МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

КУРНІНА ЮЛІЯ ВАДИМІВНА

УДК 616.5-003.214-053.2-612.453.018+616.153.962.4.074

ЗМІНИ РІВНІВ ТИРЕОЇДНИХ І АДРЕНАЛОВИХ ГОРМОНІВ ТА ПОКАЗНИКІВ КАЛІКРЕЇН – КІНІН - ПРОТЕАЗНОЇ СИСТЕМИ ПРИ ГЕМОРАГІЧНОМУ ВАСКУЛІТІ УДІТЕЙ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2003

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Ручко Анатолій Федорович, Харківський державний медичний університет, професор кафедри факультетської педіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Богмат Людмила Феодосієвна, Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України, завідувач відділу патології підлітків, Харків

доктор медичних наук, професор Острополець Савелій Савелієвич, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, професор кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться 19.11.2003 р. о…13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої Ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України ( 61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

(61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий 17.10. 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої Ради

кандидат медичних наук, доцент Савво В.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема геморагічного васкуліту (ГВ) залишається актуальною протягом останніх десятиріч. Вітчизняні та зарубіжні дослідники відзначають зростання кількості хворих ГВ, починаючи з 60 років [Резник Б.Я.,1989; Прохоров Е.В.,1992]. При цьому є тенденція до зростання частоти ускладнених форм, особливо капіляротоксичного гломерулонефриту. Сучасні методи лікування ГВ, у тому числі, застосування глюкокортикоїдів і цитостатиків, не можна вважати повністю задовільними як за найближчими, так і віддаленими результатами, оскільки вони у порівняно великому відсотку випадків не є ефективні [Lane W., Robson M., Leung A.K.,1993] і багаті на сер’йозні ускладнення [Markus H.S., Clark J.V.,1989; Lankowsky S., 1992; Natman K., Gunasekaran T.S.,Berman J.H., 1999]. На думку числених зарубіжних і вітчизняних авторів, грізними ускладненнями ГВ є абдомінальні прояви у вигляді гастроінтестинальної кровотечі, яка становить безпосередню загрозу для життя хворого [Novac J., Gyala I.I.,1993; Shao S.C., Huang J.L.,1996; Robson W.L., Leung A.K.,2000]. При ГВ дослідники спостерігали інвагінацію кишок [Chong C.K.,1998; Beasley S.W.,1998], перитоніт [Wu C.S., Tung S.Y.,1994], ентеропатію [Reif S., Jain A., Santiago J.,1991], холецистит [Viola S., Meyer M., Fabre M.,1999], легеневу кровотечу [Панченко А.А.,1980; Hammoudeh M., 1993], які зумовлювали високу летальність. Але найбільш грізним ускладненням ГВ вважається гломерулонефрит з можливим розвитком ниркової недостатності [Борисова Т.А., Прохоров Е.В., Лепиков П.А.,1999; Costa de Beauregard M. A., Ades L., Mougenot B.,1998]. Летальність дітей з ГВ, ускладненим розвитком КТГ, досягає 5,5% [Stewart M.,1998]. Подальший пошук більш ефективних і безпечних заходів лікування ГВ можливий на основі вивчення шляхів впливу на ті патогенетичні механізми, які відіграють вирішальну роль у виникненні захворювання і розвитку його ускладнень. Зараз ГВ розглядається як множинний системний мікротромбоваскуліт [Баркаган Л.З., Анмут С.Я., Чупронова А.В., 1990], який нерідко важко піддається лікуванню, часто відзначається невпинним прогресуючим перебігом [Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1997; Кузнецов Н.Н., 1999; Hosoi A., 1988]. Тому уявляється актуальним вивчення можливостей впливу на змінену при ГВ систему зсідання крові і безпосередньо - на стінку судин. Серед регулюючих факторів, які суттєво впливають в різному співвідношенні на кожну із цих систем, є калікреїн - кінінова система і система протеїназ, які рядом авторів розглядаються в рамках функціонально єдиної калікреїн-кінін-протеазної системи (ККПС) [Bleian G.T., Pogosian A.S., Stepanin M.A., 1978; Colman R.W, Mason J., Sherry S., 1979; Ikeda M., Arakawa K., 1984; Amundsen E., 1987]. Особлива роль належить гормонам, зокрема К, Т3, Т4, які впливають на систему зсідання крові [Науменко Е.В.,1990; Мутафян А.Г., 1992] і традиційно пов’язуються з реакціями адаптації [Голіков П.П., 1988; Ручко А.Ф., 1992; Хубецова З.Д.,1969]. Мабуть, є чимало етіологічних факторів, які здійснючи свій вплив саме через ендокринну систему, можут призвести до виникнення ГВ: стрес, екологія. Числені літературні дані відносно впливу кортизолу, тиреоідних гормонів на активні субстрати ККПС крові і кровоносні судини, а також взаємозв’язок між ними у переважній більшості відносяться до експериментальних досліджень і не торкаються геморагічного васкуліту. Тому, проведення подібних досліджень стосовно до сучасних клінічних проблем геморагічного васкуліту у дітей є актуальним і перпективним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертаційна робота виконана у рамках НДР педіатрічних кафедр Харківського державного медичного університету “Медико - біологічна адаптація дітей з соматичною патологією у сучасних екологічних умовах”. (№ держ. реєстрації 0102U001865).

Мета роботи Розробка критеріїв прогнозу перебігу геморагічного васкуліту у дітей на основі вивчення змін рівнів кортизолу, тиреоїдних гормонів та показників калікреїн-кінін-протеазної системи.

Завдання дослідження.

1.Вивчити зміни рівнів кортизолу та тиреоїдних гормонів у дітей з різними формами ГВ.

2. Вивчити стан ККПС у дітей з різними клінічними варіантами ГВ у дітей.

3.Вивчити можливості прогнозування перебігу ГВ на основі визначення рівнів кортизолу, тиреоїдних гормонів та показників ККПС.

4.Обгрунтувати корекцію існуючої програми лікування дітей з ГВ.

Об’єкт дослідження. Рівні кортизолу, тиреоїдних гормонів, показників ККПС та системи зсідання крові у дітей з ГВ.

Предмет дослідження. Особливості змін рівнів кортизолу, тиреоїдних гормонів та показників ККПС при різних клінічних варіантах ГВ у дітей.

Методи дослідження. Методика роботи передбачала клінічні, імунологічні, радіоімунні, біохімічні та статистичні напрямки. Основний метод дослідження - аналіз клінічно-лабораторних спостережень.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у дітей з ГВ визначені зміни у гормональній системі і ККПС, які суттєво впливають на систему зсідання крові та інші патогенетичні механізми хвороби: підвищення рівнів К, Т3, Т4, ТТГ, калікреїну, альфа-1-ІП, тоніну, активності еластази; зниження рівнів калікреїногену, загальної активності протеїназ, активності альфа–2–МГ та еластазо-інгібіруючої активності сироватки крові. Доведений зв’язок цих змін з розвитком гіперкоагуляційних зсувів за даними АКТ, клінічними та біохімічними ознаками захворювання. Встановлена динаміка змін параметрів системи зсідання крові, ККПС, рівнів гормонів (К, Т3, Т4, ТТГ) у співставленні з імунологічними показниками при різних клінічних варіантах захворювання, рецидивуючого і ускладненого перебігу ГВ у дітей. Доведене прогностичне значення змін рівня кортизолу і калікреїну на початкових етапах розвитку захворювання.

Практичне значення результатів роботи. Доведена недостатня ефективність існуючих програм лікування ГВ у дітей у запобіганні розвитку тромбоваскулярного синдрому у хворих. Сформульовані критерії ризику розвитку капіляротоксичного гломерулонефриту у дітей з ГВ. Обгрунтувані рекомендації щодо застосування у програмі лікування речовин антипротеазної активності: контрикалу (трасилолу) чи гордоксу, памба, препаратів сої, як інгібіторів кініногеназ. На підставі вивчення у хворих рівня кортизолу та показників ККПС розроблені критерії несприятливого перебігу ГВ, що дозволяє своєчасно вносити корективу у лікувальну програму, зокрема, застосовувати такі методи, як пульс-терапія і цитостатики.

Впровадження результатів роботи в практику. За результатами роботи підготовлено і видано інформаційний лист “Оцінка перебігу геморагічного васкуліту у дітей шляхом визначення рівня кортизолу та калікреїну у сироватці крові” (2001р). Результати дослідження впроваджені в роботу міської дитячої клінічної лікарні № 16 (м.Харків), міської дитячої клінічної лікарні №1 (м.Чернівці), обласної дитячої клінічної лікарні (м.Донецьк), що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок дисертанта. Внесок автора в отриманні наукових результатів є основним і полягає у виборі напрямку, об’єму та методів дослідження, в постановці мети та формулюванні завдань, в організації обстеження 88 хворих на ГВ.

Автор власноручно здійснював обстеження та підбір тематичних хворих з використанням клінічних та лабораторних методів, застосував такі методи дослідження хворих: визначення рівнів кортизолу, тиреоідних гормонів та показників ККПС. Автор особисто проводив аналіз та статистичну обробку отриманих результатів з використанням електронно-обчислювальної техніки, оформлення дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися і представлялися на X з’їзді педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі” в 1999 р.(м. Київ); на міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні проблеми гуманізації та гармонізації управління” в 2000 р. (м.Харків); на пленумі Харківської міської асоціації педіатрів України (1999р.); на міських науково-практичних конференціях лікарів-педіатрів у 1998, 1999, 2000, 2001 рр. (м.Харків); на конференції молодих вчених ХДМУ, присвяченої 196-річниці його заснування “Медицина третього тисячоліття” (м.Харків, 2001р).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертаційної роботи надруковано 8 робіт, з яких 5 у виданнях, що входять до переліку видань, затверджених ВАК України , 6 -без співавторів, 3 роботи – у матеріалах і тезах наукових конференцій і з’їздів.

За матеріалами дисертації отримано патент України на винахід “Спосіб оцінки прогнозу перебігу геморагічного васкуліту у дітей” №2001031847, МКІ А61В10/00; Заявл. 20.03.2001; Опубл. 19.07.2001.- Бюл. №10 (співавт. Ручко А.Ф.).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 162 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, 6 розділів, що включають огляд літератури та власні дослідження, заключення, висновки, практичні рекомендації. Бібліографічний список використаної літератури містить 334 джерела (що складає 31 сторінку), з них 168- українською та російською мовами, 166-латинською графікою. Робота ілюстрована 24 таблицями, 5 рисунками, 8 графіками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладені спостереження за дітьми з ГВ, які лікувалися та обстежувались в гематологічному відділенні міської дитячої клінічної лікарні №16 м.Харкова протягом 1997-2001 років. В процесі спостереження хворим проводилося загальноклінічне обстеження. Стан зсідання та протизсідання крові оцінювали за результатами АКТ за Berkarda B. (1965) в модифікації Баркагана З.С. (1978), визначаючи такі параметри: А - активність зсідання крові на другій хвилині (в %), МА – максимальна активність зсідання (в %), Т1 – час досягнення половинної активності зсідання (в хвилинах), Т2 – час досягнення максимальної активності (в хвилинах). Активність прогресивних антитромбінів оцінювали за індексом інактивації тромбопластину (ІІТ). Інтенсивність фібринолізу оцінювали за рівнем розчинних фібрин-мономірних комплексів.

Рівень імуноглобулінів класів А, М, G у сироватці крові визначали за Mancini G.(1965), ЦІК – за методом Haskova V. (1978). Визначення субпопуляцій лімфоцитів проводилось за допомогою моноклональних антитіл, мічених Filc методом імунофлюоресценції на імунофлюоресцентному мікроскопі, застосовуючи комерційні набори “Протеиновый контур”Санкт-Петербург. Визначали відносний вміст Т-активних лімфоцитів (CD3), Т-хелперів (CD4), Т-супресорів (CD8), натуральних кілерів (CD16), В-лімфоцитів (CD19), активність фагоцитуючих лімфоцитів – НСТ-тест, за Стюарт (1975) в модифікації Нагоєва Б.С. (1983), середній цитохімічний коефіцієнт міелопероксидази (МПО) нейтрофілів, середній цитохімічний коефіцієнт показників лізосомальних катіонних білків (ЛКБ) нейтрофілів за Шубич М.Г. (1974), титр комплементу – за Резніковою Л.С. (1967) в модифікації Мотавкіної М.С. (1980). Рівні кортизолу, трийодтироніну, тироксину та тиреотропного гормону визначали радіоімунним методом з використанням стандартних наборів для РІА Інституту біоорганічної хімії АН (Беларусь) та “Immunotech” (Чехія). Для оцінки стану ККПС визначали рівень калікреїну і калікреїногену у сироватці крові за Пасхіною Т.С. (1973), а також активність протеїназ (загальну активність протеіназ, рівні альфа-1-ІП, альфа-2-МГ, тоніну, активність еластази та еластазо-інгібіруючу активність за методом Веремєєнко К.Н. (1988) в модифікації Самохіної Л.М. (1988). За норму показників К, Т3, Т4, ТТГ, ККПС були прийняті результати обстеження 10 здорових дітей. Біохімічні та імунологічні дослідження були виконані в біохімічній та імунологічній лабораторіях кафедри факультетської педіатрії Харківського державного медичного університету, дослідження гормонального профілю – в радіоізотопній лабораторії Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України (м.Харків), калікреїн-кінін-протеазної системи – в лабораторії Інституту терапії АМН України (м.Харків). За контроль біохімічних, іммунологічних показників та АКТ були прийняті показники, одержані в нашій лабораторії дослідженнями співробітників кафедри факультетської педіатрії Харківського державного медичного університету [Судаков О.М.,1980; Юріна Н.І.,1990; Ручко А.Ф.,1992; Міщенко І.В.,1996].

Статистична обробка результатів здійснювалась із застосуванням програм “Excel”, “Statgrafics”, “Statistica–5” на персональному комп’ютері ІВМ “Sonica”. Достовірність відмінностей даних визначалася за допомогою критерія t Ст’юдента з рівнем значущості р<0,05. Існування і характер зв’язку між окремими клінічними і лабораторними показниками виявлялася за допомогою коефіцієнта кореляції – r [Бессмертный Б.С.,1967]. При вивченні можливості прогнозування перебігу ГВ у дітей застосовувався статистичний аналіз за Ван-дер-Верденом [Славнов В.Н.,1978].

Результати досліджень та їх обговорення. Дослідження проведені у 88 дітей віком від 1 до 15 років, хлопчиків – 53,6% , дівчаток – 46,4% .

За клінічними формами хворі розподілялися таким чином: шкірна (проста) форма ГВ - 14,8%, шкірно-суглобова – 26,4%, змішана зі шкірно-суглобово-абдомінальним синдромом – 33,0%, змішана зі шкірно-суглобовим, абдомінальним і нирковим синдромами – 25,8%. Виділяли 2 варіанти перебігу ГВ: сприятливий, який характеризувався циклічним перебігом хвороби і в результаті базисної терапії закінчувався видужанням, і несприятливий, коли на фоні базисної терапії не відмічалося клініко-гематологічної ремісії, спостерігався рецидив або хронізація процесу, навіть на фоні глюкокортикоідної терапії. Тривалість перебування дітей у стаціонарі коливалася від 35 ліжко-днів у хворих з простою формою ГВ до 92 ліжко-днів --при змішаній формі і хвилеподібному перебігу хвороби. Як базисна терапія всім дітям застосовувалася діета із суворим обмеженням алергенів і призначалися аскорутин, курантил, гепарин, свіжезаморожена плазма, діазолін, фенкарол, супрастин, діпразин, перитол; з метою стимуляції фібринолізу поруч з гепаринотерапією вводили в/в краплинно 1,0% розчин нікотинової кислоти у складі фізіологічого розчину; для покращення мікроциркуляції призначали низько – і середньомолекулярні плазмозамінники. При вираженому запальному суглобовому компоненті та при хвилеподібному перебігу ГВ призначали нестероідні протизапальні засоби (ортофен, індометацин, вольтарен); як препарати базисної та симптоматичної терапії - баралгін, вітамін Е, рибоксин, дімефосфон, поліфепан, ентеросгель, активоване вугілля, делагіл, унітіол. При наявності супутньої інфекції або при загостренні хронічних вогнищ запалення, а також при хвилеподібному перебігу шкірного синдрому застосовували антибактеріальні засоби, ГК призначалися у 21,3% дітей зі змішаною формою ГВ при відсутності ефекту від базисної терапії в дозі 1-5 мг/кг маси тіла протягом 10-14 діб, потім з поступовим зниженням дози протягом 1 місяця; 13,2% дітям з несприятливим перебігом ГВ призначалися цитостатики та сеанси лікувального плазмаферезу. В результаті терапії ремісії не вдалося досягнути у 26,0% дітей зі змішаною формою хвороби при формуванні капіляротоксичного гломерулонефриту.

Результати паралельного дослідження АКТ, рівня гормонів та показників ККПС показали, що в активній фазі ГВ в цілому найбільш помітні зсуви спостерігаються в рівнях К, Кал-ну та показників активності А (АКТ), тоніну, еластази (див. графік 1).

Аналіз досліджень свідчить, що рівень Кал-ну у сироватці крові був підвищений у хворих ГВ усіх груп, але особливо виражене підвищення відмі‹чено при рецидивуючому перебігу – до 184,417,4 мОд/мл (р‹0,001) та при шкірно-суглобово-абдомінальній формі – до 166,615,9 мОд/мл (р‹0,001); при хвилеподібному перебігу його підвищення було дещо меншим - 161,59,0 мОд/мл (р‹0,001), контроль 30,661,72 мОд/мл. Рівень Кал-гену знижувався при всіх клінічних варіантах ГВ, однак, найбільш виражене зниження до рівня 291,140,2 мОд/мл (р‹0,01; контроль 404,432,8 мОд/мл) встановлено при ускладненому варіанті ГВ з формуванням КТГ. Відзначене підвишення рівня тиреоїдних гормонів: Т3 до 2,650,3 нмоль/л при шкірно-суглобово-абдомінальній формі і до 2,760,2 нмоль/л) - при рецидивуючому перебігу захворювання (р‹0,05; контроль 2,30,1 нмоль/л); Т4 – до 111,37,02 нмоль/л і ТТГ до 2,120,17 мМо/л при змішаній формі зі шкірно-суглобово-абдомінально-нирковою формою (р‹0,05; контроль, відповідно, 78,124,9 нмоль/л; 1,640,14 мМо/л). Розвиток ГВ у дітей майже при всіх варіантах перебігу захворювання супроводжувався підвищенням рівня К в сироватці крові у діапазоні від 404,191,5 нмоль/л до 555,6154,9 нмоль/л (р‹0,05; контроль 183,1535,6 нмоль/л). Найбільш високим рівень К був відзначений при ускладненому варіанті ГВ і становив 555,6154,9 нмоль/л (р‹0,05). Взаємодія трьох важливих протеолітичних систем плазми крові – фібринолітичної, калікреїн-кінінової та протеазної реалізується у тому, що плазмін і тромбін, які утворюються в процесі активації йх попередників, приймають участь у генезі кініноутворення, причому, активність ферментів пригнічується одними і тими ж плазмовими інгібіторами, це, зокрема, альфа-1-ІП і альфа-2-МГ [Веремєєнко К.Н.,1980].

Згідно з одержаними даними, у дітей в активній фазі ГВ відзначено в цілому підвищення рівня альфа-1-ІП (7,369±0,036 г/л·г), еластази (0,188±0,01 Од/мл; р‹0,001), тоніну (6,067±3,21%;р‹0,05) поруч зі зниженням загальної активності протеїназ (0,005±0,00047 г/л·г; р‹0,001), альфа-2-МГ (0,185±0,024 г/л·г; р‹0,05), при нормі, відповідно, 7,365±0,082 г/л·г; 0,05±0,001 Од/мл; 3,22±1,21%; 0,0188±0,00037г/л·г; 2,836±1,091г/л·г.

Графічне зображення ряда показників системи протеїназ у вигляді так званих “протеазограм” і аналіз останніх дає можливість глибше вивчити суть змін у ККПС при ГВ у дітей, зокрема, в динаміці захворювання. Так, у дітей у гострому періоді ГВ при максимальній вираженості клінічних проявів ( рис.1: 1,2,4,8,9,10), як правило, відзначені однотипні зсуви: різко виражені зниження показників загальної активності протеїназ, альфа-2-макроглобуліну, тоніну, підвищення рівня еластази. Зміни інших параметрів не такі показові. В період зниження активності процесу (рис.1: 3,12,13) найбільш демонстративним є значне зростання показників тоніну. Для періода ремісії (рис.1: 11) найбільш суттєвим є відносне зниження рівня еластази. Показники протеїназ у дітей з ГВ, ускладненим нефритом не мають принципових відмінностей (рис.1: 5 – перший гострий період, 6 –другий рецидив, 7 – неповна клініко-лабораторна ремісія). В процесі лікування зміни у протеїназній системі набувають зворотнього розвитку. Уявлення про взаємодію різних систем, що впливають на тромбоутворення і на певному етапі на формування клінічної картини ГВ, як дисемінованого мікротромбоваскуліту, дає графік 2, на якому зміни показників АКТ (А) – подані у зв’зку зі змінами рівня еластази і кортизолу.

Результати проведених нами досліджень свідчать про більш виражене підвищення рівнів К і Кал-ну у дітей з ускладненними формами ГВ, що визначає ідею застосування цих показників для визначення несприятливих клінічних варіантів захворювання на максимально ранніх етапах розвитку патологічного процесу. За допомогою статистичного аналізу по Ван-дер-Вердену [Славнов В.Н.,1978; 1988] нами доведена достовірна різниця у концентраціях К і Кал-ну у сироватці крові хворих з несприятливим і сприятливим перебігом хвороби (р‹0,05). Підвищення у сироватці крові рівней калікреїну в діапазоні від 204,2 до 388,9 мОд/мл та кортизолу від 492,9 до 814,3 нмоль/л в гострий період захворювання свідчить про можливість прогностично несприятливого перебігу і розвитку ускладнень, тобто існує висока вірогідність розвитку КТГ.

При тяжкому перебігу ГВ для зменшення гіперкоагуляційних ефектів підвищених рівнів К, тироксину, Кал-ну, альфа-1-ІП, тоніну у нами 13 хворих застосовувався контрикал (трасилол) або гордокс внутрішньовенно та памба. Як інгібітор Кал-ну, у склад базисної терапії у 14 хворих включали в їжу обезжирене борошно із бобів сої по 60-80 г 2-3 рази на добу, при цьому був відзначений позитивний ефект: найбільш швидке нівелювання геморагічного синдрому, покращання лабораторних показників, що сприяє зменшенню терміну перебування хворих у стаціонарі на 7-15 ліжко-днів у порівнянні з контрольною групою дітей, які не одержували вищезгадану терапію.

Таким чином, встановлений суттєвий вплив на формування тромбоваскулярного синдрому показників калікреїн-кінін-протеазної системи, а також рівнів кортизолу і тиреоїдних гормонов, які щільно корелють з вираженістю змін показників коагулограми і тяжкістю перебігу геморагічного васкуліту. Комплексне дослідження цих показників має значення для оцінки перебігу і прогнозу захворювання.

ВИСНОВКИ

1.В дисертаційній роботі проведене теоретичне узагальнення та досягнуте нове рішення наукової задачі, що виявляється у визначенні у дітей з геморагічним васкулітом багатограннних і різноспрямованих змін у гормональній і калікреїн-кінін-протеазній системах (кортизолу, трийодтироніну, тироксину, тиреотропного гормону, калікреїну, калікреїногену, загальної активності протеїназ, ?-1-ІП, ?-2-МГ, тоніну, активності еластази, еластазо-інгібіруючої активності), які суттєво впливають на систему зсідання крові та імунологічні показники, які є патогенетично значущими у формуванні тромбоваскулярного синдрому.

2.Геморагічний васкуліт у дітей характеризується ознаками активації тироїдної системи (тироксину і трийодтироніну) та підвищенням у сироватці крові рівня кортизолу. Найбільш виражені зміни визначені на початку захворювання при шкірно-суглобово-абдомінальній формі та рецидивуючому перебігу ГВ.

3. У хворих на ГВ відзначається підвищення рівня калікреїну, зниження рівня калікреїногену, особливо при рецидивуючому перебігу захворювання, зниження загальної активності протеїназ, вмісту в крові ?-2-МГ, еластазо-інгибіторної активності сироватки крові, підвищення активності ?-1-інгібітора протеїназ, рівня тоніну і активності еластази з тенденцією до нормалізації в процесі лікування.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки перебігу і прогнозу захворювання дітям з ГВ необхідно проводити визначення рівнів кортизолу і калікреїну у сироватці крові на ранніх етапах патологічного процесу.

2. Підвишення в крові вмісту калікреїну в діапазоні від 204,2 мОд/мл до 388,9 мОд/мл з одночасним підвищенням рівня кортизолу в інтервалі від 492,9 нмоль/л до 814,3 нмоль/л в гострий період свідчить про можливість прогностично несприятливого перебігу захворювання з розвитком ускладнень, зокрема капіляротоксичного гломерулонефриту (КТГ).

3. Підвищення рівнів кортизолу і калікреїну у сироватці крові свідчить про несприятливий прогноз ГВ і диктує необхідність обстеження цих хворих за нефрологічною програмою вже на початкових етапах захворювання, а відсутність ефекту від базисної терапії визначає доцільність корекції в комплесної схеми лікування і включення у крайніх випадках пульс-терапії метилпреднізолоном і цитостатиками.

4. В комплексі лікувальних заходів при тяжкому перебігу ГВ необхідне призначення заходів, спрямованих на нівелювання гіперкоагуляційних ефектів підвищених рівнів кортизолу, тироксину, калікреїну, ?-1-інгібітора протеїназ, тоніну, активності еластази шляхом призначення контрикалу або трасилолу (гордокс) внутрішньовенно повільно або краплинно, а також памба (разова доза 0,25-0,5 г, добова –0,75-1,5г).

5. Для пригнічення активності калікреїну при ГВ у дітей рекомендується як інгібітор кініногеназ добавка у їжу знежиреного борошна із бобів сої по 60-80 г 2-3 рази на добу.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ефективність глюкокортикоїдної терапії у дітей з геморагічним васкулітом // Медицина сегодня и завтра. - 2000. - №1. - С.73-75.

2. Роль визначення показників калікреїн–кінін–протеазної системи, кортизола і тиреоїдних гормонів в характеристиці перебігу геморагічного васкуліту у дітей // Врачебная практика. – 2001. - № 5. – С. 61-66.

3. Тромбогеморагічний синдром як наслідок розладів гормональної регуляції при геморагічному васкуліті дітей.// Врачебная практика. – 2002. - №6. – С. 75-78.

4. Особенности изменения показателей протеазной системы у детей с геморрагическим васкулитом. (в соавт. с А.Ф.Ручко // Врачебная практика. – 2002. - №1. - С. 41-43.

Автор проводила дослідження протеазної системи у дітей, розробила графічне зображення показників системи протеаз та аналіз, який даєть можливість глибше вивчати суть змін при геморагічному васкуліті у дітей.

5. Спосіб оцінки прогнозу перебігу геморагічного васкуліту у дітей // Патент України на винахід №2001031847, МКІ А61В10/00, Заявл. 20.03.2001; Опубл. 19.07.2001.- Бюл. №10 (співавт. Ручко А.Ф).

Автором проведено клінічне спостереження хворих, проведено статистичну обробку результатів дослідження, аналіз результатів біохімічних досліджень та оцінка отриманих результатів.

6. Стан рівня кортизолу і тиреоїдних гормонів у сироватці крові дітей з несприятливим перебігом геморагічного васкуліту.//Педіатрія, акушерство, гінекологія. – 1999. - № 2 . - С.57.

7. Характеристика показників системи протеїназ у дітей з хронічним рецидивуючим перебігом геморагічного васкуліту.//“Медицина третього тиcячоліття” Збірник тез конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету. - 2001. - №2. - С. 95.

8. Роль эпидемиологических исследований в организации наблюдения за детьми с геморрагическим васкулитом, проживающими в экологически неблагоприятной зоне. Збірник наукових праць: “Сучасні проблеми гуманізації та гармонізації управління” (тезисы докладов международной научно-практической конференции). Харьков. – 2000. - С.135.

АНОТАЦІЯ

Курніна Ю.В. Зміни рівнів тиреоїдних і адреналових гормонів та показників калікреїн-кінін-протеазної системи при геморагічному васкуліті у дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандитата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків,2003.

Дисертація присвячена комплексному вивченню факторів, які відіграють найбільш суттєву роль в патогенезі геморагічного васкуліту у дітей, як множинного системного мікротромбоваскуліту – рівнів кортизолу, тиреоідних гормонів та показників калікреїн-кінін-протеазної системи у співставленні з показниками коагуляційних тенденцій крові (АКТ), імунологічними і біохімічними параметрами. У дітей з ГВ виявлено підвищення рівнів кортизолу, Т3, Т4, калікреїну, альфа-1-ІП, тоніну, еластази на фоні зниження факторів контррегуляції: альфа-2-МГ, калікреїногену, загальної активності протеїназ, еластазо-інгібіруючої активності. Зміни цих показників були більш виражені при тяжких і ускладнених клінічних варіантах хвороби і мали тенденцію до зворотнього розвитку в процесі лікування. Визначення підвищених показників кортизолу і калікреїну на початкових етапах захворювання може бути застосоване для прогнозу перебігу геморагічного васкуліту і внесення корекцій в діагностичну і терапевтичну програму. Обгрунтоване застосування у складі базисної терапії антипротеаз - контрикалу (трасилолу) чи гордоксу, памба - при тяжких формах ГВ та продуктів із сої, які мають властивість інгібітора кініногеназ.

Ключові слова: геморагічний васкуліт, діти, кортизол, тироксин, трийодтиронін, тиреотропний гормон, кінін, калікреїн, калікреїноген, протеази.

АННОТАЦИЯ

Курнина Ю.В. Изменение уровня тиреоидных и адреналовых гормонов и показателей калликреин-кинин-протеазной системы при геморрагическом васкулите у детей. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандитата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины, Харьков,2003.

Диссертационная работа посвящена комплексному изучению факторов, играющих существенную роль в патогенезе геморрагического васкулита, как множественного системного микротробоваскулита – уровней кортизола, тиреоидных гомонов и показателей калликреин-кинин-протеазной системы – в сопоставлении с показателями коагуляционных тенденций крови (АКТ), иммунологическими и биохимическими параметрами.

У детей с ГВ в целом установлено повышение уровней кортизола, Т3, Т4, калликреина, альфа-1-ИП, эластазы в крови на фоне снижения показателей факторов контррегуляции: альфа-2-МГ, калликреиногена, общей активности протеиназ, эластазо-ингибиторной активности. Изменения были больше выражены при тяжелых и осложненных клинических вариантах болезни и имели тенденцию к обратному развитию в процессе лечения.

Начальный период ГВ характеризуется повышением уровней кортизола и Т4, особенно у больных с последующим развитием капилляротоксического гломерулонефрита. Показатели ККПС, кортизола и тиреоидных гормонов, которые существенно влияют на формирование тромбоваскулярного синдрома при ГВ, коррелируют с выраженностью изменений коагулограммы и тяжестью течения васкулита. Доказана возможность прогноза заболевания на ранних этапах патологического процесса по степени изменения уровней кортизола и калликреина в сыворотке крови. Обосновано в составе базисной терапии применение антипротеаз – контрикала или трасилола, памба – при тяжелом течении ГВ и продуктов, обладающих свойствами ингибиторов кининогеназ, например сои, нивелирующих гиперкоагуляционный эффект повышения уровней кортизола, тироксина, калликреина, альфа-1-ИП, тонина и активности эластазы.

Ключевые слова: геморрагический васкулит, дети, кортизол, тироксин, трийодтиронин, тиреотропный гормон, калликреин, кинин, калликреиноген, протеиназы.

SUMMARY

Kurnina J.V. Changes of thyroid and adrenal hormones level and indices of kallikrein – kinin – protease system in children with Henoch-Schonlein disease. – Manuscript.

Thesis for Сandidate of Medical Science degree by speciality 14.01.10 – Pediatrics.- Kharkіv Medical Academy of Postgraduate Education Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv ,2003.

The dissertation is devoted to studying of factors playing substential role in pathogenesis of Henoch-Schonlein disease as plural systemic thrombovasculitis. The level of cortisol, thyroid hormones, indices of kallikrein-kinin-protease system were examined in comparison with the indices of blood coagulation system (autocoagulation test), biochemical and immnological parameters.

It has been established that in children with Henoch-Schonlein disease the level of cortisol, thyroxyne, triiodthyronine, thyrotropin, kallikrein, tonin, activity of elastase are increased and level of kallikreinogen and activity of serum proteinase are decreased. The manifestation of deviation correlates with the degree of blood hypercoagulation, severety of disease and has tendency to normalisation during the treatment. It has been shown the importance of the investigation of cortisol and kallikrein serum level for prognosis of the disease course. The use of antiproteases in severe course of Henoch purpura was proposed.

Key words: Henoch-Schonlein disease, children, cortisol, thyroxine, triiodthyronine, thyrotropin, kallikrein, kinin, proteases.

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

А-активність зсідання крові на другій хвилині

АКТ – аутокоагуляційний тест

АКТ – протромбіновий індекс

б-1-?П –трипсин-інгібіруюча активність

б-2-?Г – альфа-2-макроглобулін

B-limf - В - лімфоцити

ГВ – геморагічний васкуліт

ГК – глюкокортикоіди

ДВЗ-синдром – дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові

Е- еластаза

Е-інг – еластазо-інгібіруюча активність

Ig A – імуноглобулін А

Ig M – імуноглобулін М

Ig G – імуноглобулін G

ІІТ – індекс інактивації тромбопластину

К – кортизол

Кал-н – калікреїн

Кал-ген – калікреїноген

ККПС – калікреїн-кінін-протеазна система

КТГ – капіляротоксичний гломерулонефрит

ЛКБ – лізосомальні катіонні білки

ЛПФ –лікувальний плазмаферез

МА – максимальна зсідаюча активність

МП - міелопероксидаза

Т1 – час досягнення половинної зсідаючої активності

Т2 – час досягнення максимальної зсідаючої активності

Тоб- загальна кількість Т-лімфоцитів

Т3 – трийодтиронін

Т4 – тироксин

ТТГ – тиреотропний гормон

ЦІК – циркулюючі імунні комплекси