МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

БЕССІКАЛО ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА

УДК: 616.2-056.3-022.9-053.2-07-08

КЛІНІКО–ЛАБОРАТОРНІ І ЕКОЛОГО-ГІГІЄНІЧІ АСПЕКТИ ЕПІДЕРМАЛЬНОЇ АЛЕРГІЇ У ДІТЕЙ ІЗ БРОНХІАЛЬНОЮ АСТМОЮ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дисертація є рукопис

Роботу виконано у Запорізькому державному медичному

університеті МОЗ України

Науковий керівник: кандидат медичних наук, доцент

Недельська Світлана Миколаївна, Запорізький

державний медичний університет, кафедра

факультетської педіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Беш Леся Василівна, Львівський національний

медичний університет імені Данила Галицького

МОЗ України, кафедра факультетської і шпитальної педіатрії

доктор медичних наук, професор

Зубарєв Валентин Львович, Кримський державний

медичний університет імені С.І. Георгієвського

МОЗ України, кафедра госпітальної педіатрії №1

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №1

Захист дисертації відбудеться “23” січня 2004 року о 1200 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського за адресою 95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7.

Із дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

Автореферат розісланий “20” грудня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент ……………………. А.Д. Сахалтуєв

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Протягом останніх років у сучасній медицині є актуальними проблеми поширеності і зростання частоти алергічних захворювань серед дітей різних країн світу, і, зокрема, України (Беш Л.В., Ласиця О.Л., 1996; Горовенко М.Г., 2002; Ласиця О.Л., 2003, Москаленко В.Ф., Яшина Л.О., 2002; Фещенко Ю.І., 2000). Алергічні захворювання сприймаються сьогодні з позицій зміненої імунної реактивності.

Найчастіше зростання частоти алергічної патології пов’язують із погіршенням екологічної ситуації за рахунок підвищення рівнів забруднення довкілля хімічними, фізичними і біологічними факторами антропогенного походження (Р. Паттерсон із співавт., 2000; А.Є. Богорад із співавт., 2000; J.K. Peat et al., 1998). Але відомо, що екологічна ніша будь-якого організму визначається не лише антропогенними, а й природними факторами.

Членами Міжнародного проекту з бронхіальної астми (Guidelines for Managing Asthma in Children, AAAAI, NAEPP, NHLB Institute, 1999) розроблено Звіт про міжнародне погодження з діагностики, лікування і профілактики бронхіальної астми в ім’я досягнення головної мети – покращення якості життя хворих. Контроль за оточуючим хворого середовищем однією із шести частин Звіту визначений обов’язковим з метою обмеження контакту з алергенами – тригерами захворювання. У зв’язку з цим визначення і контроль причинно-значущих факторів алергічних захворювань є пріоритетним напрямком алергології і пульмонології.

Дослідження останніх років показують, що провідною причиною розвитку бронхіальної астми у дітей є сенсибілізація до аероалергенів у складі домашнього пилу, і в тому числі до епідермальних алергенів домашніх тварин (М.Г. Горовенко, 2002; M.S. Perzanowski et al., 1999; M. Soto-Quiros et al., 1998). Вони відіграють особливу роль у процесах сенсибілізації людини (Е.О. Доценко із співавт., 1998; C. Almquist et al., 1999; A. Custovic et al., 1998). За умови проживання в багатоквартирних будинках великого міста неможливе повне видалення алергенів із середовища, що оточує хворого (І.В. Смоленов із співавт., 2001; R.K. Bush et al., 1998; M.S. Perzanowski et al., 1999). У зв’язку з цим виникає потреба вивчення значення епідермальних алергенів серед інших алергенів довкілля, впливу їх на формування бронхіальної астми у чутливої популяції дітей, а також оптимізації способів діагностики, лікування і профілактики алергії до епідермальних алергенів домашніх тварин у хворих цієї групи.

Зв’язок наукової роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження пов’язаний із науково-дослідною роботою кафедри факультетської педіатрії Запорізького державного медичного університету: “Популяційні, екологічні та клініко – лабораторні особливості дермато – респіраторного синдрому та респіраторної алергії у дітей, які мешкають у великому промисловому місті півдня України. Засоби лікування та реабілітації” (номер держреєстрації 0100U002396, шифр ИН 14.01.10.00).

Мета роботи: підвищення ефективності діагностики і лікування бронхіальної астми у дітей із сенсибілізацією до епідермальних алергенів котів і собак на підставі вивчення поширеності та клініко-імунологічних аспектів епідермальної алергії спільно з медико-екологічними дослідженнями.

Задачі дослідження:

1. Виявити поширеність сенсибілізації до епідермальних алергенів серед дітей із бронхіальною астмою – мешканців м. Запоріжжя; провести порівняльний аналіз частоти алергічних реакцій на епідермальні алергени котів і собак і інші алергопатогени зовнішнього середовища.

2. Оцінити вплив тісного контакту у побуті з котами та собаками на розвиток сенсибілізації до їх алергенів і виявити фактори ризику формування епідермальної сенсибілізації у чутливої популяції дітей.

3. Дослідити клініко-імунологічні аспекти бронхіальної астми, зумовленої епідермальною сенсибілізацією, удосконалити діагностику з урахуванням інформаційної цінності ознак епідермальної алергії.

4. Оцінити можливість і клінічну ефективність специфічної імунотерапії епідермальними алергенами котів і собак у лікуванні дітей, хворих на бронхіальну астму і сенсибілізованих алергенами домашніх тварин.

5. Оптимізувати методи діагностики, лікування і профілактики сенсибілізації до епідермальних алергенів котів і собак у дітей іх бронхіальною астмою, мешканців великого міста півдня України.

Об’єкт дослідження. Епідермальна сенсибілізація при бронхіальній астмі у дітей.

Предмет дослідження: клініко-функціональні, імунологічні показники, побутові умови у дітей, хворих на бронхіальну астму із епідермальною сенсибілізацією.

Методи дослідження: анамнестичні, загальноклінічні, імунологічні, психологічні, алергологічні, інструментальні, хроматографічні, статистичні.

Наукова новизна. Установлені значення і місце епідермальних алергенів у формуванні бронхіальної астми у дітей - мешканців м. Запоріжжя. Показано, що продукти життєдіяльності домашніх тварин – котів і собак – активні інгаляційні алергени. Доведено їх етіопатогенетичне значення при бронхіальній астмі. Вперше вивчена розповсюдженість сенсибілізації до епідермісу домашніх тварин серед дітей із бронхіальною астмою в умовах великого міста півдня України; вивчено вплив квартирного утримання тварин на розвиток сенсибілізації їх алергенами і акарологічну ситуацію у помешканні. Виявлені фактори ризику у формуванні епідермальної сенсибілізації, визначена інформативність різноманітних методів діагностики. На основі аналізу поширеності сенсибілізації до епідермальних алергенів у дітей, хворих на бронхіальну астму – мешканців м. Запоріжжя – вперше отримано дані про фактичну розповсюдженість гіперчутливості до епідермісу домашніх тварин, показано шляхи вирішення проблем її діагностики, терапії, профілактики.

Застосовували метод специфічної імунотерапії епідермальними алергенами котів і собак при бронхіальній астмі у дітей із сенсибілізацією до алергенів тварин. Доведена можливість і ефективність її у лікуванні даного виду сенсибілізації. Виявлено, що ефективного контролю над перебігом захворювання, зумовленого сенсибілізацією до епідермісу тварин, можна досягти проведенням специфічної імунотерапії причинними алергенами поряд із медикаментозною базисною терапією.

Обґрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій. Роботу виконано при обстеженні репрезентативної групи спостереження, яка складалася із 281 дитини, хворої на бронхіальну астму (БА). Обстежено 47 умовно здорових дітей групи контролю. В процесі виконання роботи застосовували сучасні, інформативні і адекватні відносно поставлених задач клініко-інструментальні і лабораторні методи обстеження, частина яких модифікована, що закріплено патентами і нововведеннями. Отримані результати підлягали статистичній обробці з використанням відповідних методів статистичного аналізу, що визначає їх достовірність і обґрунтованість зроблених висновків.

Практичне значення отриманих результатів. Оптимізовані і впроваджені програми діагностики алергії до епідермальних алергенів котів і собак у дітей із БА на підставі клініко-анамнестичних даних, алерготестування сучасними моноспецифічними епідермальними алергенами із паралельним вивченням рівнів специфічних IgE.

Установлені фактори ризику у формуванні бронхіальної астми у дітей із сенсибілізацією до епідермальних алергенів котів і собак.

Виявлені найінформативніші анамнестичні і клініко-лабораторні показники, які характеризують особливості перебігу бронхіальної астми у дітей із епідермальною сенсибілізацією.

Оцінено кінцевий результат застосування специфічної імунотерапії у лікуванні бронхіальної астми у дітей із сенсибілізацією до епідермальних алергенів котів і собак у комбінації з базисним медикаментозним лікуванням за традиційними критеріями оцінки ефективності і розробленою авторами бальною системою.

Сформульовані пропозиції з діагностики, профілактики і лікування бронхіальної астми у дітей із сенсибілізацією алергенами котів і собак, обґрунтовано метод специфічної імунотерапії у цієї групи хворих.

За матеріалами дисертації отримані патенти України на винахід №52056 А (А61К39/35) “Спосіб лікування бронхіальної астми епідермальними алергенами”, заявка № 2002010679, дата подачі заявки 28.01.2002, дата випуску 16.12.2002, Бюлетень №12 (у співавторстві з С.М. Недельською) і №52124 А (G01N33/00) “Спосіб оцінки інтенсивності запального процесу при бронхолегеневих захворюваннях”, заявка №2002021568, дата подачі заявки 26.02.2002, дата випуску 16.12.2002, Бюлетень №12 (у співавторстві з С.М. Недельською, О.В. Войтович, Н.В. Кизимою).

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи алергологічного відділення дитячої клінічної міської лікарні №5 м. Запоріжжя, дитячих лікарень м. Львова, Києва, Сум, Вінниці, Луганська, Херсону, Миколаєва, Запорізької ЦРЛ і в учбовий процес профільних кафедр Запорізького державного медичного університету, Луганського медичного університету, Запорізького інституту удосконалення лікарів, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок дисертанта. Особисто автором проаналізована наукова і патентна література з проблеми, що вивчалася, визначені мета і задачі дослідження. Автором проведене клініко-анамнестичне і медико-екологічне обстеження, аналіз лабораторних показників і результатів лікування 281 дитини. За безпосередньої участі автора проведені функціональні і лабораторні обстеження. Автором виконані оцінка, систематизація і статистичний аналіз отриманих результатів, підготовлені до видання публікації і оформлено рукопис дисертаційної роботи; сформульовані висновки і практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів у лікувальну практику. В публікаціях за матеріалами дисертації не використовувались дані співавторів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи обговорювалися на засіданні кафедри факультетської педіатрії ЗДМУ, Всеукраїнській науково – практичній конференції педіатрів і дитячих алергологів “Актуальні проблеми діагностики та лікування алергічних захворювань у дітей”, 1999 р. (Запоріжжя), І з’їзді алергологів України, 2002 р. (Київ); обласній конференції гурту дитячих лікарів Запорізької області “Нові підступи до діагностики і лікування алергічних захворювань у дітей”, 2002 р. (Запоріжжя), IV щорічній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми педіатрії”, присвяченій пам’яті професора В.М. Сидельникова, 2002 р. (Київ), на республіканській науково-практичній конференції “Раннє виявлення і лікування алергічних захворювань”, 2003 р. (Вінниця); науково – практичній конференції “Актуальні питання педіатрії і дитячої хірургії”, 2003 р. (Львів).

Апробацію матеріалів дисертації проведено на спільному засіданні кафедр факультетської педіатрії, госпітальної педіатрії, дитячих інфекційних захворювань, дитячої анестезіології і реанімації, дитячої хірургії Запорізького державного медичного університету, кафедр педіатрії та сімейної медицини Запорізького інституту удосконалення лікарів.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України (4 – моно, 2 – у співавторстві), 2 тези доповідей (у співавторстві). Розроблені і впроваджені в практику в установленому порядку методичні рекомендації “Епідермальні алергени котів та собак. Діагностика, профілактика та лікування епідермальної алергії у дітей”, протокол Укрмедпатентінформ № 72 від 10.05.2002 р..

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 163 сторінках машинописного тексту і містить вступ, огляд літератури, описання матеріалів і методів дослідження, чотири розділи власних досліджень, обговорення результатів, висновки, практичні рекомендації; перелік використаних літературних джерел складається із 259 найменувань (105 – у виданнях України і інших країн СНД, 154 – зарубіжних авторів). Робота ілюстрована 49 таблицями, 8 малюнками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, методи дослідження. Згідно поставленим задачам, роботу проведено з використанням різноманітних методичних підходів.

Всього протягом 1996 – 2002 років проведено обстеження 281 дитини (100%) із БА легкого і середньоважкого перебігу віком від 3 до 16 років. Обстеження і спостереження проводили в умовах стаціонарного лікування на базі алергологічного відділення і в поліклініці дитячої міської клінічної лікарні №5 м. Запоріжжя. В дослідження увійшло 47 умовно здорових дітей (І і ІІ-А груп здоров’я). Групи були рандомізовані за статтю та віком.

Верифікація діагнозу БА проводилася згідно рекомендацій з’їзду пульмонологів і алергологів України (1998), “Інструкція з діагностики, клінічної класифікації і лікування бронхіальної астми”, затвердженої Наказом №311 МОЗ України від 30.12.1999. На підставі даних анамнезу, шкірного алерготестування, інтраназальних провокаційних проб і визначення рівнів специфічних IgE у сироватці крові діти, хворі на БА, були розподілені на 2 групи. І група (основна) – діти із БА легкого і середньоважкого перебігу і наявністю в анамнезі алергічних реакцій на контакт із тваринами (ринорея, сльозотеча, свербіння носа, очей, кашель, напад ядухи, кропив’янка) і хоча б одного позитивного алергологічного тесту (на скарифікаційні, внутрішньошкірні, інтраназальні проби з епідермальними алергенами котів або собак), і мають в крові значимі рівні специфічних IgE до алергенів Can f 1 або Fel d 1 (всього 159 дітей – 56,6%). ІІ група (порівняння) – діти із БА легкого і середньоважкого перебігу з відсутністю в анамнезі алергічних реакцій на контакт із тваринами, негативними скарифікаційними і внутрішньошкірними пробами з епідермальними алергенами котів і собак (122 дитини – 43,4%).

У всіх обстежених дітей проведено вивчення анамнестичних, житлових і клінічних показників, морфологічного складу крові, результатів аллерготестування, показників функції зовнішнього дихання, імунного статусу. У 50 дітей вивчені рівні специфічних IgE до головного алергену котів Fel d 1 і у 50 – до головного алергену собак Can f 1; у 24 дітей – рівні кінцевих метаболітів оксиду азоту і спонтанної хемілюмінесценції; у 59 дітей – рівні гуаніну у домашньому поросі.

Алергологічна діагностика базувалася на вивченні анамнестичних даних, визначенні загального та специфічних IgE до Can f 1 і Fel d 1 у сироватці крові, результатах шкірних скарифікаційних і внутрішньошкірних алерготестів із побутовими, епідермальними, пилковим, грибковими, харчовими алергенами. Шкірне алерготестування проводилось стандартними алергенами виробництва ТОВ “Іммунолог” (м. Вінниця, Україна).

Вміст імунокомпетентних клітин в периферичній крові вивчався методом імунофлюоресценції, ідентифікацію клітин проводили з антигенними детермінантами CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 (імунофенотипування здійснювали з використанням фермента – кон’югованої пероксидази хрону, субстрат – хромогена – диамінбензидина і набору моноклональних антитіл ТОВ “Сорбент”, м. Москва). Стан клітинної ланки імунітету вивчали також стандартним методом спонтанного резеткоутворення. Кількісне визначення сироваткових імуноглобулінів A, G, M проводилося за методом Манчині (1965). Дані дослідження проводилися в імунологічній лабораторії І дитячої клінічної лікарні м. Запоріжжя (зав. лабораторією – Т.Д. Волкова).

Виміри концентрації загального IgE у сироватці крові здійснювали методом імуноферментного аналізу з використанням діагностичного набору “ИгЕ ИФА ДИАплюс” (ЗАО “ДИАплюс”, Росія), а виміри концентрації специфічних IgE до Can і Fel - методом імуноферментного аналізу з використанням діагностичного набору “K-EAST specific IgE EIA” (“DR Fooke Laboratorien GmbH”, Німеччина) в лабораторії “Брайт-Біо” м. Запоріжжя (зав. лабораторією - О.А. Бондарюк).

Проведено дослідження маркерів запалення: визначення кінцевих метаболітів оксиду азоту за концентрацією нітрит-іону у сироватці крові за методикою С.М. Поливоди із співавт. (2001), рівня нітрит-іону в конденсаті видихнутого повітря за удосконаленою методикою (С.М. Недельська із співавт., 2002), рівня спонтанної хемілюмінесценції сироватки крові за методикою С.М. Поливоди із співавт. (2002). Імунофенотипування і визначення рівня маркерів запалення проведено в лабораторії кафедри госпітальної терапії №2 ЗДМУ (зав. кафедрою – д.мед.н., проф. С.М.Поливода).

Функцію зовнішнього дихання досліджували за допомогою пневмотахометра фірми “Етон” (Болгарія) і портативного пікфлоуметра бронхіального “Airmed” (Великобританія).

28 хворим дітям із сенсибілізацією до алергенів котів і собак проведено поряд із базисною медикаментозною терапією лікування методом специфічної імунотерапії причинними алергенами за запатентованою нами методикою (у співавторстві із Недельською С.М., 2002) Всі батьки дітей вели щоденник самоспостереження (С.М. Недельська із співавт. – нововведення №228/17/02). Оцінка ефективності терапії проводилася через 1, 3, 5 років від початку лікування за стандартними критеріями і за розробленою нами бальною системою оцінки.

-

-

-

-

Вирішення медико-екологічної задачі базувалося на вивченні житлових умов хворих дітей, і на кількісній оцінці акарологічної ситуації житла залежно від наявності в ньому тварин. Матеріалом для акарологічного дослідження були зразки домашнього пилу з 30 помешкань хворих на БА дітей – власників тварин, і з 29 помешкань хворих на БА дітей, які не утримували вдома тварин. Кількісну оцінку акарологічної ситуації житла давали за рівнем надійного екологічного маркеру фекального забруднення приміщень пірогліфідами – гуаніну (Котлова Ю.В., 1996). Гуанін визначали у водно-лужному екстракті домашнього пилу методом високоефективної рідинної хроматографії на хроматографі “Милихром”, з використанням стандарту – свідка гуаніну фірми “Merk” (Німеччина) з відомими спектральними характеристиками.

Психологічне обстеження проводили за спеціальним опитувальником, який містив запитання щодо відношення до тварини, стан її здоров’я, впливу на екологію житла і відношення до необхідності позбутися тварини.

Математична і статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою методів варіаційної статистики з використанням параметричних і непараметричних критеріїв (С. Гланцман, 1998; А.Е. Платонов, 2000). Для параметричних показників здійснювали розрахунок середнього арифметичного (M), дисперсії (?2) і помилки середнього (m). Попарну перевірку достовірності різниць значень параметрів між групами здійснювали t-критерієм Стьюдента (tst). Для непараметричних показників статистичну оцінку достовірності різниць здійснювали з використанням критерію ?2. Для аналізу зв’язку між параметричними показниками використовували методи кореляційного і регресивного аналізів. Для визначення величини ризику виникнення БА або сенсибілізації епідермальними алергенами під впливом того чи іншого фактору нами розраховувся відносний показник ризику (RR), який визначався згідно методам статистичного аналізу. Статистично значимою (достовірною) вважалася достовірність різниць вибірок, що визначається згідно методам статистичного аналізу. Статистично значимою (достовірною) вважалась вірогідність різниці вибірок (p), що перевищує 5% (0,05). Статистична обробка отриманих результатів проведена дисертантом на ПЕВМ Pentium II з використанням програмних пакетів Excel XP (Microsoft Corp., США) і STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США).

Результати досліджень та їх обговорення. Як показали дослідження, у дітей з БА, мешканців антропогеографічної зони півдня України, підвищена чутливість до епідермальних алергенів поряд з кліщовою домінує у структурі реакцій на інші відомі алергени зовнішнього середовища, здатні викликати сенсибілізацію (мал. ).

Із кількості обстежених хворих БА дітей (n=281) сенсибілізація до епідермальних алергенів (СЕА) була виявлена у 96,4% (n=271) випадків, при цьому серед епідермальних алергенів лідирують алергени котів і собак (n=159 - 56,6%).

Мал. 1. Структура розповсюдження сенсибілізації до основних груп алергенів серед дітей, хворих на бронхіальну астму, в м. Запоріжжі та Запорізькій області.

Таку високу частоту реєстрації цього різновиду сенсибілізації можна пояснити широкою розповсюдженістю цих алергенів не тільки у будинках власників, але і в оточуючому середовищі (C. Almquist et al., 1999; M. Bollinger et al., 1998; A. Custovic et al., 1998; S. Parvaneh et al., 1999). Окрім цього, у порівнянні з іншими епідермальними алергенами, алергени котів і собак наділені більшою здатністю фіксуватися на різноманітних поверхнях та одязі і зберігатися в навколишньому середовищі на протязі тривалого часу (M. Berge et al., 1998; G. D’Amato et al., 1997; K. Patchett et al., 1997). Серед побутових алергенів з епідермальною сенсибілізацією в регіоні, що вивчався, конкурує сенсибілізація до алергенів кліщів роду Dermatophagoides, складаючи 84,2% всіх випадків сенсибілізації серед дітей, хворих на БА.

Ми звернули увагу на той факт, що, незважаючи на високу частоту епідермальної сенсибілізації у цілому, розповсюдженість сенсибілізації до окремих епідермальних алергенів менша, аніж до побутових і деяких алергенів пилку і грибків. Гіперреактивність до алергенів котів була виявлена у 23,1% дітей, до алергенів собак – у 16,0% дітей, а у 17,4% - і до алергенів котів, і до алергенів собак. Результати наших досліджень не виявили кореляційної залежності між сенсибілізацією цими видами алергенів. У переважній кількості (93,9%) хворих із сенсибілізацією до алергенів котів або собак (СЕАКС), вона поєднувалася з побутовою: у 62,1% випадків – до домашнього пилу, у 87,6% - до кліщів роду Dermatophagoides, але кореляційної залежності між ними не встановлено (коефіцієнт кореляції Спірмена: домашній пил r=-0,039 – 0,080; бібліотечний пил r=-0,038 – 0,054; кліщі роду Dermatophagoides r=0,075 – 0,074). Епідермальна сенсибілізація у 84,9% випадках є складовою комбінованої сенсибілізації, у 15,9% хворих на БА наявна схильність до формування поєднаної епідермальної сенсибілізації, але здатності до перехресної алергії у епідермальних атопенів також не виявлено, що говорить про їх імуногенну різницю.

Аналізуючи факт високого ступеню взаємозв’язку між направленістю шкірних проб у дітей з моновалентними епідермальними алергенами котів і собак, а також кліщів, і композитарним алергеном з домашнього пилу, нами зроблений висновок про домінуючу роль алергенів кліщів, котів і собак у формуванні алергенності домашнього пилу для дітей з атопічною схильністю, мешканців м. Запоріжжя.

Нами було звернено увагу на низьку інформативність у дітей результатів скарификаційних алергопроб з епідермальними алергенами котів (специфічність 72,6%) у порівнянні з даними анамнезу (специфічність 83,3%), внутрішньошкірного алерготестування (специфічність 96,3%) і тестом імуноферментного аналізу (специфічність 81,1%). У діагностиці сенсибілізації до епідермальних алергенів собак найбільшу інформативність мають внутрішньошкірні та скарифікаційні проби (інформативність 88,2% і 86,2% відповідно). Діагностична значимість поєднання даних анамнезу і концентрації специфічних IgE у сироватці крові є достовірно нижчою і складає лише 57,4% і 37,65 відповідно. Отже, за умов негативних результатів скарифікаційних алерготестів хворих з БА необхідно проводити обов’язкове внутрішньошкірне діагностичне введення алергенів котів і собак. Сенсибілізація епідермальними алергенами котів може бути діагностована з високою точністю (більше 97,6%) за умов використання комбінації двох методів, при цьому діагностична значимість комбінацій достовірно не відрізняється. У діагностиці СЕА собак комбіноване застосування внутрішньошкірних проб, даних алергологічного анамнезу і виявлення специфічних IgE у сироватці крові дозволяє діагностувати даний вид сенсибілізації практично у 100% випадків, в той час як комбінації інших методик володіють меншим рівнем інформативності.

Аналізуючи вплив утримання домашніх тварин на розвиток і перебіг БА встановлено, що 49,1% дітей, сенсибілізованих алергенами котів, і 35,4% дітей, сенсибілізованих алергенами собак, ніколи не мали контакту з цими тваринами у побуті. Це доводить, що для розвитку епідермальної сенсибілізації утримання котів і собак необов’язкове. Цей факт може бути поясненим постійною присутністю епідермальних алергенів у навколишньому середовищі завдяки їх унікальним фізико-хімічним властивостями (C. Almquist et al., 1998; 1999; M. Berge et al., 1998; S. Parvaneh et al., 1999). Також, нами не виявлено впливу утримання домашніх тварин на рівень кліщової інвазії житла у хворих на БА (величина критерію ?2>0.05). Водночас, наявність у помешканні тварин достовірно збільшує частоту випадків алергічного риніту у дітей з БА (p<0,05) і частоту кашлю вдома (p<0,05). Утримання котів у помешканнях втричі збільшує частоту нападів ядухи у домашніх умовах навіть за умов негативних шкірних тестів, що узгоджується з даними про велику імуногенність епідермальних алергенів і підтверджує результати досліджень про їх здатність підтримувати хронічне алергічне запалення на тлі гіперреактивності навіть у несинсибілізованих дітей (Р. Паттерсон і співавт., 2000; S.H. Arshad et al., 1998; A. Roquelt et al., 1998).

Аналіз анамнестичних даних показав, що БА у дітей із сенсибілізацією до алергенів котів і собак у сімейному анамнезі характеризується тими ж факторами ризику, що і БА при інших видах сенсибілізації (обтяжена спадковість за алергічними захворюваннями - RR=43, атопічний дерматит на першому році життя – RR=46). Також факторами ризику розвитку епідермальної сенсибілізації при БА є наявність в помешканнях подушок із пір’я (RR=3,141), вовняних ковдр (RR=3,967), і прибирання приміщень без використання пилососу (RR=3,474). Останній фактор призводить до достовірного (p<0,001) збільшення ризику розвитку супутньої алергічної патології у дітей з епідермальною сенсибілізацією при БА: алергічного риніту (RR=7,981) і атопічного дерматиту (RR=6,458). Окрім того, суттєвими факторами ризику раннього розвитку БА у дітей з епідермальною сенсибілізацією є мала площа кімнати дитини (RR=6,939) і проживання у ній 3-х і більше людей (RR=3,873).

Під час вивчення клінічних особливостей перебігу БА у дітей із сенсибілізацією алергенами котів і собак, встановлено, що ізольований перебіг БА зустрічався тільки у 21,4% випадків. Лише 8,8% дітей із сенсибілізацією алергенами котів і собак мали легкий перебіг БА, у той час як у дітей без цього виду сенсибілізації цей показник склав 18,0% (p<0,05). Найчастіше БА з цим різновидом сенсибілізації супроводжувалася проявами алергічного риніту (73,6%), причому, за умов такого поєднання БА в 91,5% випадків мала середньоважкий перебіг. БА у поєднанні з атопічним дерматитом зустрічалась у 22% випадків. У 17% дітей цієї групи клініка БА супроводжувалася проявами алергічного риніту і атопічного дерматиту. У 33,3% випадків БА поєднувалася з кропив’янкою і/або кон’юнктивітом, тоді як у дітей групи порівняння цей показник склав 12,3% (p<0,001). В 94,3% хворих із зазначеним видом сенсибілізації БА мала цілорічний перебіг, тоді як у дітей – астматиків з іншими видами сенсибілізації у 73,8% випадків мав місце сезонний перебіг захворювання.

Аналіз гематологічних показників у дітей при БА з СЕА котів і собак показав, що у періоді загострення спостерігається класична алергічна реакція, що протікає з достовірним підвищенням еозинофілів, моноцитів і базофілів, котрі не перевищують вікових норм. Ці особливості виявляються при аналізі великої вибірки показників. В періоді ремісії у цих хворих зберігаються прояви хронічного алергічного процесу, ознаками якого є більш високі показники, у порівнянні зі здоровими дітьми, еозинофілів, базофілів, моноцитів. Це опосередковано підтверджує наявність хронічного алергічного запалення в дихальних шляхах, яке викликається персистуючими у навколишньому середовищі епідермальними алергенами котів і собак, і клінічно проявляється відсутністю сезонності у перебігу захворювання.

При аналізі показників імунного статусу нами виявлено, що у дітей, хворих на БА, незалежно від виду сенсибілізації в клітинній ланці імунітету має місце зменшення загального числа Е-РОК і Т-клітин з фенотипами CD3, CD8, а також підвищення абсолютного вмісту CD19 і зниження CD16; підвищення відсоткового вмісту Т0-лімфоцитів. Аналіз показників гуморальної ланки імунітету у хворих з сенсибілізацією епідермальними алергенами котів і собак також не відрізнявся від показників дітей з БА, не сенсибілізованих цими видами алергенів, і характеризувався достовірним підвищенням загального IgE. Водночас, за умов наявності СЕАКС, у період між нападами астми зберігаються такі патологічні зміни, як достовірне зниження кількості CD3+ лімфоцитів і CD4+ Т-хелперів, а також збільшення кількості CD19+ В-лімфоцитів (p<0,05). Ці зміни, на наш погляд, дозволяють стверджувати, що БА у період між нападами за умов наявності даного виду сенсибілізації характеризується активністю імунних порушень, які зберігаються, не дивлячись на зниження бронхіальної гіперреактивності і відсутність нападів. Оскільки причинно-значимі епідермальні алергени не викликали специфічних змін імунологічного статусу у хворих дітей, ці зміни не можуть бути використаними для діагностики епідермальної сенсибілізації, а різниця в тяжкості симптомів БА пояснюється середовищним компонентом – постійною наявністю епідермальних алергенів в оточенні хворої дитини.

Визначенням маркерів запалення встановлено, що БА при всіх видах сенсибілізації характеризується 6-кратним підвищенням утворення NO в легеневій тканині, що супроводжується достовірним двократним зниженням його вмісту в сироватці крові. У дітей, хворих БА з СЕАКС, NO у видихуваному повітрі є достовірно (p<0,05) вищим, аніж у групі хворих без цього виду сенсибилизації, що підтверджує положення про більш активне алергічне запалення в дихальних шляхах при БА з сенсибілізацією епідермальними алергенами котів і собак.

При організації лікування хворих на дітей із СЕА котів і собак, всім власникам тварин було рекомендовано позбавитися від них. Але, незважаючи на готовність 40,5% респондентів позбавитися від тварин у разі необхідності, ці рекомендації не були виконані у жодному випадку. У зв’язку з цим, а також враховуючи фізико-хімічні властивості епідермальних алергенів котів і собак – здатність розповсюджуватись повітряним шляхом, через одяг в житла без тварин і громадські місця і тривалий час зберігатися у довкіллі (M. Berge et al., 1998; G. D’Amato et al., 1997; K. Patchett et al., 1997), ми обрали методом лікування БА з сенсибілізацією до цих алергенів комбінацію специфічної імунотерапії (СІТ) причинними алергенами з базисною медикаментозною терапією. Поряд з цим, всім хворим, в чиїх квартирах утримувалися тварини, були рекомендовані наступні режимні заходи: зупинити відвідування твариною спальної кімнати дитини, елімінувати колектори пилу (подушки із пір’я, вовняні ковдри), проводити прибирання у помешканнях тільки з використанням пилососу, не рідше 2-х раз на тиждень, прибирати туалети тварин тільки здоровим членам сім’ї.

Обов’язковими умовами для проведення СІТ були наявність діагностованої сенсибілізації алергенами котів і собак, легкий і середньотяжкий перебіг БА, ремісія БА та інших супутніх алергічних захворювань не менше 3-х місяців; згода батьків та пацієнтів на проведення цього методу лікування, стан компенсації функції зовнішнього дихання (WHO Position Paper. Allergen immunotherapi: therapeutic vaccines for allergic diseаses, 1998). Лікування проводилося у три етапи. На першому етапі всі діти отримали базисну протизапальну терапію згідно періоду і ступеню тяжкості БА до повної стабілізації стану протягом не менше трьох місяців. Другий етап включав проведення СІТ причинно-значимими алергенами прискореним курсовим методом підшкірно в умовах стаціонару протягом у середньому 18 днів (табл. 1), у комбінації з підтримуючими дозами препаратів базисної терапії за показаннями.

Таблиця 1

Схема проведення СІТ курсовим прискореним методом

Розве-дення алергену | Доза, мл | Частота введення

10-6 | 1 день | 2 день | 3 день | Щодня 3 ін’екції

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.9

10-5 | 4 день | 5 день | 6 день | Те ж

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.9

10-4 | 7 день | 8 день | 9 день | "

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.9

10-3 | 10 день | 11 день | 12 день | "

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.9

10-2 | 13 день | 14 день | 15 день | 16 день | Щодня 2 ін’екції

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0.6 | 0.7 | 0.8

10-1 | 17 день | 18 день | 19 день | 20 день | 21 день | 1 раз на день

0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5

Примітка: починаючи з дози 0,1 мл, розведення 10-1 ін’єкції проводяться щомісяця зі збільшенням дози на 0,1 мл до 0,5 мл. Загальна тривалість СІТ повинна становити 3-5 років.

Якщо під час проведення СІТ за даною схемою мали місце побічні реакції, даний спосіб лікування продовжували з уповільненням темпів збільшення дози алергену за запатентованою нами схемою (табл. 2). СІТ проводили з обов’язковим спостереженням лікаря, спеціально навченою медичною сестрою, під постійним контролем функції зовнішнього дихання, з обов’язковою оцінкою стану шкіри у місці ін’єкції алергену і стану респіраторного тракту. Під час проведення СІТ епідермальними алергенами ми не спостерігали жодної тяжкої місцевої або системної реакції на введення алергену.

Третій етап містив продовження СІТ підтримуючими дозами алергену амбулаторно паралельно з препаратами базисної терапії за потребою. Підтримуюча терапія містила в собі поступове збільшення інтервалів між ін’єкціями, була індивідуальною і включала в кожному конкретному випадку від 0,2 мл до 0,5 мл розведення 10-1. Вона тривала протягом 1, 3, 5 років.

Таблиця 2

Прискорена схема СІТ епідермальними алергенами

Розведення алергену | Доза, мл | Частота введення

10-8 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | Щодня

10-7 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | "

10-6 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | "

10-5 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | "

10-4 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | "

10-3 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | Через 1-2 дня

10-2 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | Через 2-3 дня

10-1* | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 1 раз на місяць протягом 3-5 років

Примітка: починаючи з дози 0,1 мл розведення 10-1 ін’єкції проводяться щомісяця зі збільшенням дози на 0,1 мл до 0,5 мл. Загальна тривалість СІТ повинна становити 3-5 років.

Батьки дітей вели щоденник самоспостереження.

Аналіз результатів лікування показав переважну ефективність базисної терапії у поєднанні із СІТ. У 82,1% хворих під дією СІТ зникли реакції слизових і шкіри на контакт із тваринами, що достовірно перевищує цей показник у хворих, які отримували лише базисну терапію (p<0,001); зареєстрований достовірно нижчий показник неефективності лікування (p<0,001); не виникало повторного загострення захворювання у жодному випадку у хворих на тлі СІТ після припинення медикаментозного лікування на відміну від дітей, які отримували лише базисну терапію (p<0,001), а ефект СІТ посилюється по мірі зростання терміну проведення її. В результаті лікування методом СІТ у 42,8% дітей досягнуто стійкої ремісії без застосування препаратів базисної терапії (протягом 1 року і більше). У дітей, які отримували лише медикаментозну терапію, ремісія мала місце у 6,86% випадків і лише при легкому перебігу БА, а реакція на контакт із тваринами зберігається майже у всіх хворих цієї групи. Покращення стану у цих хворих пояснюється тим, що вони навчилися контролювати своє захворювання; після відміни медикаментозного лікування симптоми захворювання повертаються з попередньою силою і частотою.

СІТ у поєднанні з базисною терапією в 1,85 рази ефективніша, ніж ізольована базисна терапія у відношенні до стану добової варіабельності ПШВ; у 1,89 разів ефективніша у відношенні до тривалості нападів; у 1,48 разів ефективніше зменшує частоту виникнення нападів, а позитивний ефект посилюється тривалістю термінів її проведення. За результатами катамнестичного аналізу середня ефективність лікування в балах при ізольованій медикаментозній терапії становила 5,62±0,34 проти 11,85±0,66 при поєднанні із СІТ (p<0,001), ефективність у балах – 3,16 і 3,61 відповідно (p<0,001) (мал. 2, табл. 3).

Мал.2. Показники ефективності базисної терапії і її поєднання із СІТ. Величина достовірності різниць між групами: *- p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

Таблиця 3

Інтегральні показники ефективності специфічної імунотерапії при бронхіальній астмі, зумовленій сенсибілізацією до епідермальних алергенів котів і собак

Показник | Базисна терапія

(n=29) | Базисна терапія + СІТ (n=28) | p

Середня ефективність лікування у балах | 5,62 ± 0,34 | 11,85 ± 0,66 | <0,001

Ефективність лікування у балах | 3,16 | 3,61–

Таким чином, СІТ епідермальними алергенами котів і собак можлива. Це безпечний і ефективний спосіб лікування дітей, хворих на БА із сенсибілізацією до алергенів котів і собак, за умов ретельного відбору хворих і дотримання всіх вимог до її проведення.

Даний спосіб лікування необхідно широко застосовувати в алергологічній і педіатричній практиці в комплексній програмі лікування і реабілітації дітей із БА. Вивчення ефективності СІТ за інтегральними показниками дозволяє провести детальнішу статистичну обробку результатів клінічних і катамнестичних показників.

ВИСНОВКИ

В дисертації приведене теоретичне обґрунтування і вирішення задачі оптимізації способів діагностики і лікування бронхіальної астми у дітей із сенсибізацією до епідермальних алергенів котів і собак на основі оцінки поширеності, аналізу анамнестичних і клініко-лабораторних особливостей і виявлення факторів ризику виникнення епідермальної сенсибілізації у дітей, хворих на бронхіальну астму, жителів антропогеографічної