академія медичних наук україни

інститут онкології

УДК 616.24.+616.333-006.6-089-06-085.281

Михайлович Юрій Йосипович

ОБГРУНТУВАННЯ доцільності застосування

ПЕРИОПЕРАЦІЙНОЇ СХЕМИ АНТИБІОТИКОПРОФІЛАКТИКИ

З МЕТОЮ ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ

У ХВОРИХ НА РАК ЛЕГЕНЬ

ТА РАК ПРОКСИМАЛЬНОГО ВІДДІЛУ ШЛУНКА

Спеціальність 14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті

імені Данила Галицького

Науковий керівник: кандидат медичних наук

Фецич Тарас Григорович, доцент кафедри онкології

та медичної радіології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького

Офіційний опонент: доктор медичних наук, професор,

член кореспондент АМН України

Ганул Валентин Леонідович, завідуючий науково-дослідним відділенням торакальної онкології Інституту онкології АМН України

Офіційний опонент: доктор медичних наук, професор

Мороз Генадій Сергійович, професор кафедри онкології, променевої діагностики, променевої терапії та радіаційної медицини Тернопільської медичної академії ім. М І. Горбачовського

Провідна установа: Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького

Захист відбудеться “_26__” червня 2002 року о 13 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 при Інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

Автореферат розісланий “_14__” травня 2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук

Б.Ф. Синюта

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на значний прогрес у клінічній онкології, а також на широкий вибір методів лікування, хірургічний метод лікування хворих на рак легень (РЛ) та рак проксимального відділу шлунка (РПВШ) залишається більш дієвим з погляду прогнозу та виживання. Однак, він супроводжується значним відсотком післяопераційних ускладнень та, як наслідок, високою післяопераційною летальністю (Дыхно Ю.А., 1996; Харченко В.П. и соавт., 1994; Костюченко А.П. и соавт., 2000; John C. з співавт., 1993; Pertiti P. з співавт., 199+).

Питання гнійних післяопераційних ускладнень знову стає все більш актуальним у сучасній онкохірургії. Ряд даних свідчать, що у хірургічних клініках спостерігається визначена тенденція до підвищення частоти гнійно-запальних післяопераційних ускладнень. Більшість інфекцій у торакоабдомінальній хірургії, на сьогодні, спричинені, як екзогенними збудниками (особливо шпитальними штамами аеробних грам-від’ємних бактерій), так і ендогенними (у 90%), у тому числі на 40-80% анаеробними мікроорганізмами (Колесов А.П. и соавт., 1989; Hirakata Y. з співавт., 1997; Jassem E. з співавт., 1997). Проте публікацій, щодо висвітлення мікробної флори у перебігу РЛ та РПВШ є небагато і трапляються вони розрізнено та в одиноких статтях.

Складні топографо-анатомічні особливості легень та шлунка, задавнений, у більшості випадків, процес захворювання на РЛ та РПВШ, а також великий об’єм опертивних втручань у двох анатомічних порожнинах створюють у процесі спеціального лікування вагомі передумови для виникнення різноманітних запальних та гнійно-септичних процесів в післяопераційному періоді у хворих з вищеописаними локаліза-ціями пухлин (Дыхно Ю.А. и соавт., 1996; Jassem E. з співавт., 1997).

Збільшенню частоти гнійно-септичної патології в онкологічних хворих сприяють й інші фактори, які виникають у результаті пухлинної прогресії, а саме: зміни функціо-нального статусу пацієнта, метаболічні та імунологічні порушення, наявність ендогенної інтоксикації та латентної інфекції, декомпенсація життєво-важливих органів та систем організму (Кабанов и соавт., 1993; Пальцев и соавт., 1995; Костюченко А. Л. и соавт., 2000). Оцінка ролі мікробного фактору у розвитку інфекційного процесу завжди приділялася велика увага, оскільки від виду мікробу, спричинившого інфекційний процес, залежить специфіка його протікання, а також особливості морфологічних змін в органах. Це положення особливо важливо враховувати на сьогоднішній день, коли відбулися значні зміни в етіологічній структурі збудників інфекційних захворювань взагалі та гнійно-хірургічних інфекцій зокрема і на перше місце вийшла проблема умовно-патогенних збудників та мікроорганізмів, які зазвичай вегетують в організмі людини (Харченко и соавт., 1994; John з співавт., 1993). Крім того, інфекції мають полімікробний характер і широкий діапазон збудників, до яких входять аеробні, факультативні та облігатні анаеробні бактерії (особливо бактероїди).

Загальновідомим є те, що одним із методів попередження післяопераційних ускладнень є антибіотикопрофілактика (АБПФ), (Дмитриева М.Н. и соавт., 1992; Фомина И.П. и соавт., 1998; Harada R. з співавт., 1995). Однак, на сьогодні у практичного хірурга виникає безліч питань, щодо призначення протибактерійних препаратів (ПБП). Серед них, найважливішими є: діагностика мікробної флори (особливо неспороутворюючих анаеробів), терміни її визначення та вартість дослідження; вибір антибіотика (АБ); вибір схеми та режиму їх введення.

Вибір АБ, є концептуальною проблемою АБПФ гнійно-септичних ускладнень. Протягом останніх років на медичному ринку нашої держави з’являються нові покоління АБ, особливо групи ципрофлоксацинів, цефалоспоринів IV-го покоління та тіенаміцинів. Швидке впровадження їх у практику та емпіричне застосування, часом без достатньо обміркованих і вивірених на те показів, веде до утворення резистентних штамів мікроорганізмів. Ріст антибіотикорезистентності змушує клініцистів збільшувати дозу препаратів, використовуючи нові АБ, вже з більш широким спектром дії. Однак, дуже швидко настає наступний етап адаптації мікробної флори до високих доз нових АБ і спричинює появу високорезистентних штамів. Все це, приводить до важких генералізованих та нелікованих інфекцій, дисбактеріозу, що безперечно спричинює зростання післяопераційних ускладнень (Маракуша Б. И. и соавт., 1997; Вільямс Д., 1997; Michaltan F. з співавт., 1997).

На сьогодні, розроблено ряд схем АБПФ: преопераційну, післяопераційну, периопераційну. Введення ПБП здійснюють як у режимі монотерапії, так і у синергійному поєднанні з іншими АБ. Їх призначають емпірично, у більшості випадків, і з меншою частотою, - етіотропно (Хлебников Е.П. и соавт. 1998; Abo Rachmy 1998; Elia S. з співавт. 1998). Однак, дані щодо вибору цих схем і режимів АБПФ та їх ефективності є достатньо суперечливі. Останні дослідження хірургічної активності свідчать, що профілактична АБПФ не відповідає усім вимогам та запитам, які постають у процесі спеціального лікування торакального хворого онкологічного профілю. Оскільки у більшості випадках було ігнорування методів бактеріологічного дослідження з недостатньою оцінкою мікрофлори (переважно облігатно-анаеробної), неадекватного призначення АБ останніх поколінь, а також розрізненість у виборі схем АБПФ приводило до значного збільшення тривалості протікання гнійного процесу або її генералізації. Крім того, у переважній більшості країн раціональна антибіотикотерапія ґрунтується на підставі вивчення типових збудників з урахуванням їх вірулентності та антибіотикорезистентності, які є різними у різних регіонах, країнах і навіть у різних лікарнях. Такі відмінності залежать від багатьох факторів. Тому просте копіювання принципів антибіотикотерапії інших країн є мало ефективним і недоцільним.

Отже проведення досліджень, спрямованих на вивчення біотопів в екосистемах бронхоальвеолярного дерева і шлунка у перебігу РЛ та РПВШ, встановлення причини бактеріальної колонізації та міграції, а також їх впливу на загальний статус пацієнта, обґрунтування доцільності застосування АБПФ, удосконалення та розробка схем АБПФ є актуальним завданням сучасної онкохірургії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану НДР Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького № ДР 0194 008101, шифр ІН. 18. 00. 0001. 92. “Сучасні підходи до використання методів детоксикації у комплексному лікуванні онкологічних хво-рих”.

Метою дослідження є клінічне і мікробіологічне обґрунтування та оцінка ефективності застосування методик профілактичної антибіотикотерапії у попередженні післяопераційних ускладнень у хворих на РЛ та РПВШ.

Згідно з поставленою метою, визначені завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.Оцінити на підставі клінічних даних ефективність застосування периопераційної схеми АБПФ у прооперованих хворих на РЛ та РПВШ, порівняно з післяопераційною схемою АБПФ.

5.Оцінити розроблену методику визначення коефіцієнта інтоксикації для порівняння ефективності застосованих схем антибіотикотерапії у прооперованих хворих на РЛ та РПВШ.

Об’єкт дослідження - хворі на РЛ та РПВШ, промивні води бронхоальвеолярного дерева, нижньої третини стравоходу та шлунка.

Предмет дослідження - методики периопераційної та післяопераційної профілак-тичної антибіотикотерапії, облігатна (неспороутворююча), факультативна анаеробна та аеробна флора у перебігу РЛ та РПВШ.

Методи дослідження: бактеріологічні методи дослідження - використані для встановлення якісних та кількісних змін у мікрофлорі бронхоальвеолярного дерева та шлунка у хворих на РЛ та РПВШ, а також для визначення чутливості виділених мікроорганізмів до ряду АБ; методики Тімербулатова-Селезньова та Чевари - для дослідження показників ендогенної інтоксикації у хворих на РЛ та РПВШ; методику Яжик С.И. - для визначення адаптаційних реакцій лейкограми на хірургічну інфекцію; формулу Кальф-Каліф Я.Я. - для визначення лейкоцитарного індексу інтоксикації; методики профілактичної периопераційної та післяопераційної антибіотикотерапії - застосовані для попередження післяопераційних ускладнень у хворих на РЛ та РПВШ; клініко-лабораторні методи дослідження - для встановлення скомпенсованності функціональних систем організму у хворих на РЛ на РПВШ; метод оцінки статистичної достовірності (визначення різниці між двома середніми величинами та за t—критерієм Ст’юдента-Фішера) - для підтвердження вірогідності одержаних результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що у хворих на РЛ та РПВШ, в органах, які уражені злоякісною пухлиною, загальна кількість облігатних анаеробних, факультативних та аеробних бактерій перевищує на 5-6 порядків таку, яка є в аналогічних органах практично здорових людей. Встановлено якісну різницю у мікробних популяціях бронхоальвеолярного дерева та шлунка, уражених злоякісною пухлиною. Вперше доведено, що ефективність профілактичної антибіотикотерапії має віддзеркалення у швидкості зниження симптомів ендогенної інтоксикації.

На підставі результатів дослідження мікробної флори та визначення коефіцієнта інтоксикації у хворих онкоторакального профілю обґрунтовано переваги периопераційної схеми АБПФ та клінічно доведено її ефективність щодо профілактики гнійно-септичних післяопераційних ускладнень.

Практичне значення отриманих результатів. Вивчені кількісні та якісні характеристики мікробної флори в органах уражених пухлиною у хворих на РЛ та РПВШ. Дослідження чутливості виділеної мікрофлори до АБ зі змивів бронхоальвеолярного дерева та шлунка у хворих з ураженням вищезазначених органів довело, що значна частина аеробних та анаеробних мікроорганізмів були чутливими до ПБП цефалоспоринового ряду ІІІ-го покоління, зокрема цефотаксиму. Систематизований та науково-обґрунтований метод профілактичної периопераційної антибіотикотерапії, який дозволяє знизити частоту післяопераційних ускладнень у хворих на РЛ з 34,6% до 7,2%, та у хворих на РПВШ з 35,5% до 9,1%.

Розроблена методика визначення коефіцієнта інтоксикації може бути критерієм оцінки ефективності проведеної профілактичної антибіотикотерапії.

Отримані результати використовуються у навчально-педагогічному процесі на кафедрі онкології та медичної радіології Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького. Провідні наукові положення дисертації впровадженні та застосовані у реальних умовах практичної ланки охорони здоров’я. Матеріали дисертаційної роботи з позитивним ефектом впровадженні у клінічну практику Львівського регіонального онкологічного лікувально-діагностичного центру, торакального відділення фтізіопульмонологічного центру м. Львова, торакального відділення обласної клінічної лікарні м. Івано-Франківська, торакального відділення обласного онкологічного диспансеру м. Тернополя та торакального відділення обласного онкологічного диспансеру м. Хмельницька.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обґрунтував, удосконалив методику та здійснив забір бактеріологічного матеріалу для дослідження мікробної флори бронхоальвеолярного дерева та шлунка при РЛ та при РПВШ. У співавторстві провів вивчення мікробної флори, виділеної у хворих на РЛ та РПВШ та здійснив оцінку її чутливості до ряду ПБП. Самостійно науково-обґрунтував, удосконалив та впровадив у клініку методику периопераційної ініціальної АБПФ цефотаксимом, а також вивчив та проаналізував результати її застосування.

У співавторстві розробив методику визначення коефіцієнта інтоксикації та застосував цю методику для поглибленої оцінки ефективності розробленої схеми антибіотикотерапії. У співавторстві з Тимочко М.Ф. та Фецич Т.Г. отримано патент на винахід Метод діагностики ендогенної інтоксикації, за №19649А / А61В10/00 від 25.12.97. Бюлетень №6.

Апробація результатів дисертації. Основні положення наукової роботи та ре-зультати досліджень висвітлено у доповідях на засіданні кафедри онкології та медичної радіології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (1998, 2000), на засіданнях обласного товариства онкологів (Львів 1997, 1998).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 друкованих праць (у наукових фахових журналах), оформлено патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках машинопису, складається з вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Робота ілюстрована 58 таблицями, 12 рисунками. Список використаної літератури містить 167 джерел.

ЗМІСТ РОБОТИ. Здобуті результати

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 116 пацієнтів, з яких 54 хворих на РЛ та 62 хворих на РПВШ. Клінічний матеріал включає по дві групи дослідження у кожній нозологічній одиниці захворювання. Відбір хворих здійснювали методом сліпого відбору.

Вік хворих на РЛ коливався від 30 до 70 років, а хворих на РПВШ від 28 до 72 років (табл.1).

Таблиця 1

Розподіл хворих на РЛ та РПВШ за віком та статтю |

Хворі на РЛ | Хворі на РПВШ

Вік | жінки | чоловіки | Загалом | жінки | чоловіки | Загалом

(роки) | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

<30-40 | 2 | 3,7 | 5 | 9,3 | 7 | 13 | 2 | 3,2 | 3 | 4,8 | 5 | 8

41-60 | 2 | 3,7 | 23 | 42,6 | 25 | 46,3 | 7 | 11,3 | 23 | 37,1 | 30 | 48,4

61-70 | 5 | 9,3 | 17 | 31,4 | 22 | 40,7 | 15 | 24,2 | 12 | 19,4 | 27 | 43,6

Загалом | 9 | 16,7 | 45 | 83,3 | 54 | 100 | 24 | 38,7 | 38 | 61,3 | 62 | 100

Показано, що серед хворих на РЛ та РПВШ переважну більшість становили люди працездатного віку від 41 до 60 років, а домінуючою групою пацієнтів були особи чоловічої статі, 83,3% (хворі на РЛ) та 61,3% (хворі на РПВШ).

Діагноз встановлювали на підставі скарг, даних об’єктивного, рентгенологічного та ультразвукового обстежень, показників клініко-лабораторних аналізів. Оцінку важ- кості загального стану онкологічних пацієнтів здійснювали за допомогою шкали Кар- новського / Zubrod. Фібробронхоскопію та фіброезофагогастродуоденоскопію викорис- товували для загальної та морфологічної верифікації пухлинного процесу, а також для мікробіологічної діагностики бактеріальної флори бронхоальвеолярного дерева, нижньої третини стравоходу та шлунка.

Відповідно до цих обстежень І-стадію РЛ (згідно кодифікування за системою TNM, відповідає - T1,2N0M0) діагностовано у 11 пацієнтів, ІІ-стадію (T1,2N1M0) - у 22, ІІІА-стадію (T1,2N2M0, T3N0,1,2M0) - у 21. Центральний рак легень виявлений у 34 хворих, периферійний - у 20 (табл.2).

ІІА.Б-стадію РПВШ (T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0) діагностовано у 17 хворих, ІІІА.Б-стадію (T2N2M0, T3N1M0, T4N0M0, T3N2M0) - у 45 хворих (табл.3). Ураження кардіального відділу шлунка виявлено у 12 хворих, ураження кардії та стравоходу - у 34 хворих, ураження кардії та тіла шлунка - у 16 хворих.

Таблиця 2

Розподіл хворих на РЛ І-ІІ груп за стадіями та клініко-анатомічними формами РЛ

Перша група

Клініко-анатомічна форма раку | I-стадія | II-стадія | IIIа-стадія | Загалом

центральна | 3 | 10,7% | 7 | 25% | 8 | 28,6% | 18 | 64,3%

периферійна | 3 | 10,7% | 3 | 10,7% | 4 | 14,3% | 10 | 35,7%

Загалом | 6 | 21,4% | 10 | 35,7% | 12 | 42,9% | 28 | 100%

Друга група

центральна | 3 | 11,5% | 8 | 30,8% | 5 | 19,2% | 16 | 61,5%

периферійна | 2 | 7,7% | 4 | 15,4% | 4 | 15,4% | 10 | 38,5%

Загалом | 5 | 19,2% | 12 | 46,2% | 9 | 34,6% | 26 | 100%

Таблиця 3

Розподіл хворих на РПВШ І-ІІ груп за стадіями та локалізацією пухлини

Перша група

Локалізація пухлини | ІIА-Б - стадія | IIIА-Б - стадія | Загалом

кардіальний відділ шлунка | 3 | 9,1% | 3 | 9,1% | 6 | 18,2%

кардія з переходом на стравохід | 3 | 9,1% | 15 | 45,4% | 18 | 54,5%

кардія з переходом на тіло | 2 | 6,1% | 7 | 21,2% | 9 | 27,3%

Загалом | 8 | 24,3% | 25 | 75,7% | 33 | 100%

Друга група

Локалізація пухлини | ІIА-Б - стадія | IIIА-Б - стадія | Загалом

кардіальний відділ шлунка | 3 | 10,3% | 3 | 10,3% | 6 | 20,7%

кардія з переходом на стравохід | 4 | 13,7% | 12 | 41,4% | 16 | 55,2%

кардія з переходом на тіло | 2 | 6,9% | 5 | 17,3% | 7 | 24,1%

Загалом | 9 | 31,0% | 20 | 69,0% | 29 | 100%

Для досягнення рівноцінності досліджуваних груп хворих та виключення іншої інфекційної патології проведено аналіз супутньої патології в обстежених хворих на РЛ та РПВШ. За цим критерієм, контрольні та досліджувані групи були рівноцінними.

У доопераційному періоді для встановлення мікробіологічних змін у бактеріальній флорі бронхоальвеолярного дерева та шлунка здійснювали бактеріологічні дослідження промивних вод бронхів, нижньої третини стравоходу та шлунка. Для бактеріологічної діагностики у післяопераційному періоді, в ускладнених випадках, використовували ексудат, гній, некротичні тканини. Виділення мікроорганізмів з матеріалів, отриманих від хворих на РЛ та РПВШ, проводили відповідно до традиційних методик. Для виділення облігатної АНФ використовували мікроанаеростати з застосуванням однора-зових газо-генераторних пакетів системи Gas Pak System, фірми “BBL”. По закінченні інкубування, проводили підрахунок колоній на щільних поживних середовищах, вивчали культуральні властивості одержаних мікроорганізмів. З отриманого матеріалу виготовляли препарати, фарбували їх по Граму і проводили мікроскопію. Висівали ізольовані колонії на відповідних середовищах для отримання чистих культур. Після інкубування в термостаті проводили ідентифікацію виділених культур: бактероїдів з допомогою систем АРІ–20А, коків з використанням ідентифікаційних систем “Staphi-test”, “Strepto-test”, кишкових бактерій з допомогою “Entero-test”, неферментуючих бактерій - “Nonferm-test”, фірми “Lachema” (Brno, Чехія), згідно методичних розробок (Биргер М.О.,1995). Вирослі колонії класифікували за обов’язковими схемами (Bergey’s manual of systematic bacteriology - 9 th ed., 1986), враховуючи останні зміни у назвах (1999). Мікроорганізми, отримані на рідких середовищах, висівали на щільні поживні середовища і наступні дослідження проводили, як вказано вище. Здійснювали також кількісну оцінку мікрофлори, виділеної з досліджуваного матеріалу. Присутність аеробних та анаеробних бактерій приймали за істотні, коли їх кількість була 108 в 1мл досліджуваної рідини у хворих на РЛ та 106 в 1мл досліджуваної рідини у хворих на РПВШ.

Чутливість до ПБП визначали методом дифузії в агар зі стандартних тест-дисків, відповідно Методичним рекомендаціям (1983), а також з використанням оригінальних панелей MicroScan фірми “Dade AG” (тип 8,9 Pos Mic 8,9 – B1017-90, B1017-105 без ідентифікації для грам-додатних та грам-від’ємних мікроорганізмів, по замовленню).

Для оцінки рівня ендогенної інтоксикації, окрім конвенційних лабораторних констант застосовували лабораторні тести загальної токсичності крові: визначення малонового діальдегіду (МДА), який характеризує перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987); супероксиддисмутази (СОД), яка характеризує антиоксидантну активність (АОА) (Чевари М. и соавт., 1985); коефіцієнту інтоксикації К (Фецич Т.Г., Михайлович Ю.Й., Тимочко М.Ф., 1997); лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ) (Караванов Т.Н., 1987).

Для удосконалення схем ПБТ та обґрунтування доцільності застосування периопераційної схеми АБПФ з метою попередження гнійних післяопераційних ускладнень у хворих з онкопатологією, – 54 пацієнти з морфологічно верифікованим діагнозом РЛ та 62 пацієнти з РПВШ були розділені на дві групи дослідження у кожній нозологічній одиниці захворювання. Перша (досліджувана) група хворих на РЛ налічувала 28 чоловік, друга (контрольна) група - 26. Перша група хворих на РПВШ - 33 чоловіки, друга група - 29 чоловік. Досліджувані групи хворих на РЛ та РПВШ отримували АБ цефотаксим у режимі монотерапії за периопераційною схемою АБПФ по 2 г на добу у сумарній дозі 8 г (1-й день – до операції; 2-й день – перед операцією; 3–4-й день – після операції). Контрольні групи хворих на РЛ та РПВШ, цефотаксим отримували за післяопераційною схемою по 2 г на добу у сумарній дозі 12 г (протягом 6-ти днів після операції). АБ вводили внутрішньовенно струйно на 10 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Ефективність вищезазначених схем АБПФ оцінювали за частотою гнійних ускладнень, показниками післяопераційної летальності та тривалістю перебування хворого у стаціонарі. В ускладнених випадках в обох групах хворих на РЛ та РПВШ, диференційовано (залежно від ступеня гнійно-септичного процесу) збільшували дозу цефотаксиму до максимальної добової дози - 12 г, або додатково призначали ПБП - метронідазол по 0,5-1 г внутрішньовенно крапельно 2-3 рази на добу. При неефективності лікування вищезазначеними препаратами, або при резистентній флорі здійснювали заміну даних ПБП на АБ - тіенам, який призначали по 500 мг внутрішньовенно крапельно у добовій дозі 1-3 г. Хворим, які отримували периопераційну схему призначали пентоксифініл (трентал), (який гальмує утворення TNF і IL-1) по 2 мл 2 рази на добу та ібупрофен (блокує звільнення тромбоксану А2 при метаболізмі арахідонової кислоти) по 0,125 мг 3 рази на добу.

Для порівняння ефективності застосованих схем антибіотикотерапії у прооперованих тематичних хворих на РЛ та РПВШ використовували розроблену методику визначення коефіцієнта інтоксикації “К”. У дослідження залучено 43 радикально прооперованих хворих на РЛ та 49 радикально прооперованих хворих на РПВШ. Ускладнені випадки не враховувалися, оскільки гнійно-септичні процеси спричинюють досить значні відхилення у рівнях ендогенної інтоксикації, а також схеми і режими антибіотикотерапії при них відрізняються. Прооперовані хворі були розділені, відповідно до застосованих схем АБПФ на дві групи у кожній нозологічній одиниці захворювання. Перша (досліджувана) група хворих на РЛ налічувала 26 чоловік, друга (контрольна) група - 17. Перша група хворих на РПВШ - 30 чоловік, друга –19. Досліджувані групи хворих на РЛ та РПВШ отримували периопераційний курс АБПФ, контрольні групи - післяопераційний курс АБПФ. Для підтвердження вірогідності одержаних результатів використовували методи оцінки статистичної достовірності.

Доопераційні бактеріологічні дослідження бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) та промивних вод стравоходу та шлунка (ПВСШ) дали можливість встановити наступне:

у 52 хворих на РЛ (з 54) виділено 156 штамів мікроорганізмів, з яких 67 (42,9%) культур були представлені неспороутворюючою облігатною АНФ і 89 (57,1%) - факультативною АНФ та АФ. У 62 хворих на РПВШ, виділено 140 штамів мікроорганізмів. З виділених 140 культур, 63 (45%) - були представлені облігатною АНФ і 77 (55%) - факультативною АНФ та АФ.

Найпоширенішими представниками серед виділеної у хворих на РЛ грам-від’ємної неспороутворюючої облігатної АНФ були мікроорганізми родів: Prevotella - 14 штамів (20,9%), Bacteroides - 13 (19,4%), Fusobacterium - 8 (11,9%); серед грам-додатної, - з роду Peptostreptococcus - 17 штамів (25,4%). Два штами неідентифіковано. Дані бактерії вважають потенційними носіями інфекцій (Cabello H. і співавт, 1997). Спектр факультативної АНФ, у хворих на РЛ був представлений переважно грам-додатними коками родів: Streptococcus - 22 штами (24,7%), Staphylococcus - 9 (10,1%), грам-від’ємними бактеріями, родини кишкових: Escherichia - 14 (15,7%), Klebsiella - 12 (13,5%). Найпоширенішими представниками АФ були так звані неферментуючі грам-від’ємні палички родів Haemophilus - 9 штамів (10,1%) та Pseudomonas - 7 (7,1%).

У хворих на РПВШ найбільший відсоток серед грам-від’ємної неспороутворюючої облігатної АНФ складали мікроорганізми родів: Bacteroides - 13 штамів (20,6%), Fusobacterium - 6 (9,5%); серед грам-додатної флори, - родів: Eubacterium - 14 штамів (22,2%), Peptostreptococcus - 7 (11,1%), Bifidobacterium - 6 (9,5%). Один штам неіденти- фіковано. Найпоширенішими представниками грам-додатної факультативної АНФ були коки з роду Staphylococcus - 7 штамів (9,1%), грам-від’ємної флори - палички родів: Escherichia - 20 (26%), Proteus - 11 (14,3%), Enterobacter - 9 (11,7%), грам-від’ємної АФ - палички з роду Pseudomonas - 6 (7,8%).

При аналізі кількісної характеристики мікрофлори досліджуваного матеріалу у хворих на РЛ встановлено, що у 16 (30,8%) пацієнтів загальна кількість неспороутворюючих облігатних анаеробних мікроорганізмів в 1 мл промивних вод перевищувала 108. Найчастіше висівалися бактерії родів Peptostreptococcus, Prevotella, Fusobacterium, у кількості 12, 9 і 7 штамів із 37, висіяних у цих хворих. У 19 (36,5%) хворих загальна кількість факультативних анаеробних та аеробних бактерій в 1 мл промивних вод була більшою, ніж 108. Серед представників цієї групи превалювали мікроорганізми родів Streptococcus, Klebsiella, Escherichia та Haemophilus, яких було висіяно відповідно по 11, 7, 6, і 5 штамів із 35.

При аналізі кількісної характеристики мікрофлори досліджуваного матеріалу у хворих на РПВШ встановлено, що у 12 (29%) пацієнтів загальна кількість неспороутворюючих анаеробних мікроорганізмів в 1мл промивних вод була вища 106. Найчастіше у цій групі зустрічалися мікроорганізми таких родів як: Eubacterium, Bacteroides, Fusobacterium у кількості 10, 6, 9 штамів з 36 висіяних культур. У 23 ( 37%) хворих загальну кількість факультативно-анаеробних та аеробних мікроорганізмів в 1 мл промивних вод виявлено понад 106. Найчастішими представниками у цій групі були бактерії таких родів: Escherichia, Proteus, Klebsiella, яких висіяно по 9, 6, 4 штамів із 28.

При дослідженні мікробних асоціацій БАЛ у хворих на РЛ виявлено, що вони складалися з двох, трьох та чотирьох культур. У 18 осіб найчастіше зустрічалися асо- ціації облігатної АНФ з факультативною АНФ та АФ. Найчастішими представниками асоціативних штамів були неспороутворюючі анаеробні мікроорганізми роду Peptostreptococcus, які зустрічалися у 12 випадках, Prevotella - у 9, Fusobacterium - у 6, Bacteroіdes - у 5, та факультативно-анаеробні мікроорганізми роду Streptococcus, які виявлені у 15 спостереженнях та Escherichia - у 4.

Аналітичне дослідження мікробних асоціацій ПВСШ у хворих на РПВШ виявило, що у 17 осіб найчастіше зустрічалися асоціації, які складалися з трьох та чотирьох культур, де облігатна АНФ була у симбіозі з факультативною АНФ та АФ, та асоціації з двох культур, у яких факультативна АНФ була у симбіозі лише з АФ. Найпо-ширенішими представниками серед цих бактеріальних асоціацій були мікроорганізми родів Eubacterium, які зустрічалися у 10 випадках, Bacteroides - у 9, Escherichia - у 8.

З метою вибору ПБП для АБПФ гнійних післяопераційних ускладнень у хворих на РЛ та РПВШ проведено аналіз чутливості виділених та ідентифікованих культур анаеробних та аеробних мікроорганізмів до таких ПБП: пеніциліну, амоксициліну клавуланової кислоти, цефтазидиму, цефотаксиму, цефазоліну, ампіциліну, еритроміцину, лінкоміцину, гентаміцину, хлорамфеніколу, метронідазолу, тіенаму. Встановлено, що найбільше штамів облігатної АНФ, факультативної АНФ та АФ, як у хворих на РЛ, так і на РПВШ виявилися чутливими до препаратів групи цефалоспоринів ІІІ-го покоління (цефотаксиму, цефтазидиму), а також до амоксициліну клавуланової кислоти, тіенаму та метронідазолу.

Згідно наших досліджень, а також на підставі даних літератури, ми прийшли до висновку, що більш ефективним ПБП для ініціальної етіотропної АБПФ у хворих на РЛ та РПВШ є цефотаксим. Даний АБ став базисним препаратом у наших дослідженнях.

Дослідження показників балансу про- та антиоксидантних процесів (ПОЛ та СОД) та коефіцієнта К у 54 хворих на РЛ та у 62 хворих на РПВШ дало можливість встановити наявність ендогенної інтоксикації у всіх пацієнтів. Про це свідчать достовірне зростання (р1<0,001), залежно від стадії пухлинного процесу, показників рівня концентрації МДА, стосовно контролю (97,92,1мкМ/мл), як у хворих на РЛ у І-ІІІ-й стадії до 161,57,9–186,98,1мкМ/мл, так і в хворих на РПВШ у ІІ-ІІІ-й стадії до 180,47,8– 198,29,21мкМ/мл. Відзначалося також постадійне зниження рівня концентрації СОД, у хворих на РЛ у І-ІІІ-й стадіях до 208,4 12,6–170,19,4 ум.од./мл, у хворих на РКШ у ІІ-ІІІ-й стадіях до 176,27,7–169,410,2 ум.од./мл, стосовно норми (226,113,9 ум.од./мл). Достовірна різниця (р2<0,01) рівнів СОД, стосовно контролю виявлялася у хворих на РЛ та РПВШ у ІІ-ІІІ-й стадіях. Коефіцієнт “К” у хворих на РЛ та РПВШ, порівняно з контролем (К=2,3) постадійно зменшувався. У хворих на РЛ у І-ІІІ-й стадіях до 1,3–0,9, у хворих на РПВШ у ІІ-ІІІ-й стадіях до 1,0–0,8. ЛІІ у вищезгаданих хворих, стосовно контролю (0,610,04), достовірно зростав, залежно від стадії процесу, як у хворих на РЛ у І-ІІІ-й стадіях до 0,090,06–1,320,07 (р<0,01 для І-ї стадії; р<0,001 для ІІ-ІІІ-ї стадії), так і в хворих на РПВШ у ІІ-ІІІ-й стадіях до 1,120,05–1,410,07 (р<0,001 для ІІ-ІІІ-ї стадії).

Підсумовуючи вищенаведені результати, можна стверджувати, що розвиток раку бронхів та раку проксимального відділу шлунка приводить до якісних та кількісних змін у мікробних популяціях екосистеми бронхоальвеолярного дерева та шлунка, порівняно з нормальною флорою вищезгаданих органів, а також появі нових бактеріальних штамів анаеробних (особливо з родів Bacteroides, Peptostreptococcus, Fusobacterium) та аеробних мікроорганізмів, нехарактерних для біотопів цих органів (Колесов А.П. и соавт., 1989). А також спричинює наростання інтоксикації та різкого порушення антиоксидантної системи у хворих на РЛ та РПВШ залежно від стадії. Перечисленні фактори можуть бути безпосередніми чинниками різноманітних ускладнень та гнійно-запальних явищ, як в до-, так і в післяопераційному періоді у хворих на РЛ та РПВШ. Це обґрунтовує необхідність застосування у даних пацієнтів комплексної периопераційної терапії, базовим методом якої, має бути периопераційна АБПФ.

При ретроспективній оцінці аналізів хірургічного лікування хворих на РЛ та РПВШ, які отримували курс АБПФ за периопераційною та післяопераційною схемами встановлено, що частота гнійних ускладнень та післяопераційна летальність в обох досліджуваних групах хворих на РЛ та РПВШ достовірно нижча, ніж у хворих контрольних груп (р1<0,01, р2<0,05 для хворих на РЛ; р1<0,05, р2<0,05 для хворих на РПВШ). Медіана тривалості перебування у стаціонарі була значно менша у хворих досліджуваних груп, хоча достовірної статистичної різниці (р3>0,05 для хворих на РЛ та РПВШ), стосовно контрольних, не виявлено.

Аналіз ефективності застосування периопераційної та післяопераційної схем АБПФ виявив, що у досліджуваних групах периопераційна схема була ефективна у 92,9% хворих на РЛ та у 90,9% хворих на РПВШ. При використанні післяопераційної схеми у пацієнтів контрольних груп, клінічний позитивний результат лікування одержано у 65,4% хворих на РЛ та у 65,5% хворих на РПВШ.

При оцінці швидкості темпів зниження ендогенної інтоксикації, стосовно застосованих схем АБПФ встановлено, що застосування периопераційної АБПФ, порівняно з післяопераційною, сприяє достовірно (p1<0,001 для хворих на РЛ та РПВШ) швидшому (починаючи з 7-ї доби) зниженню симптомів ендогенної інтоксикації у прооперованих хворих на РЛ та РПВШ.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

СПИСОК праць, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Михайлович Ю.Й. Сучасний підхід до використання антибактеріальної терапії в хірургії при раку легень // Практична медицина. – 1998. – № 5-6. – С.149-152.

2. Михайлович Ю.Й., Фецич Т.Г., Данилейченко В.В. Використання нових режимів антибактеріальної терапії з метою попередження до- і післяопераційних ускладнень у хворих на рак легень та кардіального відділу шлунка // Практична медицина. – 1998. – № 3-4. – С.153-156.

3. Михайлович Ю.Й. Модифікований метод діагностики ендогенної інтоксикації у пацієнтів з онкопатологією // Практична медицина. – 1999. – №3-4. – С.126-129.

4. Михайлович Ю.Й. Вплив режиму введення антибактеріальної терапії на прояви ендогенної інтоксикації у прооперованих хворих на рак легенів // Лікарська справа = Врачебное дело. – 1999. – № 6. – С.37-39.

5. Михайлович Ю.Й., Фецич Т.Г. Обґрунтування проведення периопераційної профілактичної антибактеріальної терапії у хворих на рак кардіального відділу шлунка // Онкология. – 2000. – т.2, №3. – С.198-200.

6. Патент №19649А, Україна. А61В10/00. Метод діагностики ендогенної інтоксикації / Фецич Т.Г., Михайлович Ю.Й., Тимочко М.Ф. (Україна). - 6 с.; Опубл. 25.12.97., Бюл. №6.

АНОТАЦІЯ

Михайлович Ю.Й. Обґрунтування доцільності застосування периопераційної схеми антибіотикопрофілактики з метою попередження післяопераційних ускладнень у хворих на рак легень та рак проксимальних відділів шлунка. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - Онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням впливу злоякісної пухлини бронхів та проксимального відділу шлунка на зміну бактеріальної флори в екосистемах легень та шлунка, вивченню ефективності застосування периопераційної та післяопераційної антибіотикопрофілактики цефотаксимом та оцінці швидкості темпів зниження рівня ендогенної інтоксикації залежно від схем антибіотикотерапії. Встановлено, що наявність та розвиток злоякісної пухлини легень та шлунка спричинює якісні та кількісні зміни у мікробних популяціях вищезгаданих органів та формуванню локальних запальних вогнищ. Застосування периопераційної схеми антибіотикопрофілактики цефотаксимом у режимі монотерапії зменшує частоту післяопераційних ускладнень, підвищує ефективність хірургічного лікування хворих на рак легень та рак проксимального відділу шлунка. З’ясовано, що застосування периопераційної схеми антибіотикопрофілактики сприяє більш швидшому зниженню рівня ендогенної інтоксикації у прооперованих хворих онкоторакального профілю порівняно з післяопераційною схемою антибіотикопрофілактики. Запропоновано удосконалену схему протибактерійної терапії, ефективну фармакологічну дозу цефотаксима, а також методику визначення коефіцієнта інтоксикації “К”, як критерія для визначення темпів зниження рівня ендогенної інтоксикації. Основні результати праці впроваджені у практику торакоабдомінальної онкохірургії.

Ключові слова: рак легень, рак проксимальних відділів шлунка, мікробні популяції, ендогенна інтоксикація, антибіотикопрофілактика, периопераційна схема, післяопераційна схема, цефотаксим.

АННОТАЦИЯ

Михайлович Ю.И. Обоснование целесообразности применения периоперационной схемы антибиотикопрофилактики с целью предупреждения послеоперационных осложнений у больных раком легких и раком проксимального отдела желудка. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученной степени кандидата медицинских наук по спе- циальности 14.01.07 - Онкология. - Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена вопросам влияния злокачественной опухоли бронхов и проксимальных отделов желудка на изменения бактериальной флоры в экосистемах легких и желудка, изучению эффективности периоперационной и послеоперационной антибиотикопрофилактики цефотаксимом, а также оценке снижения уровня эндогенной интоксикации онкоторакальных больных в зависимости от схем антибиотикотерапии. Установлено, что наличие злокачественной опухоли легких и желудка способствует качественным та количественным изменениям в микробных популяциях данных органов и возникновению воспалительных процессов. Применение периоперационной схемы антибиотикопрофилактики цефотаксимом в режиме монотерапии уменьшает частоту послеоперационных осложнений, повышает эффективность хирургического лечения больных раком легких и раком проксимального отдела желудка. Определено, что применение периоперационной антибиотикопрофилактики способствует более быстрому снижению уровня эндогенной интоксикации в прооперированных больных онкоторакального профиля по сравнению с послеоперационной схемой антибиотико- профилактики. Предложена усовершенствованная схема антибактериальной терапии, эффективная фармакологическая доза цефотаксима, а также методика определения коэффициента интоксикации “К”, как критерия для определения темпов снижения уровня эндогенной интоксикации. Основные результаты работы внедрены в практику торакоабдоминальной онкохирургии.

Ключевые слова: рак легких, рак проксимальных отделов желудка, микробные популяции, эндогенная интоксикация, антибиотикопрофилактика, периоперационная схема, послеоперационная схема, цефотаксим.

summary

Michailovitch Yu. I. The substantiation of perioperative mode of antibacterial therapy with the purpose of prediction postoperative complications at the lung cancer patients and proximal gastric part cancers patients. - Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree of medical sciences