МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Іванова Марина Федорівна

УДК 616.831-005:577.4-097

РОЛЬ АНТИФОСФОЛІПІДНИХ АНТИТІЛ У РОЗВИТКУ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЇ ПАТОЛОГІЇ У ОСІБ МОЛОДОГО ВІКУ

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті
ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Євтушенко Станіслав
Костянтинович, Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України, кафедра дитячої та загальної неврології з курсом рефлексотерапії факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, завідувач відділу судинної патології мозку

доктор медичних наук, професор Грицай Наталія Миколаївна, Українська медична стоматологічна академія, завідувач кафедри нервових хвороб з курсом нейрохірургії

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ України

Захист відбудеться “ 24 ” грудня 2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: 61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Автореферат розісланий “ 21 ” листопада 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент В.Г. Марченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цереброваскулярна патологія є однією з актуальних проблем сучасної клінічної медицини і знаходиться в центрі уваги неврологів і фахівців суміжних спеціальностей. Це зумовлено як складністю медичного аспекту проблеми, так і низкою соціальних чинників: значною поширеністю, високим відсотком інвалідності і смертності.

Згідно з положенням наказу №297 МОЗ України від 30.07.2002 за останні роки в Україні відмічається значне зростання поширеності цереброваскулярних захворювань і особливо збільшення судинно-мозкової патології серед осіб молодого віку. Так, поширеність цереброваскулярних захворювань в 2001 році становила 6480,2 на 100 тис. дорослого населення, в порівнянні з 1991 роком показник збільшився в 1,8 разів. Показник захворюваності збільшився майже в 2 рази в порівнянні з 1991 роком і в 2001 році становив 931,3 на 100 тис. дорослого населення (Волошин П.В., Тайцлін В.Й., 1991; Григорова І.А., 1998; Грицай Н.М., 1999; Міщенко Т.С., 1999; Мачерет Є.Л., 2001). Смертність від судинних захворювань головного мозку (228,7 на 100 тис. дорослого населення в 2001 році) посідає перше місце у структурі смертності від хвороб системи кровообігу. Щорічно реєструється біля 110-130 тис. мозкових інсультів (Віничук С.М.,2002).

Загальноприйняте комплексне обстеження осіб, особливо молодого віку, з цереброваскулярною патологією (ЦВП), на жаль, не дозволяє встановити причину інсульту від 23 до 37% випадків (Руденко А.Ю., 1995; Головченко Ю.І., Ткаченко О.В., 1995; Дубенко Є.Г., 1996; Зозуля І.С., 1997; Курако Ю.Л.,1998; Назаренко В.Г., 1999; Brey R.L.,1990). Останнім часом ряд зарубіжних і вітчизняних авторів причини порушень мозкового кровообігу (ПМК) у дітей і осіб молодого віку пов'язують з наявністю аутоімунної патології, яка клінічно довго не проявляється, або маніфестує з різних шкіряних, акушерських, гематологічних, неврологічних і соматичних виявів (Євтушенко С.К., 1998; Балуда М.В., 2000; Alarcon-Segovia D., 1992). Чому не завжди належна увага приділяється клініцистами, в тому числі неврологами. Один з досить часто зустрічаємих, але мало діагностуємих аутоімунних станів, пов'язаний з виробленням антифосфоліпідних антитіл (аФЛ), описаний уперше в 1986 р. G.Hughes, отримав назву антифосфоліпідний синдром (АФС). Виділяють два основних варіанти АФС: первинний і вторинний (Решетняк Т.М., 1989; Asherson R.A.,1992; Wilson W.A., 1999). Згідно з міжнародними критеріями первинним АФС (ПАФС) називається ідіопатично виникаюче патологічне вироблення аФЛ, що супроводиться венозними і артеріальними тромбозами (включаючи церебральні), спонтанними абортами і внутрішньоутробною загибеллю плоду, розвитком livedo reticularis на шкірі, тромбоцитопенією та іншими соматичними і неврологічними виявами. Вторинним АФС (ВАФС) називається вироблення аФЛ і розвиток клініки АФС на фоні інших системних, аутоімунних, гематологічних, інфекційних, онкологічних захворювань, застосування цілого ряду лікарських препаратів, включаючи контрацептивні засоби.

Поєднання поширеного livedo reticularis на шкірі і ПМК уперше було описане в 1965 р. і отримало назву синдром Снеддона. Повний спектр клінічних виявів синдрому Снеддона аналогічний такому при первинному АФС, хоча до останнього його стали відносити нещодавно (Калашникова Л.А., 1993; Harris E.N., 1996; Grattan C.E., 1999).

Основними діагностичними маркерами АФС є антитіла до кардіоліпіну (аКЛ) і вовчаковий антикоагулянт (ВА) (Баркаган З.С., 1997; Hughes G., 1992; Gharavi A.E., 1999).

І все ж, найбільш частим виявом АФС є порушення мозкового кровообігу. До більш рідких неврологічних виявів відносять: мігрень, судоми, синдром Рейно та ін.

Частота виявлення аФЛ у осіб молодого віку, що перенесли інсульт, остаточно не встановлена. За даними окремих авторів, складає від 18 до 42% (Калашникова Л.А., 1998; Євтушенко С.К. 1999; Khamashta M.A., Asherson R.A., 2001). Разом з тим, не вивченою залишається роль антифосфоліпідних антитіл в розвитку найбільш частої при антифосфоліпідному синдромі цереброваскулярної патології. Науковий і практичний інтерес представляє визначення клінічних і імунологічних особливостей цереброваскулярних порушень, стану церебральної гемодинаміки у хворих молодого віку з цереброваскулярною патологією при АФС, розробка критеріїв ранньої діагностики. Дані літератури з цього питання нечисленні і суперечливі. Не вивчені і механізми розвитку порушень мозкового кровообігу при первинному АФС. Не визначені підходи патогенетичної терапії в різні періоди ПМК. Не розроблені принципи профілактичних заходів з метою зниження захворюваності.

Зв'язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертація виконана в рамках планової науково-дослідницької роботи Донецького державного медичного університету. Робота є фрагментом планової НДР кафедри дитячої і загальної неврології з курсом рефлексотерапії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького за темою: “Вивчити й удосконалити критерії діагностики гетерогенних ішемічних, запально-демієлінізуючих уражень нервової системи в осіб молодого і середнього віку та розробити нові підходи до комплексного лікування, реабілітації та профілактики", номер держ. реєстрації 0100U00003. Тему дисертації було затверджено на засіданні вченої ради Донецького державного медичного університету. Термін виконання – 2000-2003 рр.

Мета роботи. Вивчити клініко-імунологічні особливості цереброваскулярної патології у хворих з антифосфоліпідним синдромом, розробити критерії її ранньої діагностики, лікування, профілактики.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: хворі молодого віку (до 45 років) з цереброваскулярною патологією і іншими ознаками ПАФС.

Предмет дослідження: антифосфоліпідні антитіла і їх роль в розвитку цереброваскулярної патології.

Методи дослідження: клініко-лабораторні; біохімічний; імунологічний; інструментальний (ЕКГ, ЕХО-КС, УЗДГ судин головного мозку, МРТ, КТ головного мозку); статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів:

Виявлено із загальної популяції групу хворих молодого віку з ЦВП і клінічними ознаками антифосфоліпідного синдрому, визначено частоту виявлення і патогенетичну роль аФЛ у розвитку ЦВП у хворих з ПАФС.

Новим є визначення клініко-імунологічних та інструментальних особливостей ЦВП при ПАФС у осіб молодого віку, що дозволяє на ранній стадії захворювання починати патогенетичне лікування.

Розширено уявлення про патогенез цереброваскулярної патології у осіб молодого віку.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено патогенетичну роль антифосфоліпідних антитіл у розвитку цереброваскулярної патології у осіб молодого віку. Зроблено докладний опис початкових клінічних, імунологічних і інструментальних особливостей цереброваскулярних порушень при ПАФС у хворих молодого віку. Отримані дані розширюють уявлення неврологів про патогенез ЦВП у осіб молодого віку і дозволяють на ранніх етапах захворювання встановити діагноз, розпочати диференційовану патогенетичну поетапну терапію і профілактичні заходи, що, в свою чергу, дозволяє запобігти рецидивів ПМК, знизити тяжкість неврологічних порушень, знизити летальність, терміни тимчасової втрати працездатності, витрати на лікування.

Результати дослідження впроваджено в клінічну роботу ангіоневрологічного відділення Інституту невідкладної і відновної хірургії Академії медичних наук України, неврологічних відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, міських лікарень №6, №17 (м. Донецьк), у навчальний процес кафедри дитячої і загальної неврології з курсом рефлексотерапії факультету післядипломної освіти Донецького медичного університету ім. М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійним дослідженням автора. Авторський внесок полягає у визначенні цілей і задач дослідження, виборі методик і здійсненні наукових і клінічних досліджень, обстеженні хворих сучасними методами лабораторної та інструментальної діагностики, їхньому трактуванні, виділенні серопозитивних та серонегативних груп хворих молодого віку з ЦВП, зумовленої ПАФС, визначенні клінічних і діагностичних особливостей ЦВП, підходів патогенетичної терапії, їх практичної спрямованості і впровадження. Дисертантом особисто проведено клінічне обстеження і лікування кожного хворого, проаналізовано результати імунологічного, інструментального обстеження хворих, самостійно проведено статистичний аналіз отриманих даних. Усі розділи дисертації, огляд літератури, висновки були написані автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень і основні положення дисертації доповідались на засіданнях обласного товариства неврологів Донецької області (2000 р., 2002 р.), на міжнародному науково-практичному семінарі “Інсульти у дітей” (Донецьк, 2000 р.), на міжобласній науково-практичній конференції “Тромбогеморагічні ускладнення і АФС в акушерстві, гінекології і перинатології” (Донецьк, 2000 р.), на V міжнародному Українсько-Баварському симпозіумі “Медико-соціальна реабілітація дітей з органічним ураженням нервової системи” (Київ, 2001 р.), на II Національному конгресі неврологів, психіатрів наркологів України (Харків, 2002 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, із яких у наукових фахових виданнях – 4, в матеріалах наукових симпозіумів - 1, у збірниках наукових праць – 3.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 121 сторінці друкованого тексту, містить 6 розділів, заключну частину, висновки та список літератури, що нараховує 184 джерела, серед яких– 70 вітчизняних і 114 зарубіжних. Робота проілюстрована 10 малюнками і 24 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для досягнення поставленої мети обстежено 100 чоловік молодого віку (від 15 до 45 років). З числа хворих з цереброваскулярною патологією неуточненого генезу відібрано 50 чоловік, у яких були виявлені інші ознаки первинного антифосфоліпідного синдрому, ці хворі склали основну групу. До неї не ввійшли 10 чоловік, у яких ЦВП поєднувалася з клінічними ознаками вторинного АФС. Із 50 хворих основної групи ішемічний інсульт діагностовано в 35 осіб, скороминучі порушення мозкового кровообігу (СПМК) - у 15 осіб. За віком і статтю хворі основної групи розподілилися таким чином: 15-19 років – 5 (чоловіків 1, жінок 4), 20-29 років – 9 (жінок 9), 30-39 років – 13 (чоловіків 2, жінок 11), 40-44 року – 23 (чоловіків 6, жінок 17).

Група порівняння була представлена 20 пацієнтами молодого віку з цереброваскулярними порушеннями, без клінічних ознак АФС, а причинами ЦВП були: первинна (есенціальна) гіпертензія, краніовертебральні аномалії, патологічне покручення магістральних церебральних судин. З 20 чоловік ішемічний інсульт діагностовано у 14 осіб, СПМК у 6 осіб.

Розподіл хворих за віком і статтю в групі порівняння: 15-19 років – 1 (жінок 1), 20-29 років – 3 (чоловіків 1, жінок 2), 30-39 років – 6 (чоловіків 2, жінок 4), 40-44 року – 10 (чоловіків 6, жінок 4).

Групу контролю склали 20 практично здорових чоловік молодого віку без ознак патології нервової системи.

Для відбору хворих в основну групу нами був складений інформаційний лист в Донецьке обласне управління охорони здоров'я щодо виявлення ранніх клінічних ознак АФС. Неодноразово робилися повідомлення про алгоритм ранньої діагностики ЦВП при АФС на засіданнях обласного неврологічного товариства і перед лікарями курсантами кафедри ФПО ДонМУ з метою виявлення і направлення таких хворих на консультативний прийом невролога ІНВХ.

Хворі з ЦВП в ангіоневрологічне відділення доставлялися ургентно бригадами швидкої допомоги в зв'язку з розвитком гострих порушень мозкового кровообігу, крім того, поступали планово - за направленням невролога консультативного прийому у зв'язку з необхідністю уточнення діагнозу, резистентністю до проведеної раніше терапії, рішенням експертних питань.

Хворих обстежено в ангіоневрологічному відділені та відділенні функціональної діагностики ІНВХ АМН України (м. Донецька), імунологічне обстеження виконано на базі ЦНДЛ ДонДМУ (м. Донецьк). Цереброваскулярні порушення класифікували згідно з МКХ-10.

Для підтвердження АФС використовували класифікаційні критерії, прийняті на міжнародному симпозіумі щодо АФС в жовтні 1998 р. (м. Саппоро, Японія). Визначали всім досліджуваним антитіла до кардіоліпіну і вовчаковий антикоагулянт.

Антитіла (АТ) класу IgG, A, M до кардіоліпіну визначали в сироватках крові хворих імуноферментним методом з використанням тест-системи Trinity Biotech CaptiaMT Cardiolipin IgG, A, M (США-Ірландія) згідно з інструкцією фірми виготівника. Результати реакції оцінювалися в одиницях оптичної щільності (OD) на імуноферментному аналізаторі “Sanofi” (Франція) при основній довжині хвилі 450 нм. На підставі отриманих даних разраховувалось значення індексу (INDEX) сироватки. При значенні індексу не більше 0,90 результат вважався негативним, від 0,91 до 1,09 – слабопозитивним, більш понад - 1,10 позитивним. Вовчаковий антикоагулянт визначали в свіжій цитратній плазмі в фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах.

Збирання скарг, вивчення анамнезу здійснювалися з максимальним акцентом на з'ясуванні докладного анамнезу не тільки неврологічної патології, але і акушерського анамнезу у жінок (спонтанні аборти, внутрішньоутробна загибель плоду, мертвонародження та ін.). Уточнення можливості перенесених раніше захворювань таких, як: червоний системний вовчак, ревматизм, патологія серця, суглобів, шкіри, судин (в тому числі різні тромбози магістральних і периферичних судин). Зверталася увага на наявність вогнищ вірусної (цитомегаловірус, герпес) і бактерійної (хронічний тонзиліт, аднексит) інфекцій, вживання деяких лікарських препаратів (дифенін, депакін, фенотіазін) і протизаплідних засобів. Вивчення медичної документації і даних попередніх обстежень. Результати інструментального та імунологічного досліджень записувалися в історію хвороби, а також в спеціально нами розроблену карту-схему, куди заносили дані опитування хворого, результати вивчення медичної документації, неврологічного статусу. Крім анкетних і медичних відомостей, до цієї карти-схеми вносили дані про терміни госпіталізації, особливості перебігу захворювання, тривалості лікування.

Загальноклінічні методи обстеження пацієнтів включали розгорнений аналіз крові з обов'язковим підрахунком числа тромбоцитів, визначенням показників фібриногену, протромбіну, активованого часу рекальцифікації плазми, тривалості кровотечі тощо.

З метою диференціальної діагностики і вилучення прихованого перебігу системних захворювань сполучної тканини всім досліджуваним проводилося визначення імуноферментним методом антиядерних антитіл за допомогою тест-системи UBI MAGIWELTM ANA Quantitative (США) на імуноферментному аналізаторі “Sanofi” (Франція). Оцінка отриманих даних здійснювалася за значенням індексу (АI) сироватки, розрахованому на основі оптичної щільності (OD) сироватки, при значенні AI<1 результат вважався негативним, при AI>1 – слабопозитивним, при AI>2 –позитивним. Так само досліджували кров на наявність клітин червоного вовчака (LE), проби на активність ревматизму, протеїнограму.

Оцінка стану клітинної і гуморальної ланок імунітету у серопозитивних (з виявленими аФЛ - ВА і/або аКЛ) і серонегативних (з невиявленими аФЛ) хворих виконана методом моноклональних антитіл (CD3+, CD4+, CD8+, CD22+) за допомогою антисироваток (Ortodiagnostiks, США) на апараті “Coultronix" (Франція). Функцію активності гуморального імунітету вивчали шляхом визначення IgA, IgM, IgG в сироватці крові на апараті фірми “KONE” (Фінляндія). Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) визначалися по методиці із застосуванням 3,75% поліетіленгликолю з молекулярною вагою 6500 з наступним фотометричним визначенням щільності преципієнта.

На апараті “Apogee CX INTERSPEC" (США) 22 хворим виконано ехокардіографічне дослідження. Оцінювався стан клапанного апарату серця та інтракраніальної гемодинаміки, маючи на увазі можливість первинного впливу аФЛ на структури серця, що запобігають цереброваскулярним порушенням.

Всім пацієнтам здійснено оцінку стану церебральної гемодинаміки за допомогою доплерограм судин, отриманих методом екстракраніальної і транскраніальної доплерографії апаратом “Logidop 4" фірми “Kranzbьhler" (Німеччина), вивчався стан судин голови і шиї, характер кровообігу в них. Для дослідження екстракраніального кровообігу використовували датчик 8 МГц, для інтракраніального кровообігу - 2 МГц. Отримані результати оцінювалися на основі якісного і кількісного аналізу отриманих спектрограм.

Для виявлення й оцінки змін, що відбувалися в структурі мозкової тканини і лікворотримаючих просторах, зіставлення отриманих клінічних даних, характеру, локалізації порушень мозкового кровообігу 35 хворим зроблено комп'ютерну і/або магнітно-резонансну томографію головного мозку в Донецькому обласному діагностичному центрі. Комп'ютерну томографію головного мозку виконано 25 хворим на апараті “General Electric" (США) і магнітно-резонансну томографію головного мозку - 10 хворим на апараті “Gyroscan T10”, Philips (Голландія) з режимом ангіографії.

Статистична обробка даних здійснювалася за допомогою ліцензованої програми "Stadia 6.0". Оцінювався вид розподілу параметрів, здійснювався розрахунок середніх даних, стандартного відхилення, помилок середніх. При порівнянні вимірів проводилася оцінка достовірності відмінностей. Різницю вважали достовірною при рівні значущості не більше 5% (р < 0,05).

Результати дослідження і їх обговорення. Відібраних із загального числа хворих молодого віку з цереброваскулярною патологією неуточненого генезу в основну групу об'єднувало поєднання цереброваскулярних порушень з іншими ознаками первинного антифосфоліпідного синдрому. На відміну від групи порівняння, інші соматичні і неврологічні ознаки АФС, виявлені в основній групі згідно з міжнародними критеріями, у всіх випадках передували розвитку ПМК, при цьому давність захворювання від появи перших ознак АФС до розвитку ПМК становила 6,8+1,2 років.

Так, достовірно частіше (р <0,05), ніж в групі порівняння, в основній групі у 38 (92%) жінок із 41 в анамнезі зустрічалися спонтанні аборти, внутрішньоутробна загибель плоду і мертвонародження. Давність акушерської патології складала від декількох місяців до 15 років. Livedo reticularis виявлено у 40 (80%) хворих (37 жінок, 3 чоловіків). Синювато-фіолетові плями розгалужевої або сіткоподібної форми на шкірі тулуба і кінцівок з'являлися у віці від 14 до 30 років. З плином часу ліведо прогресувало. Інтенсивність ліведо посилювалася в холодному приміщенні, в результаті хвилювання, фізичного навантаження, у вертикальному положенні.

Тромбози вен нижніх кінцівок спостерігалися у 12 (24%) хворих (9 жінок, 3 чоловіків), тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) – у 2; порушення кровообігу в артеріях ока – у 3. Синдром Рейно спостерігався у 3 чоловік, виявлявся недостатністю кровообігу дистальних відділів кінцівок, хитливістю, акроціанозом, зниженням температури шкіри, підвищеною реакцією на холод. З інших неврологічних проявів АФС: у 8 (16%) хворих розвитку ПМК передували головні болі по типу мігрені, у 2 - епілептичні напади, у 3 хворих гіперкінетичний синдром.

Внаслідок проведеної статистичної обробки даних встановлено, що співвідношення жінок до чоловіків становило 4,6:1 (в групі порівняння відповідно - 1,2:1).

Звертав на себе увагу той факт, що в основній групі хворі частіше вказували на перенесені в анамнезі хронічні тонзиліти – 32 (64%), герпетичну лабіальну інфекцію – 17(34%), інші запальні захворювання (нирок, легень, яєчників у жінок тощо) - 12 (24%), гострі респіраторні інфекції - 6 (12%) чоловік, “нез'ясовані” епізоди підвищення температури до субфебрильних цифр – 5 (10%) хворих.

ПМК в основній групі, як правило, починалися гостро, у всіх випадках носили ішемічний характер, локалізувалися в басейнах різних мозкових артерій і супроводжувалися різноманітною неврологічною симптоматикою (парези, чутливі, мовні порушення, геміанопсія, дисфагія, порушення статики і координації).

ПМК в основній групі мали ішемічний характер, протікали у вигляді ішемічних інсультів у 35 (70%) чоловік і скороминущих порушень мозкового кровообігу у 15 (30%) чоловік. Характерною особливістю інфарктів мозку було їх схильність до повторення у 14 (28%) хворих, поєднання зі скороминущими порушеннями мозкового кровообігу у 13 (26%) хворих. Повторні ПМК, в тому числі СПМК, відмічені у 34 чоловік (64%) основної групи, достовірне частіше, ніж в групі порівняння - у 5 чоловік (25%). ПМК відрізнялися менш вираженим ступенем тяжкості, рідше чим в групі порівняння супроводжувалися загальномозковими симптомами. Характерною особливістю парезів в основній групі був їх легкий ступінь і відносно швидкий зворотний розвиток (83%) на фоні проведеної специфічної терапії.

При загальноклінічному обстеженні хворих основної групи виявлено тромбоцитопенію (число тромбоцитів менше 150х109/л ) в 11 (22%) хворих, анемія зі зниженням числа еритроцитів до 3,0-3,5х1012/л і/або гемоглобіну до 101-112 г/л спостерігалася у 5 (10 %) хворих, підвищення швидкості осідання еритроцитів – у 12 (24%). В жодному випадку LE клітини не виявлені, проби на активність ревматизму негативні. Достовірної відмінності показників фібриногену, протромбіну, активованого часу рекальцифікації плазми, тривалості кровотечі, протеїнограми в досліджуваних групах отримано не було. В основній групі антиядерні антитіла виявилися слабопозитивними у 2 хворих, а в групі порівняння в 1, однак, ні в одному випадку не було встановлено жодне з відомих системних захворювань відповідно до їх міжнародних критеріїв діагностики.

Імунологічне підтвердження АФС отримано у 32 (64%) хворих основної групи: аКЛ виявлені у 23 хворих, в 11 хворих виявлено вовчаковий антикоагулянт. Слабопозитивні (INDEX від 0,91 до 1,09) аКЛ виявлені у 4 хворих, позитивні (INDEX від 1,10 до 3,134) – у 19 хворих. АКЛ негативними виявилися 27 (54 %) хворих.

Результати розрахунку індексів (AI і INDEX) досліджуваних сироваток на наявність антиядерних антитіл і антитіл до кардіоліпіну за отриманим значенням оптичної щільності сироватки (OD) у групах, що вивчалися представлені в табл. 1.

На основі результатів визначення антитіл і беручи до уваги дослідження інших авторів (Калашникова Л.А., 1997; Решетняк Т.М., 1998; Harris E.N.,1998) основна група нами розділена на серопозитивних хворих (з виявленими аФЛ - ВА і/або аКЛ) і серонегативних хворих (з невиявленими аФЛ).

Коливання рівнів аФЛ при повторному динамічному дослідженні від позитивних до негативних значень відмічалося у 7 із 32 серопозитивних хворих: у 4 чоловік - в підгострому періоді ПМК, після проведення специфічної терапії, у 3 чоловік - у віддаленому періоді ПМК, через 1,2-2,5 року після перенесеного ПМК. Разом з тим, у 6 хворих (в гострому періоді ПМК у 4, в підгострому – у 2 хворих) серонегативної групи, крім антитіл до кардіоліпіну і вовчакового антикоагулянту, визначали на альтернативних тест-системах антифосфоліпідні антитіла інших типів, так були виявлені антитіла до фосфотиділсерину – у 2 , в2-?лікопротеїну 1 – в 1, фосфотиділхоліну - у 3 хворих. А у 2 хворих серопозитивної групи в гострому періоді ПМК визначення фосфатиділсерину і фосфатиділхоліну дали негативний результат. Як виявилося, рівень антифосфоліпідних антитіл у крові коливається. Це стало підставою для припущення, що негативний результат визначення аКЛ і ВА у серонегативних хворих основної групи не виключає антифосфоліпідний синдром, як причину ПМК, на це вказувала чітка клінічна картина захворювання і повідомлення про можливість подібного явища в роботах ряду дослідників ( Калашникова Л.А., 1996; Баркаган З.С., 1997; Asherson R.A., 2001).

У зв'язку з цим, для оцінки імунологічних змін у серонегативних хворих виконано дослідження стану клітинного і гуморального імунітету. Зміни імунологічних показників досліджуваної групи хворих зіставлялися з результатами у пацієнтів групи порівняння, контрольної групи і серопозитивних хворих основної групи. Виявлено достовірну депресію Т-ланки (СД3+) імунітету (у кількісних і відсоткових показниках відповідно) у порівнянні зі здоровими особами (р<0,05). Були отримані достовірні зміни в показниках хелперної (СД4+) активності (у серонегативних хворих- 26,3±1,9, у серопозитивних – 24,1±1,5) у порівнянні з контрольною групою (38,6±1,85, р<0,01), і супресорної (СД8+) функції клітин (відповідно –33,5±1,7; 29,6±1,6 проти 21,7±1,91 у контрольній групі, р<0,01). За даними СД8+, у серонегативних хворих так само, як і у серопозитивних хворих основної групи переважала супресорна функція імунітету, коефіціент співвідношення СД4/СД8 виявився достовірно нижчим (відповідно 0.81±0.1; 0,98±0,09), чим у здорових осіб (1,75±0,08,). Про це свідчили й отримані високі показники

аутоімунної активації за даними ЦІК основної групи (у серонегативних – 75,2±2,2; у серопозитивних - 69,5±8,9), проти 33,9±3,1 у групі порівняння та 23,0±3,5 у групі контролю, р<0,01. Аутоімунний компонент у групі порівняння, хоч і був присутній, але він практично в 2,5 рази відрізнявся від групи хворих з клінічними ознаками АФС. Було зафіксовано достовірне зниження у серонегативних хворих В – клітин (0,35±0,1, р<0,01), при достовірному підвищенні імуноглобуліну IgM (1,6±0,08) і зниженні IgG (8,3±0,6). Відповідно значення В-клітин у серопозитивних хворих- 0,47±0,08, у групі контролю - 0,49±0,09, у групі порівняння –0,40±0,1. А показники імуноглобулінів IgM та IgG у серопозитивних хворих відповідно 1,4±0,07; 10,1±0,9, у групі контролю – 1,1±0,06; 12,5±0,5, у групі порівняння – 1,56±0,07; 13,6±0,2.

Таким чином, виявлені зміни в клітинному і гуморальному імунітеті у серонегативних хворих є аналогічними змінам у серопозитивних хворих основної групи, але вони мають достовірну відмінність при зіставленні як з групою порівняння, так і з контрольною групою. У них виявлено перевагу Т- супресорної активності імунітету, кількісне зниження В-клітин при їхньому функціональному дисбалансі переважно за рахунок імуноглобулінів М і G, що свідчить про поточний аутоімунний процес. Виявлені зміни не є специфічними для даного виду патології, але, враховуючи особливості клінічної картини, відсутність інших етіологічних причин порушень мозкового кровообігу, свідчать про поточне імуноопосередковане захворювання у серонегативних хворих, таке ж, як і у серопозитивних хворих основної групи, а саме антифосфоліпідний синдром.

При ультразвуковому доплерографічному дослідженні магістральних артерій голови у хворих основної групи ні в одному із спостережень не виявлена закупорку інтра - і екстракраніальних артерій, не виявлено їх стеноз, або наявність бляшок, в той час, як достовірно часто (р<0,05) зустрічалося у 40 (80%) хворих порушення венозного відтоку і синдром внутрішньочерепної гіпертензії у 31 (62%) хворих. У 13 пацієнтів було зафіксовано симетричне зниження швидкості кровотоку по загальних сонних артеріях з 2-х боків, як результат недостатньої насосної функції серця, внаслідок виявлених кардіальних змін (підтверджених ехокардіографічно), і безпосередніх змін судинної стінки (васкулопатія), що зумовлені антифосфоліпідним синдромом. Асиметрію інтракраніального кровотоку відмічено у 19 (38%) хворих. У інтракраніальному відділі внаслідок внутрішньочерепної гіпертензії помічено зниження лінійної швидкості (V) кровотоку по середньомозкових артеріях: зліва VS= 85,31+5,72 см/с, справа VD= 83,34+2,58 см/с (р<0,05). При цьому дефіцит кровотоку по інтракраніальних артеріях відмічений у 17 (34%) хворих, по екстракраніальних артеріях у 10 (20%) хворих.

Проведення ехокардіографії виявило пролапс мітрального клапана у 3, додаткову хорду в 1, внутрішньосерцевий тромб у 1, гіпертрофію лівого шлуночка в 1, кальцифікацію клапанів у 1, випіт в порожнину перикарда в 1, потовщення стулок мітрального клапана у 3 хворих.

На КТ і/або МРТ зміни виявлено у 21 (60%) із 35 обстежених пацієнтів основної групи. Так, ішемічні інсульти супроводжувалися розвитком невеликих (менше за 1 см в діаметрі) або середніх по розміру (не більше за 3 см в діаметрі) інфарктів мозку. Вони розташовувалися - субкортикально у 7 (66,7%) хворих; рідше в глибоких відділах мозку (внутрішня капсула, підкіркові ганглії) у 3 (14,3%) хворих; у 5(23,8%) хворих виявлено сумісні поверхневі і глибокі вогнища.

На підставі отриманих даних клінічного, імунологічного та інструментального обстежень було визначено підходи патогенетичної терапії, основною особливістю яких стало призначення препаратів, спрямованих на пригнічення аутоімунного процесу. Так, у гострому періоді ПМК призначали дексаметазон по 8-16 мг внутрішньовенно упродовж 7 днів, з наступним переходом на синтетичний глюкокортикоїдний препарат целестон 1,0-2,5 мг на добу протягом 7 днів, з подальшим поступовим зменшенням дози на 0,25-0,5 мг кожні 3 доби протягом 10-12 діб. Всім хворим для зміцнення судинної стінки призначали препарат ангіопротекторної дії аскорутин по 1 таблетці всередину 4 рази на день до 3-4 місяців. Крім того, у зв’язку з вираженою гіперкоагуляцією у 17 із 50 хворих в гострому періоді призначали фраксипарин 0,3 підшкірно 2 рази на день 5-7 днів, ацелізин 1,0 внутрішньом'язово один раз на добу 7-10 днів з наступним переходом на аспірин 75-100 мг 1 раз на добу протягом від 3 до 6 місяців. До схеми лікування входили: препарат антиоксидантної дії мілдронат 10% по 5-10 мл внутрішньовенно №10, вазоактивний засіб кавінтон по 10 мг внутрішньовенно крапельно № 5, ноотропний препарат пірацетам по 12 мг на добу внутрішньовенно №10. У підгострому та відновному періодах ПМК: для запобігання рецидивів ПМК продовжували давати целестон 0,5-1,0 мг на добу протягом від 1 до 3 місяців, як патогенетичний засіб при антифосфоліпідному синдромі, а також курантіл 25 мг тричі на день та аспірин 75-100 мг 1 раз на добу тривалий час під контролем коагулограми.

Після лікування повний регрес неврологічної симптоматики зафіксований у 15 хворих з СПМК та у 7 хворих з ішемічними інсультами протягом перших трьох тижнів захворювання. У 28 хворих відмічено поліпшення, у вигляді регресу неврологічної симптоматики і відновлення парезів у 6 (12%) хворих до рефлекторної пірамідної недостатності, в 11 (22%) – до легкого пареза, у 5 (10%) – до помірного. У 6 (12%) хворих залишився неврологічний дефіцит колишньої вираженості, але відмічено поліпшення загального стану. При динамічному спостереженні протягом від 6 місяців до 3 років за 29 хворими основної групи (17 серопозитивних і 12 серонегативних) ні в жодному випадку, за даними клінічного обстеження, і в 2 випадках з контролем комп'ютерної томографії не було зафіксовано повторних порушень мозкового кровообігу.

Таким чином, наявність клінічних ознак ПАФС у хворих з ЦВП основної групи, виявлені аФЛ в серопозитивній групі і зміни в клітинному та гуморальному імунітеті в серонегативній групі свідчать про поточне, імуноопосередковане захворювання. А відсутність інших етіологічних причин, ефективність проведеної специфічної терапії дозволяє зробити висновок про патогенетичну роль антифосфоліпідних антитіл у розвитку ЦВП у цих хворих. Потрібно сказати, що проведена робота дозволила розширити уявлення про патогенез цереброваскулярних порушень у хворих молодого віку. Визначені діагностичні особливості ЦВП, обумовленої АФС: початок в молодому віці, ішемічний характер порушень мозкового кровообігу; схильність до рецидивування; відсутність гемодинамічних значущих змін магістральних артерій голови при інструментальному обстеженні; поєднання ПМК з іншими неврологічними і соматичними проявами АФС; добрий регрес неврологічної симптоматики на фоні проведення специфічної терапії.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Иванова М.Ф. Диагностика сосудистых поражений головного мозга, обусловленных антифосфолипидным синдромом // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2002.- Том 11, № 3. - С. 344-347.

2. Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Евтушенко И.С., Москаленко М.А. Нейроваскулярные проявления антифосфолипидного синдрома (клиника, диагностика, классификация)// Український вісник психоневрології. – 2002. – Том 10, вип.2 (31). – С.38-41.

Особисто здобувачем здійснено аналіз існуючих діагностичних критеріїв антифосфоліпідного синдрому, інформаційний пошук даних з використанням Internet та аналіз сучасних літературних даних.

3. Евтушенко С.К., Симонян В.А., Мурадян И.Э., Иванова М.Ф., Майлян Э.А., Чижевская О.И. Роль антифосфолипидных антител в развитии нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста// Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2002. – Том 3, №3. - С.482-485.

Особисто дисертанту належить ідея статті, проведення інформаційного пошуку даних літератури, пошуку існуючих методик обстеження на антифосфоліпідні антитіла, підбір та лікування хворих, динамічне спостереження за ними, статистична обробка результатів.

4. Евтушенко С.К., Симонян В.А., Иванова М.Ф. Клинико-иммунологическая характеристика и тактика лечения нарушений мозгового кровообращения при антифосфолипидном синдроме// Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2003. – Том 4, №2.-С.332-336.

Особисто дисертантом зроблено підбір хворих з порушеннями мозкового кровообігу, зумовленими антифосфоліпідним синдромом, здійснено клінічне обстеження і лікування хворих, динамічне спостереження за ними, аналіз результатів клінічного, інструментального та імунологічного обстежень хворих, запропоновано проведення поетапної патогенетичної терапії з призначенням препаратів, спрямованих на пригнічення аутоімунного процесу.

5. Евтушенко С.К., Симонян В.А., Мурадян И.Э., Сергиенко А.В., Иваненко А.А., Иванова М.Ф. Оптимизация тактики терапии у больных гетерогенными ишемическими поражениями мозга// Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2000.- Том 1, №1.- С.40-42.

Особисто здобувачем зроблено аналіз історій хвороб, амбулаторних карт пацієнтів з ішемічними ураженнями мозку, обумовленними антифосфоліпідним синдромом. Запропановано проведення патогенетичної терапії.

6. Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Евтушенко И.С., Москаленко М..А. Острые нарушения мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с антифосфолипидным синдромом (диагностика, классификация, лечение) // Сборник лекций 1 Республиканской школы по неврологии для молодых специалистов. - Гомель.- 2001.- С.122-136.

Особисто здобувачем здійснено аналіз сучасних літературних даних, існуючих критеріїв діагностики антифосфоліпідного синдрому, типів антифосфоліпідних антитіл та методів їх визначення, клінічне обстеження і лікування осіб молодого віку з гострими порушеннями мозкового кровообігу.

7. Иванова М.Ф., Евтушенко И.С., Москаленко М.А. Клиника, диагностика и классификация неврологических и соматических проявлений антифосфолипидного синдрома у лиц молодого возраста// Матеріали пленуму науково-практичного товариства неврологів, психіатрів та наркологів УкраЇни, присвяченого Року здоров’я.-Тернопіль: Укрмедкнига.- 2001.- С.304-307.

Особисто здобувачем здійснено аналіз літературних даних, щодо класифікації неврологічних і соматичних проявів антифосфоліпідного синдрому, розроблено алгоритм клініко-інструментального та імунологічного обстеження осіб молодого віку.

8. Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Москаленко М.А. Антитела к кардиолипину и нарушения мозгового кровообращения при первичном антифосфолипидном синдроме // Вопросы экспериментальной и клинической медицины (Сборник статей).- Донецк.-2002.-Выпуск 6.-Т.1.-С.11-14.

Особисто дисертантом здійснено підбір хворих з порушеннями мозкового кровообігу та клінічними ознаками антифосфоліпідного синдрому, їх клінічне обстеження, лікування, динамічне спостереження, статистичну обробку отриманих даних.

АНОТАЦІЯ

Іванова М.Ф. Роль антифосфоліпідних антитіл у розвитку цереброваскулярної патології у осіб молодого віку. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15.-нервові хвороби. Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. - Харків, 2003.

Дисертація дозволила розширити уявлення про патогенез у хворих молодого віку цереброваскулярної патології, визначити роль антифосфоліпідних антитіл в її розвитку, виявити ранні клінічні і лабораторні особливості цереброваскулярних порушень, зумовлених антифосфоліпідним синдромом. Наявність клінічних ознак антифосфоліпідного синдрому у 50 хворих молодого віку з цереброваскулярною патологією, виявлені антифосфоліпідні антитіла в серопозитивній групі і зміни в клітинному і гуморальному імунітеті в серонегативній групі свідчать про поточне, імуноопосередковане захворювання; відсутність інших етіологічних причин цереброваскулярних порушень на підставі ретельного обстеження; ефективність проведеної специфічної терапії дозволили зробити висновок про патогенетичну роль антифосфоліпідних антитіл у