МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.ШУПИКА

МУЗАХЕМ МУХЛЕС ЯКУБ

УДК 618.3-008.6-07-084

КОМПЛЕКС ЗАХОДІВ

ДО ПОПЕРЕДЖЕННЯ ГЕСТОЗУ У ВАГІТНИХ ГРУПИ

ПІДВИЩЕНОГО РИЗИКУ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Леуш Станіслав Сергійович,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, профессор Сенчук Анатолій Якович, медичний

інститут Української асоціації народної медицини, завідувач

кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина Євдокимівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник

акушерського відділення екстрагенітальної патології.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,

кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 25 червня 2003 р. о 12.00 на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії

післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, вул.

Дорогожицька, 9, м. Київ).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської мединої академії

післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, вул.

Дорогожицька, 9, м. Київ).

Автореферат розісланий 22 травня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Прееклампсія (пізній токсикоз вагітних, гестоз, ЕРН-гестоз, ЕРН-комплекс, ЕРН-синдром) – симптомокомплекс, що включає набряки, протеінурію, гіпертензію, виникає за патологічним перебігом вагітності й поступово зникає після її завершення, потребуючий в разі загострення термінового розродження (Г.М.Савельева, 1997; Г.К.Степанков-ская, 1997). Ця патологія відноситься до найбільш поширених ускладнень вагітності й пологів, що займає провідне місце в структурі материнської смертності й перинатальних втрат (Л.Г.Ковалёва, 1996; В.И.Кулаков, 1998; З.З.Токова, 1998).

За даними В.М.Сєрова (1989), О.М.Стрижакова (1997), T.Yamamoto (1996), пізній гестоз виникає у 6–12% здорових вагітних та у 20–40% вагітних з екстрагенітальною патологією (В.А.Рогов 1995). Близькі до цього дані наведено Є.А.Чернухою (1991). Частота гестоза поміж усіх вагітних становить 7–16%, а материнська смертність за ускладненими його формами досягає 15–40% (М.А.Репина, 1988;K.Anderson, P.Bergesjo, 1984). За цим тріаду Цангемей-стера виявляють лише у 28-50% спостережень (В.И.Кулаков, 1998), звичайно на висоті клінічних проявів, що є вірогідним доказом її низької діагностичної цінності.

Тенденція до зростання гестозів, наголошена в літературі останнього десятиліття (Б.М.Венцковский, 1994; Н.Я.Жилка, 2001), призводить до неци-ві-лі-зованих показників материнської смертності, структура якої також залежить від ускладнень, безпосередньо зумовлених гестозом (кровотеча, сепсис).

Гестоз – складний нейрогуморальний патофізіологічний процес, що має проявом різноманітні розлади функцій центральної і вегетативної нервової системи, серцево-судинної й ендокринної систем, а також порушення обміну речовин, імунної відповіді та інших функцій організму вагітної у вигляді поліорганної й полісистемної недостатності (В.И.Грищенко, 1988; Э.К.Айла-мазян, 1997; Г.В.Гудков, 2001; J.Davison, 1984; C.P.Weiner, 1987).

Хоча фактори ризику приєднання гестозу визначено достатньо, проте питання етіології та патогенезу й досі залишаються не вичерпаними. Серед зумовлюючих факторів, що найперше відрізняють екстрагенітальні захворю-ван-ня вагітної, а саме вегетосудинну дистонію, гіпертонічну хворобу, серцево-судинну патологію, захворювання печінки, нирок, ендокринної системи, тощо (М.М.Шехтман, 1999). Приєднанняя гестозу значною мірою погіршує їх перебіг, так само, як і прогноз для матері й плода. Поряд з цим, гестоз може виникнути й за відсутності означеної вище екстрагенітальної патології, в разі чого йдеться про “чисті” його форми. В будь-якому випадку причиною гестозу є неадекватна системна відповідь організму на розвиток вагітності.

За сучасних умов у генезі гестозу пріоритет імунних порушень безпереч-ний. У більшості праць, присвячених імунологічним проблемам гестозів, імунні процеси в організмі вагітної переважно розглянуто відокремлено, без обліку порушень функцій центральної нервової та ендокринної систем (В.И.Кулаков, 1999; Г.В.Гудков, 2001). Проте встановлено, що зміни функціо-наль-ного стану центральної і вегетативної нервової системи, а також порушення гормонального статусу спричиняють виразний модулюючий вплив на імунну відповідь організму (Г.К.Степанковская, 1994).

У генезі гестозу, як вважається сьогодні, провідну роль відіграють патологічні зміни судинного русла. Порушення формування й функціонування матково-плацентарного кола кровообігу спричиняє у вагітних патологічні зміни центральної й периферічної гемодинаміки (Л.С.Храмова, 1995; Е.П.Зати-кян, 1997). У зв’язку з цим моніторинг життєво важливих функцій організму, ефективність коригування стану макро- й мікроциркуляції за гестозами багато в

чому визначають прогноз цього загрозливого для матері й плода ускладнення вагітності (Г.К.Степанковская, 1994).

Ймовірно, подальші дослідження стану макро- й мікрогемоциркуляції та клітинної ланки імунітету на різних етапах вагітності, вчасне розпізнавання виникаючих порушень дозволить віднайти нові діагностичні критерії, визна-чи-ти тяжкість і прогноз прееклампсії а, отже,

2

уявляються гранично актуальними.

Дискусія на сторінках часопису “Акушерство и гинекология” наприкінці 90-х років минулого століття, розв’язана за ініціативою професора Н.В.Стри-жо-вої (1988), показала, що гестоз “помолодшав”, а наукові дослідження професора С.С.Леуша та співавт. (1991; 1997) додали нових доказів щодо імунологічної при роди, патогенетично безперервного зв’язку й взаємозумов-леності ранніх та пізніх гестозів, обгрунтували доцільність їх трактовки й поєднання в групі імуногестозів. Саме тому пошук джерел прогнозування й шляхів діагностики та попередження прееклампсії на доклінічному етапі має виключно важливе науково-практичне значення. Істотно, суттєвою умовою є також можливість отримання переважно неінвазивними засобами додаткової вірогідної інформації щодо фізіології вагітності (D.P. Bernstein, 1986).

Все вищезазначене визначило мету та завдання дисертації.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана на кафедрі акушерства та гінекології № 1 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України згідно з планом науково-дослідних робіт академії й кафедри – “Окремі питання адаптації та імунологічної реактивності в процесі реабілітації функцій жіночих статевих органів” (№ держреєстрації UA0I0I3687P) та “Реабілітація репродук-тив-ної функції жіночого організму” (№ держреєстрації 0102V004021). Тему дисертації затверджено вченою радою КМАПО ім. П.Л.Шупика 19 грудня 1991 року (Протокол № 6).

Мета дослідження. Опрацювання комплексної програми моніторингу засобом вивчення показників центральної кардіогемодинаміки ЦКГ та імунного статусу в різні строки перебігу вагітності, визначення обсягу заходів щодо попередження ускладнення вагітності прееклампсією.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: перебіг вагітності у жінок з прееклампсією.

Предмет дослідження: центральна кардіогемодинаміка та стан клітинної ланки імунітету у вагітних з прееклампсією.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі виявлених кількісних і якісних

змін імунного гомеостазу, комплексної оцінки параметрів центральної гемодинаміки у вагітних групи ризику вперше отримано вірогідні докази існування прегестозу у вигляді гіповолемії й імунодефіциту, передуючих клінічній картині прееклампсії, досліджено вплив імуномодуляторів на перебіг вагітності. Дійшли висновку щодо потреби включення імуномодулюючих засобів (вілозену) до комплексної програми попередження й лікування гестозів.

Практичне значення отриманих результатів. Визначено можливості моніторингу закономірних реакцій серцево-судинної системи, дослідження характеру імунної відповіді за прогресуючою вагітністю у здорових жінок і вагітних групи ризику. Виявлено стан імунологічної гіпореактивності (імунопарез) та її ступінь у вагітних групи ризику, доказана

3

потреба пошуку нових засобів й способів її стимулювання, доведення до рівня фізіологічної толерантності, що забезпечить зниження частоти тяжких форм гестозу й кількості ускладнень для матері й плода. Отримано переконливі докази вирішальної ролі в патогенезі гестозів обтяженого преморбідного фону, характерних гемодинамічних зрушень і набутого імунодефіциту.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є творчим доробком автора, результатом ретельного аналізу клінічного матеріалу, досконалого оволодіння технологією неінвазивного електрофізіологічного й сучасного імунологічного методів обстеження за умов відсутності будь-якого ризику для матері й плоду. Автором особисто або за його безпосередньою участю виконані клінічні спостереження й лабораторні дослідження, матеріали яких піддано кваліфіко-ваному математичному аналізу. Особистим внеском є також комплексне лікування вагітних з ризиком гестозу імуномодулюючими засобами, зокрема вітчизняним тимічним імуномодулятором Вілозеном. На підставі отриманих результатів опрацьовано практичні рекомендації.

Апробацiя результатiв дисертації. Матеріали дисертації обговорено на засіданні вченої ради педіатричного факультету КМАПО, науковій конференції за наслідками закінчених наукових робіт КМАПО у 1997 році, засіданні проблемної комісії (1998), науково-практичних конференціях ТМО № 2 Дніпровського району м.Києва в процесі виконання роботи та за її кінцевими наслідками. Основні положення дисертації використано в навчаль-ному процесі кафедри акушерства і гінекології № 1 КМАПО ім. П.Л.Шупика на циклах удосконалення лікарів, в програмі підготовки лікарів-інтернів й клінічних ординаторів.

Публікації. За наслідками роботи оприлюднено 5 наукових робіт в фахових часописах, рекомендованих ВАК України (3 з них – самостійно), отримано 1 патент України на винахід, матеріали якого впроваджено в практичну діяльність родопомічних установ.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 114 сторінках машинодруку, включає вступ, 4 розділив, зокрема огляд літератури, матеріали й методи досліджень, два розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, заключення, висновки, пропозиції до впровадження, бібліогра-фічний показник, що вміщує 206 найменувань (154 україно- та російськомов-них, 52 іноземних). Роботу ілюстровано 15 таблицями та 8 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. Відповідно до мети та задач дослідження у вагітних основної групи (96 жінок) з високим зосередженням факторів ризику раннього приєднання гестозу виконано 3 серії спостережень показників гемодинаміки та імунітету в різні терміни вагітності, відповідно триместрам, включаючи:

-

-  29 жінок з терміном вагітності 18-24 тижні, госпіталізованих у відділення патології вагітності з ознаками гестозу. У всіх вагітних вивчено показники гемодинаміки, а у 20 з них – Т-системи імунітету.

- вагітних у терміні 30-36 тижнів з маніфестними симптомами та клінікою прееклампсії. В цій групі всім хворим проведено гемодинамічні дослідження, а також вивчено стан Т-клітинного імунітету у 20 з них.

Результати досліджень згруповано та проаналізовано з врахуванням особливості клінічного перебігу, матеріалів анкетування, зосередження факторів ризику, досягнутого ефекту лікування. Оскільки всі дослідження потребували умов стаціонару, то виконання

4

обсяжної наукової програми у кожної вагітної, неодноразово протягом всього періоду гестації видавалось дещо утрудненим, тому розподіл факторів ризику виникнення гестозу вивчено і враховано окремо в кожній серії спостережень (табл. 1).

Таблиця 1

Обліковані фактори ризику гестоза в основній групі під час
перебігу вагітності

Фактори ризику/триместр | 1-й | 2 –й | 3-й

Кількість вагітних | 31 | 29 | 36

Перша вагітність | 21 (68%) | 24 (82,8 %) | 23 (63,9 %)

Багатородячі | 10 (32,2 %) | 5 (17,2%) | 13 (36,1 %)

Аборти штучні чи мимовільні | 21 (68%) | 12 (41,3 %) | 23 (63,9 %)

Вік < 20 и > 31 років | 14 (45,2 %) | 13 (45,8 %) | 19 (52,8 %)

Шкідливі професії*) | 11 (35,5 %) | 10 (34,5 %) | 20 (55,6 %)

Преморбідне фон | 28 (90%) | 29 (100%) | 35 (97,2 %)

Екстрагенітальна патологія за побіжною вагітністю |

17 (54,8 %) |

27 (93,1%) |

35 (97,2 %)

Шкідливі звички (паління, алкоголь, кава, наркотики) |

22 (70,9 %) |

26 (90%) |

26 (72,2 %)

Ожиріння | 7 (22,6 %) | 7 (24,1%) | 11 (30,6 %)

Хірургічні втручання | 14 (45,2 %) | 12 (41,3 %) | 22 (61,1 %)

Ступінь ризику (балів) | 5,29 | 5,69 | 6,3

*) Професії, пов’язані із значним фізичним навантаженням, химічним виробництвом, нічними чергуваннями й виробництвом в умовах екстремальних ситуацій та аварій.

В ході дослідження представилося можливим оцінити сукупність виявлених факторів ризику в балах. Кожний фактор приймали за 1 бал, визначали частоту зустрічаємості кожного фактора ризику в даній серії, потім підсумовували бали по всіх факторах ризику в кожній серії та ділили на кількість вагітних жінок в даній серії. Таким чином, отримували середній бал ризику виникнення гестозу в різні терміни вагітності.

Обчислення факторів ризику у групах за триместрами показало, що у кожному триместрі

вагітності ступінь ризику виникнення гестозу зростає (рис. 1).

Рис. 1 Ступінь ризику виникнення гестозу в різні терміни вагітності.

У даному дослідженні використано багатофункціональний реоаналізатор РА5-01

5

українського виробництва, до переліку переваг й відзнак якого відносяться одночасне дослідження центральної кардіогемодинаміки й скорот-ливої функції серця, дослідження центральної гемодинаміки й периферічного кровообігу. В акушерській клініці метод особливо привабливий завдяки неінвазивності.

У цьому дослідженні для оцінки показників кровообігу за прогресуючою вагітністю з ризиком ускладнень засобом тетраполярної реографії визначали показники центральної кардіогемодинаміки (ЦКГ) та певні термінові показники серцевого циклу (табл. 2).

Попередні дослідження, проведені на кафедрі, дозволили уточнити діапазон фізіологічних характеристик ЦКГ у різні терміни неускладненої вагітності та інтегрувати останні в діагностичну програму реоаналізатора (табл. 3)

Таблиця 2.

Програма вивчення ЦКГ під час вагітності

Найменування показника | Одиниці виміру

1.Частота серцевих сокорочень ЧСС | Уд /1 хв

2.Ударний об’єм УО | мл

3.Хвилинний об’єм ХО | л/хв

4.Ударний індекс УІ | мл/м2

5.Серцевий індекс СІ | л/хв/м2

6.Середній артеріальний тиск САТ | мм рт.ст. [м.р.с.]

7.Загальний периферійний опір судин ЗПОС | Дин х с/см5 [79,98 х САТ/МО]

8.Робота серця РБТ | Кгм. [14,35 х 10-3МО х САТ]

9.Тривалість серцевого циклу ТСЦ | С

10.Часовий показник ЧП | С

11.Відносний ЧП – ВЧП | %

12.Фаза вигнання ФВ | С

13.Амплітуда дифреограми АДР | ОМ/С

Таблица 3.

Еволюція основних показників гемокардіодинаміки при необтяженому перебігу вагітності (M+m)

Показник | Терміни вагітності в тижнях

10-12 | 26-28 | 36-38

ЧСС | 73,2±0,57 | 82,4±2,15 | 78,7±2,54

ТСЦ | 0,825±0,020 | 0,731±0,017 | 0,772±0,023

УО | 112,8±9,08 | 121,8±5,66 | 83,6±5,90

ХО | 8,19±0,60 | 9,92±0,39 | 6,5±0,42

ЗПОС | 868,5 ±69,37 | 694,14±7,023 | 1139,5±143,53

РБТ | 9,85±1,54 | 12,07±0,75 | 9,07±0,51

ЧП | 0,12±0,058 | 0,126±0,002 | 0,132±0,011

АДР | 3,085±0,190 | 2,56±0,130 | 2,13±0,150

ФВ | 0,296±0,002 | 0,265±0,007 | 0,257±0,011

САТ | 83,8±4,22 | 83,9±2,34 | 97,9±1,78

Тестом виявлення Т – лімфоцитів у людини являється метод спонтанного розеткоутворення, заснований на здатності Т – клітин приєднувати до себе ксеногенні еритроцити (еритроцити барана). Виділення лімфоцитів проводили за методом А.Воуйm (1974) у градіенті фікол-урографіну. Для постановки реакції Е – розеткоутворення використовували

6

метод M.Jondal та співавт. (1972). Постановку теофілінчутливого тесту проводили за методом A.Shore та співавт.(1978).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за методом обробки медичної інформації (О.П. Мінцер,1991).

Результати досліджень та їх обговорення. Спостереження перебігаючої вагітності в основній групі та відповідна еволюція показників кардіогемоди-наміки дозволяють виявити вже в 1-му триместрі очевидну дисгідрію, яку характеризують первісно існуюча чи така, що рано приєдналася, гіповолемія. Остання зберігається протягом усього періоду гестації й безсумнівно впливає на системний кровообіг, зокрема матково-плацентарний. Виявляються низькими, порівняно з показником у здорових осіб (р<0,05-0,001), величини ударного об’єму [УО] (78,7±4,1 проти 112,8±9,08), хвилинного об’єму [ХО] (5,35±0,35 проти 8,2±0,60 л/мин.), ударний та систолічний індекси [відповідно – УІ та СІ] знижуються. У разі чого дефіцит досягає 20-30% і більше та прогресує у разі подальшого перебігу вагітності (табл. 4).

Таблиця 4

Кількісні та якісні характеристики кровоплину у 1 й 2 триместрах (М±m)

№№

п/п | Показники кардіоге-модина-міки | Групи обстежених

1-й триместр | 2-й триместр

Здорові

n =20 | Прегестоз

n = 31 | Здорові

n = 20 | Прегестоз

n = 29

1. | ЧСС | 73,2±0,57 | 77,9±2,16* | 82,4±2,15 | 79,8±1,68

2. | УО | 112,8±9,1 | 78,7±4,1** | 121,8±5,66 | 107±3,34*

3. | ХО | 8,2±0,60 | 5,3±0,35** | 9,9±0,39 | 8,5±0,21**

4. | УІ | 62,7±5,04 | 53,2±2,68 | 67,7±1,34 | 64,09±2,33

5. | СІ | 4,6±0,13 | 3,9±0,19 | 5,5±0,12 | 5,05±0,18

6. | CAТ | 83,8--±4,22 | 73,5±1,49* | 83,9±2,34 | 92,7±1,3**

7. | ЗПОС | 868,5±69,37 | 1267±39,33*** | 694,1±47,02 | 952±34,93

8. | РБТ | 9,9±1,54 | 7,05±0,42 | 12,1±0,75 | 10,75±0,30

9. | ТСЦ | 0,8±0,02 | 0,77±0,02 | 0,73±0,017 | 0,77±0,019

10. | ЧП | 0,12±0,058 | 0,12±0,002 | 0,13±0,002 | 0,12±0,002**

11. | ВЧП | 15,0±0,68 | 15,5±0,30 | 17,8±0,43 | 16,0±0,45

12. | АДР | 3,1±0,19 | 3,76±0,067** | 2,6±0,13 | 3,41±0,099**

13. | ФВ | 0,296±0,002 | 0,280±0,005* | 0,265±0,007 | 0,290±0,0035**

Примітка: Вірогідність різниці із здоровими * – р<0,05;

** – р<0,01; *** – р<0,001.

Водночас зареєстровано підвищення загального периферійного опору судин [ЗПОС] (1267±39,33 проти 868,5±69,37), що є однією з природних, закономірних реакцій організму вагітної на дефіцит ОЦК й своєрідним підтвердженням існуючої думки (Ю.Шутеу, Т.Бендилэ, А.Кафрицэ, 1981) про механізми еволюції шоку. У літературі часто використовують поняття середній артеріальний тиск (САТ), який є наслідком всіх змінних значень тиску протягом серцевого циклу, й, головне, відображенням енергії безпе-рервного артеріовенозного кровоплину задля забезпечення адекватної перфузії тканин. Отримані в проведених дослідженнях дані не суперечать відомій думці щодо закономірного зросту систолічного, діастолічного і САТ синхронно із зростаючою тяжкістю гестозу, що, за сучасними даними, може бути зумовлено відповідю на пропорційний зріст ЗПОС. Проте, за цим потребує

7

пояснення також встановлений факт, що протягом 1-го триместра САТ виявляється більш низьким у групі ризику гестозу (73,5 ±1,49 проти 83,8--± 4,22, р<0,05). Вірогідно, зміну показника зумовлено неогенезом судин й передуючою, вихідною гіповолемією (рис. 2).

У наступному ця відмінність зникає, і на перший план, особливо виразно у 2-му триместрі, у групі ризику виступає гіпертензія, як закономірна відповідь на дефіцит ОЦК (92,7±1,29 мм рт.ст. проти 83,9±2,34 мм рт.ст. у здорових, р<0,01).

Усе перераховане супроводжується адекватним прискоренням частоти серцевих скорочень [ЧСС], досягаючим максимуму в 3-му триместрі (89±1,8 уд /хв., р<0,01), і відповідною еволюцією амплітудночасових показників. Так, амплітуда дифференційованої реограми [АДР] у 2-му та 3-му триместрах пересічно в півтора рази вища відповідного показника за неускладненою вагітністю (3,41±0,099 Ом/с проти 2,6±0,13 Ом/с у 2-му триместрі і 2,1±0,15 Ом/с в третьому, р<0,01), що є об’єктивною характеристикою зміни умов серцевої діяльності. Іншими словами, градієнт й тривалість гіповолемії впритул до появи маніфестних ознак ЕРН-гестозу компенсуються механіз-мами, регулюючими діяльність серцево-судинної системи, які піддаються ідентифікації засобами рео- и електрокардіографії. Таким чином, на підставі даних можна формувати групи ризику виникнення гестозу і застосування високоінформативного комплексу (алгоритму) неінвазивних електрофізіоло-гічних засобів дослідження кардіогемодинаміки, які будуть сприяти ранній діагностиці дисгідрії, прогнозуванню й попередженню прееклампсії. З погляду на закономірні за підвищеним ризиком гестозу зміни водно-електролітного балансу, адекватними меті уявляються наступні показники інтегральної реографії: ЧСС, УО, ХО, УІ, СІ, САТ, ЗПОС, РБТ, ТСЦ, ЧП, ВЧП, ФВ, АДР, що дозволяють вичерпно характеризувати кровообіг у кожному триместрі вагітності.

8

Під час спостереження вагітних з ризиком виникнення прееклампсії в різні терміни вагітності і, за вже виниклими ускладненнями, виявлено досить виразні зміни клітинної ланки імунітету, веріфіковані за вмістом Е-РОК, Т-хелперів, Т-супресорів й співвідношенням Тх/Тс. Отримані дані засвідчують про напруженість процесів в системі імунного нагляду за ризиком гестозу, наслідком яких початково низькі у 1-му триместрі показники навіть наприкінці періоду гестації не досягають фізіологічного рівня (р<0,01).Так, в 1-му триместрі в групі ризику гестоза кількість Е-РОК вдвічі нижча норми (лише 25,75±1,44% проти 50,2±1,82% у здорових, р<0,001), що переконливо свідчить про первісний чи набутий імунодефіцит у вагітних групи ризику (табл. 5).

Таблиця 5.

Е-РОК у вагітних основної групи в порівнянні із здоровими (M± m %)

Групи обстежених | Терміни вагітності

10-12 тижнів |

18-24 тижнів |

30-36 тижнів

Здорові | 50,2±1,82 | 41±1,83 | 38,7±0,19

Основна група | 25,75±1,44 | 31,65±2,04 | 38,9±1,35

р | < 0,001 | < 0,01 | >0,05

Важливою особливістю, що має відношення саме до цієї групи спостережень, є значне порушення показників клітинного імунітету, що вірогідно доказують імунодефіцитний стан, передуючий чи виниклий за побіжною вагітністю, передуючий чи прогресуючий синхронно або послідовно з встановленими гемоциркуляторними девіаціями.

Заслуговують на увагу різноспрямовані тенденції у здорових вагітних й у групі прегестозу у термінах 18-24 тижні. Якщо за неускладненою вагітністю раніш високий показник Е-РОК вірогідно зменшився, то у основній групі цей самий первісно низький показник підвищився на 5,9% (р<0,05), хоч і не досягнув рівня в контрольній групі. За зберігаючоюся тенденцією рівень Е-РОК в основній групі лише в 30-36 тижнів наблизився до відповідного показника у здорових жінок, а саме 38,9±1,35% (р>0,05). Складається враження, що неспівпадіння клітинних імунних реакцій в основній і контрольній групах, ступінь імунодефіциту, є вагомим обґрунтуванням прогнозу ускладнення вагітності гестозом і однією з найбільш ранніх діагностичних ознак.

За наслідками наших досліджень, виконаних в різні терміни даної вагітності в групі ризику, переконливих змін вмісту Т-хелперів не встановлено. Показник зберігся на вихідному рівні протягом усього терміну гестації (від 17,3±1,26% у 10-12 тижнів до 19,15±1,17% в 30-36 тижнів, р>0,05). Монотонний характер Т-хелперної активності за ризиком гестозу цілком очевидний на тлі еволюції відповідного показника у відповідні строки вагітності в контрольній групі (від 33,9±0,67% у 1-му триместрі до 18,5±0,16% в 3-му; р<0,001) й, таким чином, є доказом імунопарезу і ідентифікаційною відзнакою прегестозу.

До останнього часу накопичилося чимало доказів того, що перебудова лімфоїдних органів за вагітністю пов’язана з мобілізацією супресорних клітин.

У наших дослідженнях динаміка змін Т-супресорів протягом гестаційного періоду засвідчує, що за неускладненою вагітністю імунологічний гомеостаз підтримується майже неістотним зростом кількості Т-супресорів (від 16,3±1,83% в 10-12 тижнів вагітності до 20,2±0,40% в 30-36 тижнів (р<0,05), тоді як в групі ризику, навіть без маніфестних ознак прееклампсії показник ніби-то “наздоганяє” норму. Його величина, первісно низька (8,6±1,13%; р<0,001), в 18-24 тижні досягає 15,4±1,22% й лише в третьому триместрі – 19,75±1,24%, що по відношенню до вихідних даних у 10-12 тижнів майже в 2,3 рази вище (р<0,001). Без ризику помилки можна гадати, що саме така реакція за прогнозованим ризиком гестозу є закономірною відповіддю системи імунного нагляду на доклінічному етапі.

У динаміці прогресуючої вагітності хелперно-супресорне співвідношення (Тх/Тс) в усіх серіях досліджень у здорових жінок і в групі ризику вірогідно зменьшується При цьому в групі

9

ризику в 18-24 тижні показник зменшено вдвічі (1,27±0,16) порівняно з попередніми даними в 10-12 тижнів (3,9±0,8). В третьому триместрі показник зменшено втричі (1,15±0,15, р<0,05), що, цілком імовірно, є доказом адекватної відповіді клітинної ланки імунного нагляду на існування перманентного антигенного стимулу. Все це відбувається за умови напруження супресорної ланки (табл. 6).

Таблиця 6.

Т-супресори в різні терміни вагітності (M± m %)

Групи обстежених | Терміні вагітності

10-12 тижнів |

18-24 тижнів |

30-36 тижнів

Здорові | 16,3±1,83 | 18,6±0,38 | 20,2±0,40

Основна група | 8,6±1,13 | 15,4±1,22 | 19,75±1,24

р | < 0,001 | < 0,05 | > 0,05

Приведені дані засвідчують численні прояви імунологічних зрушень в організмі жінки за вагітністю, що передують чи є наслідком гемореологічних механізмів патогенезу прееклампсії. Таким є припущення, покладене в основу пропозицій щодо попередження гестозів, зокрема засобом використання властивостей імуномодуляторів, що, напевне, цілеспрямовано беруть участь у регуляції імунного гомеостазу, завдяки підтримці функції Т-супресорів й сприянню пригніченню ефекторних Т-клітин. З цією метою використано тимічний імуномодулятор українського виробництва Вілозен, однією з фарма-кологічних властивостей якого є стимуляція проліферації й диференціювання Т-лімфоцитів.

Препарат призначали 8-денними курсами. Зареєстрованим наслідком є стати-стично достовірне зростання розеткоутворюючих Т-клітин (Е-РОК) з 23,6±1,37% до початку лікування в 10-12 тижнів вагітності до 33,17±0,84% наприкінці курсу (р<0,001), тобто їх кількість збільшилася на ~ 40,5% й наблизилась до нормативного у відповідний термін вагітності.

Кількість Т-хелперів внаслідок лікування зросла з 16,6±1,23% до 19,33±0,82%, проте зареєстровані дані засвідчують лише тенденцію й не підтверджені статистично (0,05<р<0,1), показник лише наблизився до значення стандарту. Втім результат може покращитись при більшій кількості спостережень.

Більш виразними зрушеннями супроводжується лікування Вілозеном при дослідженні його впливу на супресорну ланку. Виявлено вірогідне, майже вдвічі збільшення Т-клітин (з 7,06±1,16% до початку лікування до 13,83±0,83% наприкінці, р<0,001), що певним чином знаходило відображення й на самопочутті обстежених, а, головне, – на співвідношенні Тх/Тс. В зв’язку з зростанням вмісту Т-супресорів ще в 10-12 тижнів показник у вагітних з прегестозом змінився на краще (з 4,64±1,17 % на початку лікування до 1,52±0,14 % наприкінці, р<0,01), тобто більш, ніж втричі. Таким чином, отримані нові докази щодо, по-перше, високої якості препарату, здатного позитивно впливати переважно на продукцію Т-супресорів, по-друге, плідного напрямку попередження гестозів імуномодулюючими засобами. Досвід кафедри й клініки та найближчі спостереження вагітності після імуномодуляції дозволяють рекомендувати останню для попередження ускладнень “від вагітності”.

ВИСНОВКИ:

У дисертації вирішена актуальна задача сучасного акушерства – зниження частоти прееклампсії шляхом удосконалення і оптимізації методів діагностики, профілактики та лікування, спрямованих на благоприємне завершення вагітності для матері та плода при даному ускладненні.

10

1. Практика консультування вагітних дозволяє вбачати в переліку факторів ризику ускладнень “від вагітності” обсяжний перелік станів, умовно класифікованих, як соціальні, професійні, природжені, й набуті, медичні складові преморбідного фону, доказано сприяючі пригніченню імунологічних, гемодинамічних та інших механізмів адаптації перебігу вагітності.

2. Аналіз результатів досліджень дозволяє відмітити, що вивчені показники, усі чи взяті окремо, не двузначно дозволяють говорити про порушення кровообігу у вагітних з ризиком гестозу що є своєрідним елементом преморбідного фону, які ускладнюють перебіг вагітності задовго до виникнення ЕРН-симптомокомплексу.

3. Показники інтегральної реографії: ЧСС, УО, ХО, УІ, СІ, САТ, ЗПОС, РБТ, ТСЦ, ЧП, ВЧП, ФВ, АДР дозволяють вичерпно охарактеризувати стан системи кровообігу в кожному триместрі вагітності. Вже в першому триместрі виявлено попередньо існуючу або рано приєднану гіповолемію. Остання зберігається протягом усього періоду гестації та впливає на системний крово-обіг. Визначаються низькими, в порівнянні із здоровими особами показники ударного об’єму, хвилинного об’єму, ударний та систолічний індекси. При цьому дефіцит ОЦК досягає 20-30% і більше та прогресує в перебігу вагітності. Одночасно зареєстровано підвищення загального періферійного опору судин, що є закономірною реакцією організму вагітної на дефіцит ОЦК.

4. Фактори ризику гестозу, виявлені в основній групі спостережень, корелюють з встановленими показниками імунодефіциту – зниженням на 50% числа Е-РОК, Т-хелперів і Т-супресорів. При цьому подальше зниження коефіцієнту Т-х/Т-с у перебігу вагітності в групі ризику гестозу характеризує напруження механізмів підтримки імунологічного гомеостазу в інтересах матері і плода, що є вагомим обґрунтуванням використання засобів імуномодуляції, зокрема Вілозена.

5. Практика імуномодуляції на докліничному етапі у групі ризику гестозу (прегестоза) сприяє суттєвому покращенню показників клітинного імунітету й підтримці неускладненого перебігу вагітності.

6. Виявлені в 1 триместрі вагітності гіповолемія та імунодефіцит дозволяють попередити доступні прогнозуванню ускладнення “від вагітності”, такі як гестоз, анемія вагітних, невиношування, багатоводдя, відшарування нормально розташованої плаценти, тощо, а обґрунтована імуномодуляція, у разі зареєстрованого в групі ризику імунодефіциту, дозволяє оптимізувати процес імунного нагляду за прогресуючою вагітністю, а також корисно вплинути на статистику перинатальних втрат, тривалість перебування в стаціонарі, вартість лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На сучасному етапі оптимальною в практиці акушера-гінеколога є програма моніторингу вагітних жінок яка повинна включати: багатоком-понентну анкету, що використовується для створення бази даних, прогнозування й діагностики, зокрема прегестозу. Анкетування є надійним інструментом для формування груп ризику, планування програми спостережень вагітних й попередження імунодефіциту засобами імуномодуляції.

2. Виявлення факторів ризику є надійним інструментом прогнозування ускладнень вагітності, виникаючих на фоні імунодефіциту і дисциркуляторних порушень задовго до симптомів діагностичної “тріади” ЕРН-синдрому, є обґрунтуванням проведення превентивного лікування прегестозу (гестозу).

3. Організаційний аспект дослідження – обґрунтування удосконалення медичної документації, переводу її на магнітні носії, стандартизація обліку анамнестичних й клінічних даних, що характеризують преморбідний фон, засобом анкетування, забезпечення наступності між поліклінікою й родопомічною установою, тощо.

11

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1.Каюкова Т.М., Васильева Л.П., Якуб М.М. Функціонально- діагностичні дослідження стану кровообігу при гестозі // Тези пленуму акушерів- гінекологів України. Шляхи зниженя материнскрї та перинатальної смертності при пізніх гестозах вагітних. – Полтава. – 1994. – С. 51-52 (набір матеріалу, статична обробка).

2.Імуномодуляція в терапії ранніх гестозів / І.К.Гамачек, С.С.Леуш, І.І.Телятникова, Г.Ф.Рощіна, М.М.Якуб // Збірник наукових праць співробіт-ників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 роки. – Київ. – 1997. – С.151-152 (набір матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку).

3.Якуб М.М. Показання до імунокорекції під час вагітності з ризиком гестозу // Ліки України. – 2002. – № 6 (5 9). – С. 22-24.

4.Якуб М.М. Характеристики состояния гемодинамики в течение беремен-ности при риске преэклампсии // Укр. журнал гематології та трансфузіології. – 2002. – № 2. – С. 43-48.

5.Якуб М.М. Иммунная дезадаптация у беременных при риске возникно-вения гестоза // Укр. журнал гематології та трансфузіології. – 2002. – № 4. – С. 55-59.

6.Пат. № 53152 UA, МПК 7 А 61 B 10/00. Спосіб прогнозування розвитку гестозу // Леуш С.С., Якуб М., Терентюк В.Г., Олійник Ю.В.- № 2002032332; Заявл. 25.03.2002; Опубл. 15.01.2003, Бюл. №1.

АНОТАЦІЯ

Якуб М.М. Комплекс заходів до попередження гестозу у вагітних групи підвищеного ризику. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2003.

Вивчено стан мікрогемоциркуляції та клітинної ланки імунітету у жінок на різних етапах вагітності. За допомогою сучасних методик (анкетування, тетраполярна реографія, імунологічні та статистичні) розроблено комплексну програму моніторингу вагітних жінок в різні терміни вагітності з урахуванням стану ЦКГ та імунологічного статусу організму, виявлено та оцінено фактори ризику, визначено заходи профілактики ускладнень вагітності пізнім гестозом.

На підставі отриманих даних про зміну імунного гомеостазу, даних комплексної оцінки параметрів центральної та периферичної гемодинаміки у вагітних групи ризику вперше доведено існування прегестозу у вигляді гіповолемії та імунодефіциту, а також вивчено вплив імуномодуляторів (Вілозену) на перебіг гестозу. Зроблено висновок про доцільність включення імуномодуляторів до комплексної програми профілактики та лікування гестозу вагітних.

Ключові слова: прегестоз, анкетування, моніторинг, гіповолемія, кардіогемодинаміка, имунопарез, імуномодуляція, Вілозен, прееклампсія.

SUMMARY

Yakub M.M. The complex of measures for gestosis warning in the high risk group of pregnants. – Manuscript.

Thesis for a degree of candidate of medical scienses, speciality 14.01.01. – obstetric and gynecology. – Kyiv Medical Acadimy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik of Minstry of Health of Ukraine, Kyiv, 2003.

Was assessed the status of microhemodynamics and cell-mediation section immunity of women in different periods pregnancy. By means of up-to-date methods: questionnaireing, tetrapolar reography, immunological and statistical was defined all-round program of monitoring of pregnants in the different periods of pregnancy, considering central cardiohemodynamic status and immunity of the

12

organism, also were found and estimated risk factors, defined prophylactic measures for pregnancy complicated by late gestosis.

Based on found immune homeostasis changes, complex evaluation of central and peripheral hemodynamics parameters of group of risk pregnants, were firstly defined proves of existence of pregestosis in the form of hypovolemia and immunodeficient, and also researched the influence of immunomodulators (Vilozen) on the course of pregestosis.

It was brought out of conclusion of the necessity of immunomodulators involved in complex program of prophylactic and treatment of pregnants with gestosis.

Key wards: pregestosis, questionnaireing, monitoring, cardiohemodynamic, immunoparesis, immunomodulation, Vilozen, preeclampsia.

АННОТАЦИЯ

Якуб М.М. Комплекс мероприятий по предупреждению гестоза у беременных группы высокого риска. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2003.

Выполненная научная работа усовершенствует методы отбора информации для определения факторов риска осложнения беременности поздним гестозом, облегчает его прогнозирование, обосновывает целесообразность внедрения в практику родовспомагательных учереждений неинвазивных методов ранней (доклинической) диагностики гестоза.

С помощью анкетирования учтено влияние на течение беременности многочисленных факторов: социальных, производственных, профессиональ-ных, преморбидного фона, наследственной и приобретенной патологии. Доказана корреляционная зависимость частоты преэклампсии от накопления факторов риска и создана соответствующая шкала для оценки её в баллах.

Путем анкетирования была селекционирована группа из 96 беременных с риском возникновения гестоза, которых обследовали в течение 1-го, 2-го и 3-го триместров. Кроме протокольного объема, в течении беременности у обследованных женщин изучено состояние кардиогемодинамики и клеточное звено иммунитета.

Адекватными цели признаны следующие показатели интегральной реографии: ЧСС, УО, МО, УИ, СИ, САД, ОПСС,РБТ, ДСЦ, ВП, ОВП, ФИ, АДР, которые позволяют исчерпывающе охарактеризовать состояние системы кровообращения в каждом триместре беременности. Уже в первом триместре обнаружена изначально существующая или рано присоединившаяся гиповолемия. Последняя сохраняется на протяжении всего периода гестации и влияет на системное кровообращение. Определяются низкими, по сравнению с показателем у здоровых лиц (р< 0,05-0,001), величины ударного объема –УО (78,7 4,1 против 112,8 9,08), минутного объема – МО (5,35 0,35 против 8,2 0,60 л/мин.), ударный и систолический индексы. При этом дефицит ОЦК достигает 20-30% и более и прогрессирует в течение беременности. Одновременно зарегистрировано повышение ОПСС (1267 39,33 против 868,5 69,37), что является закономерной реакцией организма беременной на дефицит ОЦК. Выявлены выраженные изменения клеточного звена иммунитета верифицируемые по содержанию Е-РОК, Т-хелперов, Т-суп-рессоров и соотношению Тх / Тс, которые свидетельствуют о напряжении механизмов иммунного надзора при риске гестоза, вследствие которых исходно низкие в 1-м триместре показатели даже к завершению беременности не достигают физиологического уровня (р <0,01). Так в 1-м триместре в группе риска гестоза количество Е-РОК вдвое ниже нормы (всего 25,75 1,44% против 50,2 1,82% у здоровых, р<0,001), что убедительно свидетельствует об исходном или приобретенном иммунодефиците, предшествующем или возникшем при настоящей беременности, предшествующем или прогресси-рующем синхронно

13

или последовательно с установленными гемоциркулятор-ными девиациями.

Динамика изменения Т-супрессоров на протяжении гестационного периода показывает, что в группе риска, даже без манифестных признаков преэклампсии, будучи изначально низким (8,6 1,13%; р < 0,001), в сроке 18-24 недели этот показатель достигает 15,4 1,22 % и лишь в третьем триместре как бы “догоняет “ норму (19,75 1,24 %). Именно такая реакция в случае прогнозированного риска гестоза представляет собой закономерный ответ системы иммунного надзора на доклиническом этапе заболевания, а также доказывает целесообразность использования иммуномодуляторов.

С этой целью использовали тимический иммуномодулятор украинского производства Вилозен, одним из фармакологических свойств которого является стимуляция пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.

Целесообразность использования этого иммуномодулятора в сроке 10-12 недель беременности подтверждается статистически достоверным увеличением числа Е-РОК с 23,6 1,37 % до начала лечения до 33,17 0,84 % в конце курса лечения (р < 0,001), т.е. приближением их количества к нормативному в соответствующем сроке беременности.

При исследовании влияния лечения на супрессорное звено выявлено достоверное, почти вдвое, увеличение числа Тс (с 7,06 1,16 % до лечения до 13,83 0,8% в конце лечения, р < 0,001), что определенным образом нашло отражение на соотношении Тх / Тс.

Таким образом, получены новые доказательства в отношении высокого качества препарата способного оказывать положительное влияние преиму-щест-венно на продукцию Т-супрессоров, а также важного направления на предупреждение гестозов иммуномодулирующими средствами.

Опыт кафедры и клиники, а также ближайшие наблюдения беременности после иммуномодуляции позволяют рекомендовать последнюю для предупреждения осложнений от беременности.

Ключевые слова: прегестоз, анкетирование, мониторинг, гиповолемия, кардиогемодинамика, иммунопарез, иммуномодуляция, Вилозен, преэклампсия.

УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ

ЕРН-гестоз набряки, протеїнурія, гіпертензія- гестоз

ЦКГ центральна кардіогемодинаміка

УО ударний об’єм

ХО хвилинний об’єм

УІ ударний індекс

СІ серцевий індекс

САТ середній артеріальний тиск

ЗПОС загальний периферійний опір судин

РБТ робота серця

ТСЦ тривалість серцевого циклу

ЧП часовий показник

ВЧП відносний часовий показник

АДР амплітуда диференційованої реограми

ФВ фаза вигнання

ОЦК об’єм циркулюючої крові

ЧСС частота серцевих скорочень

Е-РОК розеткоутворюючі клітини

ТС Т-супресори

ТХ Т-хелпери

___________________________________________

Підписано до друку 21.05.2003 р. Формат 60х90/16.

Ум.друк.арк. 0,9. Обл.-вид.арк.