МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ШЕВЧУК Олександра Володимирівна

УДК 618.1-022:578.827.11:615.37:615.832.9

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З

ПАПІЛОМАВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ ЖІНОЧИХ

СТАТЕВИХ ОРГАНІВ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті

Міністерства охорони здоровя України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Рожковська Наталя Миколаївна,

Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України, професор Зелінський Олександр Олексійович, Одеський Державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2, м. Одеса

Доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології, м. Київ

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології № 1, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “9 липня 2003 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 3.

Автореферат розісланий “7 червня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої

вченої ради

к.мед.н., ст.н.сп. Соболєв Р. В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Протягом останніх років в Україні спостерігається несприятлива епідеміологічна ситуація щодо захворювань, які передаються статевим шляхом (ЗПСШ). Особливе місце в структурі захворюваності на ЗПСШ займає генітальна папіломавірусна інфекція (ГПВІ), яка викликається вірусом папіломи людини (ВПЛ) і є однією з найрозповсюдженіших у світі (Запорожан В. М. та ін., 2000; Зелінський О. О. та ін., 2000; Jenkins D., 2001). Це обумовлено високою контагіозністю і тенденцією до росту цього захворювання. Число людей, інфікованих ВПЛ, за останнє десятиліття у світі збільшилося більш ніж у 10 разів (Jacobson D. L. et al., 2000).

На сьогоднішній день отримані переконливі докази того, що ВПЛ є однією з основних причин декількох типів злоякісних трансформацій, що включають генітальний рак, у тому числі рак шийки матки (Балтуцкая О. И., 2002; Цукерман В. Г., 1998; Лакатош В. П., 1999; Сенчук А. Я., 2002; Суханова А. А., 1999; Coker A. L. еt al., 2001; Phalen D. N., 1997). Таким чином, профілактика, своєчасна діагностика і раціональне лікування ГПВІ сприятимуть значному зниженню захворюваності не тільки на ГПВІ, але й на рак шийки матки.

Результати останніх досліджень свідчать про зміни у стані імунної системи у хворих на ГПВІ, однак такі дані є нечисленними та суперечливими (Лакатош В. П. та ін., 1999; Сухих Т. Г. и др., 2000). Враховуючи той факт, що вивчення стану імунної системи дозволяє проводити диференційоване лікування хворих з ГПВІ та прогнозувати перебіг хвороби, подальше вивчення цього питання є необхідним.

Існуючі методи лікування ГПВІ не завжди є ефективними, що свідчить про необхідність удосконалення існуючих і пошуку нових підходів до лікування (Манухин И. Б., 1995). Найбільш перспективною є комплексна терапія, коли на тлі системного лікування із застосуванням імуномодуляторів проводиться локальне видалення тканин, уражених вірусом. З факторів, що застосовуються для деструкції патологічних тканин, особливе місце займає кріовплив, який на відміну від електроексцизії, лазера та хірургічного видалення супроводжується імуномодулюючим ефектом та косметичними перевагами. Але досліджень цього питання не проводилось.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Одеського державного медичного університету “Патогенетичні механізми розвитку захворювань репродуктивної системи за умов дії агресивних факторів середовища та шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0199U004330). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета роботи і задачі дослідження. Метою роботи є підвищення ефективності лікування ГПВІ шляхом комплексного застосування індуктору ендогенного інтерферону аміксину та кріовпливу. Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: перебіг генітальної папіломавірусної інфекції у жінок.

Предмет дослідження: лікування хворих з генітальною папіломавірусною інфекцією.

Методи дослідження: загальноклінічні (збір анамнезу, об'єктивне та клініко-лабораторне дослідження), імунологічні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, цитологічні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Виявлені найбільш вагомі чинники ризику ГПВІ у жінок, проведені клініко- морфологічні та клініко-імунологічні співставлення за умов інфікування різними типами ВПЛ. Виявлено, що у пацієнток з ГПВІ наявні значні порушення в інтерфероновій ланці імунітету: підвищені рівні спонтанної інтерферонової реакції лейкоцитів (СПІЛ) і сироваткового ІФН, у той час як відповідь інтерферонової реакції лейкоцитів (ІРЛ) на індуктори ІФН- та ІФН - знижена, що є більш виразним у разі інфікування високоонкогенними типами ВПЛ. В імунній системі пацієнток з ГПВІ виявлено пригнічення клітинної та гуморальної ланки імунітету, зокрема зменшення CD3+ клітин, CD4+ клітин та співвідношення CD4+/CD8+, тоді як кількість CD8+ клітин та сироватковий IgА підвищені. Встановлено, що дані порушення найбільш виражені у жінок, інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ. Уперше вивчена динаміка змін в імунній системі у хворих з ГПВІ після застосування комплексного методу лікування з використанням аміксину та кріовпливу в залежності від ступеня онкогенності вірусу. Доведено, що комплексне застосування аміксину та кріовпливу нормалізує порушені показники імунної системі, дозволяє зменшити частоту рецидивів та скоротити термін лікування.

Практичне значення результатів роботи. Отримані результати дозволяють виявити основні групи ризику інфікування ГПВІ. Розроблено новий метод комплексного лікування хворих з ГПВІ із застосуванням кріовпливу та аміксину, що дозволяє підвищити ефективність лікування. Розроблений комплексний метод лікування хворих з ГПВІ з застосуванням кріовпливу та індуктору ендогенного інтерферону аміксину впроваджений у практичну роботу пологового об’єднання № 7 м. Одеси. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр акушерства і гінекології №1, патологічної анатомії ОДМУ.

Особистий внесок автора. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, постановку завдань дослідження, обґрунтування і розробку методів їх вирішення, обстеження і лікування хворих з ГПВІ, науковий аналіз та інтерпретацію отриманих результатів, формування основних положень і висновків дисертації, проведена статистична обробка результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено на конференції “Перинатальні інфекції - сучасний погляд на проблему” (Київ, 1999), VIII Конгресі СФУЛТ (Львів-Трускавець, 2000), конференції “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології і медичної генетики” (Київ-Луганськ, 2000), пленумах Асоціації акушерів–гінекологів України (Івано-Франківськ, 2000; Київ, 2001), III Міжнародному Конгресі “Актуальні питання інфектології в акушерстві і гінекології” (Одеса, 2000), III Російському науковому форумі “Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии” (Москва, 2001), I науково-практичній конференції “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика і лікування TORCH-інфекцій” (Київ, 2001), конференції “Актуальні питання дерматовенерології і гінекології” (Одеса, 2001), конференції молодих вчених ОДМУ (Одеса, 2001), міжрегіональній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Санкт-Петербургские научные чтения 2001” (Санкт-Петербург, 2001), Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “Проблеми онкогенетики: наукові і прикладні аспекти” (Київ, 2002), ІХ конгресі СФУЛТ (Луганськ –Київ – Чикаго, 2002), конференції молодих вчених і студентів (Мінськ, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 наукову роботу, з них 5 статей у наукових фахових журналах, інші роботи – в матеріалах конференцій і симпозіумів. Від Державного департаменту інтелектуальної власності України одержано Деклараційний патент на винахід (Патент 48888А України, МПК А61К38/21,А61В18/02 “Комбінований спосіб лікування папіло- мавірусної інфекції” авторів Запорожана В. М., Рожковської Н. М., Шевчук О. В.).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів, методів досліджень, результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 22 рисунками, 29 таблицями. Бібліографія містить 278 літературних джерел, в тому числі 122 вітчизняних та російськомовних авторів і 156 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Нами було обстежено 112 жінок у віці від 14 до 45 років. Пацієнтки були розділені на три групи: першу групу (основну) склали 44 жінки з ГПВІ, що одержували комплексне лікування з використанням аміксину і кріовпливу. Другу групу (порівняння) склали 38 жінок з ГПВІ, що одержували лікування з використанням плацебо і кріовпливу. У третю групу (контрольну) увійшли 30 практично здорових жінок. Для вивчення імунної системи ми додатково виділили дві підгрупи: першу підгрупу з 35 (42,7%) жінок, інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ, другу підгрупу – з 47 (57,3%) жінок, інфікованих іншими типами ВПЛ.

Особливу увагу звертали на скарги, анамнез, стан статевої і репродуктивної функції. Проводили гінекологічне дослідження, загальні аналізи крові та сечі, кольпоскопію, цитологічне та гістологічне дослідження, полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) на 16 та 18 високоонкогенні типи ВПЛ. Всім пацієнткам проводили скрінінг на ЗПСШ з використанням бактеріоскопії, імуноферментного аналізу і ПЛР. Вивчення стану імунної системи включало оцінку її клітинної, гуморальної та інтерферонової ланки. Лімфоцити для фенотипових досліджень одержували із зразків гепаринізованої периферичної крові пацієнток, відмивали та інкубували з моноклональними антитілами до CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ антигенам виробництва фірми “Becton Dickinson” (США). Після дворазового відмивання лімфоцити аналізували на проточному цитофлюориметрі “Bryte HS” (США). Для оцінки гуморального імунітету проводили дослідження рівня показників сироваткових IgА, IgM, IgG у периферичній крові методом простої радіальної імунодифузії за Mаncini. Дослідження інтерферонової ланки імунної системи проводили за методом Єршова Ф. І. (1996). Нами були досліджені рівень циркулюючого в крові сироваткового ІФН, СПІЛ, продукції лейкоцитами ІФН- у разі його індукції in vitro вірусом хвороби Ньюкасла (ВХН), та ІФН- при його індукції in vitro фітогемагглютиніном Р (ФГА). Статистичну обробку результатів дослідження проводили на персональному комп'ютері в таблицях Microsoft Excel 97. При Гаусовському розподілі у вибірці однотипних ознак використовували критерій Стьюдента. Різницю вважали вірогідною при p<0,05. Для оцінки даних ретроспективного дослідження, вираховували показники відносного ризику (ВР). Для порівняння відносних чисел застосовували критерій згідності Пірсона ?2.

Результати дослідження та їх обговорення. Середній вік хворих склав 21,1±2,2 роки. Найвища частота ГПВІ відзначалась у віковій групі від 20 до 24 років і дорівнювала 32,9% (ВР=14,7). Серед хворих палили 63,4% жінок (ВР=5,7), що могло сприяти пригніченню місцевого клітинного імунітету у зоні трансформації шийки матки (Александрова Ю. Н., 2000; Brisson J., 1994).

Аналізуючи анамнез пацієнток, ми відзначили високу частоту екстрагенітальних запальних захворювань, які були в 62,2% пацієнток з ГПВІ (р 0,05). Так, у 19,5% жінок був тонзиліт, у 12,2% – запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, у 18,3% – запальні захворювання сечовивідної системи, у 11% – запальні захворювання шлунково-кишкового тракту. Даний факт свідчить про дисбаланс імунної системи і наявність преморбідного фону для ГПВІ. У сексуальній поведінці факторами ризику для розвитку ГПВІ були ранній початок статевого життя (16,50,9 років) та велика кількість статевих партнерів. Почали жити статевим життям до 16 років – 22% жінок (ВР=8,2). Тільки 3,7% жінок мали протягом життя одного статевого партнера. Від 5 до 10 статевих партнерів було в 58,5% жінок, більш 10 статевих партнерів було в 29,3% жінок (ВР=5,8). Нами було виявлено, що 25,6% жінок не використовували контрацептивні методи (ВР=8,4), 6,1% – користувалися бар'єрними методами контрацепції, 15,9% – використовували комбіновані оральні контрацептиви, 13,4% – внутрішньоматкові контрацептиви, 13,4%- фізіологічний метод, 3,7% – сперміциди, 22,0% – перерваний статевий акт. Те, що лише невелика кількість хворих користалися бар'єрними методами контрацепції, у поєднанні з великою кількістю статевих партнерів, свідчить про одну із причин широти поширення ГПВІ. Дослідження генеративної функції виявило, що у 62,2% жінок з ГПВІ були аборти, у 32,9% – мимовільні аборти, у 17,1% – завмерлі вагітності, у 14,6% – передчасні пологи, у 34,1 % – розриви шийки матки в пологах, у 15,9% – післяпологові запальні захворювання. Таким чином, необхідно відзначити наявність у хворих з ГПВІ великої кількості абортів і пологових травм шийки матки, тому що одним з чинників ризику виникнення неопластичних процесів є саме травми шийки матки (Бычков В. И., 1991). Враховуючи велику кількість мимовільних абортів та завмерлих вагітностей, можна припустити вплив ГПВІ на генеративну функцію. Вивчення гінекологічних захворювань, перенесених пацієнтками з ГПВІ, відзначає високу частоту запальних захворювань жіночих статевих органів, безплідності і захворювань шийки матки. Так, в анамнезі у 68,3% жінок були запальні захворювання жіночих статевих органів, у 28% – безпліддя, у 65,9% – ектопія циліндричного епітелію, у 14,6%- ектропіон шийки матки, у 56,1% – лейкоплакія шийки матки. Виходячи з проведених нами досліджень, ГПВІ в 95,1% випадків поєднувалася з іншими ЗПСШ (ВР=29,3). У хворих з ГПВІ кандідоз був виявлений у 79,3%, бактеріальний вагіноз – у 58,5%, уреоплазмоз – у 19,5%, трихомоніаз – у 39%, хламідіоз – у 53,7%, вірус простого герпесу – у 31,7%, цитомегаловірус – у 23,2%, токсоплазмоз у 24% жінок.

У разі проведення кольпоскопії були діагностовані гострокінцеві кондиломи вульви в 56,1% хворих, плоскі кондиломи шийки матки в 14,6% хворих, гострокінцеві кондиломи піхви в 19,5% жінок. У 9,8% пацієнток ГПВІ виявлялася у вигляді різних її форм різної локалізації. Нами було виявлено наступні ознаки ГПВІ: оцтово-білий епітелій – у 48,8% випадках, йод-негативні ділянки у вигляді часткового і нерівномірного поглинання розчину Люголя – у 46,3%, пунктація – у 22%, мозаїка – у 9,0%, у 14,6% – мозаїкоподібний кольпіт. Представлені кольпоскопічні ознаки в більшості випадків були поєднаними і залежали від типу ВПЛ. Таким чином, під час кольпоскопічного дослідження можлива первинна діагностика ГПВІ, визначення локалізації і поширення ураження, вибір найбільш підозрілих ділянок для біопсії.

У разі проведення цитологічного дослідження, основна цитологічна ознака ГПВІ койлоцитоз – була виявлена у хворих в 23,2% випадків, паракератоз – в 19,5%, гіперкератоз – в 14,6%, дискератоз – в 13,4% випадків. Дисплазію шийки матки встановили в 1 пацієнтки. Після прицільної біопсії шийки матки і гістологічного дослідження у пацієнток з ГПВІ койлоцитоз виявили в 68,3% випадків, паракератоз – у 25,6%, гіперкератоз – у 23,2%, гіперплазію клітин базального і парабазального шарів епітелію – у 19%, дискератоз – у 13,4%, акантоз – у 4,9% випадків. Кондиломи гістологічно підтвердились в 100% випадків. Отже, отримані результати демонструють високу діагностичну цінність гістологічного методу дослідження.

Аналіз дослідження методом ПЛР показав, що в 42,7% хворих виявлялися високоонкогенні типи ВПЛ. Нами було виявлено залежність клінічних проявів від типу ВПЛ. З високоонкогенними типами ВПЛ були пов'язані ізольовані плоскі кондиломи шийки матки у 91,7% випадків, гострокінцеві кондиломи піхви – у 93,8% випадків, мозаїкоподібний кольпіт – у 41,7% випадків. З іншими типами ВПЛ у 87% випадків були пов'язані ізольовані гострокінцеві кондиломи вульви.

Було виявлено, що в жінок з ГПВІ наявні значні порушення в системі імунітету, причому, найбільш виражені у жінок, інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ. У пацієнток, спостерігались зміни популяційного складу лімфоцитів. У жінок з ГПВІ, особливо в інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ, кількість CD3+, CD4+ клітин, співвідношення CD4+/CD8+ були достовірно знижені, а кількість CD8+ клітин і IgА достовірно підвищені у порівнянні з групою контролю, що свідчить про виражену імуносупресію в таких хворих (рис. 1).

Під час вивчення інтерферонової ланки імунної системи було виявлено, що у жінок, інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ, рівень сироваткого ІФН у 7,8 раз, а у жінок, інфікованих іншими типами - у 6,5 раз перевершував цей показник у контрольній групі.

Рис. 1. Показники клітинного імунітету в хворих, інфікованих різними типами ВПЛ до лікування, %

Рівень СПІЛ був підвищений у 1,9 раз у пацієнток, інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ, і у 1,4 рази у жінок, інфікованих іншими типами, у порівнянні з контролем. У хворих була значно знижена активність лейкоцитів у продукції ІФН- і ІФН- у відповідь на індуктори. Рівень ІФН- у жінок з високоонкогенними типами ВПЛ був у 11,3 разів нижче контролю, а у жінок з іншими типами - у 9,0 разів нижче, ніж у контролі. Рівень ІФН- у жінок з високоонкогенними типами ВПЛ був у 4,7 рази нижче, а у жінок з іншими - у 3,2 рази нижче, ніж у контролі (табл. 1).

Таким чином, у хворих з ГПВІ наявні глибокі порушення в інтерфероновій ланці імунної системи, які потребують раціональної корекції.

До початку лікування проводили санацію генітального тракту, відповідно виявленій мікрофлорі та відновлювали микробіоценоз піхви. Жінкам основної групи призначали аміксин перорально в першу добу лікування у разовій дозі 250 мг, після цього через кожні 2 доби по 125 мг (курсова доза – 1250 мг). Після цього виконували кріовплив на уражені ділянки епітелію за допомогою автономного кріохірургічного апарату; процедуру проводили 2 циклами по 50-90 секунд (-196°С) на 6-10 день менструального циклу. Жінкам групи порівняння призначали плацебо та кріовплив. Критеріями одужання вважали зникнення кондилом, відсутність атипової кольпоскопічної картини, атипових цитологічних ознак, негативну ПЛР, нормалізацію показників імунної системи.

Таблиця 1

Показники інтерферонової ланки імунної системи в хворих, інфікованих різними типами ВПЛ

Через 3 місяці після лікування всі жінки відзначали поліпшення самопочуття, що супроводжувалося нормалізацією клінічних показників. Через 6 місяців після закінчення лікування в 38 (86,4%) жінок основної групи і в 23 (60,5%) жінок групи порівняння спостерігалася картина клінічного одужання, нормалізація параклінічних показників, а у 6 (13,6%) жінок основної групи та у 15 (39,5%) жінок групи порівняння спостерігалися рецидиви інфекції. У жінок основної групи через 7-10 днів після закінчення лікування виявлено нормалізацію змінених показників імунної системи (табл. 2).

Таблиця 2

Зміна показників імунітету в хворих основної групи та групи порівняння, інфікованих високоонкогенними типами ГПВІ

У жінок групи порівняння спостерігали лише тенденцію до нормалізації показників імунітету.

У жінок основної групи, інфікованих високоонкогенними та іншими типами ВПЛ, величина сироваткового ІФН, СПІЛ, ІФН-, ІФН- через 7-10 днів після закінчення комплексного лікування нормалізувалася.

У групі порівняння нормалізувалась лише величина СПІЛ у жінок, інфікованих іншими типами ВПЛ.

Слід відмітити, що показники інтерферонової ланки імунної системи у жінок основної групи через 3 та 6 місяців також відповідали показникам контролю, що свідчить про тривалий імуномодулюючий ефект лікування.

Таким чином, імунологічне дослідження, яке корелювало з клінічними, параклінічними показниками, підтверджує більш високу ефективність комплексного лікування, з використанням аміксину і кріовпливу в основній групі, по зрівнянню з лікуванням з застосуванням ізольованого кріовпливу у групі порівняння. Таким чином, у 38 жінок (86,4%) основної групи та у 23 (60,5%) в групі порівняння лікування було ефективним, а у 6 (13,6%) жінок основної групи та у 15 жінок (39,5%) групи порівняння спостерігалися рецидиви інфекції (рис. 2).

Рис.2. Порівняння ефективності методів лікування, %

Серед віддалених ускладнень у пацієнток обох груп не зареєстровано випадків стенозу цервікального каналу, сінехій піхви, порушень функції печінки та нирок.

Отже, комплексне лікування з використанням аміксину і кріовпливу є більш ефективним, у порівнянні з традиційним кріовпливом, тому що супроводжується більш стійкою нормалізацією показників імунної системи, покращенням найближчих та віддалених результатів лікування.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – вивчення особливостей імунної системи у жінок, інфікованих різними типами ВПЛ. Вперше визначені найбільш вагомі чинники ризику ГПВІ, особливості клініко-морфологічної картини захворювання, розроблено комплексний метод лікування хворих з ГПВІ з застосуванням імуномодулятора аміксину та кріовпливу, оцінено зміни в імунній системі при традиційному та розробленому методах лікування, оцінено ефективність лікування.

1. Найбільш вагомими чинниками ризику ГПВІ є ранній початок статевого життя (ВР=8,2), велика кількість статевих партнерів (ВР= 5,8), паління (ВР=5,7), інфікованість іншими ЗПСШ (ВР=29,3), молодий вік (20-24 роки) (ВР=14,7). Основними клінічними проявами ГПВІ є плоскі та гострокінцеві кондиломи на шийці матки та на вульві; морфологічною ознакою – койлоцитоз.

2. У пацієнток з ГПВІ наявні порушення в клітинній і гуморальній ланці імунної системи: зниження кількості CD3+ та CD4+ клітин, співвідношення CD4+/CD8+, а також підвищення кількості CD8+ клітин та IgА, в найбільшому ступені виражені у інфікованих високоонкогенними типами ВПЛ.

3. У пацієнток з ГПВІ наявні порушення в інтерфероновій ланці імунної системи, особливо у інфікованих високоонкогенними типами вірусу: зниження індукції лейкоцитами ІФН- та ІФН-, підвищення рівня сироваткового ІФН та СПІЛ, що корелює з особливостями перебігу захворювання.

4. Комплексне лікування хворих з ГПВІ з використанням кріовпливу та аміксину призводить до значного імуномодулюючого ефекту, який проявляється в нормалізації порушених показників імунної системи (збільшення кількості CD3+, CD4+ клітин, співвідношення CD4+/CD 8+; зниження кількості CD8+ клітин та сироваткового IgA; зниження сироваткового ІФН та СПІЛ, підвищення індукції лейкоцитами ІФН- та ІФН-).

5. Критеріями вилікування ГПВІ слід вважати зникнення кондилом, нормалізацію кольпоскопічної картини, відсутність койлоцитозу, елімінацію вірусу, нормалізацію показників імунної системи.

6. Розроблений комплексний метод лікування прискорює терміни клінічного одужання і знижує кількість рецидивів, що дозволяє підвищити ефективність лікування хворих з ГПВІ до 86,4% у порівнянні з 60, 5 % у разі застосуванні плацебо та кріовпливу.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

АНОТАЦІЯ

Шевчук О.В. Оптимізація лікування хворих з папіломавірусною інфекцією жіночих статевих органів. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. - Одеський державній медичний університет МОЗ України, Одеса, 2003.

Дисертація присвячена оптимізації лікування генітальної папіломавірусної інфекції у жінок. Було обстежено 112 жінок, з них 82 з ГПВІ. До початку лікування проводили санацію супутніх ЗПСШ і відновлювали мікробіоценоз піхви. Аміксин призначали у першу добу у разової дозі 0,250 г, далі через кожні 2 доби по 0,125 г. Курсова доза – 1,250 г. Після проведення імуномодулюючої терапії на 6-10 добу менструального циклу проводився кріовплив на уражені ділянки епітелію двома циклами.

Було з’ясовано, що найбільш вагомими факторами ризику є висока сексуальна активність, паління, інфікованість іншими ЗПСШ, молодий вік (20-24 роки). Було також з’ясовано, що у хворих наявні порушення в імунній системі (зниження активності лейкоцитів у продукції ІФН- і ІФН-; кількості CD3+ і CD4+ клітин, співвідношення CD4+/CD8+; підвищення кількості сироваткового ІФН, СПІЛ, CD8+ клітин і IgА). Після запропонованого методу лікування спостерігали нормалізацію її показників.

Ефективність лікування склала 86,4% у основній групі та 60,5% у групі порівняння

Ключові слова: генітальна папіломавірусна інфекція, інтерферон, імунна система, лікування, аміксин, кріовплив.

АННОТАЦИЯ

Шевчук А.В. Оптимизация лечения больных с папилломавирусной инфекцией женских половых органов. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Одесса, 2003.

Диссертация посвящена оптимизации лечения генитальной папилломавирусной инфекции (ГПВИ). Под наблюдением находилось 112 женщин. Первую основную группу женщин составили 44 женщины с ГПВИ, которые получали комплексное лечение с использованием индуктора эндогенного интерферона (ИФН) амиксина и криовоздействия, вторую группу сравнения составили 38 женщин с ГПВИ, которые получали плацебо и криовоздействие, третью группу контроля составили 30 здоровых женщин. Для изучения специфики изменений иммунной системы было выделено дополнительно две подгруппы: первая подгруппа – 35 женщин, инфицированных высокоонкогенными типами ВПЛ, вторая – 47 женщин, инфицированных другими типами ВПЛ, Диагноз ГПВИ выставляли при помощи клинического осмотра, кольпоскопии, цитологического и гистологического исследования, полимеразной цепной реакции на высокоонкогенные 16 и 18 типы ПЦР.

До начала лечения проводили санацию со-путствующих заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП) и восстанавливали микробиоценоз влагалища. Амиксин назначали перорально в первый день лечения в разовой дозе 0,250 г, затем через каждые 2 дня по 0,125 г. Курсовая доза составила 1,250 г. После проведения иммуномодулирующей терапии на 6-10 день менструального цикла проводилось криовоздействие на пораженные участки эпителия, процедуру проводили 2 циклами по 50-90 секунд.

На основании исследований было выявлено, что наиболее значимыми факторами риска являются высокая сексуальная активность, большое количество сексуальных партнеров, курение, инфицированность другими ЗППП, молодой возраст (20-24 года). Основными клиническими проявлениями ГПВИ являются плоские и остроконечные кондиломы шейки матки и вульвы, морфологическим признаком – койлоцитоз. Было выявлено, что у больных с ГПВИ имеются значительные нарушения в иммунной системе, в большей степени выраженные у инфицированных высокоонкогенными типами вируса: снижение интерферон (ИФН) продуцирующей активности лейкоцитов в ответ на индукторы ИФН- (индукция вирусом болезни Ньюкасла) и ИФН- (индукция фитогемагглютинином Р); снижение количества CD3+ та CD4+ клеток, соотношения CD4+/CD8+, а также повышение количества сывороточного ИФН и спонтанной интерфероновой реакции лейкоцитов (СПИЛ); количества CD8+ клеток и IgА, что коррелирует с течением заболевания. Критериями излеченности ГПВИ считали исчезновение кондилом, нормализацию кольпоскопической картины, отсутствие койлоцитоза, элиминацию ВПЧ по данным ПЦР, нормализацию показателей клеточного, гуморального и интерферонового звеньев иммунной системы. Так, через 6 месяцев после лечения у 38 (86,4%) женщин основной группы и у 23 (60,5%) женщин группы сравнения наблюдалась полная нормализация кольпоскопической картины, при цитологическом исследовании у них не был выявлен койлоцитоз, а ПЦР к высокоонкогенным типам ВПЛ была негативна. У данной категории больных также наблюдалась нормализация показателей иммунной системы (снижение количества сывороточного ИФН и СПИЛ; повышение индукции лейкоцитами ИФН- и ИФН- в ответ на соответствующие индукторы; повышение количества CD3+ та CD4+ клеток, соотношения CD4+/CD8+, а также снижение количества CD8+ клеток и IgА).Необходимо отметить, что показатели интерферонового звена иммунитета через 3 и 6 месяцев также соответствовали контрольным, что свидетельствует о длительном иммуномодулирующем эффекте проводимой терапии. На протяжении 1 года у этих женщин рецидивов не наблюдалось. Таким образом, разработанный комплексный метод лечения ускоряет сроки клинического выздоровления и снижает количество рецидивов, что позволяет повысить эффективность лечения больных с ГПВИ до 86,4% по сравнению с 60, 5 % в случае использования плацебо и криовоздействия.

Ключевые слова: генитальная папилломавирусная инфекция, интерферон, иммунная система, лечение, амиксин, криовоздействие.

SAMMARY

Shevchuk O.V. The optimization of treatment methods for women genital human papillomavirus infection. – Manuscript.

Thesis for scientific degree of the kandidat of medical sciences on speciality 14.01.01 – obstetrics and gynecology. – Odessa State Medical University of Ministry of Public Health Care of Ukraine. – Odessa, 2003.

The aim of this study was to increase effectiveness of treatment for genital human papillomavirus infection (HPV) for women. It was carried out for 112 women. All patients were separated in to 3 groups: the first group (44 women infected by HPV) had been treated with inductor of endogen interferon (IFN) аmixin, with total dose equal to 1250 mg and cryosurgery, the second group (38 women infected by HPV) had been treated with placebo and cryosurgery, the third group – 30 healthy women. All women infected by HPV had abnormalities in immune status: decrease quantity of IFN - and -, CD3+ and CD4+ cells, CD4+/CD8+; increase serum IFN, spontaneous IFN reaction of leukocytes, CD8+ cells and Ig A. After the treatment 86,4% women from the first group and 60,5% women from the second group had clinical remission confirmed by elimination of DNA HPV, normalization of immune status, cytology and colposcopic pictures. Thus, usage of amixin and cryosurgery increases efficiency of treatment of HPV – infection for women.

Key words: genital human papillomavirus infection, interferon, immune status, treatment, аmixin, cryosurgery