міністерство охорони здоров’я України

львівський національний медичний університет

імені данила галицького

Боймиструк Тетяна Петрівна

УДК 616.61-002.3-06:616.71-007.234-074]-053.2

рання діагностика порушень мінеральної щільності кісткової тканини у дітей з хронічним пієлонефритом

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі педіатрії факультету післядипломної освіти Тернопільської державної медичної академії імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

науковий керівник - кандидат медичних наук, доцент Лобода Валентина Федорівна, Тернопільська державна медична академія імені І.Я.Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри факультетської та шпитальної педіатрії

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Юрцева Алла Петрівна, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Доктор медичних наук, професор Горленко Олеся Михайлівна, Ужгородський національний університет МОіНУ, завідувач кафедри дитячих хвороб з дитячими інфекціями

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра педіатрії № 1, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “29” листопада 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розісланий “28” жовтня 2003 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук А.І. Попович

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на успіхи дитячої нефрології, багато питань виникнення, розвитку та патогенезу пієлонефриту залишаються нез’ясованими, що багато в чому пояснює досить високу частоту хронічного рецидивуючого перебігу захворювання. Серед дитячого населення розповсюдженість хвороб сечовидільної системи складає 2,9-3,4 % (Бєлоусов Ю.В.,1995; Папаян А.В., Савенкова Н.Я., 1997). Слід відмітити, що в структурі захворюваності дитячого населення України на інфекційно-запальні захворювання нирок хронічний пієлонефрит займає значну частку (31,7 %) (Старцева Л.М., Багдасарова І.В., 1999).

Актуальність проблеми хронічного пієлонефриту обумовлена не лише його широкою поширеністю, але й змінами клінічної картини за останні два десятиліття. Значно зросла (в 2-2,5 рази) кількість латентних форм, рідко наступає повна ремісія та виліковування навіть малосимптомних форм (Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф., 1996; Гриценко В.А., Вялкова А.А., Бухарин О.В., 1997; Румянцев А.М., Гончарова Н.С., 2000).

Хронічно-рецидивний характер перебігу запального процесу в нирковій паренхімі неминуче призводить до ураження морфофункціональної структури нефронів та порушення їх функціональної здатності. Враховуючи багатогранну функцію нирок у підтриманні гомеостазу в організмі, в тому числі регуляцію кальцій-фосфорного обміну, а також інтенсивний ріст та розвиток кісткової тканини в дитячому віці, не виключена можливість розвитку при хронічному пієлонефриті у дітей остеопенічного синдрому.

Дані літератури свідчать, що діагностичні та клінічні прояви вторинного остеопорозу у хворих з патологією нирок переважно прослідковуються на пізніх стадіях захворювання, коли виникає хронічна ниркова недостатність (Наумова В.И., папаян А.В., 1991; Parfitt A.M., 1991). Разом з тим, дослідження деяких авторів свідчать про виникнення кісткових змін (зниження мінеральної щільності) у дітей з патологією нирок при збереженій клубочковій фільтрації, хоча патогенез цих порушень залишається ще недостатньо зрозумілим (Даминов М.А., Аметов А.С., Дегтярева Э.М., 1989; Наумова В.И., папаян А.В., 1991; Руснак Ф.И. и др., 1992; Каладзе Н.Н., Титова Е.В., 2003; Mittal S.K. et al., 1999).

Особливістю ренальної остеопатії нерідко є відсутність клінічних проявів, іноді першим симптомом захворювання можуть бути переломи кісток (Родионова С.С., Рожинская Л.Я., 1997). Тому основна задача педіатра полягає в ранній діагностиці даних порушень у дітей з патологією нирок, що дасть можливість проведення їх адекватної терапії. Оскільки рентгенографія є недостатньо інформативною на початкових етапах втрати кісткової маси, а проведення кісткової денситометрії (рентгенівської чи ультразвукової) та кількісної комп’ютерної томографії не завжди є доступними через високу вартість обстеження чи відсутність даних апаратів в окремих регіонах, то постає питання про відбір контингенту дітей, хворих на хронічний пієлонефрит, з високою вірогідністю розвитку остеопенічного синдрому для подальшого направлення їх на денситометричне обстеження.

Все вище викладене визначає необхідність проведення вивчення стану кісткової тканини у дітей з хронічним пієлонефритом у функціонально-компенсованій стадії захворювання, а також розробки альтернативного методу оцінки ступеня вірогідності розвитку зниження мінеральної щільності кісток для здійснення ранньої доклінічної діагностики цієї патології серед даного контингенту хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах комплексної науково-дослідної теми Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського „Профілактика вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування” (№ держреєстрації 0101V001318).

Мета дослідження: вдосконалити спосіб ранньої діагностики остеопенічного синдрому при хронічному пієлонефриті у дітей шляхом виділення факторів ризику зниження мінеральної щільності кісток в даного контингенту хворих і створення на їх основі прогностичного алгоритму.

Задачі дослідження:

1. Дослідити частоту та характер порушень мінеральної щільності кісткової тканини при хронічному пієлонефриті у дітей за даними двофотонної рентгенівської денситометрії.

2. Вивчити клініко-лабораторні особливості перебігу хронічного пієлонефриту у дітей з різним станом мінеральної насиченості кісткової тканини.

3. Виділити чинники, що можуть свідчити про наявність остеопенічного синдрому у дітей, хворих на хронічний пієлонефрит.

4. Дослідити та дати оцінку взаємозв’язку показників кальцій-фосфорного обміну та маркерів формування й резорбції кістки із порушенням мінеральної щільності кісткової тканини у дітей з хронічним пієлонефритом.

5. Розробити спосіб прогнозування ступеня вірогідності виникнення остеопенічного синдрому у дітей з хронічним пієлонефритом на підставі вивчення частоти й інформативності ряду факторів, в тому числі і спадково детермінованих, з наступною побудовою алгоритму прогнозування.

Об’єкт дослідження: хронічний пієлонефрит у дітей.

Предмет дослідження: мінеральна щільність кісткової тканини при хронічному пієлонефриті у дітей, її зв’язок з клінічним та параклінічними параметрами.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, двофотонна рентгенівська денситометрія, медико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено частоту остеопенічного синдрому (51,7 %) у дітей, хворих на хронічний пієлонефрит у функціонально-компенсованій стадії захворювання. Визначений зв’язок виникнення зниження мінеральної щільності кісткової тканини із особливостями протікання хронічного пієлонефриту (формою захворювання, віком, в якому виник запальний процес, наявністю порушень парціальних ниркових функцій).

Вивчено взаємозв’язок показників мінерального обміну та метаболізму органічної основи кісток (рівні кальцію й фосфору крові та сечі, лужної фосфатази й оксипроліну в сироватці крові), які відображають глибину ураження кісткової тканини.

Вперше створено діагностичний алгоритм, за допомогою якого можна у конкретного хворого з хронічним пієлонефритом прогнозувати ризик виникнення зниження мінеральної щільності кісток і своєчасно проводити корекцію виявлених порушень.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений альтернативний метод оцінки ступеня вірогідності розвитку зниження мінеральної щільності кісток у дітей з хронічним пієлонефритом, який базується на врахуванні основних факторів ризику виникнення остеопенічного синдрому, для здійснення ранньої доклінічної діагностики цієї патології серед даного контингенту хворих. Остання дозволить вчасно провести профілактично-лікувальні заходи щодо покращення структурно-функціонального стану кісткової тканини в дітей, хворих на хронічний пієлонефрит.

Впровадження запропонованого алгоритму діагностики в клінічну практику здійснено в Тернопільській міській дитячій лікарні, в Івано-Франківській міській дитячій лікарні, в нефрологічному відділенні Львівської міської дитячої клінічної лікарні, в Ургенчській обласній дитячій лікарні (Республіка Узбекистан), на кафедрі педіатрії факультету післядипломної освіти лікарів Тернопільської державної медичної академії, на кафедрі педіатрії Ургенчського філіалу І Ташкентського державного медичного інституту (Республіка Узбекистан).

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта полягає у проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізі наукової літератури з досліджуваної проблеми Автор самостійно провела відбір хворих з хронічним пієлонефритом для обстеження, здійснила аналіз та статистичну обробку отриманих результатів, розробила алгоритм прогнозування ступеня вірогідності виникнення остеопенічного синдрому у дітей з хронічним пієлонефритом. Дисертантом написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації, підготовлені наукові матеріали до публікацій та виступів на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Матеріали, викладені в дисертації, були представлені на Пироговській міжвузівській науковій конференції студентів і молодих вчених (Москва, 2000 та 2001 рр.), Міжнародному конгресі студентів і молодих вчених „Клініко-морфологічні аспекти серцево-судинної системи” (Дніпропетровськ, 2000 р.), ІV, V та VІ Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2000-2002 рр.), ІV науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України „Хронічні гепатити у дітей – проблеми діагностики, клініки, лікування і профілактики” (Чернівці, 2000 р.), науково-практичній конференції „Актуальні питання дитячої нефрології” (Київ, 2000 р.), ХLІV і ХLVІ підсумкових науково-практичних конференціях „Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 2001, 2003 рр.), 1-й Всеукраїнській науково-практичній конференції з питань імунології у педіатрії (Київ, 2001 р.), міжнародній конференції „Кісткова тканина у дітей та підлітків (Євпаторія, 2001 р.), 5-й науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів, нефрологів та педіатрів України „Актуальні питання хронічних захворювань печінки та нирок у дітей, асоційованих з бактеріально-вірусними інфекціями” (Симеїз, 2002 р.), ІІІ науково-практичній конференції „Морфогенез і патологія кісткової системи в умовах промислового регіону Донбасу” (Луганськ, 2002), ІХ конгресі світової федерації українських лікарських товариств, присвяченому 25-річчю СФУЛТ (Луганськ-Київ-Чикаго, 2002), VІІ з’їзді всеукраїнського лікарського товариства (Тернопіль, 2003), ІV Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 23 наукові праці, з них 8 журнальних статей в наукових фахових виданнях України, 15 тез доповідей конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, двох розділів (11 підрозділів) власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (всього 266 найменувань, з них 53 – іноземних авторів). Робота ілюстрована 2 виписками з історій хвороби, 34 таблицями та 17 рисунками. Таблиці, рисунки, список використаних джерел викладені на 32 сторінках.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для виконання поставлених завдань було обстежено 117 дітей у віці від 6 до 15 років, з них 97 - з хронічним пієлонефритом (ХП), які перебували на стаціонарному лікуванні в соматичних відділеннях дитячої міської лікарні м. Тернополя впродовж 1999-2003 років, та 20 здорових дітей, що склали контрольну групу. Комплекс обстежень проводили також на базі консультативно-лікувального центру Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського.

За спеціально розробленою схемою вивчали скарги, анамнез захворювання та життя, об’єктивний стан дитини. При об’єктивному обстеженні хворих звертали увагу на фізичний та нервово-психічний розвиток, клінічні прояви інтоксикаційного, больового, диспепсичного та дизуричного синдромів. Оцінку фізичного розвитку проводили за центильною шкалою оцінки морфофункціонального розвитку дітей 7-17 років (Матвеева Н.А., 1983).

Дітям, крім загальноприйнятих досліджень (загальний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові, кал на виявлення глистяних інвазій та цист лямблій, зшкребок на ентеробіоз) для верифікації діагнозу та оцінки клінічного перебігу захворювання призначалися: проба за Нечипоренком, бактеріологічне дослідження сечі, для оцінки функціонального стану нирок - проба за Зимницьким, кліренс за ендогенним креатиніном; дослідження антикристалоутворювальної здатності сечі до оксалатів, фосфатів кальцію та трипельфосфатів, ультрасонографія органів черевної порожнини, екскреторна урографія, при необхідності - мікційна цистоуретерографія. Стан клітинної ланки імунітету досліджували шляхом визначення Т-, В-розеткоутворюючих лімфоцитів та нульових клітин людини за методом N.F. Mendes et al. (1973) в модифікації Т.І. Гришина з співавт. (1984); оцінку субпопуляцій регуляторних Т-лімфоцитів проводили за методом A. Shore et al. (1978). Стан гуморального імунітету визначали за вмістом в сироватці крові імуноглобулінів G, M, A методом радіальної імунодифузії за G. Mancini з співавт. (1965). Для отримання інформації про рівень синдрому ендогенної інтоксикації визначали вміст молекул середньої маси (МСМ) в плазмі крові та сечі при довжині хвиль 254 та 280 нм (МСМ1 та МСМ2 відповідно) за методикою Н.І. Габріелян з співавт. (1984).

Для оцінки кальцій-фосфорного обміну досліджували рівень загального кальцію в сироватці крові та сечі за кольоровою реакцією з 0-крезол-фталеїнкомплексоном, сироватковий рівень неорганічного фосфору та вміст його в сечі – за відновленням фосфорно-молібденової кислоти (Аксененко Л.П. та ін., 1994). Дослідження екскреції кальцію і фосфору з сечею проводили протягом 2 годин зранку натще. Для стандартизації отриманих даних вираховували концентраційні індекси за співвідношенням екскреції кальцію до екскреції креатиніну та за співвідношенням екскреції фосфору до екскреції креатиніну. Вважається, що дані показники відображають стан кісткової резорбції при виключенні дії їжі, яка вживається на протязі дня (Рожинская Л.Я., 1998). Вміст креатиніну в сироватці крові та сечі визначали за кольоровою реакцією Яффе (метод Поппера). Також для кожного електроліту обчислювали: концентраційний індекс, кліренс речовини, екскреторну фракцію речовини, а для кальцію ще й фільтраційний заряд.

З метою оцінки метаболічних процесів в кістковій тканині нами вивчалися: а) рівень вільного оксипроліну в сироватці крові (як маркер кісткової резорбції) колориметричним методом L.Bergman і R.Loxley в модифікації М.А.Осадчук і Т.П.Кузнєцової зі співавт. (1969); б) активність загальної лужної фосфатази в сироватці крові (як маркер формування кістки) за гідролізом фенілфосфату (Горячковский А.М., 1994).

Визначення стану мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) проводили за допомогою двофотонного рентгенівського денситометра (Dual Energy X-Ray Absorptiometry – DXA) фірми Lunar Corporation. Даний метод дослідження базується на принципах порівняння даних про МЩКТ, отриманих при обстеженні конкретного хворого, з побудованою моделлю стану МЩКТ в окремій етнічній популяції з урахуванням найбільш сталих популяційних показників (вік, маса, ріст тощо). Точність методу коливається від 1,2 до 5,0 % і в середньому складає 3,0 %. Доза опромінення на організм становить 0,05-0,15 мЗв. Вивчення МЩКТ проводили на рівні перших чотирьох поперекових хребців (L1-L4) в режимі „Children”.

Отримані дані оброблялися методом варіаційної статистики з визначенням середньої арифметичної величини (М), похибки середньої арифметичної (m), критерію Стьюдента (t), показника достовірності (Р). Статистична обробка проведена за допомогою програми Exel на персональному комп’ютері типу ІВМ.

Для формування основних критеріїв прогнозування остеопенічного синдрому при хронічному пієлонефриті у дітей з урахуванням факторів ризику визначали їх інформативну цінність (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973). При цьому вираховували: умовну вірогідність фактору, діагностичний коефіцієнт фактору (ДК), показник інформативності (Іхі). Для остаточного діагнозу визначали один із двох станів: А2 – ризик виникнення зниження МЩКТ і А1 – відсутність ризику. Ризик виникнення захворювання був статистично значущий (Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001) при сумі ДК = +13, +20, +30 відповідно.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстеженого контингенту хворих переважали дівчатка (85,6 %). Тривалість захворювання становила від 1 до 14 років. Найчастіше початок запального процесу в нирках припадав на дошкільний вік (48,5 %). У більшості дітей (75,3 %) ХП мав вторинний характер. В структурі вторинного ХП переважали дисметаболічні нефропатії (41,3 %). Це підтверджує виявлену іншими авторами закономірність значного розповсюдження дисметаболічних порушень у дітей, що пов’язане з несприятливим екологічним довкіллям, впливом радіації, алергізацією населення (Васильєва Т.Л. та ін., 1999; Мокія С.О., Холошина Т.В., Чугай І.О., 1999).

Формування хронічної патології нирок у частини хворих (26,8 %) відбувалося на фоні спадкової схильності, крім того, мали значення різні фактори як антенатального періоду, так і ранніх періодів життя (відхилення у фізичному розвитку при народженні, тривалість грудного вигодовування, наявність алергічних проявів, частих гострих респіраторних вірусних інфекцій).

Проведений аналіз супутніх захворювань показав, що поруч з патологією нирок у всіх пацієнтів діагностувалися захворювання біліарної системи (в 30,9 % - дискінезія жовчовивідних шляхів за гіпотонічним типом, в 69,1 % - запальні процеси жовчних шляхів), в 38,1 % - хронічний гастродуоденіт, в 38,1 % - дефіцитна анемія, в 21,7 % - глистяні та паразитарні інвазії, хронічні вогнища інфекції. Відповідно обсягу ураження змінювався загальний стан організму, страждали всі органи і системи, зокрема серцево-судинна (66,0 %), ендокринна (44,3 %), кісткова (74,2 %) та інші.

Клінічна картина в обстежених дітей характеризувалася поліморфізмом виявлених симптомів. При загостренні пієлонефриту найчастіше констатувалися наступні синдроми: інтоксикаційний (63,6 %), больовий (51,5 %), диспепсичний (45,5 %) та дизуричний (33,3 %). В неактивній фазі захворювання на перший план виступали зміни з боку гепатобіліарної та гастродуоденальної систем.

Аналіз даних імунологічного дослідження показав, що при ХП у дітей виявлені достовірні зміни показників клітинного та гуморального імунітету, що свідчать про розвиток імунодефіциту, який підтримує хронічний перебіг патологічного процесу у нирках. Відмічено дисбаланс Т-клітинної ланки імунітету (зниження кількості загальних Т-лімфоцитів із збільшенням вмісту у периферійній крові незрілих 0-клітин, порушення співвідношення імунорегуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів). Дані зміни супроводжувалися дисімуноглобулінемією (зростання рівня в сироватці крові Ig А і М при недостовірному зниженні Ig G в активній фазі захворювання та збереження високого рівня Ig М в сироватці крові на фоні нормалізації Ig А з достовірним зниженням Ig G на момент досягнення ремісії запального процесу).

Вивчення показників ендогенної інтоксикації у дітей з ХП показало достовірне збільшення концентрації в крові МСМ обох пулів. Токсичні метаболіти у вигляді МСМ, особливо у підвищеній кількості, здатні перевантажувати всі етапи протеїнового катаболізму в клітинах проксимальних ниркових канальців, що пристосовані до роботи з низькомолекулярними білками, і призводити до виснаження та пошкодження цих систем. За даними нашого дослідження, зростання рівня МСМ в крові не супроводжувалося одночасним збільшенням їх кількості у сечі. Такі дані свідчать про наявність змін на рівні процесів екскреції й реабсорбції канальцевої системи нирок.

Денситометричне обстеження поперекового відділу хребта проведене 91 дитині з хронічним пієлонефритом. Встановлено, що при ХП зниження показників мінералізації кісткової тканини відбувалося більше ніж у половини хворих (51,7 %), з них остеопенія різного ступеня – в 40,7 %, остеопороз – в 11,0 %. Явища остеосклерозу були в 11,0 % осіб. Нормальна МЩКТ констатована лише в 37,3 % дітей. З поглибленням ступеня остеопенічного синдрому відмічалося достовірне наростання втрат мінералів в кістковій тканині. Якщо при остеопенії І ступеня в середньому МЩКТ становила (85,06±0,79) % від вікової норми, то при остеопорозі даний показник знижувався до (68,10±1,47) %.

При вивченні анамнезу основного захворювання встановлено, що найчастіше (60,0 %) зниження МЩКТ відмічалося при наявності дисметаболічної нефропатії. У хворих з обструктивним ХП переважали нормальні показники МЩКТ (56,5 %). Отримані дані можна пояснити тим, що при ХП, який виникає на фоні дисметаболічних порушень, відбуваються більш глибокі біохімічні та молекулярні зміни. Це є однією з причин значної клітинної імунодепресії та високого рівня мембранодеструктивних процесів (Дранник Г.Н., 1989; Воронцова Т.О., 1997). При оксалатній дисметаболічній нефропатії поруч із порушенням обміну щавлевої кислоти відмічаються зміни і в обміні кальцію. При цьому порушення його обміну відбувається на рівні клітини та супроводжується відкладанням нерозчинних солей кальцію в м’яких тканинах, підвищеною екскрецією їх із сечею (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989).

Необхідно зазначити, що при виникненні ХП у дітей в дошкільному віці та старше 10 років розвиток остеопенічного синдрому реєструвався в 1,7-2 рази частіше, ніж нормальна МЩКТ. При дебюті захворювання у віці 7-10 років в 1,2 рази частіше виявлялася збережена мінеральна насиченість, ніж її зниження.

Аналіз тривалості ХП в дітей з різним станом мінералізації кісток достовірної різниці між ними не встановив: при нормальній МЩКТ тривалість патології нирок склала в середньому (4,73±0,48) роки, при зниженні – (5,40±0,51) роки, при остеосклерозі – (5,90±1,29) роки. Це зумовлено тим, що представлені дані були отримані шляхом усереднення результатів, де спостерігався порівняно великий розмах їх всередині групи (від 1 до 14 років). Проте, серед 7 дітей з тривалістю пієлонефриту 11-14 років в 5 випадках відмічалося зниження МЩКТ, в 2 осіб – остеосклероз.

Вивчення анамнезу життя дітей з ХП показало різну частоту відхилень у їх фізичному розвитку при народженні залежно від стану МЩКТ. Так, при збереженій мінералізації кісток маса тіла в більшості випадків (62,5 %) була в межах 3000-3500 г, а при остеопенічному синдромі – в 50,0 % хворих. Низька маса (менше 3000 г) майже з однаковою частотою відмічалася як при остеопенії, так і при нормальній МЩКТ (12,5 і 10,5 % відповідно). Народження дітей з великою масою (> 4000 г) констатоване лише при зниженій мінеральній щільності. Це може бути свідченням наявності дисфункціональних порушень в системі гіпофіз-наднирники-гонади у даної категорії хворих при народженні (Ковтушенко Р.В., Жарикова З.Н., Рукавишникова Д.К., 1992). Напружене їх функціонування веде до раннього виснаження, розвитку дисрегуляторних взаємозв’язків на наступних етапах життя, що може відобразитися на стані кісткової тканини.

У дітей із зниженою МЩКТ в порівнянні з хворими з нормальною мінералізацією в анамнезі виявлено достовірне збільшення частоти рахіту (23,4 проти 5,9 %), дисплазії кульшових суглобів (тільки при остеопенії – в 19,1 %) та переломів кісток (17,0 проти 11,8 %). Майже в третьої частини (29,8 %) хворих з остеопенічним синдромом відмічалися переломи кісток серед близьких родичів, а при наявності збереженої МЩКТ - вдвічі рідше (14,7 %).

Проведений нами аналіз стану МЩКТ залежно від віку обстежених дітей показав, що найчастіше зниження мінералізації відбувалося в таких вікових періодах: в 6-7 років (у 66,7 %), в 10-11 років (у 62,5 %) та в 14-15 років (у 53,1 %). Нормальна МЩКТ переважала у віці 8-9 років (72,2 %), а явища остеосклерозу – в 14-15 років (21,9 %). Зниження денситометричних показників у вікових групах 6-7, 10-11 та 14-15 років співпадає з періодами закінчення інтенсивного росту та початком посиленої мінералізації кісткової тканини. Саме в ці періоди діти, хворі на хронічний пієлонефрит, потребують більшої уваги та призначення збалансованого харчування.

Ступінь втрати кісткової маси залежав від віку. Так, серед дітей з остеопенією І ступеня переважали хворі у віці 14-15 та 10-11 років (33,3 та 27,8 % відповідно), ІІ ступеня – у віці 10-11 та 12-13 років (по 28,6 %). При остеопенії ІІІ ступеня та остеопорозі в більшості випадків (60,0 та 50,0 % відповідно) пацієнти були віком 14-15 років.

Дослідження середніх показників фізичного розвитку дітей з ХП показало їх залежність від стану МЩКТ. Отримані дані свідчать, що як за зростом, так і за масою пацієнти зі зниженою мінералізацією у віці 8-9, 11 та 13 років мали нижчі показники відносно осіб із нормальною МЩКТ, а у віці 10 і 14 років, навпаки, їх перевищували. Так, для хворих з нормальним станом мінералізації кісток в більшості випадків були властиві середні показники зросту (в 44,1 %) та маси тіла (в 58,8 %). Для маси тіла також була характерна правобічна асиметрія даного показника, тобто кількість дітей з підвищеною масою була більша, ніж із зниженою (26,5 проти 14,7 %). Для пацієнтів із зниженою МЩКТ така асиметрія не властива; за рахунок зростання знижених показників маси вона майже вирівнювалася (32,5 проти 27,0 %). Серед хворих з остеопенічним синдромом відмічався значний відсоток (58,0 %) осіб з відхиленнями у фізичному розвитку, з них у 32,0 % - різко дисгармонійний розвиток за рахунок дефіциту маси тіла. Фізичний розвиток більшості пацієнтів з остеосклерозом розцінювався як такий, що перевищував середні величини(в 60,0 % - за зростом і в 70,0 % - за масою), проте у 40,0 % - різко дисгармонійний за рахунок надлишку маси тіла.

Проведені нами дослідження стану кісткової системи підтвердили дані інших дослідників про тенденцію до наростання патології опорно-рухового апарату при наявності порушень мінеральної щільності кісткової тканини (Арабская Л.П., 2001). Зміни зі сторони хребта виявлені в 64,7 % дітей з нормальною МЩКТ, в 74,5 % - при її зниженні та в 80,0 % - при остеосклерозі. Порушення постави частіше було у хворих із збереженою МЩКТ (в 50,0 % в порівнянні з 36,2 % при остеопенії), а сколіоз І-ІІ ступеня – серед осіб із зниженою мінералізацією кісток (38,3 проти 14,7 % при збереженій МЩКТ – Р<0,05). Це свідчить про те, що зменшення мінералізації кісткової тканини у дітей з ХП призводить до зниження міцності хребців, що сприяє порушенню їх форми та розвитку сколіозу.

У хворих з остеопенією частота пролапсу мітрального клапана склала 61,7 %, у дітей із нормальною МЩКТ – 50,0 %. Прояви вегето-судинної дисфункції також частіше (19,1 %) виявлялися при зниженні мінералізації кісток, ніж при наявності нормальних показників мінеральної щільності кісток (5,9 %).

Дослідження біохімічних параметрів показало, що в дітей при хронічному пієлонефриті відбуваються порушення в мінеральному обміні та в метаболізмі основних органічних компонентів кісткової тканини. Характер порушень балансу процесів ремоделювання залежав від стану мінеральної насиченості кісткової тканини. На початкових етапах зниження МЩКТ (остеопенії) вміст загального кальцію в сироватці крові підтримувався на рівні показників пацієнтів зі збереженою мінералізацією – (2,13±0,04) та (2,15±0,04) ммоль/л відповідно. Це досягалося за рахунок збільшення його реабсорбції в ниркових канальцях, на що вказувало зниження таких показників, як екскреторної фракції та кліренсу кальцію. Фільтрація даного електроліту не порушувалася. Одночасно з цим відмічалося підвищення неорганічного фосфору в крові до верхньої межі норми - (1,51±0,05) ммоль/л, при незміненій його екскреції з сечею. Слід відмітити, що підтримання постійності нормокальціємії в хворих при остеопенії відбувалося також за рахунок створення від’ємного балансупроцесів ремоделювання внаслідок підвищення резорбції та пригнічення остеосинтезу, про що свідчили високі показники вільного оксипроліну в крові в межах (57,61±3,50) мкмоль/л та пригнічення активності загальної лужної фосфатази в крові до (1,96±0,14) мккат/л. Отримані дані свідчать про активне функціонування кальцій-регулювальної гормональної системи на початкових етапах втрати кісткової маси.

При поглибленні дефіциту МЩКТ і розвитку остеопорозу темпи резорбції органічної основи кістки зменшувалися [рівень оксипроліну в крові знижувався до (44,20±5,00) мкмоль/л] з одночасною активацією остеобластичних процесів [рівень лужної фосфатази зростав до (3,09±0,46) мккат/л]. Відповідно до цього, рівень загального кальцію крові суттєво знижувався до (1,93±0,04) ммоль/л та супроводжувався відносним зниженням фосфору крові до (1,17±0,13) ммоль/л. Розвитку гіпокальціємії сприяло також зростання втрат цього електроліту з сечею за рахунок підвищення його екскреторної фракції (внаслідок зниження ренальної реабсорбції) та одночасного зростання фільтрації даного електроліту. З одного боку, дані порушення при остеопорозі можуть вказувати на неспроможність кальцій-регулювальних гормонів (виснаження їх резервних можливостей) здійснювати підтримку постійності кальціємії, з іншої сторони, ці зміни, можливо, мають й адаптаційний характер, направлений на підтримання високого рівня колагену для збереження міцносних характеристик кістки, незважаючи навіть і на виникнення при цьому гіпокальціємії.

При остеосклерозі показники кальцію та фосфору крові були в межах норми – (2,20±0,05) та (1,36±0,16) ммоль/л відповідно. Зміни органічної основи кісткової тканини свідчили про відносне переважання процесів синтезу над катаболізмом (рівень оксипроліну був нижчим за значення при нормальній МЩКТ, а активність лужної фосфатази не відрізнялася від них), яке веде до накопичення колагену в кістковій тканині.

Аналіз показників денситограми показав, що вміст мінералів (ВМС) у поперекових хребцях дітей з остеопенічним синдромом був достовірно нижчий за показники хворих із нормальною МЩКТ у віці 8-9 та 14-15 років, а у вікових періодах 10-11 та 12-13 років відмічалася лише тенденція до зниження. Для показників мінеральної щільності кісток (BMD) виявлено достовірне їх зниження у хребцях L1-L4 у всіх вікових групах при остеопенічному синдромі відносно даних при збереженій мінералізації. Встановлено, що у дітей, хворих на хронічний пієлонефрит, показники ВМС та ВМD як при нормальній МЩКТ, так і при її зниженні з віком збільшувалися. Достовірний приріст в обох групах відбувався з 10 до 15 років з максимумом у віці 12-13 років і був менше вираженим при остеопенічному синдромі.

Різниці між шириною, висотою та відповідно площею поперекових хребців дітей із зниженою МЩКТ в порівнянні з хворими з нормальною мінералізацією не констатовано. У віковому аспекті при нормальній мінеральній насиченості кісток дітей з хронічним пієлонефритом достовірне наростання ширини хребців L1-L4 відбувалося у віці 14-15 років, їх висоти – в 12-13 років, площі – з 10 до 13 років. При остеопенічному синдромі відмічалося достовірне збільшення їх висоти з 10 до 15 років, а ширини та площі – з 12 до 15 років.

Порівняльне вивчення факторів ризику, а також результатів клініко-лабораторного обстеження, дозволило виділити 11 ознак, що достовірно корелювали з остеопенічним синдромом (таблиця 1).

Представлена таблиця є інформаційною основою для побудови алгоритму прогнозування, за допомогою якого можна за наявністю або відсутністю того чи іншого фактору у конкретного хворого прогнозувати ризик виникнення зниження МЩКТ. При встановленні порогових значень для прогнозування зниження МЩКТ у дітей з ХП значення помилок ? і ? взяті як 0,05 (5 %), яким відповідають суми діагностичних коефіцієнтів, що дорівнюють для класу А2 (з остеопенічним синдромом) +13 і –13 для класу А1 (з нормальною мінералізацією кісток).

Таблиця 1

Прогностичний алгоритм для комплексної оцінки ризику розвитку остеопенічного синдрому у дітей з хронічним пієлонефритом

Фактор ризику | Наявність фактору | ДК | Іхі

Вік хворого | 6-7 років

8-9 років

10-11 років

12-13 років

14-15 років | 10,0

-9,6

5,7

1,8

10,1 | 18,00

22,27

6,95

0,68

31,00

Форма пієлонефриту | первинний

обструктивний

на фоні дисметаболічної нефропатії

обструктивно-дисметаболічний | 2,6

-4,7

5,4

10,8 | 1,43

4,04

5,78

16,52

Вік дебюту пієлонефриту | до 7 років

7-10 років

> 10 років | 4,0

-1,2

5,2 | 3,00

0,30

4,52

Ніктурія | немає

є | -3,3

5,3 | 1,42

2,28

Клубочкова фільтрація | > 80 мл/хв.

< 80 мл/хв | -7,1

4,2 | 3,83

2,27

Зміни хребта | норма

порушення постави

сколіоз | -2,1

-2,5

5,6 | 0,44

1,08

2,52

Дисплазія кульшових суглобів в анамнезі | немає

є | -1,1

9,0 | 0,23

1,89

Перенесений рахіт в анамнезі | немає

є | -1,3

7,1 | 0,33

1,78

Фізичний розвиток | гармонійний

дисгармонійний за рахунок дефіциту маси тіла

дисгармонійний за рахунок надлишку маси тіла | -1,7

2,1

3,6 | 0,27

1,34

0,97

Вегето-судинна дисфункція | немає

є | -0,9

6,0 | 0,16

1,08

Гіпокальціємія | немає

є | -2,0

3,0 | 0,54

0,81

Проведення ретроспективного аналізу факторів ризику у обстежених дітей показало досить високу точність (90,1 %) прогнозування за допомогою представленої таблиці. У 15,6 % хворих виявлено відносно низький ступінь ризику з вірогідністю 95 % (сума ДК від +13 до +20), у 31,1 % - середній ступінь з вірогідністю 99 % (сума ДК від +20 до +30) і у 53,3 % - високий ступінь ризику з вірогідністю 99,9 % (сума ДК > +30).

Таким чином, перевагами даної розробки є: низька вартість обстеження (спосіб передбачає тільки аналітичну роботу лікаря); достатньо висока точність прогнозування ризику зниження мінеральної щільності кісткової тканини; можливість широкого впровадження та застосування її навіть на рівні районної ланки закладів охорони здоров’я.

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає в розробці способу ранньої доклінічної діагностики остеопенічного синдрому у дітей, хворих на хронічний пієлонефрит, запропоновано діагностичний алгоритм, за допомогою якого можна за наявністю або відсутністю того чи іншого фактору у конкретного хворого прогнозувати ризик виникнення зниження мінеральної насиченості кісток.

2. При хронічному пієлонефриті у дітей у функціонально-компенсованій стадії захворювання порушення мінеральної щільності кісткової тканини відмічається більш, ніж в половини хворих (62,7 %). Зниження мінеральної насиченості кісток частіше відбувається в межах остеопенії І-ІІІ ступеня (40,7 %). Явища остеопорозу виникають в 11,0 % хворих, переважно (50,0 %) у віці 14-15 років. Остеосклероз реєструється в 11,0 % пацієнтів.

3. Виникнення остеопенічного синдрому у хворих дітей залежить від особливостей протікання хронічного пієлонефриту: розвиток запального процесу на фоні дисметаболічної нефропатії, дебют захворювання у дошкільному віці або старше 10 років, наявність порушень парціальних ниркових функцій, насамперед концентраційної, в меншій мірі – клубочкової фільтрації.

4. Факторами, що свідчать на користь розвитку остеопенічного синдрому у дітей з хронічним пієлонефритом, є наступні: вік хворого (6-7, 10-11 та 14-15 років), велика маса при народженні (> 4000 г), перенесений в ранньому дитячому віці рахіт і дисплазія кульшових суглобів, наявність переломів у хворого та його близьких родичів, виявлення однієї чи декількох проявів мезенхімальної дисплазії (сколіоз, пролапс мітрального клапана, вегето-судинна дисфункція).

5. У дітей з хронічним пієлонефритом одночасно зі змінами в мінеральному обміні кісткової тканини відбуваються порушення метаболізму її органічної основи. Нормальний рівень кальцію в крові з одночасним зниженням його кліренсу та екскреції з сечею, невиражена гіперфосфатемія на фоні значного підвищення рівня оксипроліну крові та зменшення активності лужної фосфатази свідчать про наявність у таких хворих остеопенії. Виявлення ж гіпокальціємії, гіпофосфатемії, підвищення екскреції кальцію з сечею, помірної гіпероксипролінемії на фоні відносного підвищення лужної фосфатази в крові є несприятливими ознаками щодо розвитку остеопорозу.

6. Розроблений високоінформативний альтернативний метод оцінки ризику зниження мінеральної щільності кісток у дітей з хронічним пієлонефритом, який базується на врахуванні основних факторів ризику розвитку остеопенічного синдрому, для здійснення ранньої доклінічної діагностики цієї патології серед даного контингенту хворих.

7. Одержані нами результати диктують необхідність розробки протоколів адекватної корекції остеопенічного синдрому у дітей, хворих на хронічний пієлонефрит, що дозволить зупинити процес прогресування ще на початкових етапах втрати кісткової маси.

Практичні рекомендації

Запропонована і впроваджена в практику охорони здоров’я методика ранньої доклінічної діагностики розвитку остеопенічного синдрому у дітей з хронічним пієлонефритом.

1. Для виділення серед дітей, хворих на хронічний пієлонефрит, групи ризику за розвитком остеопенічного синдрому рекомендується використовувати прогностичний алгоритм.

Процес прогнозування здійснюється таким чином: у конкретного хворого визначають величину кожного фактора ризику в порядку їх перерахунку в таблиці, потім підсумовують відповідні їм діагностичні коефіцієнти до того часу, поки не буде досягнутий поріг. Якщо досягнутий чи перевищений поріг +13, то з вірогідністю 95 % у даної дитини прогнозують ризик виникнення зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Якщо поріг –13, з тією ж вірогідністю ризик виникнення патології заперечують. Якщо ж порогу ±13 не досягнуто виноситься рішення: діагностичної інформації недостатньо для вирішення питання.

2. При отриманні за даними діагностичної таблиці результату про високий ризик розвитку остеопенічного синдрому необхідно направляти такого пацієнта на денситометричне обстеження.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Лобода В.Ф., Боймиструк Т.П. Клінічні та параклінічні критерії хронічного пієлонефриту та дисметаболічних нефропатій у дітей // Вісник наукових досліджень. - 2000. - № 3. - С. 69-70. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

2. Боймиструк Т.П., Лобода В.Ф.Сучасні підходи до профілактики та лікування остеопенічного синдрому в дітей з патологією нирок // Вісник наукових досліджень. – 2002. – С. 95-99. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

3. Боймиструк Т.П., лобода В.Ф. Особливості кальцій-фосфорного обміну при хронічному пієлонефриті у дітей з різним станом мінеральної щільності кісткової тканини / Матеріали ІІІ науково-практичної конференції „Морфогенез і патологія кісткової системи в умовах промислового регіону Донбасу” // Український медичний альманах. – 2002. – Т. 5, № 2. – С. 148-149. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

4. Боймиструк Т.П., Лобода В.Ф. Роль мікрофлори в розвитку хронічного пієлонефриту в дітей // Інфекційні хвороби. – 2002. – № 3. – С. 44-46. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

5. Лобода В.Ф., Боймиструк Т.П., Кінаш М.І. Роль ураження різних органів та систем у розвитку остеопенічного синдрому в дітей // Науковий вісник Ужгородського університету (серія Медицина). – 2003. – випуск 19. – С. 141-144. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

6. Боймиструк Т.П. Особливості фізичного розвитку як фактор ризику виникнення остеопенічного синдрому при хронічному пієлонефриті у дітей // Вісник наукових досліджень. – 2003. - № 2. – С. 77-79.

7. Боймиструк Т.П. Стан показників кальцій-фосфорного обміну при ренальних остеопатіях у дітей // Медична хімія. - 2003. - № 2. – С. 122-124.

8. Боймиструк Т.П., Лобода В.Ф. Можливості ранньої діагностики остеопенічного синдрому при хронічному пієлонефриті у дітей // Ортопедия, травматология и протезирование. – 2003. - №.2. - С. 105-106. (Здобувач самостійно зібрала матеріал, здійснила аналіз даних літератури, статистичну обробку матеріалу, зробила узагальнення, підготувала статтю до друку).

9. Боймиструк Т.П. Роль дисметаболічних нефропатій в патології нирок у дітей // 4-й Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених: Матеріали конгресу. -