ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ВАКОЛЮК ЛАРИСА МИКОЛАЇВНА

УДК 6.16.432+616.441-002-053.32

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ГІПОФІЗАРНО-ТИРЕОЇДНОЇ СИСТЕМИ

ТА КОРЕКЦІЯ ЙОГО ПОРУШЕНЬ В КОМПЛЕКСНІЙ РЕАБІЛІТАЦІЇ ПЕРЕДЧАСНО НАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ В НЕОНАТАЛЬНОМУ ПЕРІОДІ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті МОЗ України (м.Вінниця)

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Павлюк Віра Петрівна, Українська військово-медична академія МЗС України, кафедра військової загальної практики-сімейної медицини

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Отт Валентина Дмитрівна, Інститут педіатрії акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділенням харчування здорових та хворих дітей раннього віку

доктор медичних наук, професор Шунько Єлізавета Євгенівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра педіатрії інтернів і неонатології факультета післядипломної освіти

Захист дисертації відбудеться “ 23 ” квітня 2002 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 14 ” березня 2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л. В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Провідною проблемою сучасної медицини є запобігання перинатальної захворюваності і смертності (Волгина С.Я., 1996, Лук’янова О.М. та співавт., 2000,). При тій негативній, навіть критичній демографічній ситуації, що склалась на даний час у нашій країні (смертність продовжує прогресивно переважати над народжуваністю, негативний “приріст” населення), особливої актуальності набуває проблема виходжування недоношених немовлят (Плеханова Т.Н. и соавт., 1993, Суліма О.Г., Гойда Н.Г., 1995, Черствый Е.Д., Кравцова Г.И., 1991, Шабалов Н.П., 1997).

Значення цієї проблеми зумовлено тим, що невиношування вагітності досить суттєво впливає на показники малюкової смертності (Гомелла Т.Л., Каннигам М.Д., 1995, Самсыгина Г.А., 1996). Добре відомо, що ризик смерті незрілої дитини в кілька десятків разів вище, ніж доношеної, функціонально зрілої дитини. Саме тому, проблема виходжування недоношених дітей – це далеко не тільки медична, але і дуже важлива соціальна проблема. Враховуючи це, провідним завданням неонатології є розробка методів ранньої діагностики та ефективних принципів лікування порушень адаптації, виходжування та реабілітація передчасно народжених дітей, визначення шляхів профілактики перинатальних уражень ЦНС у них.

Адаптація новонароджених якісно відрізняється від адаптації в інші вікові періоди тим, що спрямована не на повернення до початкових параметрів гомеостазу, а на формування зовсім нового режиму життєдіяльності (Суханова Л.П. и соавт., 1990). При цьому рання неонатальна адаптація являється багатоцільовою і потребує узгодженого функціонування різних органів і систем. Важлива роль у цьому процесі належить нейроендокринній системі (Набухотний Т.К., Павлюк В.П., 1995).

Аналіз літературних джерел дозволяє дійти висновку, що дітям в періоді новонародженості притаманний ряд особливостей функціонування ендокринного апарату (Аметов А.С. и соавт., 1985, Шевченко Л.І. та співав., 2000), зокрема гіпофізарно-тиреоїдної системи (Basarir T. e.a., 1991). Це пов’язано з перебудовою систем організму при переході від фетального до позаутробного періоду онтогенезу. При цьому функціональний стан тиреоїдної системи є одним із важливих чинників, які визначають реактивність організму новонародженої дитини та ефективність її постнатальної адаптації (Ларичева И.П. и соавт., 1991, Hove M.F. e.a., 1999). Разом з тим відкритим залишається питання “спроможності” адаптації системи гіпофіз-щитовидна залоза у передчасно народжених дітей. Не зовсім ясною є роль природнього вигодовування в додатковому забезпеченні організму немовляти тиреоїдними гормонами (Mizuta H. e.a., 1983, Ingram J.C. e.a., 1999, Donnet-Hughes A. e.a., 2000).

У зв’язку з відносно недавнім впровадженням радіоімунологічного та імуноферментного методів визначення рівня гормонів в малих об’ємах сироватки, деякі особливості становлення гіпофізарно-тиреоїдної системи у недоношених і особливо питання корекції розроблені недостатньо. Незважаючи на те, що аспекти цієї проблеми перебувають в центрі уваги вчених, проте відкритими залишаються питання гормональної адаптації недоношених дітей та засоби корекції. Дані літератури по цій проблемі відносно неоднозначні. Вищезазначене визначило мету та завдання роботи.

Мета роботи. Обґрунтувати доцільність корекції порушень гіпофізарно-тиреоїдної системи в комплексній реабілітації у недоношених новонароджених в неонатальному періоді.

Задачі дослідження.

1. Визначити антенатальні фактори ризику та особливості клінічного перебігу неонатального періоду у недоношених новонароджених на сучасному етапі.

2. Вивчити рівень гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи у здорових доношених малюків на протязі періоду новонародженості.

3. Дослідити функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи передчасно народжених дітей в динаміці неонатального періоду.

4. Встановити вміст тиреоїдних гормонів в молозиві та грудному молоці в динаміці лактації у жінок, які народили своєчасно та передчасно.

5. Оцінити ефективність препаратів щитовидної залози в комплексі реабілітаційних заходів у недоношених немовлят.

Об’єкт дослідження – новонароджені малюки (51 доношена дитина та 133 передчасно народжених дітей).

Предмет дослідження – функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи.

Методи дослідження – клінічний, радіоімунологічний, математично-статистичний.

Наукова новизна. Визначений функціональний стан системи гіпофіз-щитовидна залоза у дітей залежно від гестаційного віку в динаміці неонатального періоду.

Доведена наявність транзиторного гіпотиреозу у передчасно народжених немовлят з гестаційним віком 32 тижні та менше.

Розроблені прогностичні критерії пологового стресу і порушення адаптації новонародженої дитини з урахуванням перебігу вагітності та перинатальної патології.

Отримані вірогідні дані щодо наявності гормонів щитовидної залози в грудному молоці. У зв’язку з цим дано наукове обґрунтування абсолютної доцільності природного вигодовування з позиції гормонального імпритингу в процесах постнатальної адаптації доношених та недоношених немовлят.

Визначений вміст тиреогормонів в грудному молоці у матерів-годувальниць з врахуванням особливостей лактації.

Встановлено об’єм лактаційної дотації гормонів щитовидної залози дітям різного гестаційного віку.

Обґрунтовано необхідність дотації гормонів щитовидної залози недоношеним новонародженим з гестаційним віком 32 тижні та менше. Доведена клінічна ефективність застосування препаратів щитовидної залози в комплексі лікувальних засобів при виходжуванні та реабілітації недоношених новонароджених.

Практичне значення. Запропоновано проведення гормонометричного дослідження тиреоїдного метаболізму у новонароджених дітей різного гестаційного віку для кількісної оцінки їх постнатальної адаптації. Отримані показники функції щитовидної залози у здорових доношених немовлят від здорових матерів можна розглядати як нормативні.

Результати радіоімунологічного дослідження гіпофізарно-тиреоїдної системи можуть бути використані з метою ранньої діагностики вродженого та транзиторного гіпотиреозу, а також для оцінки важкості стану та прогнозу перебігу ранньої постнатальної адаптації.

Обгрунтована доцільність застосування тиреоїдних препаратів в комплексі реабілітаційних заходів у передчасно народжених немовлят з метою покращення прогнозу їх життя та соціальної адаптації.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи запроваджені в роботу неонатологічних відділень Вінницької, Запорізької, Чернівецької обласних дитячих клінічних лікарень, пологового відділення Вінницького районного територіального медичного об’єднання, кабінету здорової дитини Центральної дитячої поліклініки Харківського району м.Києва.

Результати досліджень використовуються в навчальному процесі при підготовці сімейних лікарів, педіатрів, курсантів в Вінницькому державному медичному університеті, Луганському державному медичному університеті, Буковинській медичній академії, Українській військово-медичній академії.

Особистий внесок здобувача. Самостійно проведений аналіз вітчизняної та іноземної літератури і визначено об’єм наукових досліджень, сформульовані мета і задачі дисертації. Проведено обстеження 133 недоношених новонароджених із різним ступенем гестації та 51 здорової доношеної дитини, зібрано 125 проб материнського молока для гормонометричного дослідження радіоімунологічним методом. Отримані результати оброблені методом варіаційної статистики за допомогою пакета статистичних програм “STATISTICA”. Основні положення, які витікають із отриманих результатів, сформульовано та запропоновано самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорені на студентській науковій конференції (м. Вінниця, 1997), конференції молодих вчених (м. Вінниця, 1998, 1999, 2000), XVI об’єднаній науковій медико-технічній конференції (Київ – Вінниця, 1998), науково-практичній конференції “Организация питання здоровых и больных детей раннего возраста” (м. Київ, 2000), конференції вчених та лікарів клінік Вінниччини – підсумок 20-річної діяльності Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні “Актуальні питання медицини дитинства” (м. Вінниця, 2000), українсько-польській науково-практичній конференції неонатологів “Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим” (м.Київ,2000), науково-практичній конференції вищих медичних закладів освіти Вінницького району (м. Вінниця, 2000), регіональній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Здорове та лікувально-профілактичне харчування” (м. Чернівці, 2000).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 12 наукових праць та 2 раціоналізаторські пропозиції “Спосіб ранньої діагностики транзиторного гіпотиреозу у недоношених немовлят в неонатальному періоді” № 25 від 17 травня 1999 року та “Спосіб корекції транзиторного гіпотиреозу у недоношених новонароджених” № 26 від 17 травня 1999 року.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 136 сторінках тексту і складається із вступу, огляду літератури, описання методів та об’єму досліджень, трьох розділів власних досліджень, узагальнення та аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних бібліографічних джерел. Робота ілюстрована 12 таблицями, 20 рисунками, які займають 10 сторінок. Бібліографія включає 243 джерела, з них 108 вітчизняних та 135 зарубіжних, які займають 26 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань нами обстежено 184 новонароджені дитини. Основну групу склали 133 недоношені дитини. Серед них хлопчиків було 67 (50,4%), дівчаток – 66 (49,6%). Основна група дітей була розподілена на три підгрупи в залежності від гестаційного віку:

недоношених I ст. (35-37 тижнів гестації) – 34 (25,6%),

недоношених II ст. (32-34 тижні гестації) – 38 (28,6%),

недоношених III-IV ст. (27 - 31 тиждень гестації) – 61 (45,8%).

У групу порівняння були включені здорові доношені новонароджені діти, які народилися від матерів із фізіологічним перебігом вагітності та пологів, і у яких період ранньої постнатальної адаптації перебігав без ускладнень. До цієї групи була включена 51 дитина, серед яких хлопчиків було 31 (61%), дівчаток – 20 (39%).

Ретроспективний аналіз особливостей перебігу вагітності та пологів у жінок, які народили передчасно, свідчить про важливу роль як суто медичних, так і соціальних факторів. Серед них мають значення такі чинники: вік матері (дуже “юний” або “пізній”), вагітність поза шлюбом, часті аборти, наявність соматичної, генітальної та акушерської патології, ускладнений перебіг пологів, кожний із котрих сам по собі, а здебільшого в поєднанні призводять до неспроможності недоношеної дитини адекватно пристосовуватися до змінених умов навколишнього середовища. Наслідком тривалого порушення інтегративного середовища мати–плацента–плід була висока перинатальна захворюваність передчасно народжених немовлят.

Стан дітей основної групи оцінювався як важкий або середнього ступеня важкості, що було обумовлено ступенем недоношеності, морфофункціональною незрілістю, ураженням центральної нервової системи, дихальними розладами, супутніми захворюваннями.

Курація та лікування недоношених немовлят із супутньою патологією здійснювались за загальноприйнятими нормами (Шабалов Н.П., 1997) як в пологовому будинку, так і на ІІ етапі виходжування.

У процесі лікування та реабілітації передчасно народжених дітей значну увагу приділяли питанню їх вигодовування. Всі діти до кінця раннього неонатального періоду отримували нативне грудне молозиво та молоко (через зонд або із пляшечки). Троє дітей активно брали груди матері. У подальшому майже у третини жінок (44 – 33,1%) розвинулась гіпо- та агалактія, у зв’язку з чим діти були переведені на штучне вигодовування. Використовувались адаптовані молочні суміші “Малютка”, “Малыш”, “Нан”, “Детолакт” та інші.

Термін виходжування та реабілітації коливався в досить широких межах і залежав від характеру патології та ступеня морфофункціональної зрілості недоношеної дитини. Діти виписувалися додому під нагляд дільничого педіатра в задовільному стані із стабільною прибавкою маси тіла за умов усунення грубих порушень функції провідних органів і систем і масою тіла не менше 2100.

Комплексне клінічне обстеження новонароджених дітей здійснювали по єдиній програмі. Всім дітям проводилась оцінка антропометричних даних, аналіз соматичного та неврологічного статусу в динаміці клінічного спостереження. Додаткові обстеження здорових доношених дітей обмежувалися визначенням групи крові та резус-належності, загальними аналізами крові та сечі, мікробіологічним дослідженням випорожнень тощо. Недоношеним дітям, особливо із поєднаною патологією, проводилось по показанням більш поглиблене обстеження з використанням біохімічного (іоно-, протеінограма, фракції білірубіну, активність трансаміназ тощо), серологічного (на предмет пошуку внутрішньоутробного інфікування), рентгенологічного, інструментального (ЕКГ) методів обстеження. Всім недоношеним малюкам в обов’язковому порядку проводилось ультразвукове дослідження головного мозку та внутрішніх органів, консультації невропатолога, окуліста та ортопеда.

- Функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи в плазмі крові новонароджених малюків та в грудному молоці їх матерів визначався за допомогою радіоімунологічного методу. Даний метод відзначається високою чутливістю, специфічністю та точністю отриманих результатів (Гончаров Н.П., 1995). Крім того, цей метод потребує мінімальних об’ємів аліквот для аналізу, що має надзвичайно важливе значення при лабораторному обстеженні новонароджених немовлят.

- Забір крові для дослідження, за виключенням пуповинної, проводилось вранці (10-12 годин) шляхом венепункції. Проводились гормонометричні дослідження пуповинної крові, потім периферичної крові на 1-3, 5-8, 15-30 добу життя дитини.

- Забір проб молозива та молока також здійснювався вранці, причому проби знежирювали шляхом центрифугування на протязі 15 хвилин при 3000 об/хв.

- Відібрані проби плазми крові та молока зберігали в морозильній камері при температурі – 200С.

- Об’єм проби для радіоімуноаналізу коливався в межах 0,05-0,2 мл (залежно від набору).

- Визначення рівня гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи проводилось за допомогою стандартних радіоімунологічних наборів вітчизняного та закордонного виробництва. Так, вміст тиротропного гормону визначався за допомогою набору “RIA-mat-TSH” фірми Mallinckrodt (Німеччина), трийодтиронину – “РІО-Т3-ПГ-J125”, тироксину – “РІО-Т4-ПГ-J125”, тироксинзв’язуючого глобуліну –“РІО-ТСГ-ПГ-J125” (Білорусь), вільного Т3 – “RIA-T3” фірми Amerlex M (Великобританія).

Отримані результати оброблені методом варіаційної статистики із визначенням показника вірогідності (Р), коефіцієнту кореляції (rxy) за допомогою пакета статистичних програм “STATISTICA“ (США).

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений нами аналіз функціонального стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у дітей групи порівняння виявив певну векторність тиреоїдного метаболізму. Так, в перші дні життя, особливо на протязі 1–2 доби, секреція тиротропіну збільшувалася майже вдвічі (досягаючи 15,8 3,1 мОД/мл) порівняно з пуповинним рівнем, а потім – на кінець неонатального періоду – відзначалось високовірогідне (р <0,001) зниження цих параметрів до норми у дорослих та дітей більш старшого віку.

Така динаміка тиротропної активності гіпофізу виявлена іншими авторами (Ларичева И.П. и соавт., 1991) і, на нашу думку, є свідченням адекватної реакції організму здорової доношеної дитини на різку зміну умов навколишнього середовища (перепад температури, вологості, виклю-чення плацентарного живлення та ін.). Крім того, ми вперше запропонували трактовку цього феномену з позиції гормонального імпритингу, який представляє собою реакцію клітини-мішені та її рецепторної системи на контакт з тропним до неї гормоном (Бриндак О.И. и соавт., 1992).

Стосовно вмісту Т3 (трийодтиронин) та Т4 (тироксин) в плазмі крові новонароджених дітей, то в динаміці неонатального періоду ці показники підвищувались. Починаючи з 5-10 доби різниця високовірогідна. Нами виявлена відносно висока плазменна концентрація ТЗГ (тироксинзв’язуючий глобулін) – специфічного транспортного білка, який зв’язує до 75% Т4 та 85% Т3 в перші дні життя. Його вміст перевищує норму у дорослих в декілька разів. Проте вже на протязі першого тижня відзначається майже дворазове зменшення (р < 0,05) його концентрації, що, можливо, відображає процес елімінації материнської фракції із крові немовляти (табл. 1).

Кореляційний зв’язок між Т3 та Т4 з’являвся лише на кінець раннього неонатального періоду і був слабким (rxy = + 0,21, р < 0,05). Чіткої кореляційної залежності між рівнем тиротропіну та периферичних гормонів щитовидної залози на протязі усього періоду новонародженості нами не було виявлено. Ми вважаємо, що це можна пояснити стресовою реакцією гіпофізарно-тиреоїдної системи при переході до позаутробних умов та пов’язаною із цим тимчасовою нестабільністю взаємовідносин в системі аденогіпофіз–щитовидна залоза.

Результати наших особистих досліджень в співставленні із сучасними літературними джерелами (Roti E. e.a., 1991, Грицюк І., 1997), дозволяють стверджувати, що вищезазначені параметри та динаміка показників гіпофізарно-тиреоїдної системи є нормою, що забезпечує задовільне пристосування немовлят до нових умов існування.

При визначенні ендокринного статусу недоношених дітей нами прослідкована залежність вмісту тиреоїдних гормонів в плазмі крові від ступеня гестаційної зрілості (табл. 1).

Концентрація гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи була найнижчою у дітей із дуже низькою масою тіла та гестаційним віком менше 32 тижнів. Причому вміст йодтиронинів в плазмі крові цих дітей на протязі усього неонатального періоду так і не досягав рівня тиреоїдних гормонів у дітей групи порівняння. Це дозволило нам висловити припущення щодо морфологічної та функціональної незрілості системи тиреостату у передчасно народжених дітей.

Нами виявлено, що на відміну від здорових доношених дітей у малюків основної групи низький рівень йодтиронинів поєднувався із слабкою інкреторною активністю аденогіпофізу. Так, вміст ТТГ (тиреотропного гормону) в плазмі крові в 1-3 добу у дітей групи порівняння складав 15,8±3,1 мОД/мл, тоді як у недоношених з гестаційним віком 32 тижні і менше досягав лише 3,7±1,5 мОД/мл, р < 0,001, що не вкладається в рамки класичного вродженого гіпотиреозу (Деланж Ф., 2000).

Клінічною реалізацією такого дисбалансу є розвиток тимчасового, або транзиторного гіпотиреозу, який маніфестує практично у всіх дітей із екстремально низькою масою тіла. У клінічній картині цих дітей ми спостерігали такі явища: кволість, надмірна сонливість, виражена м’язева гіпотонія, гіпо- або арефлексія, дуже низька рухова активність аж до кататонії, поза “жаби”, тривала жовтяниця, анемія, схильність до гіпотермії, часто – пупкова кила.

Слід зауважити, що в цій підгрупі дітей глибока недоношеність поєднувалась, як правило, із різноманітною патологією, перш за все ураженням ЦНС, дихальними розладами, жовтяницею тощо. У більшості хворих ці та інші патологічні стани поєднувались, а тому дійти чіткого висновку щодо “вкладу” кожної окремо нозологічної форми нам представляється досить проблематичним. Разом з тим наші спостереження засвідчують, що у глибоконедоношених дітей із серйозними перинатальним ураженням ЦНС (внутрішньошлуночковий крововилив, перивентрикулярна лейкомаляція, гідроцефальний синдром) рівень йодтиронинів та особливо ТТГ був найнижчим, хоча й невірогідно, порівняно із дітьми цього гестаційного віку. У дітей із СДР (синдром дихальних розладів) в більшій мірі “страждала” продукція Т3, особливо на висоті клінічних проявів. Не можна виключити, що тиреодефіцит сам по собі поглиблює розвиток СДР. Це припущення грунтується на даних щодо ролі тиреогормонів в процесах синтезу сурфактанту та постнатального дозрівання архітектоніки альвеол легенів. Можливо, саме завдяки цим ефектам тиреогормонів багатьма вченими пропонується корекція СДР гормонами щитовидної залози (Маркевич В.Э., 1990, Amato M. e.a., 1989).

Аналіз отриманих нами результатів свідчить, що передчасно народжені діти характеризуються відхиленням функціонального стану гіпофізарно-тиреоїдної системи. Це проявляється не тільки низькою тропною активністю гіпофізу, дефіцитом зв’язаних з білком фракцій йодтиронинів, а й відносною нестачею вільної, тобто активної фракції Т4 на фоні достатньої забезпеченості ТЗГ.

Разом з тим, при визначенні коефіцієнта Т4/ТЗГ нами виявлена певна “демонстративність” цього співвідношення. Якщо у дітей групи порівняння в ранньому неонатальному періоді (крім пуповинної крові) він коливався в межах 86–116, то у дітей із екстремально низькою масою тіла та серйозною супутньою патологією він не перевищував 40. Це може слугувати певною мірою прогностичним показником несприятливого клінічного перебігу ранньої постнатальної адаптації.

Коефіцієнт Т3/Т4 у дітей основної групи був майже таким же, як і в групі порівняння (в межах 0,6 · 10-2 – 0,75 · 10-2), що звісно можна пояснити “паралельним” зниженням продукції обох йодтиронинів у передчасно народжених. Проте у дітей із СДР, особливо при важкій формі, коли мав місце “синдром низького Т3”, даний коефіцієнт знижувався і був нижче 0,55·10-2.

Стосовно кореляційних зв’язків між гормонами гіпофізарно-тиреоїдної системи, то вони не прослідковувались на протязі раннього неонатального періоду. Лише з другого тижня життя з’являвся зв’язок слабкої сили між Т3 та Т4 (rxy = + 0,27, р < 0,05).

Таким чином, недоношені діти, які народились від матерів із ускладненим перебігом вагітності та пологів, характеризуються низьким функціональним станом гіпофізарно-тиреоїдної системи.

Слід зазначити, що пристосування новонародженої дитини до позаматкових умов в значній мірі визначається характером вигодовування (Отт В.Д., 2000). Доведена присутність в материнському молоці цілого ряду гормонів, у тому числі й тиреоїдних. Дані літератури засвід-чують значну варіабельність вмісту Т3 та Т4 у грудному молоці, що, мабуть, пов’язано з відмін-ностями методів визначення цих гормонів, часу забору молока, періода лактації, частоти годуван-ня (Салахова Н.С., Каримова Ш.Ф., 1991). Багатьма авторами доведена наявність в грудному молоці тиреоїдних гормонів, які впливають у подальшому на розвиток дитини (Oberkotter L.V., Tenore A., 1983, Polk D.H., 1992). Іншої точки зору притримуються Mizuta H. e.a. (1983), які вважають, що грудне вигодовування не впливає на гіпофізарно-тиреоїдну систему у новонарод-жених дітей. У зв’язку із суперечливістю літературних даних та застосуванням багатьма авторами різних методик нами було вивчено тиреоїдний профіль грудного молока в динаміці лактації.

При цьому виявлено, що тиротропна активність грудного молока на протязі всього періоду лактації була помірною і складала в зрілому молоці 1,40±0,25 мОД/мл. Динаміка вмісту ТЗГ в грудному молоці була подібною до такої в плазмі крові, тобто відбувалось закономірне його зниження в 2,5–3 рази.

При визначенні йодтиронинової активності грудного молока звертає увагу майже повна їх відсутність (нижче межі чутливості стандартних наборів) в молозиві. Починаючи з 3 – 4 доби буквально на протязі приблизно одного тижня відбувається стрімке наростання вмісту Т3 та Т4 в грудному молоці з подальшою стабілізацією параметрів цих гормонів. Так, рівень Т3 в зрілому молоці складав 10,12,03 нмоль/л, Т4 – 392,925,8 нмоль/л. Така динаміка вмісту гормонів щитовидної залози в молоці жінок і експериментальних тварин була виявлена іншими авторами (Набухотный Т.К. и соавт., 1992, Koldovsky O. e.a., 1995). Варто також особливо підкреслити той факт, що тиреоїдна активність молока значно перевищувала таку в плазмі крові як новонароджених дітей так і їх матерів.

Отже, результати наших гормонометричних досліджень грудного молока в співставленні із клініко-експериментальними знахідками інших авторів дозволяють припустити наявність ендокринної функції грудної залози. Звичайно, ця гіпотеза потребує подальшого доведення, в тому числі експериментального.

Нами також виявлена залежність тиреоїдної активності грудного молока від об’єму лактації. Так, у жінок із гіпогалактією (добовий об’єм секреції молока 350,5 ± 82,9 мл) відзначалось зниження вмісту тиреогормонів (рис. 1). Відповідно діти цих матерів отримують меншу дотацію гормонів щитовидної залози як за рахунок низького об’єму спожитого грудного молока, так і за рахунок його “тиреодефіцитності”. Що стосується жінок із недоношеною вагітністю, то у переважної кількості із них лактація була неповноцінною, тобто розвивалась гіпогалактія різного ступеня вираженості або навіть агалактія.

Вміст гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи в зрілому грудному молоці цих жінок був найнижчим, що, на нашу думку, можна пояснити неготовністю організму матері до вигодовування, а також морфофункціональною незрілістю як її особистої гіпофізарно-тиреоїдної системи, так і гормональної системи грудної залози (рис.2).

Отже, материнське нативне молоко слід розглядати як надзвичайно важливе джерело екзогенного постачання йодтиронинів в організм новонародженої дитини в самий критичний період його онтогенезу, коли ці гормони конче необхідні для морфо-функціонального та структурного розвитку ЦНС (Држевецкая И.А., Чагарова С.А., 1993, Polk D.H., 1992). На відміну від здорових доношених дітей, які знаходяться на природньому вигодовуванні, недоношені малюки зазнають суттєвої тиреонестачі за рахунок наступних трьох складових:

-

-

-

Ранній перехід недоношеної дитини на штучне або змішане вигодовування взагалі позбавляє її унікальних властивостей грудного молока в плані хоча б часткової дотації йодтиронинів і неминуче посилює тиреодефіцит, що досить негативно позначається на неонатальній захворюваності.

Вищезазначене (транзиторний гіпотиреоз недоношених, низький вміст тиреогормонів у грудному молоці матерів-годувальниць, які народили передчасно) патогенетично обгрунтовує необхідність проведення гормональної корекції. У зв’язку з цим нами проведене просте сліпе дослідження ефективності замісної терапії тиреоїдними препаратами у недоношених дітей.

Критерієм виключення були гестаційний вік більше 32 тижнів, проведення парентерального живлення.

1-а група – отримували базисну комплексну терапію ( n = 21);

2-а група – поряд із базисною терапією отримували тиреоїдин (n = 19);

3-я група – поряд із базисною терапією отримували L-тироксин (n = 22);

4-а група – поряд із базисною терапією отримували плацебо (n = 14).

Тиреоїдин призначався в порошку в складі лікувального комплексу в добовій дозі 1–2 мг/кг, L-тироксин в добовій дозі 1– 2 мкг/кг.

Результати наших спостережень засвідчують відсутність будь-якого впливу гормональної терапії на клініко-гормонометричні показники на протязі усього раннього неонатального періоду. Це, на нашу думку, можна пояснити тим, що діти починали отримувати тиреоїдин, L-тироксин та плацебо приблизно з 3–5-ої доби. При цьому слід також зазначити, що початок дії препаратів відзначається лише через 3–5 доби, максимум дії – через 10–12 діб (Маркова И.В., Шабалов Н.П., 1993). Лише наприкінці періоду новонародженості виявлялась вірогідна різниця (р -0,05) в показниках йодтиронинів (табл. 2).

Проте показники тиротропної активності гіпофізу і на кінець неонатального періоду не підвищились до рівня доношених дітей, що можна пояснити порушенням функції зворотньої регуляції в системі гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза у недоношених немовлят.

У ранньому катамнезі поряд із гормонометричними змінами (підвищення параметрів Т4 та Т3 до рівня недоношених І – ІІ ступеня та доношених дітей відповідно) нами виявлена лише краща динаміка маси тіла в групі дітей, які отримували препарат щитовидної залози. Стосовно клінічної картини та нервово-психічного розвитку, то суттєвої різниці в віці 1 місяць між дітьми різних груп нами виявлено не було.

У більш пізньому катамнезі (3 місяці, 6–12 місяців) у дітей, яким було призначено тиреоїдні гормони, відзначалась вже не тільки краща прибавка в масі тіла. Так, у цих дітей більш сприятливо перебігала рання та пізня анемія недоношених, раніше з’являлись провідні психомоторні навички (утримування головки вертикально, поява першої посмішки, здатності слідкувати поглядом за яскравим предметом, самостійно сидіти, стояти).

Отже, рекомендовано препарати щитовидної залози (тиреоїдин 1–2 мг на кг маси тіла або L-тироксин 1-2 мкг/кг) протягом усього неонатального періоду недоношеним новонародженим III – IV ступеня зрілості (з гестаційний віком 27-31 тиждень). Слід також підкреслити, що жодного випадку побічних ефектів або алергічної реакції на препарати нами не було зафіксовано.

Таким чином, літературно-дослідницькі співставлення дозволяють нам патогенетично обгрунтувати та рекомендувати включення препаратів щитовидної залози (тиреоїдина, L-тироксина) до складу загальноприйнятого лікувального комплексу з метою оптимального виходжування глибоконедоношених немовлят. Наші дані також диктують абсолютну необхідність вигодовування передчасно народжених немовлят природнім шляхом (материнське молоко), та спрямовувати заходи для становлення і підтримки лактації грудного вигодовування в разі передчасних пологів.

ВИСНОВКИ.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії – оцінка стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у передчасно народжених дітей в неонатальному періоді, обґрунтування доцільності корекції порушень цієї системи з урахуванням об’єму лактації у матері, що буде сприяти підвищенню ефективності системи профілактики і реабілітації порушень здоров’я цього контингенту.

1. У здорових доношених дітей в перші дні життя відбувається активація всіх ланок гіпофізарно-тиреоїдної системи, встановлюються корелятивні зв’язки між тиреоїдними гормонами, що визначає широкі адаптаційні можливості організму новонародженого.

2. Діти, народжені передчасно з гестаційним віком 32 тижні та менше, характеризуються розвитком транзиторного гіпотиреозу. Клінічним проявом такого дисбалансу є ускладнений перебіг у них неонатального періоду (кволість, сонливість, виражена м’язева гіпотонія, гіпо- або арефлексія, низька рухова активність аж до кататонії, тривала жовтяниця, анемія, схильність до гіпотермії).

3. У недоношених новонароджених виявлена залежність вмісту тиреоїдних гормонів в плазмі крові від гестаційної зрілості. Концентрація гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи є найнижчою у дітей III–IV ступеню недоношеності.

4. У материнському молоці у жінок, які народили доношених дітей в динаміці лактації спостерігається прогресивне збільшення, особливо на протязі першого тижня, вмісту йодтиронинів на тлі зворотньої тенденції тироксинзв’язуючого глобуліну та тиреотропної активності. Грудне молоко жінок, які народили передчасно, відносно збіднене як йодтиронинами, так і тиреотропним гормоном. Виявлена залежність тиреоїдної активності грудного молока від об’єму лактації; при гіпогалактії відзначається зниження вмісту тиреоїдних гормонів в одиниці об’єму молока.

5. Недоношені малюки зазнають суттєвої тиреонестачі за рахунок морфофункціональної недостатності гіпофізарно-тиреоїдної системи, споживання грудного молока із низьким вмістом тиреоїдних гормонів та споживання малого об’єму грудного молока.

6. Використання препаратів щитовидної залози в комплексному лікуванні та виходжуванні недоношених III – IV ступеня сприяє підвищенню рівня йодтиронинів, покращує динаміку в масі тіла, зменшує ризик розвитку важких форм ранньої та пізньої анемії недоношених, покращує показники психомоторного розвитку дітей.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Передчасно народжених дітей, особливо глибоконедоношених, від матерів з обтяженим перебігом вагітності і пологів, слід виділяти в групу ризику по розвитку транзиторного гіпотиреозу на протязі неонатального періоду.

2. Для ранньої діагностики транзиторного гіпотиреозу у передчасно народжених дітей, а також для оцінки важкості стану та прогнозу перебігу ранньої постнатальної адаптації рекомендовано радіоімунологічне дослідження системи тиреостату (ТТГ, Т4) в неонатальному періоді.

3. Приймаючи до уваги важливі біологічні особливості складу материнського молока (у тому числі екзогене джерело тиреоїдних гормонів) необхідно спрямовувати заходи для становлення і підтримки грудного вигодовування дитини (непосереднім годуванням груддю чи сціженим молоком).

4. З метою усунення транзиторного гіпотиреозу у недоношених немовлят III – IV ступеню рекомендовано призначення препаратів щитовидної залози (тиреоїдин 1–2 мг/кг/добу або L-тироксин 1–2 мкг/кг/добу ) в складі лікувального комплексу на протязі 1 місяця.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гестаційний процес та тиреоїдні гормони (огляд літератури) // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 1999. – № 1. – С. 160–161.

2. Перинатальні ендокринопатії в практиці сімейного лікаря // Військова медицина України. – 2000. – № 1. – С. 17–22 (співавтор Павлюк В.П., Набухотний Т.К.). Написання розділу статті “Вроджений гіпотиреоз”.

3. Функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у здорових доношених новонароджених // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2000. – № 1. – С. 13–14 (співавтор Павлюк В.П.). Обстеження новонароджених дітей, статистична обробка матеріалу, подання статті до друку.

4. Транзиторний неонатальний гіпотиреоз у передчасно народжених немовлят // Лікарська справа. – 2000. – №7-8. – С. 72–75 (співавтор Набухотний Т.К., Павлюк В.П., Сінчук Н.І.). Обстеження недоношених дітей, написання статті, подання статті до друку.

5. Ефективність застосування тиреоїдину у недоношених немовлят із транзиторним гіпотиреозом // Перинатологія та педіатрія. – 2001.– № 4. – С. 55-57.

6. Функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у здорових доношених новонароджених в неонатальному періоді // Об’єднана наукова медико-технічна конференція. – Тез. доп. – Київ – Вінниця. – 1998. – С. 6–7 (співавтор Павлюк В.П., Редько Н.О.). Обстеження новонароджених дітей, статистична обробка матеріалу.

7. Материнське молоко як джерело гормонів щитовидної та паращитовидної залоз // Организация питания здоровых и больных детей раннего возраста.-Тез. доп.-Київ.-2000.-С.15–18 (співавтор Набухотний Т.К., Павлюк В.П., Чекотун Т.І.). Забір молока у матерів для радіоімунологічного дослідження тиреоїдних гормонів, статистична обробка матеріалу.

8. Транзиторний гіпотиреоз у недоношених немовлят // Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим. – Тез. доп. – Київ. – 2000. – С. 84–85 (співавтор Набухотний Т.К., Павлюк В.П., Макієнко Т.С.). Обстеження недоношених дітей.

9. Роль материнського молозива та молока як джерела гормонів тиреоїдної системи // Актуальні питання медицини дитинства. – Тез. доп. – Вінниця. – 2000. – С. 31–32.

10. Система “гіпофіз-щитовидна залоза” у недоношених новонароджених // Науково-практична конференція вищих медичних закладів освіти Вінницького району. – Тез. доп. – Вінниця. – 2000. – С. 29–30 (співавтор Набухотний Т.К., Павлюк В.П.). Обстеження недоношених дітей, подання до друку.

11. Пітуїтарно-тиреоїдна система у доношених дітей в динаміці періоду новонародженості //Тези конференції молодих вчених-медиків. – Вінниця. – 2000.

12. Грудне молоко як джерело гормонів щитоподібної та паращитоподібної залоз для новонароджених дітей // Науково-практична конференція вищих медичних закладів освіти Вінницького району. – Тез. доп. – Вінниця. – 2000. – С. 29 (співавтор Набухотний Т.К., Павлюк В.П., Сінчук Н.І., Чекотун Т.В.). Забір молока у матерів для радіоімунологічного дослідження тиреоїдних гормонів, статистична обробка матеріалу.

АНОТАЦІЯ

Ваколюк Л.М. Функціональний стан гіпофізарно-тиреоїдної системи та корекція його порушень в комплексній реабілітації передчасно народжених дітей в неонатальному періоді.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”, Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у новонароджених дітей в залежності від ступеня гестаційної зрілості, і обґрунтуванню ефективності препаратів щитовидної залози в комплексній реабілітації недоношених новонароджених. Визначався рівень тирийодтиронину (Т3), тироксину (Т4), тиреотропного гормону (ТТГ), тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ) за допомогою радіоімунологічного методу в пуповинній крові, потім в периферичній крові на 1-3, 5-8, 15-30 добу життя. У недоношених дітей прослідковується залежність вмісту тиреоїдних гормонів (ТГ) від ступеня гестаційної зрілості. Найнижчий вміст гормонів був у недоношених дітей з гестаційним віком 27-31 тиждень.

Вивчено тиреоїдний профіль грудного молока (ГМ) у жінок. Виявлена майже повна відсутність Т3 та Т4 в молозиві, з 3-4 доби відбувалось наростання ТГ в ГМ з подальшою стабілізацією цих параметрів. У жінок із гіпогалактією відзначалось зниження вмісту тиреогормонів; у жінок із недоношеною вагітністю концентрація йодтиронинів була найнижчою у молоці. Дані диктують абсолютну необхідність вигодовування новонароджених немовлят природнім шляхом та спрямовувати заходи для становлення і підтримки грудного вигодовування.

Проведено просте сліпе дослідження ефективності замісної терапії тиреоїдином у 19 та L-тироксином у 22 недоношених дітей III-IV ст. Тиреоїдин призначався в порошку в добовій дозі 1-2 мг/кг, L-тироксин в добовій дозі 1-2мкг/кг. З метою усунення транзиторного гіпотиреозу у недоношених немовлят III-IV ступеню рекомендовано призначення препаратів щитовидної залози в складі лукувального комплексу на протязі 1 місяця.

Ключові слова: недоношені діти, тиреоїдині гормони, грудне молоко, транзиторний гіпотиреоз.

АННОТАЦИЯ

Ваколюк Л.Н. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы и коррекция его нарушений в комплексной реабилитации недоношенных детей в неонатальном периоде.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – “Педиатрия”, Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению состояния гипофизарно-тиреоидной системы у новорожденных детей в зависимости от степени гестационного возраста и обоснованию эффективности препаратов щитовидной железы в комплексной реабилитации недоношенных новорожденных. Уровень тиреоидных гормонов в плазме крови новорожденных детей определялся с помощью радиоиммунологичного метода в пуповинной крови, потом в периферической крови на 1–3, 5–8, 15–30 сутки жизни ребенка. Обследовано 184 новорожденных ребенка. Основную группу составили 133 недоношенных детей. Основная группа была разделена на три подгруппы в зависимости от гестационного возраста. При определении ендокринного статуса недоношенных детей прослеживается зависимость содержания тиреоидных гормонов в плазме крови от степени гестационной зрелости. Концентрация гормонов гипофизарно-тиреоидной системы была самой низкой у детей с гестационным возрастом меньше 32 недель (Т3 – 0,65 млмоль/л, Т4 – 95,5 млмоль/л). Причем содержание йодтиронинов в плазме крови этих детей в течении неонатального периода так и не достигло показателей детей группы сравнения. Низкий уровень йодтиронинов сочетался со слабой инкреторной активностью аденогипофиза. Содержание тиреотропного гормона в плазме крови в 1–3 сутки у недоношенных III–IV ст. было 3,7 мЕД/мл. Клинической реализацией такого дисбаланса есть развитие транзиторного гипотиреоза.

В группу сравнения был включен 51 здоровый новорожденный ребенок. В первые дни жизни, особенно в течении 1–2 суток, секреция тиреотропина увеличивалась почти вдвое достигая 15,8 мЕД/мл по сравнению с пуповинным уровнем (7,1 мЕД/мл), на конец неонатального периода отмечалось снижение этих параметров до 5,1 мЕД/мл. В динамике неонатального периода отмечалась тенденция повышения уровня Т3 и Т4 в плазме крови здоровых новорожденных. Определена относительно высокая плазменная концентрация ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин) в пуповинной крови (3,52 мкмоль/л), однако в течении первой недели отмечается уменьшение его концентрации почти в два раза (1,71 мкмоль/л), что, возможно, отображает процесс элиминации материнской фракции из крови ребенка.

Изучено тиреоидный профиль грудного молока в динамике лактации у матерей. При этом обнаружено, что тиреотропная активность грудного молока в течение периода лактации была умеренна и составляла в зрелом молоке 1,4 мЕД/мл. Динамика содержания ТСГ в грудном молоке была похожей к такой в плазме крови, т.е. отмечалось закономерное его снижение в 2,5 – 3 раза. При определении йодтирониновой активности грудного молока обращает внимание почти полное их отсутствие в молозиве. Начиная с 3–4 суток в течение одной недели происходит стремительное нарастание содержания Т3 и Т4 в грудном молоке с дальнейшей стабилизацией параметров этих гомонов. Так уровень Т3