ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Беркелієва Мая Марксівна

УДК 616.12-008.331.1 - 092-08 (213.5)

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ І ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ В УМОВАХ ЖАРКОГО КЛІМАТУ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України Мала Любов Трохимівна

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1

доктор медичних наук, професор

Ніколенко Євген Якович,

Державне підприємство Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та профзахворювань, директор.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби

Захист відбудеться “26” березня 2004 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна,4)

Автореферат розісланий “24”лютого2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л. І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Кінець ХХ-го сторіччя ознаменувався значними досягненнями у вивченні патогенезу гіпертонічної хвороби та її ускладнень, створенні сучасних високоефективних антигіпертензивних засобів. Дослідження останніх років, які засновані на порівняльному аналізі ефективності препаратів різних груп, пропонують у якості головних препаратів інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи кальцію, -адреноблокатори і діуретики як у вигляді монотерапії, так і в різних сполученнях. У переважній більшості досліджень, що описані у літературі, лікування проводиться за єдиною програмою без попередньої систематизації патогенетичних особливостей розвитку захворювання, при цьому основна увага приділяється диференціації лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) м'якого, помірного і важкого перебігу (Дзяк Г. В., 2002; Коваленко В. М., Свіщенко Є. П., 2002; Бєлоусов Ю. Б., 2001). Відправними моментами призначення препаратів є наявність факторів ризику і супутніх захворювань. Накопичений клінічний досвід значно змінив погляд на дози – для досягнення цільового рівня артеріального тиску (АТ) препарати призначаються у більш високих дозах, ніж раніше. У той же час, інтенсивна антигіпертензивна терапія, особливо у пацієнтів з високим ризиком ускладнень, не завжди дає бажаний результат, тому що результати впливу будь-якої комбінації антигіпертензивних засобів без попереднього з'ясування патогенетичних особливостей розвитку ГХ будуть носити елементи випадковості, що супроводжується надлишковим пригніченням вазоактивних систем, які забезпечують оптимальний кровообіг. Це найбільш справедливо по відношенню до хворих, що живуть в окремих клімато-екологічних зонах з переважною етнічною приналежністю і характерним способом життя.

Актуальність теми. Заслуговує на увагу припущення про те, що розробка національної версії загально-прийнятих рекомендацій стосовно конкретних географічних регіонів з особливостями клімато-екологічних умов може привести до значного підвищення ефективності профілактики і лікування серцево-судинних захворювань (Кобалава Ж., 2000). Вивчення цієї проблеми стосовно до умов арідної зони, під якою розуміють регіони з невеликою кількістю опадів (менш 200 мм на рік) і високою температурою навколишнього повітря в літні та, частково, весняно-осінні місяці, де в процесі адаптації організму відбувається значна перебудова систем терморегуляції й ауторегуляції кровообігу, представляє сприятливу можливість для оптимізації лікування ГХ. Вихідні дані про активність калікреїн-кінінової (ККСК) і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем крові (РААС) до початку лікування та в динаміці у залежності від стадії, наявності ускладнень ГХ, від сезонно-кліматичних факторів і впливу гіпотензивних засобів визначають не тільки вибір антигіпертензивних препаратів, але і тактику терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на базі Інституту терапії АМН України. Частина тематичних хворих за НДР "Розробити і впровадити в Харківській області регіональну модель та високоефективні методи диференціальної діагностики, профілактики і лікування артеріальної гіпертензії" (01.2001 - 12.2003 рр., державний реєстраційний № 0101U000150) явилася групою порівняння відносно пацієнтів, які мешкають в арідній зоні. Участь автора полягає в обстеженні хворих як основної групи, так і групи порівняння, в аналізі отриманих результатів.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи явилося підвищення ефективності терапії хворих на гіпертонічну хворобу, які мешкають в умовах жаркого клімату, на основі патогенетично обґрунтованого застосування лікарських засобів.

Для реалізації зазначеної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити закономірності сезонних змін активності калікреїн-кінінової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем крові у здорових осіб і хворих на гіпертонічну хворобу в умовах жаркого клімату.

2. Визначити принципові розбіжності у змінах активності нейрогуморальних систем в умовах жаркого клімату і помірних кліматичних умовах.

3. Виявити сезонні зміни гемодинамічних параметрів при гіпертонічній хворобі різного ступеню важкості в арідній зоні.

4. Розробити рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії відповідно до умов жаркого клімату.

Об'єкт дослідження: хворі на гіпертонічну хворобу.

Предмет дослідження: активність калікреїн-кінінової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, гемодинамічні параметри при гіпертонічній хворобі в умовах помірного клімату та арідної зони.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої у роботі мети всім хворим проводили загально-прийняті клініко-лабораторні дослідження. Для дослідження морфо-функціональних показників серця застосовувався метод ехокардіографії у В- і М-режимах. Дослідження активності калікреїну і калікреїногену проводилося спектрофотометричним методом, активності реніну і концентрації альдостерону – радіоімунологічними методами.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше представлена цілісна картина участі нейрогуморальних вазоактивних чинників у регуляції артеріального тиску в хворих на гіпертонічну хворобу в умовах арідної зони. Встановлено закономірності змін гуморальних чинників, які визначають патогенетичні особливості ГХ та її кризів в умовах жаркого клімату.

Доведена визначальна роль кінінової системи крові в адаптації організму здорових людей до жаркого клімату в низьких географічних широтах. Представлені нейрогуморальні основи розвитку кліматозалежної артеріальної гіпотензії з ослабленим механізмом випарного охолодження організму і порушеним синергізмом між системами терморегуляції й ауторегуляції кровообігу в арідній зоні.

Встановлені гемодинамічні та біохімічні розходження у хворих на ГХ в літній і зимовий періоди і чіткий зв'язок розвитку важких ускладнень ГХ у літній період від виснаження депресорної системи крові. Вперше встановлено, що висока концентрація альдостерону при дефіциті активності ККСК є важливим патогенетичним чинників розвитку кризів у низькоренінній групі хворих у літній період в арідній зоні. Виявлено чітку залежність ступеня виразності гіпертрофії лівого шлуночку (ГЛШ) від активності РААС. Представлені оптимальні для арідної зони комбінації антигіпертензивних препаратів.

Практичне значення отриманих результатів. Удосконалено методи лікування гіпертонічної хвороби відповідно до умов жаркого клімату шляхом обґрунтування доцільності застосування комбінованої терапії з включенням блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та інгібіторів АПФ як препаратів першого вибору.

Зв'язки клінічних, гемодинамічних і нейрогуморальних показників, які виявлені, дозволяють оцінити довгостроковий прогноз відносно перебігу і можливих ускладнень гіпертонічної хвороби.

Розроблено ефективні терапевтичні підходи до лікування гіпертонічної хвороби в умовах жаркого клімату, які спрямовані на досягнення цільового рівня артеріального тиску і поліпшення "якості життя" хворих.

Результати роботи впроваджені в клінічну практику терапевтичних і кардіологічних відділень лікарень м. Ашгабату (Туркменістан): Лікувально-консультативного центру Туркменістану та Центральної клінічної лікарні м.Ашгабату, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно був виконаний весь клінічний етап обстеження (215 хворих – в м. Ашгабаті та 116 – у м. Харкові), що включає вибір контингенту обстежених, огляд, фізичне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у хворих і в контрольній групі (40 здорових у м. Ашгабаті та 30 – у м. Харкові). Особисто розроблена схема спеціального обстеження, що відповідає меті і задачам дисертації, із застосуванням методів дослідження нейрогуморальних систем і центральної гемодинаміки. Особисто розроблені і заповнені карти обстеження хворих. Радіоімунологічні і спектрофотометрічні дослідження проведені в біохімічній лабораторії Інституту терапії АМН України (м. Харків) і на базі центральної науково-дослідної лабораторії Туркменського державного медичного інституту, лабораторії Інституту онкології Туркменістану (м. Ашгабат). Самостійно був здійснений науковий аналіз результатів на підставі статистичної і математичної обробки отриманих даних у зіставленні з даними літературних джерел, сформульовані основні патогенетичні особливості перебігу гіпертонічної хвороби в жаркому сухому кліматі.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були повідомлені на: ІV Міжнародному Симпозіумі з Ангіотензин-II Антагонізму, Лондон, 3-5 квітня 2001 р.; ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів", Харків, 30-31 травня 2002 р.; Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень", Харків, 19-20 листопада 2002 р.

Публікації. За темою дисертації автором опубліковано 11 наукових праць, з них 3 – у фахових виданнях, 3 – у збірках наукових праць і 5 – у тезах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, трьох розділів особистих спостережень, підсумків, висновків і практичних рекомендацій. Містить 18 таблиць і 11 малюнків (що складає 26 сторінок). Список використаннх джерел містить 206 робіт, з них 90 – латиницею та 116 – кирилицею (що складає 19 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Було обстежено 215 хворих на гіпертонічну хворобу різного ступеня важкості та 68 осіб з фізіологічною артеріальною гіпотензією. Нагляд цих хворих проводився під час стаціонарного лікування у клініках м. Ашгабата. Групу порівняння склали 116 хворих на ГХ м. Харкова, що знаходилися на стаціонарному лікуванні у відділенні артеріальної гіпертензії Інституту терапії АМН України. Контингент хворих склали групи осіб молодого і середнього віку. Діагноз і стадію гіпертонічної хвороби встановлювали на підставі клінічної картини, анамнезу, даних об'єктивного огляду й інструментально-лабораторних досліджень, керуючись критеріями класифікації ВООЗ (1996). Гіпертонічна хвороба І стадії встановлена у 45 хворих в м. Ашгабаті та 23 – в м. Харкові. До ІІ стадії ГХ були віднесені 128 хворих в м. Ашгабаті та 93 – в м. Харкові, з яких 82,9 % складають особи середнього віку. Перебіг захворювання характеризувався значним і стійким підвищенням АТ. 79 % хворих госпіталізовані з гіпертонічними кризами. У літній період кризи характеризувалися затяжним перебігом з наростанням ознак серцевої недостатності. Хронічна серцева недостатність (ХСН) І-ІІ функціональних класів (ФК) (згідно класифікації NYHA) встановлена у 53 хворих, ІІІ ФК – у 23 хворих.

До ІІІ стадії ГХ в м. Ашгабаті були віднесені 42 хворих, з яких 18 – з постінфарктним кардіосклерозом, 16 – з залишковими явищами перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу, 8 – з кардіальною астмою на фоні гіпертонічного кризу. Всі хворі входять у середню вікову групу. ХСН І-ІІ ФК встановлена у 29 хворих, ІІІ ФК – у 36.

Для вивчення ролі кінінової системи в кліматопатології кровообігу в арідній зоні досліджено 68 осіб з фізіологічною артеріальною гіпотензією, переважно молодого віку.

Для вирішення поставлених задач проводилися наступні дослідження: визначення вмісту калікреїну, калікреїногену крові (спектро-фото-метричним методом Т.С.Пасхіної та А.В.Кринської, 1974), концентрації альдостерону й активності реніну плазми радіоімунологічними методами, які описані у методичному керівництві до наборів реактивів фірми "Сlіnіcal Аssауs" і "Sеа-Іrе-Sоrіn". Усі біохімічні дослідження проводили у перші дні госпіталізації до початку лікування, на 3-й, 7-й дні та після досягнення цільового рівня АТ. У 80 % хворих активність калікреїн-кінінової системи, реніну, альдостерону і гемодинамічні показники досліджувалися одночасно.

Для дослідження гемодинамічних характеристик проводилося ЕХО-КГ дослідження з виміром товщини задньої стінки лівого шлуночка і міжшлуночкової перегородки у діастолу, кінцево-систолічного (КСО) і кінцево-діастолічного (КДО) об’ємів, периферичного судинного опору з використанням формул L.Teіcholtz і розрахунком маси міокарду лівого шлуночку за формулою R.Devereux.

Одержані результати були оброблені на персональному комп'ютері класу Pentіum за допомогою сучасних пакетів програмного забезпечення методами варіаційної статистики.

Результати дослідження.

Проведені дослідження механізмів ауторегуляції кровообігу і терморегуляції організму в здорових людей і хворих на ГХ в умовах арідної зони показують, що тісний зв'язок між калікреїн-кініновою і ренін-ангіотензин-альдостероновою системами контролю АТ відбувається в інших співвідношеннях цих систем, ніж у комфортній зоні з помірними кліматичними умовами. Як у здорових людей, так і у хворих на ГХ вміст калікреїну і калікреїногену крові, які характеризують активність кінінової системи крові в арідній зоні (м. Ашгабат) значно нижче, ніж у помірній кліматичній зоні (м. Харків) (табл. 1).

Таблиця 1

Вміст калікреїну, калікреїногену, активність реніну і концентрація альдостерону в плазмі крові у здорових осіб і хворих на гіпертонічну хворобу в м. Ашгабаті та м. Харкові (M+m)

Показники | Калікреїн, кОд/л | Калікреї-но-ген, кОд/л | Активність реніну пла-зми, нг/лс | Альдостерон, нг/л

Здорові особи, м. Ашгабат | 29,1 + 2,6 | 349,6 + 13,5 | 0,46 + 0,06 | 165,6 + 5,1

Здорові особи, м. Харків39,6 + 3,6 | 383,4 + 16,4 | 0,44 + 0,04 | 150,8+ 6,0

р

< 0,05 | < 0,1 | > 0,05 | < 0,05

Хворі на ГХ:

м. Ашгабат

I стадія | 44,7 + 2,8 | 347,9 + 17,2 | 1,08 + 0,07 | 153,8 + 6,8

II стадія | 43,7 + 1,6 | 343,3 + 16,0 | 0,65 + 0,08 | 259,2 + 12,9

Хворі на ГХ:

м. Харків

I стадія | 65,6 + 4,9 | 412,0 + 22,1 | 0,55 + 0,09 | 173,3 + 7,9

II стадія | 58,0 + 4,8 | 395,7 + 19,3 | 0,43 + 0,06 | 186,9 + 16,1

р 1< 0,01 | < 0,05 | < 0,01 | < 0,05

р 2 | < 0,05 | < 0,05 | < 0,05 | < 0,05

Примітки: р – вірогідність розходжень показників у групах здорових осіб у м. Ашгабаті та м. Харкові

р1 – вірогідність розходжень показників у групах хворих на ГХ I ст.

р2 – вірогідність розходжень показників у групах хворих на ГХ II ст.

На загальному фоні географічного розподілу середньо-статистичних показників активності ККСК у здорових осіб, отриманих іншими авторами, відзначається тенденція до зменшення вмісту калікреїну і калікреїногену в напрямку низьких географічних широт. Протилежна закономірність виявляється при порівнянні показників пресорної системи – активності реніну плазми (АРП) і концентрації альдостерону (КАП) для двох пунктів. У зоні з жарким кліматом активність кінінової системи влітку значно нижче (калікреїн 18,4 + 3,2 кОд/л, калікреїноген 334,5 ± 5,9 кОд/л), ніж взимку (36,3+ 1,9 кОд/л, 364,6 ±8,9 кОд/л, відповідно, p<0,01, p<0,05).

При І стадії ГХ показники АРП і калікреїну перевищують норму в 2,3 і 1,5 рази відповідно. При невеликому підвищенні активності кінінової системи у хворих на ГХ в арідній зоні, наявне адекватне посилення фізіологічної ролі вихідної ланки пресорної гуморальної системи – реніну. У ході лікування чітко виявляється зворотна залежність між змінами вмісту калікреїну і АРП. АТ у хворих на ГХ ІІ стадії по сезонах не змінюється, що забезпечується підвищенням фізіологічної активності складових гуморальних систем від більш низької у літній період (калікреїн 35,3+1,8 кОд/л; калікреїноген 347,1±6,6 кОд/л; АРП 0,47+0,06 нг/л.с) до більш високої у зимовий (40,3+2,3 кОд/л; 357,1+7,4 кОд/л; 0,67+0,08 нг/л.с відповідно, p<0,05, p>0,05, p<0,05). Показники активності кінінової системи крові під час кризів мало відрізняються від норми для здорових людей в арідній зоні, АРП підвищується до 0,66+0,07 нг/л.с, p<0,05 у порівнянні з нормою. Після лікування гіпертонічних кризів відбувається деяке збільшення вмісту калікреїну (від 40,4 + 1,8 кЕ/л до 48,0 + 2,0 кЕ/л, p<0,05), у той час як АРП залишається досить високою і після зниження АТ. Ця закономірність характерна не тільки для ГХ I стадії, але і ГХ II стадії. При дефіциті активності ККСК підвищення АРП в арідній зоні спрямовано на посилення судинного тонусу з метою оптимізації кровопостачання головного мозку та інших органів. Цей механізм є передумовою, насамперед, для розвитку порушень мозкового кровообігу. В адаптованих до жаркого клімату хворих на ГХ з кризовим перебігом вміст альдостерону в плазмі високий (259,2±12,9 нг/л, р<0,01 у порівнянні з нормою 165,6+5,1 нг/л). Отже, ослаблення активності ККСК і одночасне підвищення активності РААС спільно виступають як основні патогенетичні фактори у виникненні гіпертонічних кризів в арідній зоні. Таким чином, якщо у хворих на ГХ у помірній кліматичній зоні зберігається синергізм в динаміці активності пресорних і депресорних гуморальних чинників навіть під час гіпертонічних кризів, то в арідній зоні визначається диспропорція у їхній взаємодії.

Поєднання двох екстремальних чинників – зовнішнього кліматичного і внутрішнього патофізіологічного, створює додаткове навантаження на компенсаторні механізми регуляції серцево-судинної системи, що виявляється у сезонних змінах гемодинамічних характеристик і активності гуморальних факторів регуляції АТ. При дослідженні об'ємних характеристик – КДО, КСО, загального периферичного судинного опору (ЗПСО) у хворих на ГХ І стадії з гіперкінетичним типом кровообігу сезонна особливість виявляється помітно. Так, КДО і КСО влітку більше, ніж узимку (КДО, зима літо 0,82; КСО, зима літо 0,72), що обумовлюється збільшенням об’єму циркулюючої крові за рахунок надлишкового споживання рідини хворими на ГХ у жаркий період року. Відзначається збільшення діастолічного АТ влітку в більшій мірі, ніж узимку. ЗПСО влітку менше (з/л 1,26), що створює видимість того, що літня жара й особливі умови адаптації і терморегуляції організму, що обумовлені нею, сприяють м'якому перебігу ГХ. Тим часом, високі показники КСО – параметра виживаності, свідчать про перевантаження серця.

При ІІ стадії ГХ сезонна особливість виявляється більш чітко. Влітку як КДО, так і КСО при еукінетичному і, особливо, гіперкінетичному типах гемодинаміки набагато менше, ніж взимку (КДО, з/л 1,36, КСО, з/л 1,31). Цим обумовлюються підвищені літні значення фракції викиду, у порівнянні з зимовими. Високий рівень АТ взимку в порівнянні з літнім сезоном при ІІ стадії ГХ обумовлюється відносно великим КДО і КСО лівого шлуночку взимку. У хворих з гіпокінетичним типом гемодинаміки ЗПСО влітку більше, ніж взимку (з/л 0,67), об'ємні характеристики і діастолічний АТ влітку також вище. Таким чином, при гіпокінетичному типі гемодинаміки ауторегуляційні умови в хворих на ГХ під час кризів істотно відрізняються від таких при гіперкінетичному. Ця обставина робить інтересним зіставлення даних про активність кінінової системи крові у хворих на ГХ з гіпертонічними кризами і осіб з фізіологічною артеріальною гіпотензією (ФГ), у яких літній рівень АТ на 17-20/12-15 мм рт.ст. нижче у порівнянні з показниками у здорових людей і важко проходить адаптація організму до літнього жаркого клімату в арідній зоні. У осіб з ФГ вміст калікреїну в літній період у 2,0 рази вище, ніж у здорових людей. Взимку, незважаючи на те, що вміст калікреїну знижується і майже наближається до норми, рівень АТ залишається низьким (98,0+4,2 ,5+2,7 мм рт.ст. взимку, 95,5+3,7,5+3,0 – влітку, p>0,05). Звідси можна зробити висновок, що ауторегуляційні умови літнього сезону визначають фізіологічну основу розвитку артеріальної гіпотензії не тільки в літній період, але і протягом усього року в арідній зоні. Дані свідчать про високу чутливість ККСК до будь-яких екстремальних змін у системному кровообігу, що виявляється у людей з певними фізіологічними відхиленнями при адаптації їхнього організму до умов арідної зони. В арідній зоні з високою температурою навколишнього повітря виявляються дві найважливіші функції ККСК: підтримка теплового балансу організму за рахунок розширення судин шкіри і посилення шкірного кровообігу, що забезпечує інтенсивне потовиділення, і регуляція рівня АТ за рахунок дилататорної функції кінінів у внутрішніх органах. Зниження рівня АТ забезпечується, як за рахунок виходу певного об’єму рідини за межі організму, так і безпосередньою участю ККСК у регуляції системного кровообігу в результаті судино-розширювального впливу тканинного гормону – брадикініну. Якщо при еу- і гіперкінетичному типах гемодинаміки у хворих на ГХ однаково успішно діють обидва механізми регуляції АТ, то при ФГ найбільш ефективним є другий. З цим пов'язане почуття дискомфорту в осіб з артеріальною гіпотензією через недостатність процесу випарного охолодження організму в літній період в арідній зоні.

У результаті перебудови функції ККСК з утворенням деякого дефіциту її в системному кровообігу, закономірність ауторегуляції АТ під впливом депресорних факторів ускладнюється. Виникає ситуація, коли витрата енергії, що міститься у ферментах і гормонах депресорної системи, дія якої спрямована на охолодження організму, стає причиною розвитку ускладнень ГХ у літній період року. В цих умовах дані про активність ККСК можуть бути використані як біохімічні тести в контролі ефективності антигіпертензивної терапії.

Згідно сучасних уявлень при лікуванні ГХ необхідно не тільки знизити рівень АТ, але і важливо домагатися органопротекторних ефектів, зокрема, зменшити гіпертрофію лівого шлуночку, яка є прогностично несприятливою ознакою, оскільки у хворих на ГХ з вираженою ГЛШ перебіг захворювання є більш важким. Це свідчить про те, що ступінь впливу нейрогуморальних факторів на розвиток ГХ буде відрізнятися залежно від ступеня вираженості ГЛШ.

При паралельному ехокардіографічному і біохімічному дослідженні виявилося, що у хворих на ГХ II стадії з помірною ГЛШ АРП складає 1,53+0,07 нг/лс, КАП – 315,0+6,0 нг/л, з вираженою ГЛШ – АРП 1,96+0,05 нг/лс, КАП 233,0+5,0 нг/л (p<0,05, p<0,05 відповідно). Ангіотензиновий механізм підтримує збільшення КАП, яке одночасно обумовлюється кліматопатологічним процесом. Незважаючи на відносно сприятливий перебіг ГХ у цієї підгрупи, створюється реальна передумова для розвитку ГЛШ, яка виявляється більш виразно по мірі стабілізації ГХ у середньому віці. У хворих на ГХ II стадії ступінь виразності ГЛШ прямо залежить від рівня активності ренину в плазмі крові. Коефіцієнт лінійної кореляції між змінами АРП і Ммлж складає r = 0,46, не такий високий, але зв’язок вірогідний (р<0,05). Незалежним підтвердженням останнього висновку може бути також виявлена резистентність судинного тонусу до антигіпертензивної терапії у хворих на ГХ з виразною ГЛШ, яка підсилюється у ті періоди, коли компенсаторно підвищується активність АПФ на 6 – 8 добу лікування.

Адаптаційна і патогенетична функція ККСК у розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) та її ускладнень визначається особливими біологічними властивостями цієї системи: гіпотензивною дією, що впливає на тонус коронарних судин, мікроциркуляцію і проникненість капілярів. При дослідженні хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертонічними кризами без ІХС (30 осіб) визначалися низькі значення калікреїну у момент кризу (33,2±4,8 кОд/л, p<0,05 у порівнянні з хворими на ГХ II стадії без кризу), у хворих зі стабільною стенокардією напруги ІІ-ІІІ ф.к. і ХСН І-ІІ ФК (53 осіб) в момент кризу вміст калікреїну склав 38,6±4,0 кОд/л. Після лікування кризів і зниження АТ вміст калікреїну зростає до характерних для регіону значень.

Представлені дані про патогенетичну роль нейрогуморальних факторів регуляції АТ при ГХ, яка обумовлена виснаженням депресорної системи і підвищенням активності компонентів РААС при адаптації організму хворих до умов арідної зони, дозволяють вибрати оптимальний комплекс антигіпертензивних засобів як для лікування гіпертонічних кризів, так і для наступної терапії. Це, насамперед, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи кальцію й альдостерону, -адреноблокатори і діуретики. Контроль лікування ГХ на основі досліджень показників гуморальних систем у реальному масштабі часу (у ході лікування) дозволяє одержати досить якісні результати. У практичному відношенні являється важливим тест із застосуванням одноразової дози інгібітору АПФ. В залежності від вихідних показників АТ в якості фармакологічної проби застосовувався каптоприл у дозі 25 - 50 мг. За ступенем реакції АТ вже протягом 1 - 3 годин уточнюється переважна патогенетична основа ГХ і визначається комплекс антигіпертензивних засобів. Однак, незалежно від того, чи спостерігається швидка реакція судинного тонусу на антигіпертензивну терапію, або ні, така проба не дає можливості контролювати зміни натрій-альдостеронового профілю, який змінюється протягом тривалого антигіпертензивного впливу. Звідси важко допустити можливість високої ефективності монотерапії при лікуванні ГХ в умовах арідної зони. Антигіпертензивна дія інгібіторів АПФ найбільшою мірою виявляється на початковій стадії ГХ при умовах зростаючої активності пресорних систем – РААС, або ж у тому випадку, коли застосуванням комплексу засобів – антагоністів кальцію, діуретиків, антагоністів альдостерону та інших вдається усунути або знизити ступінь впливу інших гіпертензивних чинників і, в результаті, гіпертонус судин, що зберігається, підтримується переважною вазоконстрикторною діяльністю ангіотензину ІІ. У тому випадку, якщо реакція АТ на першу дію інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ відсутня, що характерно для хворих з низькою АРП і, як правило, високим вмістом альдостерону, то засобами першого вибору можуть бути антагоністи кальцію і салуретики. Перевантаження лікарськими препаратами хворих на ГХ ІІ стадії з низьким вихідним рівнем активності кінінової системи в літній період може привести до ослаблення антигіпертензивного потенціалу організму, оскільки вміст калікреїну після лікування не тільки не підвищується, а в деяких груп стає нижче норми для здорових людей. Створюється реальна передумова для повторних гіпертонічних кризів. У цьому випадку гіпертонічні кризи розвиваються повільно з поступовим наростанням важкості протягом 7-10 днів і приєднанням ознак серцевої недостатності. Вихід частини циркулюючої рідини в результаті потовиділення, яке забезпечується посиленням активності ККСК у шкірі в літній період, сприяє деякому зниженню рівня АТ, що необхідно враховувати при використанні діуретиків для лікування гіпертонічних кризів.

Таким чином, знання об'єктивних закономірностей динаміки активності нейрогуморальних систем регуляції кровообігу в арідній зоні дозволяє досягти якісних результатів у стабілізації судинного тонусу і лікуванні ГХ.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації була вивчена конкретна наукова проблема, що стосується ролі нейрогуморальних вазоактивних систем у патогенезі гіпертонічної хвороби в умовах жаркого клімату, а також проведена оцінка впливу різних схем антигіпертензивної терапії на перебіг гіпертонічної хвороби і стан нейрогуморальних систем у даної категорії хворих.

2. Виявлено сезонну зміну активності калікреїн-кінінової системи в практично здорових осіб, що споконвіку проживають в арідній зоні: влітку її активність у 1,5-2 рази нижче, ніж у зимовий період. Це являється одним з чинників, що сприяють розвитку артеріальної гіпертензії. Незмінна чи відносно висока активність ККСК у певної частини здорових осіб обумовлює розвиток кліматозалежної артеріальної гіпотензії з порушеним синергізмом між системами терморегуляції й ауторегуляції кровообігу.

3. У хворих на ГХ І і ІІ стадії активність ренін-ангіотензинової системи в арідній зоні значно вище, ніж у помірній кліматичній зоні; протилежна закономірність спостерігається для кінінової системи. Підвищена концентрація альдостерону, яка спрямована на затримку натрію в умовах рясного потовиділення, обумовлює затяжний перебіг гіпертонічних кризів у літній період року в умовах жаркого клімату, нерідко з мозковою симптоматикою.

4. Ступінь виразності гіпертрофії лівого шлуночку у хворих на гіпертонічну хворобу, що мешкають в арідній зоні, знаходиться у прямій позитивній залежності від рівня активності реніну плазми (r=0,46). Резистентність судинного тонусу до антигіпертензивної терапії збільшується по мірі вираженості гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.

5. Були виявлені сезонні відмінності гемодинамічних параметрів у хворих на ГХ I і II стадії, що мешкають в умовах жаркого клімату, які відображають перевантаження насосної функції серця в літній період року.

6. При оцінці антигіпертензивної терапії найбільш оптимальною є 2-х компонентна схема терапії, що включає антагоністи кальцію групи амлодипіну у сполученні з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотезину ІІ, і 3-х компонентна – з приєднанням антагонистів альдостерону.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На підставі результатів дослідження активності ККСК в арідній зоні з контрольної групи можна виділити підгрупи, що схильні до гіпертензивних і гіпотензивних станів.

2. Антигіпертензивна терапія в умовах жаркого клімату повинна мати диференційований підхід, виходячи з активності ККСК і гемодинамічних параметрів та їхніх сезонних коливань.

3. В осінньо-зимовий період, при відносно високій активності пресорних і депресорних нейрогуморальних систем, доцільно застосування комбінованої терапії, що включає блокатори РААС або -адреноблокатори в сполученні з антагоністами кальцію пролонгованої дії.

4. У літній період, при звичайно низькій активності ККСК, рекомендується застосування антагоністу кальцію амлодипіну в комбінації з мінімальними дозами інгібіторів АПФ і антагоністів альдостерону. Використання тіазидних діуретиків доцільно обмежити при відсутності ознак серцевої недостатності.

5. Визначення реакції судинного тонусу на одноразове призначення інгібітору АПФ дозволяє встановити переважну патогенетичну основу артеріальної гіпертензії, що полегшує вибір тактики антигіпертензивної терапії.

СПИСОК ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. М. М. Беркелиева. Сезонные изменения активности кининовой системы крови при гипертонической болезни в условиях жаркого климата // Медицина сегодня и завтра. - 2002. - №2. - С.49-51.

2. М. М. Беркелиева. Нейрогуморальные проявления структурных нарушений левого желудочка при гипертонической болезни в аридной зоне // Експериментальна i клiнiчна медицина. - 2002. - №2. - С.55-57.

3. М. М. Беркелиева. Нейрогуморальные проявления климатических воздействий при гипертонической болезни // Український терапевтичний журнал. - 2002. - №3. - С.68-69.

4. Л. Т. Малая, С. Ч. Беркелиева, М. М. Беркелиева. Особенности нейрогуморальной регуляции артериального давления в аридной зоне // Современные проблемы клиники внутренних болезней: Сб. науч. тр. - Харьков: РИП "Оригинал", 1997. - С.48-56. Автором самостійно виконано клінічне обстеження, визначення гуморальних показників.

5. Л. Т. Малая, С. Ч. Беркелиева, М. М. Беркелиева. Патогенетические ососбенности развития и тактика лечения гипертонической болезни в условиях жаркого климата // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. – Харьков, 2000. - С.277-287. Автором самостійно виконано клінічне обстеження, визначення гуморальних показників.

6. М. М. Беркелиева. Нейрогуморальный контроль эффективности медикаментозной терапии гипертонической болезни в условиях жаркого климата // Лекарства – человеку: Сб. науч. тр. - Харьков, 2002. - С.85-89.

7. С. Ч. Беркелиева, М. М. Беркелиева. Изменения активности калликреин-кининовой системы при гипертонических кризах под влиянием норваска // Материалы I Международного конгресса кардиологов тюркоязычных стран. – Бишкек, 1998. - С.62. Автором самостійно виконано клінічне обстеження, клінічне випробування препарату.

8. М. М. Беркелиева. Блокада рецепторов ангиотензина II в комплексной терапии гипертонической болезни в аридной зоне // Матеріали IV Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів”. - Харків, 2002. - С.149-150.

9. С. Ч. Беркелиева, М. М. Беркелиева. Сезонные колебания гемодинамических параметров при гипертонической болезни // Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень: Тези доп. Української наук.-практ. конф. з мiжнародною участю - Харкiв, 2002. - С.27. Автором самостійно виконане клінічне обстеження, визначення гемодинамічних показників, аналіз результатів.

10. M.Angiotensin converting enzyme inhibition in the combined treatment of essential hypertension // Book of Abstracts from the 2-nd International Symposium on Angiotensin II Antagonism. – London, 1999. - Р.89.

11. M.Blockade of renin-angiotensin system in the treatment of arterial hypertension in hot climate //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: - 2001. - Vol.2, Number 1 - PС.62. / Abstract from the 4-th International Symposium on Angiotensin II Antagonism, London, 2001.

АНОТАЦІЯ

Беркелиева М.М. Особливості патогенезу і лікування гіпертонічної хвороби в умовах жаркого клімату. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2004.

Виноситься на захист робота, в якій містяться результати комплексного порівняльного дослідження активності нейрогуморальних факторів регуляції кровообігу і гемодинамічних параметрів у хворих на гіпертонічну хворобу в умовах жаркого клімату. Як у здорових, так і хворих на гіпертонічну хворобу, що мешкають в арідній зоні, спостерігається виражена диспропорція у співвідношеннях нейрогуморальних факторів у порівнянні з даними для помірної кліматичної зони. Виявлено, що виснаження активності калікреїн-кінінової системи, яке обумовлене участю її в терморегуляції організму і компенсаторне посилення активності ренін-ангіотензинової системи є однією з головних причин затяжного перебігу гіпертонічних кризів у літній період року, а також розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.

На основі отриманих даних був розроблений і патогенетично обґрунтований методичний підхід до лікування гіпертонічної хвороби в умовах жаркого клімату, запропоновані оптимальні комбінації антигіпертензивних препаратів.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, жаркий клімат, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, калікреїн-кінінова система.

АННОТАЦИЯ

Беркелиева М.М. Особенности патогенеза и лечения гипертонической болезни в условиях жаркого климата. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. – кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2004.

Выносится на защиту работа, в которой содержатся результаты комплексного сравнительного исследования активности нейрогуморальных факторов регуляции кровообращения и гемодинамических параметров у больных гипертонической болезнью (ГБ), проживающих в аридной зоне с сухим и жарким климатом.

В условиях жаркого климата (г. Ашгабат) у здоровых лиц активность калликреин-кининовой системы значительно ниже, чем в умеренно-климатической зоне (г. Харьков) (калликреин 29,1+2,6 кЕ/л и 39,6+3,6 кЕ/л, p<0,05), что объясняется тесной взаимосвязью процессов ауторегуляции кровообращения и терморегуляции организма. Это определяет предпосылки для развития артериальной гипертензии. Противоположная закономерность выявляется при сравнении показателей прессорной системы у больных ГБ для двух пунктов (у больных ГБ II ст. активность ренина плазмы 0,65+0,08 нг/лс и 0,43+0,06 нг/лс; концентрация альдостерона 259,2+12,9 нг/л и 186,9+16,1 нг/л, соответственно в г.Ашгабате и г.Харькове p<0,05, p<0,05).

Выявлены также сезонные отличия активности калликреин-кининовой системы внутри аридной зоны (у здоровых лиц калликреин летом 18,4+3,2 кЕ/л, зимой 36,3+1,9 кЕ/л, p<0,01; у больных ГБ II стадии содержание калликреина летом 35,3+1,8 кЕ/л; зимой 40,3+2,3 кЕ/л, p<0,05). При дефиците активности калликреин-кининовой системы повышение активности ренина плазмы направлено на усиление сосудистого тонуса с целью оптимизации кровоснабжения внутренних органов. У адаптированных к жаркому климату больных ГБ с кризовым течением содержание альдостерона в плазме повышенное (259,2+12,9 нг/л, р<0,05). Высокий уровень альдостерона является важным патогенетическим фактором развития гипертонических кризов у низкорениновой группы больных ГБ в летний период.

Так, ослабление активности калликреин-кининовой системы и компенсаторное повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместно выступают как основные патогенетические факторы затяжного течения гипертонических кризов с проявлениями признаков нарушения мозгового кровообращения и сердечной недостаточности с ускорением развития гипертрофии левого желудочка.

При исследовании гемодинамических характеристик также выявлены сезонные колебания. При ГБ I стадии КДО и КСО летом больше, чем зимой (КДО, зима/лето 0,82; КСО зима/лето 0,72), что связано с увеличением ОЦК за счет избыточного потребления жидкости больными ГБ в летний период. Это проявляется в более повышенном диастолическом артериальном давлении. При ГБ II стадии сезонное отличие проявляется более отчетливо. Летом как КДО, так и КСО при эу- и особенно гиперкинетическом типах гемодинамики намного меньше, чем зимой (КДО, зима/лето 1,36; КСО, зима/лето 1,31). Летние значения фракции выброса выше зимних. У больных с гипокинетическим типом гемодинамики общее периферическое сопротивление сосудов летом больше, чем зимой (з/л 0,67).

При параллельном эхокардиографическом и биохимическом исследовании больных ГБ II стадии с умеренной и выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) выявлено, что степень выраженности ГЛЖ прямо зависит от уровня активности ренина плазмы (r=0,46; р<0,05).

Неоднозначно проявляется физиологическая роль калликреин-кининовой системы у больных ИБС различной тяжести, развившейся на фоне ГБ. Низкий уровень калликреина характерен для гипертонических кризов в сочетании со стенокардией напряжения I - III ф.к. После купирования кризов содержание калликреина возрастает.

Таким образом, антигипертензивная терапия в условиях жаркого климата должна иметь дифференцированный подход, исходя из активности калликреин-кининовой системы, гемодинамических показателей и их сезонных колебаний. Наиболее оптимальными являются 2-х и 3-х компонентные схемы терапии, включающие антагонисты кальция пролонгированного действия и антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, жаркий климат, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, калликреин-кининовая система.

SUMMARY

Berkelieva M.M. Peculiarities of essential hypertension pathogenesis and treatment in the conditions of hot climate. – Manuscript.

Dissertation on the competition of the degree of candidate of medical sciences (PhD) by specialty 14.01.11. – cardiology. Kharkov State Medical University, Kharkov, 2004.

The paper is presented for the defense, in which the results of complex comparative study of activity of neurohumoral factors of blood circulation regulation and hemodynamic parameters in patients with essential hypertension in the conditions of hot climate are stated. In both healthy persons and patients with essential hypertension, residents of arid zone, there are marked disproportion in the relationship of neurohumoral factors in comparison with the data for temperate climate zone. It is revealed that the depletion of kallikrein-kinin system activity, conditioned by its participation in the organism’s thermoregulation and compensatory enhancement of the renin-angiotensin system activity is the main reason of protracted course of hypertension crisis in the summer period of the year, as well as of the structural alterations of left ventricle.

On the basis of the obtained data, the methodical approach to the treatment of essential hypertension