Міністерство охорони здоров’я України

Івано-Франківська державна медична академія

О С Т Р О Г Л Я Д

Анастасія Валеріївна

УДК 616.342-022.44-06:616.33.-009.1]-08

ОСОБЛИВОСТІ ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ, УСКЛАДНЕНОЇ ДУОДЕНОГАСТРАЛЬНИМ РЕФЛЮКСОМ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Львівському державному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

СКЛЯРОВ Євген Якович

Львівський державний медичний універси-тет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра поліклінічної, завідувач кафедри

Офіційні опоненти доктор медичних наук, професор

ВОЛОШИН Олександр Іванович,

Буковинська державна медична академія, МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор,

АНОХІНА Галина Анатолієвна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра гастроентерології та дієтотерапії, професор кафедри

Провідна установа: Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, кафедра факультетської терапії №1

Захист дисертації відбудеться 24.012003 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України (76000 м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,2)

З дисертацією можна познайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії МОЗ України (76000 м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,2)

Автореферат розісланий 03.12.2002 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних

наук, професор М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба шлунка (ВХШ) та дванадця-типалої кишки (ВХДК) відноситься до найпоширеніших страждань людини і охоплює 5-20% дорослого населення (Передерій В.Г, Ткач С.М. 1998, Дегтярева И.И., 2000; Харченко Н.В., 2000; О.Я.Бабак, 2001). В структурі захворювань органів травлення виразкова хвороба (ВХ) займає одне з перших місць (18,5%) після гастриту і дуоденіту. За останні 10 років захворюваність на ВХ в Україні значно зросла, особливо на забруднених після аварії на ЧАЕС територіях (Нейко Є.М., Захараш А.Д., 2000). У 35-100% хворих на ВХ має місце патологічний дуоденогастральний рефлюкс (ДГР), який викликає розвиток рефлюкс-гастриту, що обтяжує симптоматику основного захворювання і вимагає корекції його лікування (Вахрушев Я.М. и соавт., 1998; Мамчич В.І. та співавт., 1999; Салова Л.М. и соавт., 1997; Girelli C.V.,1996).. Однак багато питань при цьому є нез’ясованими. Так, продовжує дискутуватись значення ДГР в прогресуванні гастриту, розвитку функціональної диспепсії, езофагіту, пептичної виразки, раку шлунка, виникнені стресової виразки (Аруин Л.Й. и соавт., 1998; Smouth A.J., 1997; Thompson W., 1996). Є дані про вплив ДГР на швидкість загоєння виразок, але остаточно не встановлена можливість прискорення її прокінетиками, включаючи препарат останньої генерації - цизаприд (Vaezi M.F. et al. 1996; Thompson W., 1996). Не знайшла свого відображення в публікаціях залежність від ДГР фармакодинаміки сучасних антисекреторних препаратів. Відомо, що у 10-25% хворих на ВХДК, неускладнену ДГР, спостерігається резистентність до згаданих ліків (Бондаренко О.О., 1997).

В останні роки з’явилися публікації, присвячені взаємозв’язку колонізації гелікобактером слизової оболонки гастродуоденальної зони і ДГР. При цьому одні дослідники стверджують такий зв’язок (Kopanski Z., 1998) і навіть вказують на індукцію гелікобактерною інфекцією ДГР (Ladas S.D.et al., 1996). Інші таку залежність заперечують (Bechi P.1996).

Проте в літературі наявні лише поодинокі повідомлення про те, що наявність ДГР може спричинити меншу ефективність антигелікобактерної терапії (Т.А.СоломенцеваТ.А., 2000). Інші ж дослідники вказують на пригнічуючий вплив жовчних кислот на колонізацію гелікобактером слизової оболонки шлунка і навіть рекомендують застосовувати одну з них з них - урсодезоксихолеву (УДХК) - для лікування гелікобактерного гастриту (Ro-mankova A.R., Romankova V.A., 1998).

Слід підкреслити, що поєднання ВХ з ДГР є небезпечним в прогно-стичному плані, оскільки при цьому сумується дія двох канцерогенних фак-торів - Нр та жовчі (Передерий В.Г. и соавт.,2000; Danesh J.,1999; Forman D., 1998; Rokkas T.,2000).

Отже, ефективне лікування ВХДК, ускладненої ДГР, не розроблене через невизначеність впливу останнього на клінічний перебіг основного захворювання і його прогноз, невивченість значення ДГР для реалізації фармакодинамічних властивостей антисекреторних препаратів, прокінетиків, плівкоутворюючих, зменшуючих поверхневий натяг засобів, впливу ДГР на колонізацію слизової оболонки шлунка гелікобактером і ефективність лікування ВХДК вцілому сучасними (блокатор водневої помпи і два антибіотики) та альтернативним (з використанням жовчних кислот) режимами.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної роботи кафедри терапії №1 факультету піс-лядипломної освіти Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького “Клініко-експериментальне обґрунтування моніторингу діагностики та лікування органів травної системи та гепатопатій”. Шифр теми:ІН.25.0І.0002.00, № державної реєстрації: 0100U002267.

Мета і задачі дослідження. Мета представленої роботи - покращити ефективність лікування ВХДК, ускладненої патологічним ДГР. У відповідності з поставленою метою були визначені задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження - хворі на ВХДК.

Предмет дослідження - результати вивчення клінічної та ендоскопічної картини ВХДК, показники шлункової кислотності, дані гістологічного і бактеріологічного досліджень слизової оболонки шлунка, результати лікування хворих на ВХДК антисекреторними препаратами та їх комбінацій з симптоматичними засобами, традиційними потрійними антигелікобатериними та альтернативним режимами.

Методи дослідження: клінічний перебіг ВХДК загальноприйнятими методами клінічного і лабораторного обстеження, езофагогастродуодено-фіброскопії, ультрасонографії органів черевної порожнини, шлункова кис-лотність інтрагастральною цілодобовою рН-метрією з фармакологічними пробами, стан слизової оболонки антрального і фундального відділів шлунка гістологічним дослідженням її біоптатів, колонізація її Нр швидкою уреазною реакцією, гістологічно та методом культури Нр, вірогідність встановлених змін методами варіаційної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у контрольованих дослідженнях комплексно вивчені клінічна картина ВХДК, ускладненої ДГР, стан шлункової кислотності впродовж доби, ендоскопічні і гістологічні особливості слизової оболонки шлунка до і після різних режимів лікування. Встановлено, що за частотою рецидивів і хірургічного характеру ускладнень цей варіант не відрізняється від класичного перебігу хвороби, але клінічні прояви страждання (впертість больового і диспепсичного синдромів), порушення моторної функції кишківника частіше виражені у пацієнтів з ДГР.

Проведено порівняльне вивчення фармакодинаміки різних груп анти-секреторних препаратів (блокатора М1-холінергічних рецепторів - пірензепіну, блокатора Н2-гістамінових рецепторів - фамотидину та блокатора водневої помпи - омепразолу) у хворих на ВХДК з ДГР і без останнього. При цьому встановлено, що рефлюкс не впливає на гальмівний ефект згаданих медикаментів щодо шлункової кислотності, а випадки толерантності хворих до пірензепіну і фамотидину (але не до омепразолу) зустрічаються в окремих випадках незалежно від наявності ДГР.

Виявлено, що активність гострого і хронічного запалення, а також ступінь атрофії слизової оболонки антрального відділу шлунка у хворих на ВХДК з ДГР менше виражена, ніж у пацієнтів з ВХДК без ДГР. Неповна кишкова метаплазія епітелію антрального відділу шлунка має місце у кожного третього хворого на ВХДК незалежно від наявності ДГР, але в останньому випадку вона розвивається в середньому на 16 років скоріше.

Доведено, що наявність ДГР значно погіршує результат анти-гелікобактерної терапії ВХДК традиційними потрійними режимами (оме-празол, амоксицилін та колоїдний вісмут або омепразол, кларитроміцин, тинідазол). Запропоновано оригінальний антигелікобактерний альтернативний режим без використання антибіотиків на основі омепразолу, колоїдного вісмуту та УДХК з високою ефективністю незалежно від наявності у хворих на ВХДК ДГР.

Практичне значення одержаних результатів. На основі встановлених особливостей клінічної картини ВХДК, ускладненої ДГР, доведена необ-хідність використання одночасно з антисекреторними препаратами меди-каментів симптоматичної дії: прокінетиків - цизаприду, зменшуючих повер-хневий натяг - симетикону, а при відсутності порушення моторики товстої кишки - монотерапії сукральфатом. Через випадки толерантності частини хворих на ВХДК до антисекреторних ліків (пірензепіну, фамотидину) курс антигелікобактерної терапії повинен включати лише блокатори водневої помпи в комбінації з антибактеріальними препаратами, а підтримуюча терапія після завершення цього курсу може ґрунтуватись на згаданих медикаментах з включенням симптоматичних засобів або на монотерапії сукральфатом. Наявність ДГР у хворих на ВХДК зменшує ефективність ерадикації Нр-інфекції при застосуванні традиційної потрійної терапії, не впливаючи суттєво на терміни загоєння виразок. В той же час застосування альтернативного режиму лікування (омепразол, урсодезоксихолева кислота, колоїдний вісмут) однаково ефективне в лікуванні ВХДК незалежно від наявності ДГР і може бути режимом першої лінії в лікуванні ВХДК, ускладненої ДГР (патент України № 43213 А від 15.11.2001).

Результати дослідження впроваджені в клінічну практику Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (терапевтичні відділення №1 та №2), Львівської обласної клінічної лікарні (гастроентерологічне відділення), 4-ої міської клінічної лікарні (гастроентерологічне відділення), а одержані теоретичні та практичні дані використовуються в педагогічному процесі на кафедрі терапії №1 ФПДО Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького, про що свідчать 5 актів впровадження.

Особистий внесок здобувача. Представлені у роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта у розроблену тему. Автором самостійно визначена мета і завдання даного дослідження, проаналізована література з проблеми. Особисто виконано ретроспективний аналіз 193 історій хвороб та власні клінічні спостереження 139 хворих з верифікацією у них діагнозу, формуванням груп хворих, вибором та призначенням лікування, контролем за його ефективністю. Самостійно зроблена статистична обробка результатів, написані та оформлені всі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри терапії №1 факультету післядипломної освіти та кафедри поліклінічної справи Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького. Основні положення дисертації викладені на Ювілейній науково-практичній конференції “Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги” (Львів, 1997), 2-му з’їзді Української гастроентерологічної асоціації (Дніпропетровськ, 2000), 4-му щорічному Конгресі Європейської асоціації хірургів (Краків, 2000), 8-му Об’єднаному європейському гастроентерологічному тижні (Брюсель, 2000) та спільному засіданні кафедри терапії№1 ФПДО та кафедри поліклінічної справи ЛДМУ (Львів, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, з них 10 статей - у наукових фахових виданнях (6 робіт видано самостійно), 4 - у матеріалах з’їздів, тезах конференцій та симпозіумів. Отримано деклараційний патент України на винахід (43213 А від 15.11.2001).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 129 сторінках машинопису (без списку літератури). Складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних спостережень, аналізу і узагальнень результатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій, додатків. Список використаних джерел містить 142 праці кирилицею та 173 латиною, що складає 30 сторінок. Дисертацію проілюстровано 15 рисунками, 30 таблицями, 7 клінічними спостереженнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота побудована на результатах власного клінічного спостереження за 139 хворими на ВХДК та ретроспективному аналізі 193 формалізованих історій захворювань пацієнтів з цією ж патологією. Власні спостереження виконувались впродовж 1999-2001 років. Хворі, історії хвороб яких аналізувались ретроспективно, перебували на лікуванні у 1993-1995 роках. Місцем стаціонарного лікування були 1 та 2 терапевтичні відділення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги та гастроентерологічне відділення 4-ї клінічної лікарні м.Львова - базові відділення кафедри терапії №1 факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького.

Вік хворих становив від 16 до 72 років. Кількість пацієнтів віком до 20 років і старше 70 була мінімальною (відповідно 4,2% та 1,2%). Більше половини хворих мали вік 31-50 років. Таким чином, число осіб працездатного віку становило 88,3%. Отже, досліджувалась найактивніша в соціальному плані частка хворих на ВХДК людей. Серед обстежених хворих на ВХДК чоловіків було 219 (66,0%), жінок - 113 (34%). За тривалістю перебігу ВХДК більшість пацієнтів (81,3%) страждали нею до 10 і тільки 18,1% - 11 і довше років. Розподіл хворих в залежності від важкості клінічного перебігу захворювання робився за П.Я.Григор’євим (1986). У переважної більшості хворих на ВХДК (84,0%) він був помірний, у 2,4% - важкий, у 13,6%- легкий; 15,1% хворих мали ускладнення хвороби в минулому - 11,7% кровотечу, 3,3% - перфорацію виразки. Кожний четвертий пацієнт (25,9%), крім ВХДК, мав ще і супутню патологію в стадії стійкої ремісії, що суттєво не відбивалось на клінічній картині основного захворювання і не вимагало додаткового призначення медикаментів, крім тих, що вивчались. Найбільше було хворих із супутньою гіпертонічною хворобою (9,6%), ішемічною хворобою серця (4,8%), хронічним бронхітом (4,2%) та цукровим діабетом (2,7%). В роботі з хворими використовувались загальноприйняті клінічні методи дослідження, а також лабораторно-інструментальні дані: загальний аналіз крові і сечі, кал на яйця глистів. Усім пацієнтам виконувалась оглядова ультрасонографія органів черевної порожнини. Інші дослідження (біохімічні, рентгенологічні, ЕКГ тощо) виконувались за потребою.

Для запису добового рН застосовувався іонометр універсальний ЭВ-74 та реєструючий прилад РП-160-05, які були обєднані в одну дослідну установку конструкції Бондаренко О.О.(1997), сертифіковану НДІ “РЕМА” (м.Львів). Для того, щоб процедуру добового дослідження зробити легше переносимою для пацієнтів, не погіршуючи при цьому точність визначень, застосовувалися мініатюрні рН-зонди виробництва НВООРІМЕТ (м.Віниця) з трьома оливами (сурмяними електродами) та одним загальним каломельним електродом, виведеним назовні. Показникі базального рН оцінювались за критеріями П.Я. Григорєва (1986). Фармакосекреторні проби проводились в перші 1-2 дні перебування хворих у стаціонарі. Подальше лікування пацієнтів проводилось у вигляді монотерапії саме тим препаратом, з яким проводилась проба. Вивчалась індивідуальна фармакодинаміка: пірензепіну (гастроцепін, Берінгер Інгельхайм): 10 мг препарату 2, 3 або 5 разів на день дом’язево (по 10 пацієнтів в групі з кожною дозою ) або 100 мг у вигляді таблеток досередини (30 хворих); фамотидину (Томе) в дозах: 20 мг внутрішньовенно 2 рази на день (30 хворих) або 40 мг (ульфамід, КРКА) на добу в таблетках досередини (20 хворих); омепразолу (омез, Др.Реддіс Лабораторіс):20 мг перорально 2 рази на день (25 хворих). Гальмівна дія препаратів на кислотоутворення оцінювалась за критеріями Ю.Я.Лея (1987). В процесі добової рН-метрії визначалась також наявність у пацієнта ДГР.

Запальні та ерозивно-виразкові зміни в стравоході, шлунку та дванадцятипалій кишці встановлювались ендоскопічно до і через 3 та 4 тижні (до загоєння) монотерапії антисекреторним препаратом або комбінації його з антирефлюксними засобами. Оцінка виліковування ВХДК будувалась на визначенні ерадикації гелікобактерної інфекції та загоєнні ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки не скоріше, ніж через 4 тижні після закінчення антигелікобактерної терапії. Гістологічну оцінку препаратів слизової оболонки шлунка проводили за шкалою Діксона (Аруин Л.Й. и соавт. 1998).

Статистичний аналіз цих даних проводився із застосуванням t-критерію вірогідності різниці Ст’юдента та ступеню вірогідності (р) на персональному комп’ютері з використанням програми Microsoft Excel -95. Вірогідними вважали зміни при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. На основі ретроспективного аналізу формалізовних історій хвороб 292 хворих (199 чоловіків та 93 жінки) на ВХДК, з яких 190 за даними ендоскопії та добової інтрагастральної рН-метрії були віднесені до тих, що мають ДГР, було констатовано відсутність зв’язку рефлюксу із статтю (чоловіки чи жінки), віком , уживанням алкоголю, фактом паління. Лише коли паління сягало надмірної межі (понад 20 цигарок на день) ДГР у цих пацієнтів зустрічався достовірно частішим (майже в 6 разів) у порівнянні з пацієнтами, у яких ДГР не виявляли. Переважна більшість (66%) хворих з ДГР нерегулярно харчувалась.

Аналіз даних щодо особливостей перебігу ВХДК (за тривалістю, за важкістю, частотою ускладнень) у хворих з ДГР не дозволяє стверджувати про радикальну їх відмінність від ВХДК без ДГР. Звертає лише увагу, що легкий перебіг ВХДК зустрічався серед хворих з ДГР навіть дещо частіше, ніж без ДГР (15,26% проти 5,88%, р<0,05); одночасно з цим була більшою частка хворих з ДГР серед хворіючих на ВХДК більше 10 років.

Порівняльне вивчення клінічних проявів ВХДК з і без ДГР показало, що лише відносно у невеликої кількості хворих з ДГР (17,37% проти 7,84%, р <0,05) біль носить постійний, а не сезонний /“голодний” характер. Однак у 56,84% хворих з ДГР больовий синдром настільки виражений, що вимагав для його усунення, крім антисекреторних препаратів, ще й спазмолітиків. Серед хворих на ВХДК з ДГР у порівнянні з пацієнтами, що ДГР не мали, достовірно частіше зустрічались особи з втратою апетиту (40% проти 27,45%, р<0,05), вираженими печією (57,89% проти 41,18%, р<0,05), відрижкою (15,79% проти 4,9%, р<0,01), нудотою (23,16% проти 9,8%, р<0,01). У хворих з ДГР і прояви порушення кишкової моторики мали більш виражений характер: запори у 54,21% (проти 34,31% у пацієнтів без ДГР, р<0,001), виражений метеоризм у 42,11% (проти 19,61%, р<0,001). Все перераховане свідчить про те, що вцілому у значної частини хворих на ВХДК з ДГР основне захворювання перебігає з більш важкою симптоматикою, зумовленою порушенням моторики усього травного каналу (якщо додати до сказаного факт ураження ще і стравоходу в 11% лише у осіб з ДГР). Такі особливості клінічної картини не можна не враховувати при проведенні адекватного лікування ВХДК.

Картина ВХДК, ускладненої ДГР, за даними ендоскопічного і гістологічного дослідження верхніх відділів травного каналу засвідчила про те, що локалізація ерозій і виразок, їх частота і середні розміри у хворих не залежать від наявності ДГР. Так, ерозії шлунка у хворих на ВХДК зустрічались відповідно у 5,26% та 4,9% хворих (р>0,05), ерозії цибулини дванадцятипалої кишки - відповідно у 2,63% і 4,9% (р>0,05). Середній діаметр дуоденальних виразок у хворих з ДГР був 0,81±0,1 см, без ДГР - 0,71±0,1 см (р>0,05). У випадках подвійних виразок, що спостерігалось відносно у невеликої кількості пацієнтів ( у 12,6% з ДГР і у 13,7% без ДГР), середній діаметр і другої виразки в обох групах хворих достовірно не відрізнявся (0,93±0,1 см і 1,1±0,2 см, р>0,05). Важливою особливістю ВХДК, ускладненої ДГР, є практично обов’язковий (у 95,26% хворих) гастрит (без ДГР він мав місце у 78,43%, р<0,001). При цьому у кожного третього хворого з ДГР (36,32%) він уражав антральний відділ шлунка (у пацієнтів без ДГР - у 17,65% випадків, р<0,001). Цей факт може бути додатковим важливим критерієм в діагностиці ДГР у хворих, що страждають на ВХДК.

Аналіз даних гістологічного дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка хворих на ВХДК підтвердив морфологічні особливості так званого “змішаного” гастриту. Новим фактом, отриманим в наших дослідженнях, є результати напівкількісної оцінки запального процесу в слизовій оболонці цих хворих. Виявилося, що вираженість як гострого (за ступенем інфільтрації слизової оболонки поліморфноядерними нейтрофілами), так і хронічного ( за ступенем інфільтрації її мононуклеарними клітинами) запалення вцілому у хворих з ДГР менша. Таким чином, рефлюкс жовчі, який викликає характерну ендоскопічну картину антрального гастриту, одночасно з цим гальмує активність запального процесу, зумовленого персистенцією Нр в слизовій оболонці шлунка. До того ж, виявилось, що колонізація слизової оболонки Нр у хворих на ВХДК була однакова, незалежно від наявності ДГР.

Як засвідчили отримані дані, частота найбільш небезпечної в онко-логічному плані неповної метаплазії зустрічалась у кожного третього хворого на ВХДК, незалежно від наявності ДГР (32,5% і 33,3%, р>0,05). Разом з тим віковий аналіз пацієнтів обох груп, у яких була виявлена неповна метапалазія (13 і 12 осіб відповідно), засвідчив, що середній вік пацієнтів з ДГР становив 42,83,0 роки, а без ДГР - 58,72,2 роки, тобто на 16 років менший. Відомо, що ймовірність раку вище, коли подібні зміни в слизовій оболонці шлунка розвиваються у осіб молодого віку (Салупере В.П., 1990).

Як показали власні дослідження з використанням у фармакологічних пробах медикаментів-блокаторів шлункової секреції різних груп (селективний антагоніст М1-холінергічних рецепторів - пірензепін , блокатор Н2-гістамінових рецепторів третього покоління - фамотидин, блокатор водневої помпи - омепразол), ДГР на середні показники рН за денний період часу, нічний і вцілому за добу суттєво не впливав. Серед випадків толерантності до цих препаратів були хворі як з ДГР (на пірензепін - 8, на фамотидин - 2), так і без ДГР (на пірензепін - З, на фамотидин - 3). Аналіз добових рН-грам цих хворих показав, що середні цифри у них лишались менше 3,0. Про відсутність ефективного гальмування шлункової кислотності в цих поодиноких випадках свідчив і факт тривалого незагоєння виразок при монотерапії хворих відповідними медикаментами, що змушувало після 4 тижнів безуспішного лікування заміняти препарат. Оскільки більш важливим прогностичним критерієм успішного загоєння виразки є тривалість утримання безпечного рівня рН більше 3,0 (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998) або 3,5 (Бондаренко О.О., 1997) під час добової рН-метрії, нами було зроблено порівняльний аналіз цих даних в залежності від ДГР. І в цьому випадку показники тривалості безпечного рівня рН впродовж доби суттєво не залежали від наявності ДГР. Слід підкреслити, однак, що у випадках використання в фармакологічних пробах омепразолу жодного разу резистентності до нього не спостерігалось. Таким чином, можна стверджувати про однакову ефективність гальмування шлункової кислотності у хворих на ВХДК препаратами, що вивчались, незалежно від наявності у них ДГР.

В двох групах хворих на ВХДК з ДГР вивчалась порівняльна ефективність загоєння дуоденальних виразок при прийомі лише фамотидину або при поєднанні його з призначенням прокінетику цизаприду. При виборі цієї комбінації ліків були враховані застереження відносно призначення конкуруючих з цизапридом препаратів, які можуть бути причиною небезпечних порушень серцевого ритму. Блокатори Н2-гістамінових рецепторів до цього переліку не відносяться. В процесі лікування, яке тривало 3-4 тижні (до загоєння в формі червоного рубця), виявилося, що в групі , де, окрім фамотидину, призначався цизаприд, були усунуті ще і диспептичні скарги , а також прояви порушення кишкової моторики (метеоризм, запори). У хворих, які лікувались лише фамотидином, у 27,1-87,5% випадків згадані скарги збереглись. Однак на швидкість загоєння дуоденальних виразок призначення додаткового засобу (прокінетику) не вплинуло. Використання вказаної комбінації ліків показало її повну безпечність для пацієнтів. Побічна дія у вигляді полакіурії була зафіксована лише у одного пацієнта.

Подібний лікувальний ефект щодо ВХДК з ДГР був отриманий і при комбінованому застосуванні у хворих ранітидину в поєднанні з симетиконом. Диспепсичні прояви в результаті курсу лікування були повністю усунуті (на відміну від лікування лише ранітидином), а клінічні прояви моторних порушень кишківника (метеоризм, запори) залишились лише у поодиноких пацієнтів (відповідно у 5% та 10%, до лікування такі скарги були у 40% та 30% хворих). Побічної дії симетикону не було зафіксовано в жодному випадку. Як і у випадку з цизапридом, додаткове призначення симетикону не впливало на швидкість загоєння дуоденальних виразок. Таким чином, з огляду на збереження якості життя пацієнта призначення хворим на ВХДК з ДГР цизаприду або симетикону є повністю виправданим.

Як показали власні дослідження, монотерапія сукральфатом хворих на ВХДК з ДГР дуже ефективна як в плані загоєння дуоденальних виразок, так і усунення больового та диспепсичного синдромів. Так, на кінець 3-4-тижневого курсу лікування цим препаратом у всіх пацієнтів зникли болі в епігастрії, відрижка, блювота, відновився апетит. Помітно зменшилась кількість хворих, що страждали печією та нудотою (до лікування - 66,7% та 40,0%, після лікування - 6,7%). Однак така терапія не усувала проявів порушення кишкової моторики (метеоризм, запори). Отже, у разі відсутності останніх препаратом вибору може бути сукральфат.

Спостерігались по дві групи хворих на ВХДК (з ДГР і без ДГР), які лікувались двома різними режимами потрійної терапії. В одному спостереженні вивчався порівняльний ефект застосування комбінації омепразолу 20 мг двічі, кларитроміцину 250 мг двічі та тинідазолу 500 мг двічі впродовж 7 днів (комбінований препарат пілобакт фірми Ромбаксі). Як показали наші спостереження, через 1-1,5 місяці після закінчення лікування результати ерадикації радикально відрізнялись в залежності від ДГР у хворих. В групі з ДГР ерадикація Нр-інфекції відбулась лише у 37,5% хворих, в групі без ДГР - у 81,8% (р<0,05). Однак кількість пацієнтів із загоєними дуоденальними виразками в обох групах була практично однакова (62,5% і 63,6%). Аналогічна тенденція простежується і з лікуванням хворих на ВХДК протягом 10 днів комбінацією омепразолу 20 мг двічі, амоксициліну 1000 мг двічі та колоїдного вісмуту (бісмофальк) по 2 таблетки тричі на день. Ефективність ерадикації у хворих з ДГР становила лише 50% (у групі хворих без ДГР - 88,9%, р<0,05). При цьому режимі виглядали дещо гіршими (статистично однак недостовірними) і результати загоєння виразок (35,7% проти 66,7%). Отримані результати свідчать про те, що, хоча ступінь колонізації Нр шлунка не залежить від закидання жовчі в шлунок, а інтенсивність гострого і хронічного запалення слизової оболонки за цих умов навіть дещо менша, ніж у хворих з типовою ВХДК, взаємодія антибіотиків і колоїдного вісмуту з Нр якимсь чином порушена, і такі традиційні схеми лікування у хворих на ВХДК, ускладнену ДГР, приречені на невдачу. В зв’язку з цим була зроблена спроба використати лікування без застосування антибіотиків, а саме комбінацією омепразолу 20 мг двічі, колоїдного вісмуту (бісмофальк) 2 таблетки тричі та урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) 250 мг двічі на день протягом 10 днів, а потім ще 20 днів лише УДХК.

Спостереження над 28 хворими, з яких у 18 ВХДК ускладнювалась ДГР, показало, що ефективність ерадикації після курсу лікування омепразолом, УДХК та колоїдним вісмутом становила у пацієнтів з ДГР 94,4%, без ДГР - 90,0%; загоєння дуоденальних виразок відбулось відповідно у 55,6% та 60,0% хворих. Таким чином, виявилось, що запропонований режим антигелікобактерної терапії однаково ефективний незалежно від наявності у хворих на ВХДК ДГР і на нього отримано патент України (43213 А). Разом з тим звертає увагу відносно невисокий % загоєння виразок (35,7-66,7%) навіть за умови усунення у частини з них персистенції Нр.

Підводячи підсумок аналізу отриманих результатів, можна ще раз наголосити на тому, що дійсно принаймні у половини хворих на ВХДК, ускладнену ДГР, захворювання перебігає важче як за рахунок впертого больового синдрому, так і диспепсичних проявів та моторних розладів товстої кишки, що вимагає врахування в лікувальному процесі. Традиційні методи лікування таких хворих у більшості випадків невдалі і вимагають використання альтернативних режимів терапії, Одним з них може бути запатентований дисертантом метод з використанням омепразолу, УДХК та колоїдного вісмуту. Оскільки в терміни контрольного визначення повноти ерадикації у 40-60% хворих загоєння дуоденальних виразок не закінчується, можна рекомендувати призначення таким хворим підтримуючої терапії з використанням, крім антисекреторних засобів, прокінетиків або знижуючих поверхневий натяг ліків, що усувають численні диспепсичні скарги та моторні порушення кишківника, що мають місце у хворих на ВХДК з ДГР.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі підвищення ефективності лікування ВХДК, ускладненої ДГР, що виявляється в обґрунтуванні вибору ефективного антисекреторного препарату, доцільності використання альтернативного режиму терапії без антибіотиків та додаткового призначення прокінетиків та зменшуючих поверхневий натяг засобів для підтримуючої терапії.

2. ДГР виявляється добовою інтрагастральною рН-мерією та ендоскопічним методом у 65% пацієнтів з ВХДК. Він не пов’язаний із статтю, віком хворих, зловживанням алкоголем, в 6 разів частіше зустрічається у осіб, що надмірно палять і в 1,34 раза - які нерегулярно харчуються.

3. ВХДК, ускладнена ДГР, у 84% хворих має за частотою рецидивів помірний перебіг, нерідко пізно діагностується (вперше - у 17% хворих, а не в 42% як звичайно) і за частотою хірургічних ускладнень (кровотечі у 12%, перфорація виразки у 1,6%) не відрізняється від типового варіанту ВХДК. Клінічна картина ВХДК, ускладнена ДГР, у 82% пацієнтів проявляється сезонними/“голодними” болями (лише у 17% вони носять постійний характер), але інтенсивність болю вимагає застосування у 57% хворих спазмолітиків. Диспепсичні розлади (втрата апетиту, печія, нудота, відрижка) і порушення моторики товстої кишки (метеоризм, запори) більш часті і носять впертий характер на відміну від типової клінічної картини ВХДК.

4. При ендоскопічному обстеженні верхніх відділів травного каналу хворих на ВХДК з ДГР у 95% хворих визначається картина хронічного гастриту (у кожного третього пацієнта - антрального). На відміну від типової ВХДК у 0,53-6,8% хворих з ДГР знаходять різні форми ураження стравоходу (дивертикул, недостатність кардії, езофагіт). Ерозивно-виразкові ураження шлунка і дванадцятипалої кишки за своєю локалізацією і середніми розмірами дефекту ідентичні як у пацієнтів з класичною ВХДК, так і ускладненою ДГР.

5. Гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки антрального відділу та тіла шлунка хворих на ВХДК з ДГР демонструє типову картину змішаного (гелікобактерно-жовчного) гастриту: штопороподібні ямки, папіломатозно змінені валики, субнуклеарна вакуолізація цитоплазми. Колонізація слизової оболонки шлунка Нр при цьому така ж, а ступінь інфільтрації поліморфноядерними нейтрофілами та мононуклеарними клітинами навіть дещо менша, ніж у пацієнтів з типовою ВХДК. Атрофія слизової оболонки антрального відділу та тіла шлунка має місце відповідно у 90% та 85% хворих на ВХДК з ДГР і у 100% та 99% з класичною ВХДК ( у останніх більш виражена і ступінь атрофії). Неповна кишкова метаплазія має місце у 30% хворих з ВХДК незалежно від наявності у них ДГР, але в групі хворих з цим ускладненням метаплазія спостерігається в середньому на 16 років раніше.

6. ДГР не впливає на ефективність гальмування шлункової кислотності хворих на ВХДК антисекреторними препаратами (пірензепіном, фамотидином та омепразолом) як за мінімальними показниками рН, так і за середніми значеннями рН в різні інтервали доби (денний, нічний, середньодобовий), а також за тривалістю утримання безпечного рівня інтрагастрального рН (<3,0 або <3,5) впродовж 24-годинної інтрагастральної рН-метрії і фармакологічними пробами із згаданими медикаментами. Випадки резистентності з боку шлункової кислотності до медикаментів не залежать від фактору ДГР і до пірензепіну мають місце відповідно у 21,6% та 13% хворих, до фамотидину - у 6,2% та 15,8%.

7. Використання з метою симптоматичного лікування ВХДК з ДГР проки-нетику цизаприду або зменшуючого поверхневий натяг симетикону в ком-бінації з антисекреторним препаратом (ранітидином або фамотидином) ефективно усуває диспепсичний синдром і прояви моторних порушень товстої кишки (запорів, метеоризму) на відміну від монотерапії захворювання лише блокаторами шлункової секреції, хоча суттєво і не впливає на швидкість загоєння дуоденальних виразок. Монотерапія хворих на ВХДК з ДГР жовчозв’язуючим плівкоутворюючим препаратом сукральфатом не посту-пається за ефективністю загоєння дуоденальних виразок блокаторам шлункової секреції, швидко усуває диспепсичні прояви, але не впливає на кишкові розлади у цих пацієнтів.

8. Лікування ВХДК комбінацією омепразолу, кларитроміцину та тинідазолу протягом 7 днів має однакову ефективність загоєння дуоденальних виразок (62-64%) незалежно від наявності у хворих ДГР і значно гірше за наявності рефлюксу відносно ерадикації Нр-інфекціїї (38% проти 82%). Ефективність лікування ВХДК комбінацією омепразолу, амоксициліну та колоїдного вісмуту протягом 10 днів менш ефективне за умови ДГР як за показником ерадикації Нр (50% і 89%), так і загоєння виразок (36% і 67%). Використання альтернативного режиму лікування ВХДК із застосуванням омепразолу, колоїдного вісмуту та УДХК протягом 10 днів, а потім ще 20 днів - лише УДХК однаково ефективне, незалежно від ДГР у хворих (ефективність ерадикації - 94% та 90%, загоєння - 56% та 60%0).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. ВХДК, ускладнена ДГР, у половини хворих супроводжується вираженим больовим, диспепсичним синдромами, порушенням моторики товстої кишки, що вимагає корекції традиційного її лікування.

2. В зв’язку з недостатньою ефективністю лікування ВХДК, ускладненої ДГР, традиційними режимами потрійної терапії (блокатор водневої помпи з одним антибіотиком і колоїдним вісмутом або з двома антибіотиками) рекомендується використання альтернативного режиму у вигляді десятиденного прийому двічі на день омепразолу по 20 мг, УДХК по 250 мг та колоїдного вісмуту (бісмофальку) по 2 таблетки тричі на день, а потім ще 20 днів лікування лише УДХК у згаданій дозі ( деклараційний патент на винахід № 43213 А від 15.11.2001).

3.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Вдовиченко В.І., Вдовиченко А.В., Іжицька Н.В. Застосування гас-троцепіну в клінічній гастроентерології // Український бальнеологічний журнал.- 1998.- Т.1, N4.- С.5-9.

Здобувачем проведений відбір літератури стосовно лікування гастро-цепіном виразкової хвороби та її аналіз, підготовлено текст статті.

2.Вдовиченко А.В. Лікування виразкової хвороби, поєднаної з ду-деногастральним рефлюксом // Врачебная практика.- 2000.- N3.- C.7-10.

3.Вдовиченко В.І., Данилейченко В.В., Федечко Й.М., Савицький Я.М., Швидкий Я.Б., Киричинський В.Г., Вдовиченко А.В. Кларитроміцин в сучасних схемах ерадикації хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову хворобу // Лікарська справа.- 2001.- N1.- C.109-111.

Здобувачем проведено аналіз літератури, збір клінічного матеріалу, підготовку статті до друку.

4.

Здобувач навів у статті власні дані ретроспективного аналізу історій хвороб пацієнтів з ДГР для описання клінічної картини такого варіанту ВХДК.

5. Вдовиченко А.В. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, уск-ладнена дуоденогастральним рефлюксом: особливості клініки та лікування // Гастроентерологія.- 2000.- Вип.31.- С.116-120.

6.

Здобувач виконував клінічні спостереження над хворими, готував паці-єнтів до ендоскопічних та гістологічних досліджень, підготував текст статті.

7.Vdovitchenko V.I., Vdovitchenko A.V. Influence of duodeno-gastric reflux on surgical complication in peptic ulcer patients // Przeglad Lekarski.- 2000.- Vol.57. Suppl. 6.- P.23.

Здобувач представив результати власного ретроспективного аналізу історій хвороб пацієнтів з ВХДК для аналізу зв’язку хірургічних ускладнень з фактом ДГР у хворих.

8.Вдовиченко А.В. Фармакодинаміка омепразолу і ефективність лікування ним виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Практична медицина.-2001.- №1.-С.30-31.

9.Вдовиченко А.В. Ефективність фармакологічних проб з анти-секреторними препаратами та їх прогностичне значення в загоєнні виразок у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, ускладнену дуо-деногастральним рефлюксом // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.- 2001.-№3.- С. 107-111.

10.Лужецька Л.П., Місюра Г.Б., Вдовиченко А.В. Застосування препарата міланта-газ у лікуванні виразкової хвороби, ускладненої дуоденогастральним та гастроезофагеальним рефлюксами // Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги: Матеріали ювіл. науково-практ. конф., присвяченої 25-річчю створення Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (27-28 лютого 1997 року). - Львів, 1997.- Книга 11.- С.105.

Здобувач зробив ретроспективний аналіз історій хвороб, підготував матеріал до друку.

11.Вдовиченко А.В. Эффективность монотерапии сукральфатом (С) яз-венной болезни (ЯБ), осложненной дуоденогастральным рефлюксом (ДГР) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.- Т.10, №5.- С.17.

12.Вдовиченко А.В. Досвід використання цизаприду (координаксу) в лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, ускладненої дуо-деногастральним рефлюксом // Acta Medica Leopoliensia.- 2001.- Том 7, №1.- С.56-58.

13.Вдовиченко А.В. Вплив дуоденогастрального рефлюксу на ефек-тивність ерадикації хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки при застосуванні потрійної терапії.// Гастро-ентерологія.-2001.- Вип.32.- С.196-199.

14.Вдовиченко В.І., Данилейченко В.В., Федечко Й.М., Острогляд А.В., Бодревич Б.Б., Січкоріз Л.О. Спосіб лікування виразкової хвороби: Деклараційний патент на винахід, 43213 А від 15.11.2001 р.

Здобувачем проведено літературно-патентний пошук, клінічні спос-тереження за хворими, підготовлено текст заявки на патент.

15.Vdovitchenko A., Fedechko J., Shvidky J., Michailishin O., Bondarenko O. H.pylori eradication in peptic ulcer patients with duodenogastric