, а також прихована гіперінсуліемія, яка виявляється в умовах навантаження глюкозою. Встановлено, що у хворих non-dipper адреналін та особливо норадреналін, незважаючи на порівняно низький вміст у крові, чинять суттєвий вплив на рівень АТ протягом доби, що підтверджується наявністю достовірної кореляції між показниками АТ та катехоламінів. Вперше виявлено, що хворим на есенціальну гіпертензію притаманна гіперінсулінемія не тільки при навантаженні глюкозою, а й натще о 6-ій годині ранку, що може використовуватись як маркер прихованої гіперінсулінемії. Показано, що антагоніст АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартан активує синтез оксиду азоту шляхом стимуляції активності NO-синтази.

4

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено категорії хворих, які мають найбільший ризик порушення добового ритму АТ, у зв'язку з чим їм необхідне його добове моніторування: це хворі на есенціальну гіпертензію похилого віку та ті, що мають тривалий анамнез захворювання. Отримані дані вказують на те, що ірбезартан та індапамід не впливають на нормальний двофазний ритм АТ і нормалізують його порушений циркадний ритм. Показано, що терапія ірбезартаном та індапамідом (незважаючи на те, що обидва препарати є вазодилятаторами) не призводить до активації симпатоадреналової системи, а також сприяє зменшенню рівня інсуліну в крові, що дозволяє рекомендувати їх для лікування хворих на ЕГ з ознаками інсулінорезистентності.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впровадженні в практику роботи відділень гіпертонічної хвороби та симптоматичних артеріальних гіпертензій Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України. Результати та висновки роботи використані при розробці методичних рекомендацій “Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардиологии” Київ, 2002р.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз наукової літератури за обраною тематикою, патентний пошук, що дозволило визначити напрямок наукового дослідження, окреслити мету та конкретні задачі роботи. Дисертантом самостійно здійснено лікування хворих і комплекс клінічних та інструментальних досліджень, в тому числі добове моніторування АТ. Автор приймала участь в заборі крові та її підготовці до подальшого дослідження. Створення бази даних, статистична обробка матеріала, аналіз отриманих результатів і оформлення роботи виконані дисертантом самостійно. Висновки та практичні рекомендації, що витікають із результатів дослідження, зформульовано спільно з науковим керівником. Запозичень ідей або розробок співавторів не було.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представленні у вигляді доповідей та друкованих робіт на VІ Конгресі кардіологів України (Київ, 18-22 вересня 2000), на науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 14-16 березня 2001р.), на ІІІ міжнародному симпозіумі з антагоністів ангіотензину ІІ (Лондон, Великобританія, 2000), на XI З'їзді Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, Італія, 2001). Основні результати та висновки роботи заслухані та обговорені на конференції Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (Київ, 5 грудня 2001) та на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України 12 грудня 2001року.

5

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 20 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 15 тезів в матеріалах наукових конгресів та науково-практичних конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 26 таблицями (11 з яких займають 13 окремих сторінок) та 12 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень у вигляді трьох розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (на 17 сторінках), який містить 183 літературні найменування, з них - 21 кирилицею та 162 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 189 хворих на ЕГ ІІ стадії, що знаходились на лікуванні у відділенні гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім акад. М.Д.Стражеска АМН України. Серед них – 132 чоловіка і 57 жінок. Середній вік хворих склав 48,5±2,4 років.

Проведено комплексне клінічне обстеження хворих з урахуванням скарг, анамнестичних та об'єктивних даних. Для оцінки циркадного ритму АТ всім хворим проводили добове моніторування АТ за допомогою монітору ABPM-2 фірми Meditech, Угорщина після двонедільного безмедикаментозного періоду. Аналізували середні показники АТ та індекс часу за добу, день і ніч; добовий індекс; варіабельність АТ окремо за денний та нічний періоди, абсолютну величину і швидкість ранкового підйому АТ. Для визначення тривалості дії антигіпертензивних препаратів розраховували коефіцієнт мінімум/максимум (в англомовній літературі Т/Р – through/peak), що визначає відношення залишкового антигіпертензивного ефекту до максимального.

Взяття крові з метою визначення концентрації адреналіну, норадреналіну та активності АПФ в плазмі проводили у положенні хворого

лежачи, натще о 6-ій, 9-ій та 12-ій годині ранку. Для визначення рівня катехоламінів використовували флюорометричний метод Матліної Е.Ш. (1967р.). Активність АПФ визначали спектрофлюорометричним методом за Гомазковим О.А. (1988р.), як субстрат використовували гіппуріл-гістіділ-лейцин. Вміст інсуліну в плазмі визначали радіоіммуним методом натще о 6-ій і 9-ій годині ранку та в умовах глюкозо-толерантного тесту (за методикою, що рекомендована ВООЗ та National Diabetes Group, 1979р.).

6

Вміст оксиду азоту в плазмі та еритроцитах оцінювали за рівнем його стабільних метаболітів – нітріту та нітрату, які визначали відповідно за допомогою реактиву Грісса та бруцинового реактиву спектрофотометричним методом. Активність NO-синтази визначали по утворенню нітріт-аніона, аргінази – по утворенню сечовини з використанням спектрофотометричного методу. Вміст сечовини визначали спектрофотометричним методом по її реакціїї з діацетілмонооксімом.

Лікування хворих здійснювали блокатором АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартаном і тіазидоподібним діуретиком індапамідом. 20 хворим проводили монотерапію ірбезартаном (Апровель фірми Sanofi, Франція) протягом 8 тижнів. Початкова доза препарату складала 150 мг/добу одноразово, через 4 тижні, у випадку недосягнення цільового АТ (ДАТ>90 мм рт.ст.) дозу збільшували до 300 мг/добу. Монотерапію індапамідом (Аріфон фірми Servier, Франція) в дозі 2,5 мг/добу отримував 21 пацієнт протягом 4 тижнів.

Отримані дані опрацьовано на ЕОМ з використанням пакету статистичних програм “Exсel 97 SR-1”. Достовірність розбіжностей визначали за допомогою крітерія t-Стьюдента, з обчисленням середньої величини М, середньоквадратичного відхилення s, середньої помилки середньої величини m, значення достовірності Р.

Результати дослідження. З метою оцінки показників ДМАТ у хворих з різними типами добового ритму АТ були виділені в залежності від ступеню нічного зниження АТ 4 групи пацієнтів. Першу групу склали 87 хворих зі збереженим двофазним ритмом АТ (dipper), добовий індекс (ДІ) САТ складав в середньому 13,2±0,29%, ДІ ДАТ 14,1±0,36%. В другу групу було включено 75 хворих з недостатнім зниженням АТ вночі (non-dipper), ДІ САТ 6,6±0,38%, ДІ ДАТ 7,5±0,42%. Третю групу скалали 18 хворих з надмірним зниженням АТ в нічний період (over-dipper), ДІ САТ 22,5±0,74%, ДІ ДАТ 24,7±1,35%. Добовий ритм 9 хворих, які склали 4 групу, характеризувався більш високим АТ вночі, порівняно з денним періодом (night-piker), ДІ САТ (-1,5±0,86)%, ДІ ДАТ (-0,67±0,73)%.

Переважну кількість хворих з порушеннями добового ритму АТ складали чоловіки. Хворі dipper мали найкоротший анамнез ЕГ, який в середньому складав 7,5±1,19 років. Хворі інших трьох груп, у яких визначались порушення добового ритму АТ, характеризувались майже вдвічі більшою тривалістю захворювання. Хворі non-dipper та night-piker були достовірно старші за пацієнтів з нормальним циркадним ритмом АТ. В групі пацієнтів з недостатнім зниженням АТ вночі визначались достовірно більші показники маси міокарда та маси тіла, ніж у хворих зі збереженим добовим ритмом АТ. Середня частота серцевих скорочень за

7

нічний період достовірно не відрізнялась у хворих виділених груп, що свідчить про в середньому однакову глибину сна у всіх пацієнтів (табл.1).

Таблиця 1

Клінічна характеристика хворих на ЕГ з різними типами добового ритму АТ

Параметри Dipper Non-dipper Over-dipper Night-piker

Чоловіки 46 63 14 9

Жінки 41 12 4 0

Вік 47+2,26 54+2,14* 49+3,21 55+3,76*

Тривалість захво-рювання на ЕГ 7,5+1,19 16,5+2,13* 13,8+3,10* 15,9+3,32*

ІММ ЛШ, г/м2 133+9,31 170+1,91** 146±11,5 162±15,3

ІМТ, кг/м2 26,5±1,52 28,8±1,55* 27,8±2,41 27,6±2,65

САТ (доба), мм рт. ст. 148±1,42 160±1,91** 151±3,90 161±3,58*

ДАТ (доба), мм рт. ст. 92±1,03 98±1,27** 95±3,09 98±4,35*

САТ (день), мм рт. ст. 154±1,44 164±1,95** 162±3,79* 161±3,59*

ДАТ (день), мм рт. ст. 96±1,04 101±1,32** 102±2,94* 100±4,05*

САТ (ніч), мм рт. ст. 133±1,73 152±1,90** 124±2,83** 163±3,66**

ДАТ (ніч), мм рт. ст. 82±1,04 93±1,35** 76±2,33** 101±5,61**

ЧСС (ніч), уд/хв. 60,3+2,31 62,5+2,57 61,8+1,96 63,2+1,87

Примітки:

1.*p<0,05 порівняно з показниками у групі dipper

2.**p<0,001 порівняно з показниками у групі dipper

З метою оцінки впливу віку на добовий ритм АТ було виділено 3 групи з загальної кількості хворих. Першу групу склали 30 молодих пацієнтів віком від 25 до 40 років, другу – 121 хворий середнього віку (41-

8

60 років), третю – 38 хворих похилого віку від 61 до 70 років. Аналіз ДІ у хворих виділених груп виявив суттєвий вплив віку на частоту порушень добового ритму АТ. У 87% обстежених молодих пацієнтів визначався нормальний добовий ритм АТ. Серед хворих середнього віку кількість пацієнтів dipper сягала 45%, у 40% визначалось недостатнє зниження АТ вночі, у 11% - надмірне зниження АТ в нічний період і у 4% спостерігалась інверсія добового ритму АТ – рівень середньонічного АТ був вищий за середньоденний. В групі хворих похилого віку тільки 16% пацієнтів мали збережений двофазний ритм АТ, 57% відносились до категорії non-dipper, 16% до over-dipper і 11% до night-piker.

Аналіз показників ДМАТ у хворих з різними типами циркадного ритму АТ виявив суттєву різницю в рівнях АТ та показниках “навантаження тиском” за добу, день і ніч, в варіабельності АТ за нічний період та характеристиках ранкового підйому АТ.

Середньодобовий САТ в групах non-dipper та night-piker на 12 і 13 мм рт. ст., а ДАТ на 8 мм рт.ст. перевищували їх рівень у хворих dipper. Рівень середньодобового АТ у хворих з надмірним зниженням АТ вночі не відрізнявся від такого у пацієнтів зі збереженим двофазним ритмом АТ. Середньоденний САТ і ДАТ відмічалися майже на одному рівні у хворих з порушенням циркадного ритму АТ і були вищі за аналогічні показники у хворих dipper. У хворих non-dipper та night-piker зареєстровано найвищі показники САТ і ДАТ за нічний період, які були достовірно вищі, ніж у пацієнтів dipper та over-dipper (табл.1).

Аналогічниі тенденції виявлено і для показника “навантаження тиском” - індексу часу (ІЧ) гіпертензії, який був найвищим за добу, денний і особливо за нічний період у хворих non-dipper та night-piker.

Найбільший рівень варіабельності САТ і ДАТ за добу (відповідно 18,9+1,30 та 13,5+0,77 мм рт.ст.) відмічено в групі хворих з надмірним зниженням АТ вночі, що зумовлено значним перепадом АТ день - ніч у цих пацієнтів. Найбільш високу нічну варіабельність САТ і ДАТ зареєстровано у хворих non-dipper та night-piker, яка достовірно перевищувала аналогічні показники, що знаходились у межах нормальних значень, у групі dipper (табл.2).

Аналіз ранкового підйому (РП) АТ виявив максимальні значення абсолютного приросту та його швидкості в групі over-dipper, РП САТ на 21%, ДАТ на 24%, а швидкість РП САТ на 23%, ДАТ на 34%, були вищі, ніж в групі dipper. У хворих з недостатнім зниженням АТ вночі РП САТ і ДАТ був достовірно нижче (на 18% та 14% відповідно), ніж у хворих зі збереженим циркадним ритмом АТ, але його швидкість виявилася більшою на 46% для САТ і 39% для ДАТ.

9

Наступним етапом роботи було вивчення нейрогуморальних факторів, що приймають участь у формуванні добового ритму АТ у хворих з нормальним циркадним ритмом АТ (43 чоловіка) та у пацієнтів з недостатнім зниженням АТ вночі (36 чоловік), а також в групах пацієнтів з нормальною (42 чоловіка) та високою (37 чоловік) варіабельністю АТ. О 6, 9 та 12 годині визначали вміст в плазмі адреналіну, норадреналіну і АПФ. Концентрацію імунореактивного інсуліну визначали натще о 6 та 9 годині, а також через 60 та 120 хвилин після навантаження глюкозою (75г per os). Аналогічні дослідження проведено у 18 здорових донорів.

Катехоламіни Аналіз отриманих даних показав, що ранковий приріст катехоламінів та їх абсолютний вміст в плазмі хворих на ЕГ значно перевищували такі у осіб контрольної групи. Оцінка вмісту катехоламінів показала, що у хворих з високою варіабельністю АТ (варіабельність САТ за день >15,5 мм рт.ст.) рівень адреналіну о 6 годині на 16%, о 9 – на 19% і о 12 – на 12% вищий за такий у пацієнтів з нормальною варіабельністю АТ. Щодо норадреналіну, то його концентрація в плазмі хворих з високою варіабельністю АТ о 6 годині була на 18%, о 9 – на 28% вищою за аналогічні показники у пацієнтів з нормальною варіабельністю АТ. Слід відзначити, що у хворих з високою варіабельністю АТ коливання норадреналіну в ранковий період (стандартне відхилення склало 1,16+0,16 нмоль/л) значно перевищувало таке у пацієнтів з нормальною варіабельністю АТ, стандартне відхилення 0,73+0,15 нмоль/л, (p<0,02).

В групі non-dipper концентрація адреналіну була нижча о 6 годині ранку на 11%, о 9 годині - на 19%, ніж в групі dipper. Аналогічні тенденціїї виявлено щодо норадреналіну: його вміст був відповідно нижче на 16% та 15% у хворих з недостатнім зниженням АТ вночі. Приріст рівню адреналіну з 6 до 9 години ранку в групі dipper склав 41%, що значно більше за аналогічний показник в групі non-dipper (24%). Вміст катехоламінів о 12 годині, а також ранковий приріст норадреналіну у хворих обох груп істотно не відрізнявся (табл.2).

АПФ Активність АПФ у хворих на ЕГ була значно вищою за таку у осіб контрольною групи. В групі хворих з недостатнім зниженням АТ вночі активність АПФ о 6 годині на 21%, а о 9 – на 15% була нижче, ніж у хворих зі збереженим добовим ритмом АТ.

Імунореактивний інсулін і глюкоза Концентрація інсуліну натще о 6 годині ранку у хворих dipper (13,1+1,42 мкОд/мл) та non-dipper (11,8+0,91мкОд/мл) достовірно (p<0,05) перевищувала цей показник у осіб контрольної групи (8,88+0,37мкОд/мл). О 9 годині ранку вміст інсуліну у хворих на ЕГ та здорових людей не відрізнявся. При навантаженні

10

Таблиця 2

Вміст гуморальних факторів регуляції АТ в плазмі хворих dipper та non-dipper (M+m)

Часи дослідження Адреналін, нмоль/л Норадреналін, нмоль/л АПФ, нмоль/мл/хв

Здорові особи (n=18)

6.00 1,49+0,11 5,29+0,18 5,23+0,24

9.00 1,58+0,17 5,34+0,21 4,96+0,22

12.00 1,68+0,13 5,59+0,15 5,15+0,16

Dipper (n=43)

6.00 2,08+0,12^^ 6,74+0,31^^ 8,51+0,46^^

9.00 3,03+0,23^^ 7,83+0,46^^ 9,62+0,42^^

12.00 2,42+0,11^^ 6,44+0,21^^ 7,24+0,42^^

Non-dipper (n=36)

6.00 1,86+0,10^^* 5,68+0,15^*** 6,72+0,32^***

9.00 2,45+0,13^^** 6,64+0,26^^** 8,21+0,40^^**

12.00 2,49+0,12^^ 6,42+0,20^^ 6,62+0,50^^

Примітки:

1. ^-p<0,01,^^p<0,001 порівняно з контрольною групою;

2. *-p<0,05, **-p<0,02,***-p<0,001 при порівнянні показників хворих dipper та non-dipper

глюкозою рівень інсуліну на 60-ій та 120-ій хвилинах ГТТ в групі non-dipper та на 60-ій хвилині в групі dipper був достовірно вищий, ніж у здорових осіб. Вміст інсуліну через 60 хвилин після навантаження глюкозою у хворих зі збереженим двофазним ритмом збільшився в 2,5 рази, у пацієнтів з недостатнім зменьшенням АТ вночі – в 5 разів. Через 120 хвилин концентрація інсуліну в плазмі хворих dipper нормалізувалась, а у non-dipper – зменьшилась в 1,7 рази в порівнянні з рівнем на 60 хвилині ГТТ, проте значно перевищувала такі показники в групі dipper та здорових донорів (рис.1).

Слід відзначити наявність прямої кореляції між вмістом інсуліну о 6 годині ранку та через 60 і 120 хвилин після навантаження глюкозою в крові хворих на ЕГ (коефіцієнт r=0,45 та r=0,55 відповідно).

Для вивчення особливостей гуморальної регуляції добового ритму АТ у хворих на ЕГ було проведено корреляційних аналіз показників АТ із вмістом вазоактивних речовин в крові. Виявилось, що вазоактивні субстанції, такі як адреналін, норадреналін та інсулін відіграють важливу роль в формуванні добового ритму АТ у хворих dipper та non-dipper.

11

Рис.1 Динаміка імунореактивного інсуліну (ІРІ) у хворих dipper та non-dipper при проведенні глюкозо-толерантного тесту.

В групі non-dipper відмічено позитивну достовірну кореляцію між вмістом адреналіну (коефіцієнти парних кореляцій від 0,42 до 0,61), норадреналіну (коефіцієнти парних кореляцій від 0,41 до 0,48) та інсуліну (коефіцієнти парних кореляцій від 0,44 до 0,73) з одного боку і показниками середньодобового, середньоденного АТ і середньонічного АТ з другого. У хворих dipper вміст в крові катехоламінів (коефіцієнти парних кореляцій від 0,34 до 0,50) та інсуліну (коефіцієнти парних кореляцій від 0,36 до 0,77) пов'язані з варіабельністтю АТ та його ранковим приростом, про що свідчать вказані достовірні позитивні кореляційні співвідношення.

Для оцінки впливу антигіпертензивної терапії на циркадний ритм АТ і гуморальні вазоактивні фактори (катехоламіни, АПФ та інсулін) 20 хворим проводили монотерапію блокатором АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартаном і 21 хворому - монотерапію тіазидоподібним діуретиком індапамідом. Результати нашого дослідження свідчать про те, що ірбезартан та індапамід справляють суттєвий вплив на рівень АТ. Через 4 тижні монотерапії ірбезартаном середньодобовий САТ і ДАТ зменшились

12

відповідно на 9% (з 160±3,6 до 146±4,5 мм рт.ст., p<0,001) та 10% (з 102±2,1

до 92±2,6 мм рт.ст., p<0,001), через 8 тижнів – на 15% і 14% відповідно. Лікування індапамідом протягом 4 тижнів призвело до зниження середньодобового САТ на 13% (з 154±4,5 до 134±3,9 мм рт.ст., p<0,001), ДАТ – на 11% (з 99±5,2 до 88±3,8 мм рт.ст., p<0,001). Обидва препарати не змінювали фізіологічні циркадні коливання АТ, але чинили коригуючий вплив на порушений добовий профіль АТ за рахунок вираженої антигіпертензивної дії у нічний період. У 8 із 11 хворих (72%) non-dipper, які отримували ірбезартан та у 7 із 9 пацієнтів (78%), які отримували індапамід, наприкінці лікувального періоду відбулась нормалізація добового індексу АТ і вони перейшли до категорії dipper. Поряд зі зниженням рівню амбулаторного АТ, обидва препарати значно зменшували “навантаження тиском”: на фоні терапії ірбезартаном в середньому за добу ІЧ САТ зменшився з 80,8±4,3 до 48,6±8,0% (p<0,001), ІЧ ДАТ – з 82,8±3,9 до 46,2±6,5% (p<0,001), лікування індапамідом сприяло зменшенню ІЧ САТ з 74,2±7,4 до 44,4±6,7% (p<0,001), ІЧ ДАТ – з 72,6±7,4 до 42,6±6,3% (p<0,001). Терапія ірбезартаном сприяла зменшенню варіабельності АТ, особливо в нічний період, наприкінці терапії нічна варіабельність САТ зменьшилась з 14,3±1,3 до 11,9±0,7 (p<0,01), ДАТ – з 11,5±0,8 до 9,7±0,7 (p<0,01). Препарати чинили позитивний вплив на показники ранкового підйому АТ: на фоні лікування ірбезартаном РП САТ зменшився в 1,5 рази, РП ДАТ в 1,6 рази, індапамідом - в 1,6 та 1,5 рази відповідно. Швидкість РП САТ і ДАТ знизилась майже вдвічі під впливом ірбезартану, та в 1,6 рази і 1,2 рази відповідно при лікуванні індапамідом (всі зміни достовірні). Ефективний контроль АТ в нічні та ранкові години зумовлено тривалою антигіпертензивною дією цих препаратів, при застосуванні ірбезартану коефіцієнт Т/Р (відношення залишкової дії препарату до пікової) САТ склав 80,1%, ДАТ 77,1%, індапаміду – відповідно 65,7% та 62,1%.

Дослідження динаміки катехоламінів під впливом антигіпертензивної терапії показало, що ірбезартан сприяв зменшенню вмісту адреналіну о 6 годині з 2,36±0,29 до 1,55±0,13 нмоль/л (p<0,02), о 9 годині з 2,51±0,22 до 1,82±0,14 нмоль/л (p<0,02) і норадреналіну о 6 годині з 6,41±0,62 до 5,35±0,10 нмоль/л (p<0,05), о 9 годині з 6,58±0,56 до 5,58±0,12 нмоль/л (p<0,05) і о 12 годині з 6,60±0,34 до 6,01±0,18 нмоль/л (p<0,05) через 2 тижні терапії, однак через 4 тижні лікування їх вміст у крові повернувся до вихідних значень. Терапія індапамідом сприяла зниженню концентрації катехоламінів вже через 2 тижні лікування, через 4 тижні цей ефект посилився і рівень адреналіну знизився о 9 годині з 2,01±0,55 до 1,70±0,36 нмоль/л (p<0,01), о 12 годині з 2,20±0,50 до

13

1,72±0,0,36 нмоль/л (p<0,01), норадреналіну – о 6 годині з 5,72±0,56 до 5,32±0,46 нмоль/л (p<0,01), о 9 годині з 6,02±0,46 до 5,52±0,35 нмоль/л (p<0,001), о 12 годині з 6,22±0,76 до 5,57±0,25 нмоль/л (p<0,03).

Для визначення впливу антигіпертензивної терапії на стан ренін-ангіотензинової системи вивчали активність АПФ в ранкові години до початку та після 4 тижнів лікування. Активність АПФ в плазмі при лікуванні ірбезартаном зменшилась о 6 годині на 13%, о 9 годині на 22%, о 12 годині на 19%, індапамідом – на 16%, 26% та 22% відповідно. Обидва препарати сприяли значному зниженню ранкового приросту АПФ.

Щоб оцінити вплив антигіпертензивної терапії на вуглеводний обмін, ми вивчали вміст імунореактивного інсуліну і глюкози (натще о 6 та 9 годинах ранку та через 60 і 120 хвилин після навантаження глюкозою) на фоні лікування ірбезартаном та індапамідом. Виявлено, що терапія ірбезартаном знизила рівень інсуліну о 6 годині ранку з 14,3±1,15 до 13,3±1,00 мкЕд/мл (p<0,05) і поліпшила реакцію на навантаження глюкозою: на 120 хвилині ГТТ зменшилась концентрація інсуліну з 37,9±8,14 до 28,1±6,52 мкОд/мл (p<0,05), глюкози з 119,5±7,52 до 96,5±3,00 мкОд/мл (p<0,05). Під впливом індапаміду зменшилась концентрація інсуліну о 6 годині ранку з 9,82±1,52 до 7,60±0,64 мкЕд/мл (p<0,05) та покращилась реакція інсуліну у відповідь на цукрове навантаження за рахунок зниження його рівня на 60 хвилині ГТТ з 46,5±4,84 до 31,8±2,66 мкОд/мл (p<0,003). Ці зміни відбулись в основному за рахунок зниження вихідних високих рівней інсуліну та глюкози у хворих non-dipper.

Щоб оцінити вплив ірбезартану на стан системи NO-, ми визначали активність NO-синтази, аргінази, вміст стабільних метаболітів NO- – нитріт-аніону (NO2-) і нітрат-аніону (NO3-) – та сечовини у 12 хворих на ЕГ. Терапія ірбезартаном сприяла істотному зниженню активності аргінази в плазмі в середньому на 55% і зменшенню в ній майже вдвічі продукту аргіназної реакції сечовини. Пригнічення аргіназного шляху метаболізму L-аргініну створює умови для утворення оксиду азоту, оскільки завдяки цьому зберігається субстрат реакції L-аргінін. Поряд із зниженням активності аргінази спостерігалась активація NO-синтази: активність цього ферменту збільшилась з 16,3±4,36 до 43,9±6,41 нмоль/мг/білку (p<0,01). Активація NO-синтази призвела до збільшення вмісту NO2- та NO3- в плазмі в 3,2 рази та 3,4 рази відповідно (p<0,001). Отже, за рахунок зниження активності аргінази та підвищення активності NO-синтази ірбезартан сприяє активації синтезу NO-.

14

ВИСНОВКИ

1. На підставі вивчення клінічних даних, показників добового моніторування АТ і стану його нейрогуморальної регуляції встановлено, що хворі з порушеннями циркадного ритму АТ відрізняються за наведеними характеристиками від хворих зі збереженим двофазним профілем АТ і доведено зворотність порушень добового ритму АТ під впливом антигіпертензивної терапії, що в сукупності дає нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології.

2. У 54% обстежених нами хворих на ЕГ ІІ стадії виявлено порушення циркадного ритму АТ, з них у 40% - недостатнє зниження АТ вночі, у 9% - надмірне зниження АТ вночі, у 5% - більш високий рівень АТ вночі порівняно з денним періодом. Ці порушення є зворотніми: під впливом антигіпертензивної терапії у 74% хворих добовий ритм АТ нормалізується.

3. Для хворих з порушеним циркадним ритмом АТ порівняно з хворими, добовий профіль яких має нормальний двофазний ритм, характерні більш високі показники АТ та “навантаження тиском”, більша тривалість захворювання, більш старший вік, більша маса тіла та більш виражена ГЛШ.

4. У кожного другого хворого з ЕГ має місце підвищена варіабельність АТ, що поєднується зі збільшенням швидкості ранкового приросту АТ. Для хворих з високою варіабельністю АТ характерний більш високий рівень катехоламінів в крові та варіабельність норадреналіну в ранкові години.

5. Для хворих на ЕГ ІІ стадії з недостатнім зниженням АТ вночі (non-dipper) порівняно з хворими з нормальним циркадним ритмом АТ (dipper), характерні нижчий вміст адреналіну, норадреналіну та АПФ в крові, а також прихована гіперінсулінемія, яка виявляється при навантаженні глюкозою.

6. Нейрогуморальні вазоактивні субстанції (адреналін, норадреналін та інсулін) у хворих dipper та non-dipper вносять неоднаковий внесок у формування добового ритму АТ. У хворих non-dipper спостерігається позитивна кореляція між вмістом адреналіну, норадреналіну та інсуліну з одного боку та показниками середньодобового і середньоденного АТ – з другого боку. У хворих dipper подібні зв'язки не виявляються, що може вказувати на відсутність визначального впливу з боку циркулюючих катехоламінів та інсуліну на рівень амбулаторного АТ. Вміст катехоламінів та інсуліну в крові цих хворих чинить вплив на

15

варіабельність АТ та його ранковий підйом, про що свідчить наявність прямого достовірного кореляційного зв'зку.

7. Ірбезартан та індапамід, знижуючи АТ, зменшують “навантаження тиском” і показники ранкового підйому АТ. Обидва препарати сприяють нормалізації циркадного ритму АТ. Індапамід достовірно зменшує середній вміст адреналіну і норадреналіну в крові хворих на ЕГ через 2 тижні лікування, цей ефект зберігається і через 4 тижні терапії. Ірбезартан знижує концентрацію адреналіну та норадреналіну в крові хворих на ЕГ через 2 тижні лікування, через 4 тижні терапії вміст катехоламінів повертаеться до вихідного рівня.

8. Хворим на ЕГ притаманна гіперінсулінемія натще о 6 годині ранку та після навантаження глюкозою, проте вона відсутня натще о 9 годині ранку. Ірбезартан та індапамід зменшують вираженість гіперінсулінемії. Вплив обох препаратів на динаміку інсуліну при глюкозо-толерантному тесті є більш істотним у хворих з недостатнім зниженням АТ вночі (non-dipper), для яких до лікування була характерна більш виражена прихована гіперінсулінемія.

9. У хворих на ЕГ спостерігається підвищення активності аргінази і зниження активності NO-синтази, що вказує на посилення неокислювального (аргіназного) шляху метаболізму L-аргініну та пригнічення його окислювального (NO-синтазного) перетворення. Під впливом терапії ірбезартаном активність наведених ферментів нормалізується, що сприяє підвищенню синтезу NO-.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим похилого віку (старшим за 60 років) і пацієнтам з тривалим анамнезом захворювання ЕГ доцільно проводити добове моніторування АТ для виявлення порушень добового ритму АТ и призначення антигіпертензивної терапії з урахуванням її хронобіологічного впливу.

2. Тіазидоподібний діуретик індапамід і антагоніст АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ ірбезартан не змінюють нормальний двофазний ритм АТ і нормалізують порушений циркадний ритм АТ, тому їх призначення виправдане у хворих на ЕГ з різними типами добового профілю АТ.

3. Призначення індапаміду та ірбезартану хворим на ЕГ сприяє зменшенню гіперінсуліемії і може бути рекомендованим для лікування хворих на ЕГ з ознаками інсулінорезистентності.

4. Вміст інсуліну в крові хворих на ЕГ натще о 6-ій годині ранку може бути маркером прихованої гіперінсулінемії, яка не виявляється о 9-ій ранку, але стає очевидною в умовах навантаження глюкозою.

16

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Свищенко Е.П., Гулая Н.М., Безродная Л.В., Коцюруба В.В., Радченко В.В., Мищенко Л.А., Матова Е.А. Влияние ирбезартана на суточный ритм артериального давления и состояние системы оксида азота// Український кардіологічний журнал.-2000.-№5.-С.52-55. (Особисто лікувала та приймала активну участь в обстеженні 32 хворих, самостійно обробляла та аналізувала результати добового моніторування АТ, здійснювала статистичну обробку даних, приймала участь у написанні та підготовці статті до друку.)

2. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А., Матова Е.А. Влияние индапамида на суточный профиль артериального давления и нейрогуморальные факторы его регуляции// Український кардіологічний журнал.-2001.-№1.-С.65-68. (Особисто лікувала та приймала активну участь в обстеженні 21 хворого, проводила взяття крові і підготовку її до подальшого дослідження, самостійно обробляла та аналізувала результати добового моніторування АТ та біохімічних досліджень, здійснювала статистичну обробку даних, приймала участь у написанні та підготовці статті до друку.)

3. Свищенко Е.П., Мищенко Л.А., Матова Е.А., Дзяк Г.В., Колесник Т.В.,

Коваль С.Н., Ена Л.М., Вокалюк І.П., Руденко В.Г., Чумбуридзе В.Б. Клиническая эффективность ирбезартана (апровеля) по данным суточного мониторирования артериального давления у больных с артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования)// Український кардіологічний журнал.-2001.-№2.-С.53-58. (Особисто лікувала та приймала активну участь в обстеженні 20 хворих, самостійно здійснювала аналітичну та статистичну обробку даних добового моніторування АТ, що надійшли з центрів проведення дослідження, приймала участь у написанні та особисто підготовила статтю до друку.)

4. Мищенко Л.А., Свищенко Е.П. Циркадные ритмы нейрогуморальных регуляторных систем, определяющих суточный профиль артериального давления// Український кардіологічний журнал.-2002.-№1.-С.79-84. (Самостійно провела аналіз наукової літератури, написала та підготувала обзорну статтю до друку.)

5. Мищенко Л.А., Свищенко Е.П., Матова Е.А. Нарушения суточного ритма артериального давления и состояние углеводного обмена у больных с эссенциальной гипертензией// Український терапевтичний журнал-2002.-№1.-С.17-22. (Приймала безпосередню участь в лікуванні та обстеженні 189 хворих та 18 здорових донорів, проводила взяття крові і підготовку її до подальшого дослідження, самостійно обробляла та

17

аналізувала результати добового моніторування АТ та біохімічних досліджень, здійснювала статистичну обробку даних, особисто оформила результати у вигляді статті.)

6. Міщенко Л.А., Купчинська О.Г., Безродна Л.В., Матова О.О. Вплив ірбезартану на добовий профіль артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу// Матеріали VI конгресу кардіологів України.- Київ.-2000.-С.175. (Лікувала та приймала участь в обтеженні 13 хворих, особисто проаналізувала і підготовила матеріал