Академія медичних наук України

Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка

Заболотна Діана Дмитрівна

УДК 615.278.4:616.211-002:616.322

Клініко-імунологічні особливості діагностики

та лікування хворих на хронічний риніт

при патології піднебінних мигдаликів

14.01.19 – оториноларингологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті отоларингології ім. проф. О.С.Коломійченка АМН України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, Заслужений діяч науки і техніки України, професор Тімен Григорій Еліазарович,

Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМНУ, завідуючий дитячим відділенням.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Селезньов Костянтин Георгійович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології;

доктор медичних наук, лауреат Державної премії України, професор

Тишко Федір Олексійович, Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри оториноларингології.

Провідна установа

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 10.10.2002 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57,

вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий 07.09. 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Розкладка А.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Лікування хворих на хронічний риніт є однією з актуальних проблем сучасної оториноларингології. Важливість її зумовлена не тільки серйозними клінічними проявами патології слизової оболонки порожнини носа, але і їх патогенетичним значенням в розвитку таких захворювань, як бронхіальна астма, хронічна пневмонія та інші

(М.С. Плужников, 1981; А.Г. Чучалин, 2001; Ю.И. Фещенко и соавт., 2002).

Існує багато засобів та методів, які запропоновані для лікування осіб з хронічними ринітами (як катаральним, так і алергічним), але до теперішнього часу воно залишається недостатньо ефективним, і стійке одужання настає порівняно рідко (К.Г. Селезнев, 2000; Ю.В. Мітін, 2001; А.С. Лопатин, 2001;

С.Б. Безшапочный и соавт., 2002; Ф.О. Тишко та співавт., 2002). Нові можливості в удосконаленні патогенетичної терапії при запальних захворюваннях порожнини носа відкриваються в теперішній час в зв'язку з визначенням ролі лімфоглоткового кільця у формуванні імунітету слизової оболонки верхніх дихальних шляхів (В.П. Быкова, 1995; Г.Э. Тимен и соавт., 2000; Brandtzaeg, 1996), а саме: було встановлено, що зв'язок морфо-функціонального стану структур лімфоглоткового кільця зі слизовою оболонкою порожнини носа реалізується через контакт антигенів з особливими структурами мигдаликів (Т-гамма/дельта-лімфоцитами, М-клітинами, епітеліальними клітинами з регуляторними функціями) та формування

В-комітованих лімфоцитів, які потім стають джерелом антитіл всієї слизової оболонки верхніх дихальних шляхів (А.Г. Волков, 1999; Т.И. Гаращенко, 1999). Необґрунтоване видалення аденоїдних вегетацій або мигдаликів призводить до порушення як системного, так і місцевого імунітету, підвищеній колонізації мікроорганізмами поверхневого епітелію слизової оболонки як у дітей, так і у дорослих.

Зниження ефективності місцевого імунітету, підвищена мікробна засіюваність відмічаються не тільки у хворих після тонзилектомії, але й у осіб з хронічним декомпенсованим тонзилітом, що сприяє хронічному перебігу захворювання, а часто і алергізації організму, зокрема, підвищенню утворення IgE-антитіл, які зумовлюють алергічні реакції негайного типу. Внаслідок цього хворі на хронічний декомпенсований тонзиліт або особи після тонзилектомії значно частіше страждають на різні запальні та алергічні захворювання дихальних шляхів (Д.И. Заболотный, О.Ф. Мельников, 1999; Т.И. Гаращенко, 1999; В.В. Кищук, 2001).

Цілком природно припустити, що підвищення ефективності лікування при хронічних запальних захворюваннях слизової оболонки порожнини носа може бути досягнуто шляхом покращення або нормалізації імунологічної спроможності клітин піднебінних мигдаликів.

Одним з препаратів, який має імуномодулюючу, протизапальну, антиоксидантну властивості, є “Кверцетин” (рослинний препарат, який отримують з флавоноїдного гликозиду рутину або пуп'янків софори японської). В зв'язку з чим було вирішено застосувати цей препарат при лікуванні хворих на хронічний риніт і хронічний декомпенсований тонзиліт.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами НДР Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України (“Створення клініко-лабораторного діагностичного алгоритму функціонального стану піднебінних мигдаликів при хронічному тонзиліті”, № держреєстрації 0199U003987; а також “Створення експериментальних моделей хронічного риніту”, № держреєстрації 0102U003225).

Мета дослідження – підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на хронічний риніт.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливість клінічного перебігу хронічного катарального риніту і алергічного цілорічного риніту у хворих на хронічний декомпенсований тонзиліт, у осіб з видаленими піднебінними мигдаликами та без патології піднебінних мигдаликів.

2. Дослідити основні функції носа у цієї категорії хворих.

3. Встановити характер мікрофлори слизової оболонки порожнини носа і глотки в цих групах хворих.

4. Вивчити показники місцевого та системного імунітету у цих пацієнтів.

5. Дослідити морфологічні зміни слизової оболонки порожнини носа у хворих на хронічний катаральний риніт на фоні раніш видалених піднебінних мигдаликів та при наявності піднебінних мигдаликів без патології.

6. Розробити модель хронічного запалення слизової оболонки порожнини носа у тварин і визначити ефективність протизапальної дії кверцетину.

7. Вивчити ефективність застосування кверцетину в комплексному лікуванні хворих на хронічний катаральний риніт, які одночасно страждають на хронічний декомпенсований тонзиліт.

Об'єкт дослідження – хворі на хронічний риніт з патологією піднебінних мигдаликів, тварини з експериментальним ринітом, результати експериментальної та клінічної терапії.

Предмет дослідження – клінічний стан хворих і тварин з експериментальним ринітом, показники місцевого та системного імунітету.

Методи дослідження – клінічні, імунологічні, патофізіологічні, морфогістохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено модель хронічного катарального риніту, основою якої є багаторазове немікробне подразнення слизової оболонки порожнини носа на фоні імунодефіциту, обумовленого попереднім введенням цитостатику. Визначено особливості впливу кверцетину на запальний процес в слизовій оболонці порожнини носа експериментальних тварин при його місцевому застосуванні. Позитивні клінічні, морфо-функціональні та імунологічні зміни стали основою для використання кверцетину в клініці при лікуванні хворих на хронічний катаральний риніт.

Показано, що хронічний катаральний риніт є захворюванням, тяжкість якого, тривалість загострень та характер ремісії в значній мірі залежать від стану лімфоглоткового кільця, зокрема піднебінних мигдаликів. При відсутності піднебінних мигдаликів або при декомпенсованому хронічному тонзиліті відмічається більш тяжкий перебіг катарального риніту.

Встановлено, що хронічний катаральний риніт, який перебігає на фоні відсутності піднебінних мигдаликів або хронічного тонзиліту, характеризується і більш вираженим проявом локального імунодефіциту у вигляді зниження вмісту секреторної форми імуноглобуліну А у слині, зниженням рівня імунокомпетентних клітин крові, підвищенням рівня IgE-продукції. Значні зміни в стані локального гуморального імунітету при патології піднебінних мигдаликів підтверджуються даними морфогістохімічних досліджень.

Науково обґрунтовані та апробовані ефективні схеми лікування хворих на хронічний катаральний риніт з місцевим використанням препарату “Кверцетин”.

Клініко-імунологічними дослідженнями встановлена висока терапевтична ефективність місцевого використання кверцетину шляхом аплікації на слизову оболонку порожнини носа.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлена суттєва роль стану піднебінних мигдаликів в перебігу хронічного катарального та цілорічного алергічного риніту, що є обґрунтуванням необхідності дослідження клінічного стану лімфоглоткового кільця та імунного статусу, насамперед визначення рівня секреторного імуноглобуліну А в ротоглотковому секреті, що має важливе значення при виборі методу лікування хворих на хронічний катаральний риніт.

Запропоновано ефективний спосіб лікування хворих на хронічний катаральний риніт з використанням 20% розчину кверцетину шляхом його нанесення на слизову оболонку порожнини носа (окремо або з одночасною аплікацією на сановані піднебінні мигдалики). Метод патогенетично обґрунтований, простий у використанні, без побічної дії, може широко використовуватись як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.

Розроблена модель хронічного катарального риніту, яка може бути використана для вивчення особливостей розвитку запалення в слизовій оболонці порожнини носа та для апробації дії різноманітних фармацевтичних препаратів місцевого та/або загального використання.

Впровадження результатів досліджень. Запропонований метод лікування хворих на хронічний катаральний риніт впроваджено в поліклініці №1 Шевченківського р-ну м. Києва та Вінницькій обласній клінічній лікарні ім. М.І.Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено всі клінічні дослідження, розроблено модель експериментального риніту, запропонована та обґрунтована експериментальна терапія та клінічне використання 20% розчину кверцетину як високоефективного засобу лікування хворих на хронічний катаральний риніт, проаналізовані та статистично оброблені дані наукових досліджень. Визначення показників місцевого та системного імунітету у хворих виконано разом із співробітниками лабораторії патофізіології та імунології під керівництвом проф. О.Ф.Мельникова. Морфогістохімічні дослідження стану слизової оболонки хворих на хронічний риніт та тварин з експериментальним ринітом проведено разом з пров. наук. співроб. лабораторії патофізіології та імунології, к.б.н. Л.П. Калиновською.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України (2001-2002 рр.), на щорічних традиційних конференціях українського наукового медичного товариства оториноларингологів (Алушта, 2001 р., Вінниця, 2001 р., Чернівці, 2002 р.), науково-практичній конференції, присвяченій 65-річчю Московського науково-дослідного інституту вуха, горла та носа (Москва, 2000), на XX Міжнародному конгресі “Инфекция и аллергия носа” (Ярославль, 2001), на I з'їзді алергологів України (Київ, 2002 р.). Результати проведених досліджень обговорювались на засіданнях Вченої ради Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, з них 4 статті у провідних фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та отримано 3 деклараційних патенти України на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, заключення, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 46 таблицями, 26 рисунками. Список використаних літературних джерел містить 256 найменувань, у тому числі 96 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали, представлені в даній роботі, отримані при обстеженні 260 осіб, з них 50 хворіли на алергічний цілорічний риніт, 170 – на хронічний катаральний риніт, які лікувались в Інституті отоларингології АМН України, та 40 умовно здорових людей, які склали контрольну групу.

Експериментальні дослідження проведені на 140 щурах.

Використаний в роботі комплекс клінічних обстежень складався з вивчення скарг, огляду ЛОР-органів, дослідження транспортної активності миготливого епітелію слизової оболонки порожнини носа, ультразвукового дослідження навколоносових пазух, ендоскопічного дослідження порожнини носа, акустичної ринометрії, рентгенографії навколоносових пазух.

Лабораторні дослідження включали в себе загальний аналіз крові, мікробіологічне дослідження мазків зі слизової оболонки порожнини носа та глотки, проведення скарифікаційних проб з побутовими алергенами. Використовувався комплекс морфогістохімічних методів при дослідженні слизової оболонки порожнини носа хворих на хронічний риніт та у експериментальних тварин.

Імунологічні дослідження проведені з використанням методик різного рівня, відповідно сучасним вимогам клінічної імунології. Вони включали:

- Визначення числа Т-лімфоцитів у крові. Основні методичні прийоми запозичені з роботи В.В. Ботвіньєвої, О.Е. Федорової (1998).

-Визначення функціональної активності лімфоцитів крові за методом М.Б.Самбур (1991).

-Дослідження рівня сироваткових імуноглобулінів і секреторної та мономерної форм імуноглобуліну А в секреті з ротової частини глотки. Вміст у сироватці крові обстежених осіб імуноглобулінів класів M, G, A виявляли методом радіальної імунодифузії у модифікації Simmons (1971).

-Визначення циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові проводили у відповідності до інструктивного викладення Ю.А. Гриневича та О.М. Алверова (1981).

-Дослідження фагоцитарної активності нейтрофілів крові.Основні методичні прийоми виконували у відповідності до матеріалів О.В. Караулової та співавторів (1986).

-Визначення чутливості Т-лімфоцитів і ПЦК до імуномодуляторів in vitro за технологією, рекомендованою О.Ф. Мельниковим та співавторами (1998).

-Визначення інтенсивності антитілоутворення в слизовій оболонці імунофлюоресцентним методом. Основні методичні засади запозичені з праць Kubitz (1968) та О.Ф. Мельникова зі співавторами (1998).

-Дослідження IgE-гіперчутливості. Загальний рівень імуноглобуліну класу Е визначали за допомогою імуноферментних наборів у відповідності з інструкціями-настановленнями, реєстрацію активності реакції проводили з використанням аналізатора типу АИФ-0,1 Ц (Бєларусь). Результат фіксували в кЕ/л.

-Дослідження продукції цитокіну типу LIF на

ксеноантигени. Позитивною вважали реакцію при індексі 0,66 (гальмування на 33,3% (О.Ф.Мельников, 1981)).

-Визначення кількості імунокомпетентних і нелімфоїдних клітин. Для кількісної характеристики популяції використовували метод моноклональних антитіл і мікроскопічну люмінесцентну техніку згідно інструкції, що додається до реактивів, і положенням міжнародного консенсусу по диференційовочних антигенах лейкоцитів людини (С.П. Сидоренко, 1998):

- Т-лімфоцити визначали за наявністю антигену CD3 (антитіла Leu-4, Becton Dickinson);

- В-лімфоцити – по антигену CD 20 (Leu 12, тієї ж фірми);

- NK-природні цитотоксичні клітини – по антигену CD 56, Leu 19, Becton Dickinson);

- клітини моноцитарного ряду – по антигену CD 14 (Leu M3).

Крім того, клітини типу NK і моноцити крові вивчали із застосуванням цитохімічного фарбування мазків крові за Май-Грюнвальдом або азур-еозіном за Романовським (К.П. Зак, 1994).

- Визначення клітинного складу ротоглоткового секрету. При визначенні клітинного складу ротоглоткового секрету орієнтувалися на визначенні епітеліальних клітин, нейтрофільних лейкоцитів і лімфоцитів згідно з рекомендаціями О.В. Дюміна, В.Д. Драгомирецького та співавторів (1990).

Препарати, які використовувались при виконанні роботи.

В роботі використано 20% водний розчин гранул кверцетину, який випускається Борщагівським хімфармзаводом м. Києва.

Препаратом, який використовували для порівняння ефективності лікування хворих на хронічний катаральний риніт, були краплі “Полідекса з фенілефріном” виробництва “Laboratoires du Docteur E.Bouchara” (Франція) – один з найбільш поширених препаратів для лікування при запальних захворюваннях слизової оболонки порожнини носа.

Вплив кверцетину на змодельований катаральний риніт вивчався в експериментах на щурах, які утримувалися в умовах віварію Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України. Усі роботи з тваринами проводились у межах відповідних постанов і наказів по роботі з експериментальними тваринами.

Дані клінічних та лабораторних досліджень статистично оброблялись за методом варіаційної статистики (Е.В. Гублер, 1978; С. Гланц, 2000) з урахуванням критерію Стьюдента та непараметричних критеріїв знаків та “U” (Вилкоксона-Манна-Уїтні).

Результати власних досліджень. Із 170 хворих на хронічний катаральний риніт 130 одночасно страждали на хронічний тонзиліт, декомпенсовану форму за рахунок рецидивів ангін (І група), 20 хворих з видаленими піднебінними мигдаликами (ІІ група) та 20 – без патології мигдаликів (ІІІ група). Хворі на хронічний катаральний риніт з хронічним тонзилітом були віком від 18 до 62 років, з яких було 74 (57%) чоловіків та 56 (43%) жінок. Серед 20 хворих на хронічний катаральний риніт після тонзилектомії чоловіків було 12 (60%) та жінок 8 (40%) віком від 22 до 52 років. В групі хворих на хронічний катаральний риніт без патології піднебінних мигдаликів було 11 (55%) чоловіків та 9 (45%) жінок.

За аналогічною схемою було обстежено 50 хворих на алергічний цілорічний риніт, з них у 20 супутнім захворюванням був хронічний тонзиліт

(I група), у 20 в анамнезі була тонзилектомія (II група) та 10 пацієнтів були без патології піднебінних мигдаликів (III група). Вікові межі обстежених складали від 20 до 62 років.

Основні скарги хворих наведені в табл.1-2.

Таблиця 1

Скарги хворих на хронічний катаральний риніт

Скарги Групи хворих

І ІІ ІІІ

Погіршення носового дихання постійне 15 (11,5%) 6 (30%) 2 (10%)

періодичне 115 (88,5) 14 (70%) 18 (90%)

двобічне 80 (62,5%) 15 (75%) 11 (55%)

поперемінне 50 (38,5%) 5 (25%) 9 (45%)

Залежність від положення тіла, фізичного навантаження 68 (52%) 8 (40%) 4 (20%)

Залежність від погодних умов 65 (50%) 7 (35%) 5 (25%)

Виділення з порожнини носа слизові 96 (73%) 16 (80%) 18 (90%)

слизово-гнійні 34 (26%) 4 (20%) 2 (10%)

Погіршення нюху 42 (32,3%) 8 (40%) 4 (20%)

Часті ГРВЗ 56 (43%) 15 (75%) 3 (15%)

Ангіни 1-2 рази на рік 82 (63%) - -

3 і більше 48 (36,9%) - -

Таблиця 2

Скарги хворих на цілорічний алергічний риніт

Скарги Групи хворих

I II III

Утруднення носового дихання 20 (100%) 20 (100%) 10 (100%)

· постійно 13 (65%) 14 (70%) 6 (60%)

· періодично 7 (35%) 6 (30%) 4 (40%)

Свербіж в носі 12 (60%) 10 (50%) 4 (40%)

Погіршення нюху 12 (69%) 11 (55%) 6 (60%)

Ринорея 18 (90%) 19 (95%) 8 (80%)

Приступи чхання 12 (60%) 13 (65%) 5 (50%)

Сльозотеча 8 (40%) 6 (30%) 4 (40%)

Свербіж в очах 12 (60%) 11 (55%) 3 (30%)

Часті ГРВЗ 5 (25%) 8 (40%) 1 (10%)

Ангіни 1-2 рази на рік 6 (30%) - -

3 і більше 4 (20%) - -

У табл. 3 наведені дані стосовно частоти загострень хронічного катарального риніту на рік в кожній з 3 груп хворих.

Таблиця 3

Частота загострень хронічного катарального риніту на рік

Групи хворих Частота загострень на рік

1-2 3-4 5 і більше

І 37 (29%) 62 (47%) 31 (24%)

ІІ 2 (10%) 7 (35%) 11 (55%)

ІІІ 12 (60%) 7 (35%) 1 (5%)

Як видно з наведених даних, у І групі загострення частіше відбувались 3-4 рази на рік, в групі осіб без патології мигдаликів – 1-2 рази, в той час як у пацієнтів з видаленими мигдаликами симптоми загострення були частішими, ніж у інших групах.

Для дослідження транспортної активності миготливого епітелію використовували сахаринову пробу, яка полягає у визначенні часу, необхідного для переміщення індикаторної речовини (сахарину) по слизовій оболонці носової порожнини до глотки. Транспортну функцію миготливого епітелію слизової оболонки порожнини носа оцінювали таким чином: І ступінь – 20-30 хв, ІІ ступінь – 30-60 хв, ІІІ ступінь – понад 60 хв.

В таблицях 4, 5 представлені результати обстеження хворих.

Таблиця 4

Дослідження транспортної активності миготливого епітелію слизової оболонки порожнини носа (сахаринова проба) у хворих на хронічний катаральний риніт

Групи хворих Ступені транспортної активності

І ІІ ІІІ

I 28 (21,5%) 75 (57,7%) 27 (20,8%)

II 3 (15%) 13(65%) 4 (20%)

III 6 (30%) 12 (60%) 2 (10%)

Таблиця 5

Дослідження транспортної активності миготливого епітелію слизової оболонки

порожнини носа (сахаринова проба) у хворих на алергічний цілорічний риніт

Групи хворих Ступені транспортної активності

І ІІ ІІІ

I 4 (20%) 12 (60%) 4 (20%)

II 3 (15%) 11 (55%) 6 (30%)

III 5 (50%) 3 (30%) 2 (20%)

З даних табл. 4 видно, що у більшості хворих на хронічний катаральний риніт відмічалось зниження мукоциліарного кліренса: в І групі хворих швидкість переміщення крихти сахарину відповідала ІІ та ІІІ ступеню транспортної активності у 102 (78,5%) пацієнтів, в ІІ групі активність ІІ та ІІІ ступеню була у 17 (85%) осіб та в ІІІ-й групі – у 14 (70%).

Транспортна активність миготливого епітелію (табл. 5) знижена у більшості хворих на алергічний риніт: в І групі зниження мукоціліарного кліренсу визначено у 80%, в ІІ – у 85% та в ІІІ – у 50% пацієнтів.

При мікробіологічному дослідженні у хворих на хронічний катаральний риніт та хронічний тонзиліт відмічався рясний ріст умовнопатогенної мікрофлори: Staphylococcus spp., Enterococcus spp. Привертав увагу той факт, що у хворих достатній відсоток займає Candida spp., та наявність E.coli (10,3% – на слизовій оболонці порожнини носа та 12,3% – глотки). Така ж картина спостерігалась в групі хворих на катаральний риніт з видаленими мигдаликами, в той час як у осіб ІІІ групи переважала сапрофітна флора.

При вивченні спектра мікрофлори слизової оболонки порожнини носа та слизової оболонки ротової частини глотки хворих на алергічний риніт визначено, що їх мікробний пейзаж представлений незначним ростом, переважно включав сапрофітну флору.

Аналіз морфологічних досліджень біоптатів слизової оболонки порожнини носа показав, що у людей з видаленими мигдаликами та без патології піднебінних мигдаликів була певна різниця в локальному прояві на рівні неспецифічної резистентності. Загальною ознакою, яка проявлялась в слизовій оболонці у хворих без патології піднебінних мигдаликів, була наявність високої концентрації зрілих плазматичних клітин (20-25 в полі зору) з високим вмістом плазматичної РНК. У осіб з видаленими піднебінними мигдаликами були виявлені лише поодинокі плазмоцити з низьким вмістом рибонуклеїнових комплексів.

Кількість активно функціонуючих макрофагів з достатнім рівнем глікогену в плазмі у хворих без патології піднебінних мигдаликів сягала 28-30 в полі зору, тоді як у хворих з видаленими піднебінними мигдаликами їх кількість була суттєво зниженою (4-6 в полі зору), глікоген визначався в мінімальній кількості.

Імунологічними дослідженнями було встановлено, що у хворих на хронічний тонзиліт вміст Т-лімфоцитів в крові був достовірно вищим, ніж у обстежених двох інших груп.

У осіб з видаленими піднебінними мигдаликами відмічалось суттєве зниження рівня секреторного імуноглобуліну А в слині та підвищення вмісту реагінів в сироватці крові.

При імунологічних дослідженнях в ротоглотковому секреті у хворих на алергічний риніт І і, особливо, ІІ групи мало місце зниження рівня секреторного IgA та підвищення вмісту його мономерної фракції. Визначена різниця і в складі клітинних елементів ротоглоткового секрету. Так, у хворих з видаленими мигдаликами був збільшений вміст еозинофілів та лімфоцитів. Достовірно більш високою визначалась концентрація IgЕ в сироватці крові у хворих з видаленими мигдаликами, також у них частіше виявлялись позитивні специфічні IgЕ-реакції (таблиця 6).

Таблиця 6

Вміст Т- і В-лімфоцитів в крові, загального IgE в сироватці крові та IgA

в ротоглотковому секреті хворих на різні форми риніту

з хронічним тонзилітом (ХТ) або після тонзилектомії (ТЕ)

Групи хворих Т-лімфоцити, Т/л В-лімфоцити, Т/л IgE, кЕ/мл SIgA MIgA

ХТ ТЕ ХТ ТЕ ХТ ТЕ ХТ ТЕ ХТ ТЕ

Хронічний катаральний риніт 0,52 1,41* 0,42 0,26* 33,0 48,5 0,72±0,10 0,3±0,1 0,22±0,12 0,32±0,11

Алергічний цілорічний риніт 0,62 1,25* 0,26 0,33 58,5 96,2* 0,72±0,10 0,32+0,15 0,35±0,09 0,52±0,12

Примітки: * - достовірність різниці між показниками в різних групах хворих.

Проведені дослідження визначили, що у хворих на хронічний риніт, як катаральний, так і алергічний, при відсутності піднебінних мигдаликів та при хронічному тонзиліті відмічається більш тривалий та тяжкий перебіг захворювання. У цих пацієнтів встановлено зниження показників системного та місцевого імунітету. Природно припустити, що внаслідок стимуляції імунологічної спроможності клітин піднебінних мигдаликів у хворих на хронічний декомпенсований тонзиліт в значній мірі може покращитись їх функція. Тобто, підвищення ефективності лікування при хронічних запальних захворюваннях слизової оболонки порожнини носа можна досягти призначенням імуномодулюючих засобів. Одним з таких препаратів і було обрано кверцетин.

Для виявлення протизапальної та імуномодулюючої дії кверцетину та обґрунтування можливості його використання при хронічному катаральному риніті у хворих були проведені експериментальні дослідження на моделі хронічного катарального риніту у 140 щурів. Для цього була розроблена модель катарального риніту, основу якого складало багаторазове немікробне подразнення слизової оболонки порожнини носа у щурів на фоні імунодефіциту (викликаного попереднім введенням циклофосфану). В якості подразнювального агента використовували:

· триразове закапування в ніс розчину скипидару в гліцерині (1:1);

· полісахаридний комплекс водоростей – препарат карагинан (Росія) у вигляді аплікацій на слизову оболонку порожнини носа протягом 7 днів;

· аплікації на слизову оболонку порожнини носа кожен день по 20 хв карагинану в сполученні з розчином декстрану Т-70 (Швеція) протягом 7 діб;

· аплікації на слизову оболонку порожнини носа тільки 6 % розчину декстрану.

Крім того, у частини тварин викликали катаральне запалення у носовій порожнині після утримання їх в умовах охолодження.

Терапія кверцетином при експериментальному риніті у тварин показала позитивний вплив його місцевого застосування на клінічні, морфо-функціональні та імунологічні показники, що і стало обґрунтуванням місцевого використання цього препарату при лікуванні хворих на хронічний катаральний риніт.

Результати в клініці були отримані при обстеженні та лікуванні 130 хворих з діагнозом: хронічний катаральний риніт, хронічний тонзиліт, декомпенсована форма – рецидиви ангін. Перед проведенням лікування всі пацієнти були розподілені на 3 групи, які практично не відрізнялись за віковими показниками, статтю та тривалістю захворювання. В свою чергу, кожна група була розподілена на дві підгрупи, також подібні за своїми параметрами (таблиця 7).

Таблиця 7

Схеми лікування хворих по групах

Групи хворих Схема лікування

І Іа 21 краплі в ніс “Полідекса з фенілефрином” по 3-5 закапувань на добу в кожну половину порожнини носа протягом 7 діб

Іб 22 20% розчин кверцетину (у вигляді гелю) 3-5 разів на добу в обидві половини порожнини носа протягом 7 діб

ІІ ІІа 20 краплі в ніс “Полідекса з фенілефрином” по 3-5 закапувань на добу в кожну половину порожнини носа та промивання лакун піднебінних мигдаликів 0,9% розчином NaCl протягом 7 діб

ІІб 22 20% розчин кверцетину (у вигляді гелю) 3-5 разів на добу в обидві половини порожнини носа та промивання лакун піднебінних мигдаликів 0,9% розчином NaCl протягом 7 діб

ІІІ ІІІа 22 краплі в ніс “Полідекса з фенілефрином” по 3-5 закапувань на добу в кожну половину порожнини носа, промивання лакун піднебінних мигдаликів 0,9% розчином NaCl з наступним нанесенням на сановані піднебінні мигдалики 20% розчину кверцетину протягом 7 діб

ІІІб 23 20% розчин кверцетину (у вигляді гелю) 3-5 разів на добу в обидві половини порожнини носа, промивання лакун піднебінних мигдаликів 0,9% розчином NaCl з наступним нанесенням на сановані піднебінні мигдалики 20% розчину кверцетину протягом 7 діб

Висновки про клінічну ефективність лікування хворих різних груп робились на основі аналізу суб'єктивних та об'єктивних показників захворювання до лікування та на 3, 7-й день, а також 6-8-й тиждень від початку терапії.

При аналізі динаміки суб'єктивних показників хронічного катарального риніту встановлено, що протягом лікування йде зменшення інтенсивності прояву основних симптомів у пацієнтів всіх груп без достовірної різниці, але наприкінці лікування (7-й день) та особливо через 6-8 тижнів після нього відмічається достовірно позитивна динаміка у хворих, яким проводилось лікування з використанням кверцетину, а найкращі результати спостерігались у пацієнтів, котрим кверцетин наносився на слизову оболонку порожнини носа та санувались піднебінні мигдалики (рис. 1).

Стосовно об'єктивних показників катарального риніту, було зафіксовано, що гіперемія слизової оболонки, кількість вмісту в носових ходах зменшувались вже на 3-й день лікування в групах Iа – IIIа, а на 7-й день лікування – в усіх групах без достовірної різниці між ними. Через 6-8 тижнів вірогідне покращення об'єктивних показників було в групах, де використовували 20% розчин кверцетину, особливо на попередньо сановані піднебінні мигдалики.

Рис. 1 Динаміка носового дихання у хворих на хронічний катаральний риніт

на 7-й день лікування та через 6-8 тижнів після лікування (I, II, III – групи хворих;

а, б – підгрупи хворих).

Протягом лікування досліджувалась транспортна активність миготливого епітелію. Зважаючи на те, що рух війок епітелію є дуже енергозалежним процесом, потребує великої кількості кисню та активності АТФ, показники яких зменшуються при запаленні, можна вважати миготливий епітелій надзвичайно чутливим, тонким, і, водночас, точним показником будь-яких змін, які відбуваються в динаміці запалення. Таким чином, транспортну активність миготливого епітелію порожнини носа безперечно можна вважати достовірним показником ефективності лікування при хронічному риніті. Результати цього дослідження наведені на рис. 2.

Таким чином, суб'єктивні та об'єктивні показники ефективності лікування хворих на хронічний катаральний риніт із супутнім хронічним тонзилітом свідчать про те, що, на відміну від використання “Полідекси з фенілефріном”, кверцетин призводить до нормалізації стану хворого вже на 7-й день лікування зі стійким утриманням результатів на протязі 6-8 і більше тижнів.

Імунологічними дослідженнями у групах хворих, яким проводилось лікування кверцетином, виявлено достовірне збільшення як відносної, так і абсолютної кількості вмісту Т-лімфоцитів та підвищення їх функціональної активності.

При дослідженні стану місцевого гуморального імунітету за О.Ф. Мельниковим та співавторами (1999) визначали дві форми імуноглобуліну класу А в ротоглотковому секреті – секреторну та мономерну. Було встановлено, що місцеве використання кверцетину тільки на слизову оболонку порожнини носа сприяло достовірному збільшенню вмісту секреторної форми імуноглобуліну А в ротоглотковому секреті (табл. 8), який, однак, не досягав рівня практично здорових людей. Одночасне нанесення кверцетину на піднебінні мигдалики після їх санації у пацієнтів обох груп супроводжувалось достовірним зменшенням кількості в слині мономерної форми імуноглобуліну А при збільшенні вмісту його секреторної форми, концентрація якої в ротоглотковому секреті перевищувала нижні межі нормальних показників.

Таблиця 8

Вміст в ротоглотковому секреті секреторної (sIg A) та мономерної

(mIg A) форм імуноглобуліну А у хворих на хронічний катаральний

риніт до та після лікування

Вміст Ig Групи хворих

І ІІ ІІІ

Іа Іб ІІа ІІб ІІІа ІІІб

До лікування sIgA 0,6 (0,4-0,8) 0,71 (0,4-0,9) 0,61 (0,3-0,9) 0,67 (0,4-1,2) 0,62 (0,3-1,0) 0,68 (0,5-0,9)

mIgA 0,22 (0,1-0,4) 0,22 (0-0,4) 0,2 (0-0,3) 0,22 (0-0,6) 0,22 (0-0,5) 0,24 (0,1-0,6)

Через 6-8 тижнів після лікування sIgA 0,74 (0,6-0,9) 0,74 (0,5-1,2) 0,72* (0,5-1,0 ) 0,8 (0,6-1,2) 0,8* (0,6-1,2) 0,87* (0,7-1,2)

mIgA 0,18 (0,1-0,3) 0,18 (0-0,3) 0,12 (0-0,3) 0,15* (0-0,4) 0,15* (0-0,3) 0,12* (0-0,4)

Примітки:

* - достовірність різниці між показниками до та після лікування;

в дужках вказані межі коливань показників.

Таким чином, виходячи з отриманих результатів, запропонований метод лікування хворих на хронічний катаральний риніт з використанням кверцетину із одночасною санацією піднебінних мигдаликів можна розглядати як ефективний, патогенетично обґрунтований метод терапії при цьому захворюванні, який може широко використовуватись як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.

ВИСНОВКИ

1. Хронічний риніт є захворюванням, тяжкість перебігу якого, тривалість загострень та характер ремісії в значній мірі залежить від стану лімфоглоткового кільця, зокрема піднебінних мигдаликів. У хворих на хронічний тонзиліт та у осіб з видаленими мигдаликами відмічається більш тривалий та тяжкий перебіг хронічного риніту, що повинно враховуватись при діагностиці.

2. У хворих на хронічний катаральний риніт при відсутності піднебінних мигдаликів та при хронічному тонзиліті відмічається вірогідна, більш виражена, ніж у осіб без патології піднебінних мигдаликів, мікробна і грибкова засіюваність слизової оболонки порожнини носа та пригнічення транспортної активності миготливого епітелію.

3. Хронічний катаральний риніт, який перебігає на фоні хронічного тонзиліту чи при відсутності піднебінних мигдаликів, характеризується більш вираженим локальним імунодефіцитом у вигляді зниження вмісту секреторної форми імуноглобуліну А, зниженням рівня імунокомпетентних клітин крові, підвищенням рівня IgE продукції. Значні зміни в локальному гуморальному імунітеті при патології піднебінних мигдаликів підтверджуються зниженням його морфогістохімічних еквівалентів в слизовій оболонці порожнини носа хворих на хронічний катаральний риніт.

4. Розроблено експериментальну модель хронічного катарального риніту, в основу якої було покладено багаторазове немікробне подразнення слизової оболонки порожнини носа щурів на фоні попереднього імунодефіциту, отриманого введенням цитостатика.

5. Місцеве використання кверцетину при експериментальному риніті у тварин виявило його позитивний вплив на клінічні, морфо-функціональні та імунологічні показники при відсутності негативної побічної дії, що з'явилось обґрунтованням можливості його використання при лікуванні хворих на хронічний катаральний риніт.

6. Клінічне використання 20 % розчину кверцетину шляхом його аплікації на слизову оболонку порожнини носа хворих на хронічний катаральний риніт визначило його високу терапевтичну ефективність.

7. При наявності у хворих на хронічний риніт супутнього хронічного тонзиліту найбільш ефективною була одночасна локальна фармакотерапія 20% розчином кверцетину цих захворювань. Покращення клінічних показників перебігу хронічного катарального риніту поєднувалось з підвищенням як системного, так і місцевого гуморального імунітету.

Практичні рекомендації

1. Ефективне лікування хворих на хронічний катаральний риніт може бути забезпечено трьома щоденними аплікаціями 20 % розчину кверцетину на слизову оболонку порожнини носа.

2. При виборі методу лікування осіб з хронічним катаральним ринітом слід визначати клінічний стан структур лімфоглоткового кільця, насамперед піднебінних мигдаликів.

3. У випадках, коли хронічний катаральний риніт поєднується з хронічним тонзилітом, доцільно проводити одночасне лікування цих захворювань.

4. Достатньо простим лабораторно-імунологічним підтвердженням клінічної оцінки ефективності лікування кверцетином хворих на хронічний катаральний риніт може бути тест визначення рівня секреторного імуноглобуліну А в ротоглотковому секреті до та після лікування.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Мельников О.Ф., Кищук В.В., Шматко В.И., Безбах Д.И., Кузик И.В., Верес В.Н., Заболотная Д.Д. Слюна как индикатор состояния мукозального гуморального иммунитета // Імунологія та алергологія. – 1999. - №4. – С.38-40.

2. Кищук В.В., Шматко В.И., Купчик О.Л., Верес В.Н., Заболотная Д.Д., Мельников О.Ф. Локальный клинико-иммунологический статус при воспалительных заболеваниях носовой и ротовой частей глотки // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. – 2000. - №2. – С.5-9.

3. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Тимченко С.В., Заболотная Д.Д. Сравнительная характеристика содержания “факторов аллергии” в периферической крови больных хроническим ринитом с различным состоянием небных миндалин // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. – 2001. - №3 (додаток). – С.206-207.

4. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Заболотная Д.Д., Нестерчук В.И., Самбур М.Б., Заяц Т.А., Тимченко М.Д., Верес В.Н. Особенности иммунологической характеристики больных различными формами хронического ринита // Буковинський медичний вісник. – 2001. - №2. – С.88-91.

5. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И., Кищук В.В., Безбах Д.И., Заболотная Д.Д., Самбур М.Б., Тимченко С.В. Современные подходы к оценке иммунного статуса ЛОР-больных и использованию иммуномодуляторов // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. – 2001. - №5 (додаток). – С.85-86.

6. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Заболотная Д.Д. Базисная иммуномодулирующая терапия в повышении эффективности лечения больных хроническими ринитами // Российская ринология. – 2001. - №2. – С.174.

7. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И., Калиновская Л.П., Самбур М.Б., Заяц Т.А., Сидоренко Т.В., Тимченко С.В., Заболотная Д.Д. Особенности иммунологического статуса у больных хроническим катаральным ринитом // Российская ринология. – 2001. - №2. – С.160.

8. Заболотный Д.И., Пухлик Б.М., Заболотная Д.Д., Нестерчук В.И. Новое в специфической иммунотерапии аллергических ринитов // Аллергология и иммунология. – 2001. – Т.2, №2. – С.91.

9. Мельников О.Ф., Кищук В.В., Шматко В.И., Потапов Э.В., Негипа Л.С., Нейвирт Э.Г., Заболотная Д.Д. Дефицит секреторного иммуноглобулина А как компонент общей иммунологической недостаточности // Імунологія та алергологія. – 2002. - №1. – С.16-18.

10. Мельников О.Ф., Калиновская Л.П., Тимченко С.В., Левандовская В.И., Заболотная Д.Д. Патофизиологические основы моделирования воспалительного процесса в слизистой оболочке носа // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. – 2002. - №3-с. – С.126-127.

11. Мельников О.Ф., Заболотная Д.Д., Тимченко М.Д., Сидоренко Т.В., Калиновская Л.П., Нестерчук В.И. Уровень секреторного IgA в ротоглоточном секрете и IgE в сыворотке крови у больных аллергическим ринитом // Мат. наук. праць I з'їзду алергологів України.

12. Мельников О.Ф., Кіщук В.В., Шматко В.І., Заболотна Д.Д., Кузик І.В., Безбах Д.І. Спосіб діагностики стану місцевого імунітету / Деклараційний патент України на винахід № 36955 А від 16.04.2001 (Бюл. № 3).

13. Заболотний Д.І., Мельников О.Ф., Заболотна Д.Д. Спосіб лікування хворих на хронічний риніт з патологією піднебінних мигдаликів / Деклараційний патент України на винахід № 41133А від 15.08.2001 (Бюл. №7, 2001).

14. Заболотний Д.І., Мельников О.Ф., Тимченко С.В., Калиновська Л.П., Тимченко М.Д., Заболотна Д.Д. Спосіб моделювання катарального риніту / Деклараційний патент України на винахід № 47856А від 15.07.2002 (Бюл. №7, 2002).

АНОТАЦІЯ

Заболотна Д.Д. Клініко-імунологічні особливості діагностики та лікування хворих на хронічний риніт при патології піднебінних мигдаликів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 – оториноларингологія. – Інститут отоларингології

ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України, Київ, 2002.

У дисертаційній роботі розроблені питання особливостей клініко-імунологічного статусу хворих на катаральний та алергічний риніт, що поєднуються із хронічним тонзилітом чи після видалення піднебінних мигдаликів.

Встановлено, що перебіг хронічного риніту при патології піднебінних мигдаликів чи при їх відсутності має свої відмінності. При цьому значно страждає функція миготливого епітелію слизової оболонки порожнини носа і знижуються певні показники імунітету, в першу чергу вміст секреторного імуноглобуліну А.

Розроблено модель катарального риніту, на якій апробовано місцеве застосування препарату із антиоксидантною, протизапальною дією – кверцетину. Клінічними, патофізіологічними та морфогістохімічними методами доведена висока ефективність кверцетину при його локальному інтраназальному застосуванні.

Запропоновано технологію терапії при хронічному катаральному риніті із одночасною санацією хронічного тонзиліту шляхом обробки кверцетином як піднебінних мигдаликів, так і слизової оболонки порожнини носа. Виявлено вищу ефективність лікування хворих на хронічний риніт при одночасній терапії хронічного тонзиліту у порівнянні із монотерапією виключно катарального риніту.

Ключові слова: катаральний хронічний риніт, експериментальний риніт, місцевий та системний імунітет, морфогістохімія слизової оболонки порожнини носа, кверцетин, експериментальна терапія риніту, локальна фармакотерапія.

АННОТАЦИЯ

Заболотная Д.Д. Клинико-иммунологические особенности диагностики и лечения больных хроническим ринитом при патологии небных миндалин. –

Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 – оториноларингология. – Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины, Киев, 2002.

В диссертационной работе разработаны вопросы особенностей клинико- иммунологического статуса больных катаральным и аллергическим круглогодичным ринитом, сочетающихся с наличием хронического тонзиллита, и у больных с удаленными небными миндалинами.

Разработана модель хронического катарального ринита, в основе которой лежит многоразовое раздражение слизистой оболочки полости носа на фоне иммунодефицита, вызванного предварительным введением циклофосфана. В качестве раздражителя использовали:

· 3-разовое закапывание в нос раствора скипидара в глицерине (1 : 1);

· полисахаридный комплекс водорослей – препарат карагинан (Россия) в виде аппликаций на слизистую оболочку полости носа на протяжении 7 дней;

· аппликации на слизистую оболочку полости носа каждый день по 20 мин. препарата карагинан