ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ

ім. Ф. Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ГУЛЕВИЧ ОКСАНА ПЕТРІВНА

УДК 616.24-002.54/57-08-02:612.135

ПОРУШЕННЯ МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ

ТА СПОСОБИ ЇЇ КОРЕКЦІЇ У ХВОРИХ

НА ВПЕРШЕ ДІАГНОСТОВАНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ

14.01.26 - фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, м.Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук Кужко Михайло Михайлович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділенням фтизіопульмонологіі.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології;

доктор медичних наук, професор Панасюк Олексій Варфоломійович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, професор кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра туберкульозу, м. Київ.

Захист відбудеться “ 24 листопада 2003 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01. при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вул. М. Амосова, 7).

Автореферат розісланий “ 22 ” жовтня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останнє десятиліття в усіх країнах світу спостерігається ріст захворюваності на туберкульоз органів дихання (Фещенко Ю.И., 2000; Weltman A.C., 1994; Crofton J., 1997). В Україні склалась небезпечна епідеміологічна ситуація з туберкульозу (Ільницький І.Г., 1996; Фомичева Н.И., 1996; Фещенко Ю.І, Мельник В.М., 1997; Корецкая Н.М., 1997). Погіршення епідеміологічної ситуації супроводжується появою більш важких форм туберкульозу органів дихання, збільшенням питомої ваги деструктивних процесів (Фещенко Ю.И., Мельник В.М., 1997). Близько 20 - 25 % хворих не виліковуються і поповнюють контингент з хронічними формами туберкульозу легень (Иванюта О.М., Дзюблик А.Я., 1992; Фещенко Ю.И., 1997).

У сучасних умовах, коли досягнуто межі дії протитуберкульозних препаратів, підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз легень можна досягнути за допомогою дослідження механізмів виникнення і розвитку хвороби та вивчення дії чинників, які перешкоджають проведенню повноцінної протитуберкульозної терапії (Зайцев Ю.А., Полько Э.А., 1993; Фещенко Ю.И., 1997).

У значній кількості робіт представлено стан мікроциркуляторного русла (МЦР) при інфаркті міокарда, гіпертонічній хворобі, цукровому діабеті, інфекційних хворобах, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, цереброваскулярних хворобах, неспецифічних захворюваннях легень (Королева Г.В., 1986; Кузубова Н.А., 1986; Лаптева И.М., 1990; Кротовский Г.С., 1991; Фуштей И.М., 1995; ).

Однак у літературі є порівняно невелика кількість робіт, що присвячені вивченню МЦР у хворих на туберкульоз легень, а отримані дані суперечливі (Сапожникова Л.С., 1965; Малая Л.Т., 1969; Стружко И.Б., 1982; Балтабаєв К.Б., 1995). До того ж, автори в своїх роботах не досліджували бульбарну кон’юнктиву, а використовували лише дані капіляроскопії. У літературі немає робіт, які б висвітлювали вплив основних антимікобактеріальних препаратів на стан мікроциркуляторного русла з урахуванням їх концентрації у плазмі крові. При цьому не вивчена порівняльна характеристика впливу протитуберкульозних препаратів на різні ланцюги мікроциркуляції залежно від клінічної форми туберкульозу легень.

Сучасний етап лікування туберкульозу характеризується застосуванням комплексної терапії, яка поряд із використанням препаратів антимікобактеріальної дії, передбачає корегуючий вплив на всі відомі зрушення патологічного процесу. Патогенетичні середники дозволяють підвищити ефективність антимікобактеріальної терапії на 10 – 15 % (Фещенко Ю.І., Петренко В.М., 1995; Хоменко А.Г., 1995; Чуканов В.И., 1997). Але до цього часу не проведено дослідження їх впливу на МЦР при лікуванні хворих на туберкульоз легень. Нашу увагу привернули Теком і контрикал. У літературі є дані про застосування цих препаратів при туберкульозі легень (Храмов А.В., Жданова Е.Г., 1987; Фещенко Ю.І., та ін., 1996; Гончар К.Є., 2000).

Дослідженнями Ю.І. Фещенка і В.К. Гаврисюка (1996) встановлено, що поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) надзвичайно ефективні й перспективні при лікуванні пульмонологічних хворих. Вплив на організм людини ПНЖК, в тому числі ейкозапентаєнової (ЕПК) та докозагексаєнової кислот (ДГК), здійснюється завдяки гіполіпідемічному, гіпокоагуляційному, антиагрегантному, протизапальному, вазодилятаційному, імунологічному ефекту. Крім того, їх використовують і для корекції порушень мікроциркуляторного кровообігу (Фещенко Ю.И., Гаврисюк В.К., 1996; Saylang E. et al., 1994; Rremer J.M., 1996).

Контрикал є поліпептидом, структура молекули якого складається з 58 амінокислот. Він інгібує активність трипсину, калікреїну, плазміну, створюючи з ними неактивні комплекси.

Враховуючи позитивний механізм дії Текому і контрикалу, ми дослідили можливість застосування цих препаратів у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом держбюджетної теми відділення фтизіопульмонології Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України А.98.07 “Розробити методи ранньої діагностики і профілактики порушень бронхіальної прохідності у хворих на туберкульоз легень” (№ держреєстрації 0198U000759).

Мета дослідження. Вивчити зміни стану різних ланок мікроциркуляторного русла та розробити способи його корекції у хворих на вперше діагностований туберкульоз.

Завдання дослідження.

1. Дослідити особливості стану різних ланок мікроциркуляторного русла у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень методом бульбарної мікроскопії.

2. Вивчити вплив основних протитуберкульозних препаратів на стан МЦР при одноразовому введенні.

3. Вивчити вплив ізоніазиду на мікроциркуляторне русло залежно від способу його введення та концентрації в плазмі крові.

4. Визначити дію Текому і контрикалу при різному стані порушень мікроциркуляторного русла у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.

5.

6. Визначити ефективність комплексного лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень залежно від стану порушень мікроциркуляторного русла із застосуванням Текому і контрикалу.

Об’єкт дослідження: вперше діагностований туберкульоз легень.

Предмет дослідження: стан мікроциркуляторного русла у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.

Методи дослідження: мікроскопічні, мікрофотографічні, мікрометрічні, полярографічні, мікробіологічні, рентгенологічні, математичні.

Наукова новизна.

На відміну від відомих досліджень, які проводились у межах даної проблеми, вперше:

- на основі досліджень бульбарної кон’юнктиви виявлено зміни мікроциркуляторного русла у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень;

- встановлено позитивний вплив ізоніазиду на стан МЦР при одноразовому внутрішньовенному та внутрішньом’язевому його застосуванні, менший вплив на мікроциркуляцію відмічено при прийомі ізоніазиду всередину;

- виявлено, що Теком поліпшує стан всіх ланок мікроциркуляторного русла;

- встановлена позитивна дія контрикалу на периваскулярну та судинну ланки мікроциркуляції;

- обгрунтовано диференціальний підхід у лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень при різному стані порушень мікроциркуляторного русла.

Практичне значення одержаних результатів. Рекомендовано дослідження стану різних ланок мікроциркуляторного русла за допомогою методу мікроскопії бульбарної кон’юнктиви у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, котрі на тлі антимікобактеріальної терапії лікуються Текомом і контрикалом.

Рекомендовано застосування контрикалу і Текому за апробованою технологією під час антимікобактеріальної терапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, у яких виявлено порушення стану МЦР, оскільки їх застосування поряд з ізоніазидом поліпшує стан мікроциркуляторного русла.

Запропонований автором метод мікроскопії бульбарної кон’юнктиви для визначення стану МЦР може використовуватися у наукових дослідженнях для вивчення впливу нових патогенетичних засобів у хворих на туберкульоз легень.

Впровадження результатів дослідження в практику.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, протитуберкульозного диспансеру №1 м.Києва, Запорізького обласного протитуберкульозного диспансеру, Запорізької обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок полягає у розробці та безпосередньому проведенні комплексу клінічних досліджень, обгрунтуванні наукових положень. Автором у динаміці проаналізовані дані клінічного спостереження, проведено статистичну обробку матеріалу, аналіз та узагальнення результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали досліджень були представлені на науково-практичних конференціях НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України (Київ, 1995; Київ, 1997) та КМАПО МОЗ України (Київ, 1999), ХХ ювілейній конференції молодих вчених КМАПО МОЗ України (Київ, 1997). Результати роботи увійшли до матеріалів ІІ Міжнародної конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 2002) та ІІІ з’їзду фтизіатрів та пульмонологів України (Київ, 2003).

Публікації. Результати досліджень, які виконані у межах дисертації, представлені у 6 публікаціях, 4 з яких розміщені у виданнях за переліком ВАК України.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 161 сторінці друкованого тексту (без переліку використаних джерел), проілюстрована 53 рисунками, містить 19 таблиць. Робота складається із вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт і методи дослідження. В основу роботи покладені результати обстеження 200 хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та 20 практично здорових чоловіків. Вік хворих складав від 18 до 51 року. Хворі, котрі мали вік понад 51 рік не враховувалися, тому, що з цього віку спостерігаються вікові зміни мікроциркуляторного русла, що могло негативно вплинути на результати дослідження (Саркісов К.Г., 2000; Забіяка Л.К., 2002).

Відповідно до намічених завдань всі хворі були розподілені на основну групу (200 хворих), яка була розподілена на чотири підгрупи залежно від клінічної форми вперше діагностованого туберкульозу легень: перша - 30 хворих на вогнищевий туберкульоз легень, друга - 103 хворих на інфільтративний, третя - 38 хворих на дисемінований, четверта - 29 хворих на фіброзно-кавернозний. Основну групу склали пацієнти, які отримували повноцінну багатокомпонентну хіміотерапію, та пацієнти, яким в комплексному лікуванні застосовувалися патогенетичні засоби лікування з призначенням контрикалу або Текому (103 особи). Контрольну групу складали практично здорові особи чоловічої статі. Стан мікроциркуляції вивчався у 200 хворих тільки чоловічої статі, оскільки у жінок спостерігається зміна МЦР за типом теплового ефекту під час менструального циклу (Джонсон П., 1982; Altura B.,1982). Всі обстежені хворі були поділені за віком: до 21 року – 16 (8,0 %) хворих, від 21 до 30 років – 39 (19,5 %) хворих, від 31 до 40 років – 84 (42,0 %) хворих, від 41 до 50 років – 61 (30,5 %) хворий.

Мікроциркуляторне русло бульбарної кон’юнктиви досліджували методом біомікроскопії і мікрофотографії. Всім хворим проведено дослідження мікроциркуляторного русла (МЦР), яке проводилося в перший та другий день перебування хворого на стаціонарному та амбулаторному лікуванні за стандартною схемою запропонованою О.В. Александровим (1982).

Напередодні лікування всім хворим проведено детальне опитування та обстеження, яке дало змогу вилучити наявність супутніх захворювань (цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, ревматизм, гострі інфекції), які обов`язково супроводжуються порушенням в системі мікроциркуляції (Александров О.В., 1993; Шепелева Г.К., 1995; Волков В.С., 1997).

Вивчення стану МЦР проводилося за допомогою вітчизняної лампи “ЩЛ-2”, яка дає достатнє збільшення, що необхідно для оцінки стану мікросудин і характеру кровоплину в них. Робоча відстань об`єктиву щілинної лампи до поверхні кон`юнктиви складала не менше 20-30 міліметрів. Пацієнти обстежувалися в положенні “сидячи”. Освітлення бульбокон`юнктиви проводилося джерелом світла силою 30 Ват. Вимір розміру мікросудин проводився за допомогою мікролінійки на одному з окулярів апарату “ЩЛ-2”. Застосовуючи кон`юнктивальну біомікроскопію та змінюючи збільшення, вдалося спостерігати за достатньо великою ділянкою МЦР.

Отриманні дані оцінювали згідно шкали, яка запропонована В.С. Волковим (1977). Вона дає можливість отримати якісно-кількісну характеристику мікроциркуляторного русла та оцінити стан мікросудинної стінки, позасудинні та внутрішньосудинні зміни. Ступінь виражених змін оцінювався в балах напередодні та після введення препарату.

Кількісна характеристика судинних співвідношень у мікроциркуляторній системі бульбарної кон`юнктиви проводилася за даними мікрометрії у 60 хворих. При кожному дослідженні каліброметрією мікросудин тричі (для вилучення помилок) визначали в мікронах (мкм) діаметр магістральних артеріол (Да) і венул (Дв), а також капілярів (Дк), розраховуючи при цьому їх середнє значення. Ідентифікувалися всі ланки мікроциркуляторного русла: артеріоли, прекапіляри, капіляри, посткапіляри і венули.

Стан мікросудин вивчався залежно від способу введення ізоніазиду (per os, внутрішньом`язево, внутрішньовенно). За домомогою мікролінійки на одному з окулярів щілинної лампи проводилися заміри артеріол, капілярів та венул, з різним інтервалом часу після введення препарату. Також вивчався стан капілярного кровоплину (гомогенний, зернистий, сладж), враховувалася кількість капілярів, що функціонують в одному лінійному міліметрі поля зору, спостерігалася швидкість капілярного кровоплину (прискорений, сповільнений, стаз).

Для об`єктивної реєстрації отриманих даних застосували метод мікрофотографії. Окремі ділянки МЦР фотографувалися за допомогою мікрофотоприставки “МФУ” та фотокамери “Zenit - E”, з якої попередньо вилучили об’єктив. Використовуючи окуляр, вибиралася ділянка МЦР і проводилося фокусування в момент фотографування.

У всіх хворих вивчення системи МЦР бульбарної кон`юнктиви проводилося напередодні введення та у пік концентрації ізоніазиду в плазмі крові.

Методика визначення концентрації ізоніазиду в плазмі крові. Для кількісного визначення ізоніазиду в плазмі крові у 60 хворих на туберкульоз легень ми використовували полярографічний метод. Визначення індивідуальної концентрації препарату в крові хворих проводилося за методикою, що запропонована Я. Гейровським (1965). Гідразид ізонікотинової кислоти (ізоніазид) має здатність відновлюватися на ртутно-крапельному електроді та визначатися полярографічно. Для цього у хворих напередодні введення та у пік концентрації після введення ізоніазиду з ліктьової вени брали (2-3) мл крові і центрифугували на лабораторній центрифузі “ОПн-3” протягом (5-7) хв. до отримання сироватки. Для забезпечення електропровідності сироватки, в якості фонового електроліту, застосовували фізіологічний розчин.

Нами проводилося визначення концентрації ізоніазиду на полярографі “ПО-5122”, катодом якого служить ртутно-крапельний прилад. Оптимальні умови роботи приладу, що дозволяють реєструвати та оцінювати отримані полярограми для кожної речовини, визначали експериментально (Ершов А.И., 1980).

На підставі стандартних зразків складена калібровочна крива, з якої виходить, що висота хвилі ізоніазиду прямо пропорційна концентрації розчину. Вираховувалася концентрація ізоніазиду в плазмі крові залежно від часу та способу його введення пацієнтам.

Методика лікування хворих. На початку лікування хворі отримували лише специфічну стандартну антимікобактеріальну терапію у оптимальному дозуванні. При цьому враховувався характер процесу, індивідуальна переносимість та чутливість мікобактерій туберкульозу до препаратів. Разом з використанням етіотропних препаратів, часто виникає необхідність призначати засоби, які сприяють відновленню функції та структури мікросудин. Починаючи з третього місяця протитуберкульозної терапії внутрішньовенно крапельно вводився контрикал по 10000 - 20000 АТрО в 200 мл ізотонічного розчину через день, курсами по 3 тижні, іншій групі хворих щоденно призначався Теком дозою 4 г (8 капсул) на добу впродовж місяця.

Отримані результати досліджень були статистично опрацьовані методом варіаційної статистики за допомогою комп’ютерної програми “Excel” (Microsoft) з розрахунком середньо-арифметичних величин (М), помилки середньоарифметичної і коефіцієнту вірогідності (t – крітерій Фішера-Ст’юдента) (Урбах В.Ю., 1995; Фойц С., Нигован А., 1995; Тюрин Ю.Н., 1998).

Результати досліджень. Вивчення стану мікроциркуляції у 200 хворих на вперше діагностований туберкульоз легень показало, що патологічні зміни судинної стінки, периваскулярні та внутрішньосудинні зміни МЦР досить поширені при різних клінічних формах туберкульозу.

Периваскулярний набряк частіше спостерігався у хворих на фіброзно-кавернозний (82,7 % хворих) та дисемінований туберкульоз легень – у 81,5 %, (р<0,01) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень), у хворих на інфільтративний туберкульоз легень ці порушення проявилися у 74,7 %, (р<0,05), при вогнищевому – у 36,6 % хворих, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у практично здорових осіб). Периваскулярні зміни спостерігалися частіше у венулярному та артеріолярному відділах МЦР. Периваскулярний набряк мав вигляд сильно розмитого, нечіткого зображення судинної стінки інтенсивно рожевого кольору у вигляді вогнищ. Геморагій у практично здорових осіб не було, у хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз легень геморагії відмічалися у 37,9 %, (р<0,01), у хворих на дисемінований – у 23,6 %, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень). При вогнищевому туберкульозі геморагії не спостерігалися, при інфільтративному вони склали 8,7 %, (р<0,05). Геморагії мали вигляд накопичення чітко виражених еритроцитів і їх фрагментів на зовнішній стороні мікросудин з помітним порушенням судинної стінки, та без наявності такого порушення. Периваскулярні зміни МЦР найбільш виражені при фіброзно-кавернозному та дисемінованому туберкульозі легень. Так, периваскулярний набряк і геморагії частіше проявляються при фіброзно-кавернозному та дисемінованому туберкульозі легень.

Зміни форми мікросудин виявлено у всіх хворих на туберкульоз легень. Ці зміни виражалися наявністю підвищеної звитості мікросудин, нерівномірністю калібру, сакуляціями та аневризмами. Зокрема, зміни форми артеріол були більш виражені при фіброзно-кавернозному та дисемінованому туберкульозі легень - у 82,7 % і 78,9 % хворих відповідно,(р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень). Такі ж зміни артеріол спостерігались при вогнищевому – у 23,3 % та інфільтративному туберкульозі легень у 29,1 % хворих, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у практично здорових осіб).

Слід відмітити, що зміни мікросудин у практично здорових осіб спостерігались тільки у 1 (5,0 %) обстеженого і тільки у венулярному відділі була підвищена звивистість, артеріоли та капіляри були не змінені.

Внутрішньосудинні порушення МЦР спостерігаються у вигляді змін швидкості кровоплину в судинах діаметром до (50) мкм (прискорений, повільний, різко сповільнений, стаз). Сладж-феномен представляє собою агрегацію еритроцитів і скріплювання їх у стовбці (Мчендешвили Г.И., 1994). При спостережені нами мікросудин, сладж-феномен проявляв себе в грубозернистому кровоплині, тоді як у нормі кровоплин лише гомогений. Порушення швидкості кровоплину в мікросудинах спостерігалися досить поширено при фіброзно-кавернозному – у 79,3 % хворих, (р<0,01) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень), при дисемінованому – у 73,6 %, (р<0,01), та інфільтративному туберкульозі легень - 41,7 %, (р<0,05), тоді як при вогнищевому ці порушення були у 3,3 % хворих. У зв’язку з цим і сладж-феномен частіше проявлявся при фіброзно-кавернозному туберкульозі легень – у 55,1 % хворих, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у хворих на інфільтративний туберкульоз легень), тоді як при інших клінічних формах туберкульозу легень агрегація еритроцитів спостерігалася істотно рідше: при дисемінованому – у 15,7 % випадках, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень), при інфільтративному – у 11,6 %, (р<0,05).

Три гілки мікросудинного русла (артеріоли, капіляри, венули) підлягали мікрометрії. Дані вимірів мікросудин у практично здорових осіб були такими: артеріоли – (35,8 + 2,8) мкм; капіляри – (12,9 + 1,2) мкм; венули – (65,8 + 3,2) мкм. Мікрометричні дані судин у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень свідчать, що значні порушення спостерігаються у хворих на дисемінований та фіброзно-кавернозний туберкульоз легень. Мікрометрія судин у хворих на дисемінований туберкульоз легень дала такі дані: діаметр артеріол (Да) дорівнював (21,0 + 2,0) мкм, (р<0,05); діаметр капілярів (Дк) мав (7,0 + 0,66) мкм, (р<0,05); діаметр венул (Дв) дорівнював (96,3 + 2,88) мкм, (р<0,0)1 (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень). Ці виміри свідчать, що при дисемінованому туберкульозі легень порівняно з практично здоровими особами Да зменшується на 41,4 %, Дк зменшується на 45,8 %, Дв збільшується на 31,7 %. Це означає, що артеріоли та капіляри спазмуються, тоді як венули розширюються.

Більш значні мікрометричні зміни судин МЦР спостерігаються при фіброзно-кавернозному туберкульозі легень. Спазм артеріол і капілярів більше виражений при фіброзно-кавернозному туберкульозі, ніж при інших клінічних формах туберкульозу легень, при фіброзно-кавернозному туберкульозі також більше виражені зміни у венулярному відділі МЦР. Діаметри мікросудин у хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз легень були такими: Да = (19,7 + 0,96) мкм, (р<0,01); Дк = (7,06 + 0,76) мкм, (р<0,05); Дв = (105,4 + 3,2) мкм, (р<0,01) (різниця показників порівняно з такими у хворих на вогнищевий туберкульоз легень).

Зміни, що спостерігалися щодо діаметрів мікросудин, свідчать про найбільші порушення всіх гілок МЦР при фіброзно-кавернозному та дисемінованому туберкульозі легень. Важливо, що саме при цих клінічних формах туберкульозу діаметри капілярів приймають критичні значення (7,0 + 0,76) мкм, що не дозволяє еритроцитам, їх середній діаметр складає (7,6 + 0,84) мкм, просуватися по внутрішній порожнині капілярів, що призводить ці мікросудини до порожнистості. Виходячи з цього, капіляри не в змозі виконувати метаболічні процеси в тканинах, що і обумовлює важкість патологічного процесу в легенях.

Нами проведено дослідження впливу одноразового введення основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, етамбутолу, стрептоміцину) на стан МЦР. Внаслідок проведених досліджень встановлено, що вплив на мікроциркуляцію при одноразовому введенні має лише ізоніазид і цей вплив тісно пов’язаний з його концентрацією в плазмі крові. При різних комбінаціях сумісного застосування перерахованих препаратів, їх вплив на МЦР спостерігався лише на (11 + 2,4) день лікування хворих.

Всім обстеженим хворим вводився ізоніазид різними методами: внутрішньо – 39 (19,5 %) хворим, внутрішньо’мязево – 57 (28,5 %), внутрішньовенно – 104 (52 %). Пік концентрації ізоніазиду при внутрішньовенному введенні склав (23,9 + 1,45) мкг/л, (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими при внутрішньому прийомі ізоніазиду), та спостерігався на (35 + 6,4) хвилині, (р<0,001) (різниця показників порівняно з такими при внутрішньому прийомі ізоніазиду), в подальшому (на 120, 180, 360 хвилині) зареєстровано поступове її зниження. При внутрішньом’язевому введенні ізоніазиду було відмічено найвищу його концентрацію (22,2 + 0,2) мкг/л на (65 + 5,2) хвилині, (р<0,01). При пероральному застосуванні ізоніазиду, його концентрація поступово зростає та набуває найвищих значень (20,56 + 0,5) мкг/л на (190 + 8,4) хвилині, починаючи з 540 хв. реєструється її зниження до (15,4 + 1,6) мкг/мл.

Таким чином, незважаючи на те, що при внутрішньовенному введенні досягається пік концентрації ізоніазиду скоріше (через 30 хв.), при внутрішньом’язевому та пероральному застосуванні він більш триваліше зберігається в плазмі крові.

Під впливом одноразового введення ізоніазиду, у пік його концентрації в плазмі крові, оцінювалися периваскулярні зміни (периваскулярний набряк, геморагії) мікросудин, зміни форми судин (артеріол, капілярів, венул), внутрішньосудинні зміни мікроциркуляції (порушення швидкості кровоплину, проявлення сладж-феномену). Периваскулярні зміни МЦР виявлені напередодні лікування не були залежні від впливу ізоніазиду, залишаючись практично без змін. Після введення ізоніазиду зміни форми мікросудин спостерігалися при всіх клінічних формах туберкульозу легень, їх кількість була значно меншою в артеріолярному та капілярному відділах, при цьому венули реагували менше на дію препарату, що пов’язано, на нашу думку, з функціональними та морфологічними особливостями останніх.

З метою вивчення внутрішньосудинних порушеннь МЦР, дослідження проводилося в судинах діаметром до 50 мкм, при цьому вивчалися зміни швидкості кровоплину (прискорений, повільний, різко сповільнений, стаз), а також проявлення сладж-феномену (тільки в венулах, тільки в венулах і капілярах, у всіх судинах).

Порушення швидкості кровоплину в мікросудинах спостерігалися досить поширено до введення ізоніазиду, однак, після його застосування відмічалося їх значне зменшення. При фіброзно-кавернозному туберкульозі після введення ізоніазиду сповільнення кровоплину було у 37,9 %, (р<0,01) (різниця показників порівняно з такими до введення ізоніазиду), тоді як до введення ізоніазиду ці порушення спостерігалися у 79,3 % хворих. При дисемінованому туберкульозі легень сповільнення кровоплину спостерігалося у 28,9 %, (р<0,01). У 11 (47,8 %) та 13 (46,4 %) пацієнтів при вище зазначених процесах, відповідно спостерігався стаз крові. Після введення ізоніазиду стаз крові не спостерігався. При інфільтративному туберкульозі легень, внаслідок сповільненого кровоплину, внутрішньосудинні зміни виявлено у 19,4 % хворих, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими до введення ізоніазиду), тоді як при вогнищевому після застосування ізоніазиду порушення кровоплину не спостерігали. Сладж-феномен після введення ізоніазиду також значно зменшив свій прояв при всіх клінічних формах туберкульозу легень. Зокрема, при фіброзно-кавернозному туберкульозі легень після застосування препарату агрегація еритроцитів відмічалася у 31,0 % хворих, (р<0,05). Склеювання еритроцитів у стовбці стало меншим (у 7,8 % хворих) при дисемінованому туберкульозі легень. Динаміка спостерігалась також і при інфільтративному процесі в легенях: проявлення сладжу було лише у 3,8 %. При вогнищевому туберкульозі легень сладж-феномен не спостерігався як і напередодні введення препарату, так і після його введення.

Таким чином, введення ізоніазиду позитивно впливало на внутрішньосудинні порушення при різних клінічних формах туберкульозу легень, що проявлялося в поліпшенні швидкості кровоплину в мікросудинах та зменшенні частоти наявності сладж-феномену.

Проведені дослідження дозволяють зробити висновок, що одноразове застосування ізоніазиду поліпшує стан МЦР у хворих з різними формами туберкульозу легень, при цьому найбільший його вплив відзначався на форми мікросудин, зокрема на артеріоли та капіляри, при цьому прискорювалася швидкість кровоплину, знижувався відсоток проявлень стазу і сладж-феномену. Ефект впливу при одноразовому застосуванні ізоніазиду триває всередньому (720 + 68,3) хвилини.

Результати проведених досліджень свідчать, що порівняно з пероральним методом внутрішньовенне та внутрішньом’язеве введення ізоніазиду у перші хвилини більш позитивно впливає на стан МЦР, а саме: створює високу концентрацію препарату та нормалізує діаметр внутрішньої порожнини артеріол і капілярів. При внутрішньом’язевому введенні триваліше зберігається висока концентрація протитуберкульозного препарату в плазмі крові та позитивно впливає на діаметр вищезгаданих судин.

Проведено також дослідження кількості капілярів, що функціонують в одному лінійному міліметрі поля зору у хворих з різними клінічними формами туберкульозу легень залежно від способу введення ізоніазиду у пік його концентрації в плазмі крові. У практично здорових осіб кількість капілярів, що функціонують дорівнює (12,0 + 0,3) в одному лінійному міліметрі поля зору. Кількість функціонуючих капілярів у хворих напередодні введення ізоніазиду при вогнищевому туберкульозі легень склала (8,8 + 0,3) в 1 мм п/зору, (р>0,05); при інфільтра- тивному – (8,0 + 0,4) в 1 мм п/зору, (р>0,05); при дисемінованому – (5,2 + 0,4) в 1 мм п/зору, (р<0,05); при фіброзно-кавернозному – (4,8 + 0,2) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у практично здорових осіб).

При вогнищевому туберкульозі легень внутрішньовенне введення ізоніазиду обумовило (11,8 + 0,2) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р>0,05), внутрішньом’язеве введення – (11,5 + 0,4) в 1 мм п/зору, (р>0,05), пероральне – (9,4 + 0,1) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими напередодні введення ізоніазиду).

У хворих на інфільтративний туберкульоз легень після внутрішньовенного введення ізоніазиду в 1 мм п/зору було (11,7 + 0,2) функціонуючих капілярів, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими при пероральному застосуванні ізоніазиду та напередодні його введення), після внутрішньом’язевого – (11,4 + 0,3) в 1 мм п/зору, (р<0,05), після перорального – (8,8 + 0,1) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими до введення ізоніазиду).

При дисемінованому туберкульозі легень внутрішньовенне введення ізоніазиду обумовило (10,8 + 0,3) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими при внутрішньому застосуванні ізоніазиду та напередодні його введення), внутрішньом’язеве введення – (10,1 + 0,3) в 1 мм п/зору, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими напередодні введення ізоніазиду та при пероральному застосуванні ізоніазиду), внутрішній метод застосування – (5,5 + 0,2) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими до введення ізоніазиду).

У хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз легень після внутрішньовенного введення ізоніазиду в 1 мм п/зору було (10,2 + 0,2) функціонуючих капілярів, (р<0,05), після внутрішньом’язевого введення – (10,0 + 0,2) в 1 мм п/зору, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими напередодні введення ізоніазиду та при внутрішньому застосуванні препарату), після перорального застосування – (5,8 + 0,1) функціонуючих капілярів в 1 мм п/зору, (р<0,05) (різниця показників порівняно з такими у практично здорових осіб) та (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими до введення ізоніазиду).

Таким чином, внутрішньовенне та внутрішньом’язеве введення ізоніазиду у пік його концентрації в плазмі крові обумовлює більш високу кількість функціонуючих капілярів порівняно з внутрішнім методом застосування.

Виходячи з даних проведених досліджень, можна констатувати, що найбільш ефективними методами введення ізоніазиду, що впливають на МЦР у хворих з різними клінічними формами туберкульозу легень, є внутрішньовенний та внутрішньом’язевий.

Застосування ізоніазиду в перші дні лікування сприяло поліпшенню стану МЦР, а саме: нормалізувався діаметр артеріол і капілярів, знизилися прояви сладж-феномену та зменшилося порушення швидкості кровоплину, при цьому, залишалися без змін – периваскулярний набряк, геморагії та такі мікросудини, як венули.

Виходячи з цього, та загальних принципів фармакологічної корекції порушень мікроциркуляторного кровообігу (Александров О.В., 1981), наші зусилля були направлені на пошук препарату, який міг би впливати на всі ланки МЦР.

Посилаючись на дослідження Ю.І. Фещенка і В.К. Гаврисюка (1996), поліненасичені жирні кислоти надзвичайно ефективні й перспективні при лікуванні пульмонологічних хворих. Це спонукало нас вивчити ефективність омега-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, з точки зору їх впливу на МЦР, оскільки різні аспекти впливу на мікроциркуляторне русло у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень до цього часу не вивчалися і заслуговують уваги.

Враховуючи механізм дії Текому (гіполіпідемічний, антиагрегантний, гіпокоагуляційний, вазодилятаційний, протизапальний, імунологічний), ми дослідили можливість застосування цього препарату для корекції порушень мікроциркуляторного кровообігу у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.

Для вивчення впливу Текому на МЦР було відібрано 60 хворих на туберкульоз легень (24 – з інфільтративним, 20 – з дисемінованим, 16 – з фіброзно-кавернозним), у яких при проведенні протитуберкульозної терапії деякі патологічні зміни МЦР не зникали. Теком призначався хворим з третього місяця лікування дозою по 2 капсули (1 г) 4 рази на добу щоденно протягом місяця. Проведено дослідження впливу Текому на різні ланки МЦР (внутрішньосудинну, периваскулярну та форму мікросудинної стінки).

Результати досліджень вказують на те, що внаслідок застосування Текому в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз легень поліпшується стан різних ланок МЦР: на 87,5 % зменшуються прояви периваскулярного набряку та геморагій, у 50 % хворих поліпшується швидкість кровоплину в мікросудинах і зникає агрегація еритроцитів у 40 %, нормалізується форма стінки артеріол і капілярів у 62,5 % хворих. При цьому венули більшою мірою залишаються патологічно зміненими. Таким чином, застосування в комплексному лікуванні хворих на інфільтративний туберкульоз легень препарату Теком ефективніше впливає на нормалізацію судинних стінок, периваскулярних і внутрішньосудинних змін.

Виходячи з даних проведених досліджень, комплексне застосування ізоніазиду і Текому має більш впливову позитивну дію на різні ланки МЦР, що дозволяє рекомендувати застосування омега-3 ПНЖК у лікуванні хворих на туберкульоз легень.

Нами вивчався вплив на мікросудинне русло контрикалу, який запропоновано О.В. Александровим (1995) для корекції периваскулярних порушень мікроциркуляції у хворих на неспецифічні запалення легень.

Ми здійснили дослідження стану мікроциркуляторного кровообігу у 43 хворих на вперше діагностований туберкульоз легень (15 – з інфільтративним, 15 – з дисемінованим, 13 – з фіброзно-кавернозним) напередодні та після комплексного лікування з внутрішньовенним-крапельним застосуванням контрикалу, який призначався хворим з третього місяця лікування по 300 АТрО у 400 мл ізотонічного розчину через день протягом 3 тижнів.

Нами досліджено вплив контрикалу на різні ланки МЦР та оцінено периваскулярні та внутрішньосудинні зміни МЦ, зміни форми мікросудин (артеріол, капілярів, венул).

Після проведеного курсу лікування контрикалом хворих на інфільтративний туберкульоз легень, периваскулярний набряк зникав, тоді як напередодні лікування він проявлявся у 9 (60,0 %) хворих. При дисемінованому туберкульозі легень до початку застосування контрикалу, периваскулярний набряк проявлявся у 12 (80,0 %) хворих, після проведеного курсу лікування він спостерігався лише у 1 (6,6 %) хворого, (р<0,01), а при фіброзно-кавернозному - у 11 (84,6 %) та у 2 (15,3 %) відповідно, (р<0,01).

У значній кількості хворих на фіброзно-кавернозний та дисемінований туберкульоз легень напередодні застосування контрикалу спостерігалися геморагії – у 9 (69,2 %) та 6 (40,0 %) хворих відповідно, після проведеного курсу терапії із застосуванням контрикалу, при фіброзно-кавернозному туберкульозі відмічено значне їх зменшення – у 1 (7,6 %) хворого, (р<0,01) (вірогідність показників порівняно зі станом напередодні застосування контрикалу), а при дисемінованому вони не спостерігалися. При інфільтративному туберкульозі геморагії були у 4 (26,6 %) хворих, (р<0,05), а після застосування контрикалу вони не проявлялися..

Оцінюючи форми мікросудин напередодні застосування контрикалу, встановлено, що при інфільтративному туберкульозі легень артеріоли були змінені у 4 (26,6 %) хворих, капіляри - у 2 (13,3 %), венули – у 7 (46,6 %); при дисемінованому туберкульозі легень артеріоли були зміненими у 7 (46,6 %) хворих, капіляри - у 4 (26,6 %), венули у 11 (73,3 %); при фіброзно-кавернозному туберкульозі легень зміни артеріол спостерігалися у 8 (61,5 %), капілярів – у 4 (30,7 %), венул – у 11 (84,6 %) хворих. Після проведеного курсу лікування контрикалом форма мікросудин стала такою: при інфільтративному туберкульозі венули залишалися звитими та розшириними у 3 (20,0 %) хворих, (р<0,01) (вірогідність показників порівняно зі станом напередодні застосування контрикалу) водночас патологічні зміни артеріол і капілярів не спостерігалися; при дисемінованому туберкульозі легень артеріоли були змінені у 1 (6,6 %) хворого, (р<0,01), венули - у 4 (26,6 %), (р<0,01), а капіляри не були зміненими.

Порушення швидкості кровоплину при інфільтративному туберкульозі легень було відмічено у 5 (33,3 %) хворих, при дисемінованому – у 7 (46,6 %), при фіброзно-кавернозному – у 9 (69,2 %), тоді як після курсу лікування контрикалом, при інфільтративному туберкульозі легень швидкість кровоплину була порушеною у 6 (40,0 %) хворих, (р>0,05), при дисемінованому туберкульозі легень – у 9 (60,0 %), (р>0,05), при фіброзно-кавернозному – у 10 (76,9 %) хворих, (р>0,05) (різниця показників порівняно з такими до введення контрикалу).

Прояви сладж-феномену напередодні застосування контрикалу при інфільтративному туберкульозі легень відмічалися у 3 (20,0 %) хворих, при дисемінованому – у 5 (33,3 %), при фіброзно-кавернозному – у 5 (38,4 %) хворих. Після проведеного курсу патогенетичної терапії агрегація еритроцитів не зникала і проявлялася при фіброзно-кавернозному туберкульозі у 7 (53,8 %) хворих, (р>0,05), при дисемінованому туберкульозі легень – у 6 (40,0 %), (р>0,05), при інфільтративному – у 3 (20,0 %) хворих, (р>0,05) (порівняння показників з такими до початку курсу лікування контрикалом).

Таким чином, застосування контрикалу в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз легень сприяє поліпшенню стану мікросудин і периваскулярної гілки МЦР, значно зменшує прояви геморагій і периваскулярного набряку, а артеріоли і капіляри нормалізують свою форму та діаметр внутрішньої порожнини. Нами відмічено, що контрикал сприяє поширенню внутрішньосудинних порушень: швидкість кровоплину стає більш повільною і частіше спостерігається агрегація еритроцитів.

Клінічний, рентгенологічний та лабораторний аналізи, а також аналіз стану МЦР дозволили прийти до висновку, що своєчасне призначення патогенетичної терапії з урахуванням стану мікроциркуляції підвищує ефективність терапії хворих на вперше діагностований туберкульоз легень при призначенні контрикалу на 16,2 %, а Текому на 22,3 %.

Таким чином, при застосуванні патогенетичних препаратів у лікуванні хворих на туберкульоз легень велике значення має дослідження стану мікроциркуляторного русла.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі узагальнені теоретичні та практичні дані щодо стану системи МЦР у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень. Досліджено стан МЦР напередодні лікування та в динаміці, зміни стану мікроциркуляції під впливом протитуберкульозних і патогенетичних препаратів Текому та контрикалу. Показано ступінь порушень мікроциркуляції у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та можливість їх корекції для підвищення ефективності лікування хворих.

1. У хворих на вперше діагностований туберкульоз легень спостерігаються периваскулярні (периваскулярний набряк, геморагії), судинні (зміна форми артеріол, капілярів, венул) та внутрішньосудинні (порушення швидкості кровоплину, сладж-феномен) порушення МЦР, частота і вираженість яких найбільша при дисемінованому та фіброзно-кавернозному туберкульозі легень.

2. У хворих на вперше діагностований туберкульоз легень ізоніазид здійснює вплив на стан мікроциркуляторного русла. Одноразове застосування ізоніазиду поліпшує стан МЦР у хворих з різними формами туберкульозу легень, при цьому найбільше його вплив відзначався на форми мікросудин, зокрема на артеріоли та капіляри, при цьому прискорювалася швидкість кровоплину, знижувався відсоток проявів стазу і сладж-феномену, незначна його дія зареєстрована на периваскулярний набряк, геморагії та венули.

3. Найефективнішими методами введення ізоніазиду у хворих з різними клінічними формами туберкульзу легень, що впливають на МЦР, є внутрішньовенний та внутрішньом’язевий.

4. Застосування Текому в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз легень поліпшує стан