міністерство охорони здоров’я УКРАЇНИ

одеський державний медичний університет

ДРОНОВ Сергій Миколайович

УДК [615. 212 + 616. 212] – 02 : 616.89] – 092.9

особливості нейротропних ефектів анальгетиків та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”

14.03.05. – фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Мамчур Віталій Йосипович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри фармакології та клінічної фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Громов Леонід Олександрович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу нейрофармакології

доктор біологічних наук, старший науковий співробітник Карасева Тамара Леонідівна, Одеський фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії біологічно активних сполук

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра

загальної та клінічної фармакології, м. Харків

Захист дисертації відбудеться “ 10 ” листопада 2004 року об “ 11 ” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті (65026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 2). Д.26.550.01 в Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 3).

Автореферат розісланий “ 07 ” жовтня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент

Д

загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Сучасні стандарти вважають біль однією з найбільш значущих проблем, що мають не лише медичне значення, але й надто несприятливі соціально-економічні наслідки (Гнездилов А.В., 1998, 2003; Решетняк В.К., Кукушкин М.Л., 2001; Насонов Е.Л., 2003). Основним способом усунення або полегшення болю є застосування засобів, яким притаманний достатньо виражений анальгетичний ефект, тобто наркотичних та ненаркотичних анальгетиків, 2-адреноміметиків, блокаторів натрієвих та кальцієвих каналів, антагоністів збуджуючих амінокислот, інгібіторів циклооксигенази (Чурюканов В.В., 1998; Осипова Н.А., 2000; Беляков В.А., Соловьев И.К., 2001; Кукес В.Г., 2002).

Проте запорукою успішної терапії болю є не лише досконале знання спектру фармакологічних ефектів знеболюючих засобів, але й врахування тих патофізіологічних змін, на фоні яких будуть застосовуватися ці препарати. Безумовно, це стосується і порушень нормального функціонування мозку в умовах патології вищої нервової діяльності, зокрема, психічних розладів.

Досить широке поширення захворювань, пов’язаних з патологією психоемоційної сфери, робить проблему психічної захворюваності вельми значимою для клінічної практики та теоретичної медицини (Пазешкиан Н., 1996; Яничак Ф.Д. и соавт., 1999; Oliverio A., 2003). Так, за офіційними даними ВОЗ, загальне число психічних захворювань за останні роки зросло майже в 2 рази (Михайлов Б.В., Сердюк А.И., 1998; Александровский Ю.А., Вышковский Г.Л., 2003).

Проблема психопатології інтенсивно розроблюється в багатьох країнах світу, що зв’язано з досить значним розповсюдженням психічних розладів, високим рівнем інвалідизації, який вони викликають, що, відповідно, є значним економічним тягарем для суспільства. Зокрема, в Великобританії на лікування хворих на шизофренію витрачається 1,6% всього бюджету, який виділяється на охорону здоров’я; загальні затрати на шизофренію в США становлять близько 50 млрд доларів щорічно (Davis L.M., 1994; Точилов В.А., Снедков Е.В., 2002).

Враховуючи, що больовий синдром різного ступеню інтенсивності та тривалості зустрічається практично у кожної другої людини на планеті (Goldsein D.I., 1991; Овечкин А.М., Гнездилов А.В., 1998; Гнездилов А.В., 2003), вірогідність застосування знеболюючих засобів у хворих психоневрологічного профілю є досить високою.

Як зазначають автори ряду публікацій, в експерименті психотичні порушення функціонування ЦНС можуть змінювати антиноцицептивний потенціал наркотичних знеболюючих засобів (Ведерников Ю.П., 1969; Gupta Y.K.et al., 1989; Swerdlow N.R.et al., 1991), або ж самі опіоїдні анальгетики здатні впливати на прояви психопатологічної симптоматики (Ukai M.et al., 1992; Rogoz Z.et al., 1996; Kang Y.M. et al., 1998; Jang C. et al., 2000; Karasawa J. et al., 2002). Проте нейрофізіологічні механізми розвитку цих процесів вивчені недостатньо, а відомості щодо змін анальгетичного потенціалу наркотичних знеболюючих засобів в умовах “психотичних” розладів надто обмежені і стосуються переважно класичного опіатного болетамуючого препарату – морфіну (Алликметс Л.Х., 1981; Пошивалов В.П., 1986; Swerdlow N.R.et al., 1991), тому порівняльний аналіз змін антиноцицептивної активності інших наркотичних анальгетиків та вивчення їх нейрофармакологічного спектру за умов модельованих психопатологічних станів не проводився. Крім того, в літературі практично відсутня інформація щодо особливостей дії та застосування ненаркотичних анальгетиків при больових синдромах середньої та малої інтенсивності у хворих психоневрологічного профілю, а розробка проблеми медикаментозної корекції болю в умовах психопатологічних розладів вищої нервової діяльності поки що не знайшла остаточного розв’язання та залишається в значній мірі дискусійною.

Розкриття загальних закономірностей та відмінних рис нейротропних ефектів знеболюючих засобів в умовах патології вищої нервової діяльності, зокрема, психічних розладів, відповідає важливим в науково-практичному відношенні медико-соціальним запитам. Розв’язання даної задачі дозволить безпосередньо підійти до проблеми раціонального медикаментозного антиноцицептивного захисту організму у хворих з патологією психоемоційної сфери.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідних робіт кафедри фармакології та клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії "Особливості дії нейро- та психотропних лікарських засобів в умовах екстремальних ситуацій" (№ держреєстрації 0199U001559) та "Розробка методологій оцінки дії анальгетиків, анестетиків, антиоксидантів та їх комбінацій в умовах експериментальної патології ЦНС" (№ держреєстрації 0102U00344). Дисертант є співвиконавцем зазначених тем.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи було з’ясування особливостей центрального нейротропного компоненту знеболюючої дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину шляхом нейрофізіологічного дослідження функціонування утворень гіпокампо-ретикуло-неокортикальної системи головного мозку в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”.

У відповідності до мети було визначено основні задачі дослідження:

1. Дослідити вплив промедолу, морадолу, трамалу, кеторолаку, парацетамолу та клонідину на больову чутливість, мнестичні процеси, поведінкові реакції, а також функціональну активність та функціональну організацію утворень головного мозку у інтактних тварин.

2. Визначити рівень больового реагування, особливості відтворення енграм пам’яті, поведінкових реакцій, а також функціональний стан утворень мозку та інтрацентральних взаємовідносин між ними у тварин за умов модельованої “психотичної” патології.

3. Визначити особливості фармакологічної реакції центральних анальгетиків та клонідину у тварин з експериментальним “психотичним еквівалентом” та провести порівняльний нейрофізіологічний аналіз їх дії.

Об’єкт дослідження – функціональний стан та функціональна організація утворень гіпокампо-ретикуло-неокортикальної системи мозку за умов експериментального “психотичного еквіваленту”.

Предмет дослідження – нейротропні ефекти наркотичних (промедол, морадол, трамал) і ненаркотичних (кеторолак, парацетамол) анальгетиків та 2-адреноміметика клонідину.

Методи дослідження – нейрофізіологічні, фізіологічні, фармакологічні та статистичні.

Наукова новизна роботи. На підставі оцінки результатів комплексного дослідження нейротропних ефектів анальгетиків та клонідину за умов експериментального “психотичного еквіваленту” вперше доведено, що перехід утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку на фоні субхронічного введення апоморфіну на новий рівень функціональної організації є передумовою змін антиноцицептивної активності досліджуваних препаратів. Вперше проведений порівняльний аналіз анальгетичної активності промедолу, морадолу та трамалу в умовах модельованої “психотичної” патології. Уточнені та доповнені відомості щодо нейрофізіологічних механізмів, якими опосередковуються зміни антиноцицептивного потенціалу наркотичних анальгетиків за умов експериментальної патології психіки. Вперше показаний характер впливу ненаркотичних анальгетиків (кеторолак, парацетамол) на феноменологічні прояви апоморфінового “психотичного еквіваленту” та встановлені зміни їх антиноцицептивної активності, а також знеболюючого ефекту клонідину в умовах модельованої “психотичної” патології. На підставі аналізу та узагальнення виявлених в експерименті особливостей нейрофізіологічних механізмів болетамуючого ефекту досліджуваних препаратів в умовах модельованих “психотичних” розладів вперше сформульовані загальні закономірності залежності центрального нейротропного компоненту знеболюючої дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину від функціональної організації утворень гіпокампо-ретикуло-неокортикальної системи мозку.

Практичне значення роботи. Встановлення особливостей фармакологічного спектру дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину за умов модельованої “психотичної” патології є експериментально-теоретичним дослідженням.

Результати роботи, отримані на підставі аналізу та узагальнення даних комплексного дослідження нейротропних ефектів анальгетиків та клонідину за умов експериментального “психотичного еквіваленту”, є передумовою обґрунтування раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів та забезпечення адекватного медикаментозного антиноцицептивного захисту організму у хворих психоневрологічного профілю.

Науково-практичні результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології Вінницького державного медичного університету, Запорізького державного медичного університету, Львівського державного медичного університету та Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Внесок дисертанта у її виконання полягає у визначенні мети і задач роботи, проведенні експериментальних досліджень, наукового аналізу та інтерпретації отриманих результатів, формулюванні основних положень висновків дисертації. Автором особисто проведені патентно-інформаційний пошук, статистична обробка даних, підготовка наукових праць до публікації, написання і оформлення дисертації та автореферату.

Апробація роботи. Основні положення дисертації представлені в матеріалах Міжнародної конференції нейропсихофармакологів (Відень – Прага, 1995), XV з’їзду українського фізіологічного товариства (Донецьк, 1998), ІІ Національного з’їзду фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), Х Російського національного конгресу “Человек и лекарство” (Москва, 2003), 2 Російського Наукового Товариства фармакологів “Фундаментальные проблемы фармакологии” (Москва, 2003).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 8 наукових робіт: 3 – в фахових журналах, 5 – в тезах конференцій та симпозіумів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 178 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків. Текст ілюстрований 16 таблицями і 42 рисунками. Бібліографія містить 275 літературних джерел, з яких 160 – іноземні.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. Експериментальні дослідження виконані на 704 щурах-самцях лінії Wistar масою 150 - 230 г та 20 безпородних кролях обох статей масою 3,0 – 3,5 кг, які утримувалися на стандартному раціоні віварію медичної академії.

Дослідження нейротропних властивостей анальгетиків та клонідину проводилися на моделі експериментального “психотичного еквіваленту” (Аллікметс Л.Х., Васар Е.Е., 1981), яка характеризується гіперреактивностю дофамінергічних систем мозку і проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки та в певній мірі відтворює ситуацію психотичних проявів, які спостерігаються в клініці (Рабинович М.Я., 1986; Пошивалов В.П., 1986). Моделювання експериментального “психотичного еквіваленту” здійснювали на щурах-самцях та кроликах шляхом підшкірного введення апоморфіну гідрохлориду в дозі 0,5 мг/кг та 1 мг/кг відповідно двічі на день протягом 14 днів. Модель вважалася сформованою, якщо протягом 20 хвилин після ін’єкції апоморфіну не менше половини тварин набували “поз агресії”, були виражені тривалі атаки, захвати та вокалізація. Оцінку феноменологічних проявів сформованої “психотичної” патології мозку проводили по спеціально розроблених шкалах ( Аллікметс Л.Х., 1979; Costall B., Naylor R.J., 1974, 1995).

Визначення порогу ноцицепції проводили за методом електричного подразнення кореня хвоста щурів (Caroll M.N. et al., 1960). Критерієм больової чутливості служила реакція вокалізації, яка опосередковується залученням як сегментарного, так і супрасегментарного рівнів замикання аверсивних сигналів.

Поведінкові реакції вивчалися з використанням тесту “відкрите поле” (Калуєв А.В., 1998) шляхом реєстрації показників горизонтальної та вертикальної рухливості (кількість перетнутих квадратів і підйомів на задні лапи), дослідницької діяльності (число обстежених нірок), емоційної активності (тривалість актів грумінгу та кількість болюсів дефекацій і актів уринацій). Процеси навчання та пам’яті досліджувались по умовній реакції пасивного уникнення (УРПУ), формування якої здійснювали на основі одноразового негативного підкріплення за методикою Бородкіна Ю.С. та Зайцева Ю.В. (1986).

Нейрофізіологічні дослідження проводилися на кролях з хронічно імплантованими в мозкові утворення біполярними електродами. Оцінку функціонального стану та функціональної організації фронтальної зони кори великих півкуль, головки хвостатого ядра, дорзо-медіальної області мигдаликового тіла, дорзальної ділянки гіпокампу і мезенцефалічної ретикулярної формації здійснювали по рівневі збудливості цих утворень мозку та характерові інтрацентральних відносин між ними (Крауз В.О., 1973; Мамчур В.Й., Опришко В.І., 1996). Реєстрація біоелектричної активності проводилась на 8-канальному електроенцефалографі Biosсript BST 1 (Німеччина). Рівень збудливості мозкових утворень визначали за виникненням компонентів поведінкових реакцій, які розвивалися при пороговій електростимуляції структур, та супроводжуючих їх змін біоелектричної активності (Гусельников В.І., 1976)

Предмет дослідження складали нейротропні ефекти наркотичних анальгетиків промедолу (“Здоров’я”, Україна), 5 мг/кг і 10 мг/кг; стадолу (“Bristol-Myers Squibb”, США), 0,5 мг/кг; трамалу (“KRKA”, Словенія), 10 мг/кг і 20 мг/кг; ненаркотичних анальгетиків кеторолаку (“Ranbaxy”, Індія), 5 мг/кг і 10 мг/кг; парацетамолу (“Дарниця”, Україна), 300 мг/кг та ?2-адреноміметика клонідину (“Фармак”, Україна), 0,1 мг/кг і 0,2 мг/кг. Дози препаратів відповідали загальноприйнятим в експериментальних роботах на тваринах (Константинопольський Н.О., 1984; Тринус Ф.П., Бухтіарова Т.А., 1991; Опришко В.І., 1995; Reikeraas O., Engebretsen L., 1998).

Всі препарати у вказаних дозах вводились інтраперітонеально щурам та внутрішньом’язово кролям за 30 хв (наркотичні анальгетики) або 60 хв (ненаркотичні анальгетики, клонідин) до початку тестування. Розчинення таблеток парацетамолу проводили з використанням твіну-80 (“Servia”) у відношенні 0,5 мг таблетованого препарату на 5 мкл твіну-80. Результати експериментальних досліджень оброблялись з використанням комп’ютерної техніки (Intel Pentium III) з розрахунком середніх та сигмальних відхилень та t-критерію Стьюдента (С.М. Лапач та співавт., 2001).

Результати досліджень та їх обговорення.

Вплив анальгетиків і клонідину на больову чутливість, поведінку, інтегративні функції мозку і функціонування мозкових утворень у інтактних тварин.

Порівняльний аналіз антиноцицептивного потенціалу досліджуваних препаратів проведений з використанням альгометричного тесту, основаного на сомато-сенсорних реакціях тварин при дії електричного подразника – методу електричного подразнення кореня хвоста щурів. Критерієм больової чутливості служила реакція вокалізації, яка опосередковується залученням як сегментарного, так і супрасегментарного рівнів замикання аверсивних сигналів та є доказом центрального компоненту дії препаратів.

В умовах нормального функціонування ЦНС пік антиноцицептивної активності наркотичних анальгетиків спостерігався через 30 хв, ненаркотичних знеболюючих засобів і клонідину – через 60 хв після введення, що проявлялося зростанням ступеню аналгезії у промедолу (10 мг/кг) на 235,8% (р < 0,05), морадолу (0,5 мг/кг) на 268% (р < 0,05), трамалу (20 мг/кг) на 127,5% (р < 0,05), кеторолаку (10 мг/кг) на 81% (р < 0,05), кеторолаку (5 мг/кг) на 50,9% (р < 0,05), парацетамолу (300 мг/кг) на 53,3% (р < 0,05), клонідину (0,2 мг/кг) на 59,2% (р < 0,05) відносно показників вихідного стану.

Викликане введенням препаратів зростання порогу больового реагування інтактних тварин супроводжувалося змінами поведінкових реакцій. Зокрема, наркотичні анальгетики (морадол, промедол, трамал) викликали загальний депримуючий вплив на показники безумовно-рефлекторної діяльності інтактних щурів, першочергово і більш виражено гальмуючи емоційну, потому – локомоторну активність експериментальних тварин. Вплив кеторолаку характеризувався вираженим ослабленням емоційного компоненту поведінкових реакцій, яке проявлялося зменшенням кількості болюсів дефекацій на 75,3% (р 0,05), повним припиненням уринацій та скороченням тривалості циклів грумінгу на 64,9% (р 0,05). На відміну від кеторолаку, клонідин демонстрував пригнічення тільки показників орієнтовно-дослідницької активності тварин: препарат достовірно зменшував кількість горизонтальних переходів на 50,4% (р 0,05), вертикальних підйомів на 32,1% та інтенсивність проявів “ніркового” рефлексу на 22,2 % (р 0,05).

Мнестичні процеси в умовах нормального функціонування ЦНС також зазнавали змін під впливом досліджуваних препаратів. Так, наркотичні анальгетики (морадол, трамал, але не промедол) та клонідин викликали виражене гальмування процесу відтворення сліду пам’яті у щурів із збереженою УРПУ: згасання виробленого пасивно-оборонного рефлексу в результаті застосування цих препаратів спостерігалося в 68,4% (р 0,05), 68,8% (р 0,05) і 63,2% (р 0,05) відповідно, в той час як у тварин контрольної групи амнезія виробленого навику реєструвалася в межах його природного згасання - 13,6%. Ненаркотичні анальгетики не впливали на процеси навчання та пам’яті в даних умовах експерименту.

Застосування досліджуваних препаратів у інтактних тварин супроводжувалося змінами функціонування мозкових утворень. Так, наркотичні анальгетики (промедол, морадол, трамал), клонідин та кеторолак викликали пригнічення рівня збудливості фронтальної ділянки кори великих півкуль (ФК) та ретикулярної формації середнього мозку (РФ) (за виключенням кеторолаку, який посилював активність РФ); при цьому застосування наркотичних анальгетиків викликало послаблення активуючого впливу мезенцефалічної РФ на фронтальний неокортекс та сприяло зниженню її депримуючого контролю по відношенню до утворень гіпокампо-мигдаликового комплексу (ДММ) та хвостатого ядра (ХЯ). Вплив досліджуваних препаратів на функціональний стан дорзальної ділянки гіпокампу характеризувався чітко вираженою різнонаправленістю: для промедолу, морадолу, клонідину та кеторолаку характерним було посилення його активності на 22,5% (р 0,05), 19,4% (р 0,05), 12,4% (р 0,05) та 15,4% (р 0,05) відповідно, парацетамолу – послаблення (15,2%, р 0,05), трамалу – відсутність впливу.

Варто зазначити, що отримані нами результати, які характеризують вплив досліджених засобів на больову чутливість, поведінку, інтегративні функції мозку і функціонування мозкових утворень у інтактних тварин, принципово узгоджуються з результатами досліджень інших авторів (Kostowski W. et al.,1988; Ярош О.К., 1991; Мамчур В.Й., Опришко В.І., 1995; Slot L.A. Bruins et al.,1999).

Вплив анальгетиків і клонідину на больову чутливість, безумовно-рефлекторну та умовно-рефлекторну активність у тварин з експериментальним “психотичним еквівалентом”.

Субхронічне (протягом 14 днів) введення тваринам апоморфіну в наших умовах постановки дослідів переслідувало мету формування моделі психопатології мозку, а саме – моделі експериментального “психотичного еквіваленту”, яка характеризується гіперреактивностю дофамінергічних систем мозку і проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки та в певній мірі відтворює ситуацію психотичних проявів, які спостерігаються в клініці (Рабинович М.Я., 1986; Пошивалов В.П., 1986). Феноменологічні ознаки психопатології мозку, сформованої нами на щурах та кроликах шляхом тривалого застосування апоморфіну, в цілому узгоджуються з результатами інших дослідників (Аллікметс Л.Х., Васар Е.Е., 1981; Matto V. et al., 2000; Canales J.J. et al., 2000).

Нами показано, що в умовах сформованого “психотичного еквіваленту” аналгезія, викликана введенням апоморфіну, характеризується достовірно значимим зростанням в 1,25 рази (р < 0,05) показників порогу больової чутливості порівняно з відповідними параметрами контрольної групи тварин, що також є підтвердженням результатів наукових публікацій (Васар Е.Е., Ряго Л.К.,1981; Magnusson J.E. et al., 2000).

Ослаблення сприйняття перцептивного компоненту болю в умовах експериментальної “психотичної” патології супроводжується змінами мнестичних функцій мозку. Нами встановлено, що двотижнева апоморфінізація викликає погіршання навчання щурів умовній реакції пасивного уникнення, вироблюваній в одному підкріпленні, що проявляється достовірним зростанням в 2,2 рази (р < 0,05) кількості тварин, в яких не було вироблено пасивно-оборонної реакції. Ці результати погоджуються з даними літератури, згідно яких тривале застосування апоморфіну сприяє розвитку інертності процесів гальмування в ЦНС та викликає утруднення формування нових умовних рефлексів (Аллікметс Л.Х, Жарковський А.М., 1981; Hale M.W. et al., 2001). Поряд з розвитком інертності мнестичних процесів, в умовах експериментальної “психотичної” патології спостерігаються зміни безумовно-рефлекторної активності тварин. Зокрема, роботами Вітолінь Р.О. (1968) та Buus Lassen (1976) показано, що тривале застосування апоморфіну посилює спонтанну рухову активність мишей та щурів. Отриманими нами результатами також встановлено, що двотижнева апоморфінізація сприяє розвитку гіперкінезії, що проявляється достовірним збільшенням кількості горизонтальних переходів (+ 60,2%, р 0,05) та вертикальних стійок (+ 42,9%, р 0,05).

В умовах сформованого “психотичного еквіваленту” змінювалася не тільки чутливість до болю, але й рівень знеболюючого ефекту досліджуваних препаратів. Зокрема, в даних умовах експерименту антиноцицептивний потенціал промедолу знижувався в 1,3 рази, морадолу – в 1,4 рази, трамалу – в 1,1 рази. Ослаблення болезаспокійливого ефекту наркотичного анальгетика – морфіну – в умовах експериментальних “психотичних” розладів спостерігали також Ведерников Ю.П. (1969), Gupta Y.K.et al. (1989), Swerdlow N.R.et al. (1991). Анальгетична активність кеторолаку та клонідину навпаки, зростала відповідно в 1,3 рази та в 1,1 рази. Знеболюючі властивості парацетамолу в умовах експериментального “психотичного еквіваленту” практично не зазнавали змін. Отже, в фармакодинаміці наркотичних анальгетиків простежується єдина тенденція до ослаблення знеболюючої активності в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”, кеторолаку та клонідину – навпаки, посилення антиноцицептивного потенціалу.

В умовах модельованої “психотичної” патології наркотичні анальгетики виявляли виражений “антипсихотичний” ефект. Зокрема, в діапазоні анальгетичних доз морадол практично повністю усував прояви агресивних форм поведінки, зменшуючи кількість поз “боксера”, наскоків, атак, захватів та бійок на 97% (р 0,05). Промедол та трамал також викликали виражений гальмівний вплив на відповідні показники афективної симптоматики “психотичного еквіваленту”, ослаблюючи інтенсивність агресивності відповідно на 91% (р 0,05) та 79% (р 0,05). Наявність антиагресивних властивостей у лігандів опіоїдних рецепторів зазначається також Пошиваловим В.П. (1986), Kang Y.M. et al. (1998), Jang C. et al. (2000), Karasawa J. et al. (2002).

Введення досліджуваних засобів тваринам з експериментальною патологією ЦНС викликало зміни поведінкових реакцій в тесті “відкрите поле”. В цих умовах наркотичні анальгетики та кеторолак гальмували викликану попереднім введенням апоморфіну гіперкінезію, але не впливали на емоційний статус тварин. Дія парацетамолу та клонідину за даних умов експерименту характеризується відсутністю впливу на поведінкові реакції.

Вартим уваги є той факт, що за умов сформованого “психотичного еквіваленту” при застосуванні препаратів, які виявляють “антипсихотичний” ефект, чітко простежувалася позитивна динаміка проявів їх амнезуючої дії, не зважаючи на відсутність змін самого характеру впливу зазначених фармакологічних засобів на мнестичні процеси при наявності “психотичної” патології мозку порівняно з умовами нормально функціонуючої ЦНС. Так, у тварин в умовах сформованого “психотичного еквіваленту” морадол та трамал в 2–2,2 рази ослаблювали здатність порушувати процеси відтворення енграм пам’яті порівняно з інтактними тваринами.

Цілком імовірно, що інверсія в характеристиці фармакологічної реакції інтактних тварин і тварин з експериментальною патологією мозку на дію анальгетиків та клонідину пояснюється тим, що розвиток психічної патології переводить ноцицептивну систему організму на новий рівень функціонування, тобто викликає зміну функціонального стану та функціональної організації утворень мозку, які безпосередню впливають на процеси первинного сприйняття та сенсорної дискримінації болю, а також приймають участь в формуванні мотиваційно-афективних, когнітивних та психодинамічних процесів, які забезпечують переживання болю та реалізацію відповідних реакцій. Експериментальний пошук підтвердження цього припущення послужив відправною точкою в наших нейрофізіологічних дослідженнях.

Нейрофізіологічний аналіз дії анальгетиків та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”.

Інверсія фармакологічної відповіді тварин в умовах нормального функціонування ЦНС і тварин з експериментальним “психотичним еквівалентом” на дію анальгетиків та клонідину проявляється не лише змінами соматичного статусу, безумовно-рефлекторної діяльності та мнестичних функцій мозку, але й відображується на функціональному стані та функціональній організації мозкових утворень.

Проведеними нами нейрофізіологічними дослідженнями з’ясовано, що у тварин з хронічно імплантованими в структури головного мозку електродами попереднє двотижневе підшкірне введення апоморфіну викликало підвищення рівня збудливості дорзо-медіальної ділянки мигдаликового комплексу ДММ (19,4%, р 0,05), головки хвостатого ядра ХЯ (21,8%, р 0,05) та сітчастого утворення середнього мозку РФ (9,2%, р 0,05). При цьому функціональна активність фронтальної зони неокортексу ФК та дорзальної ділянки гіпокампу ДГ під впливом апоморфіну практично не зазнавала змін: рівні збудливості ФК та ДГ складали відповідно 101,3% та 95,4% відносно показників прямої стимуляційної активності вказаних мозкових утворень до початку апоморфінізації .

Зміни функціональної організації утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи за умов субхронічного введення апоморфіну експериментальним тваринам проявлялися ослабленням гальмівного контролю сітчастого утворення середнього мозку по відношенню до рівня збудливості ДММ та ДГ в 2 рази, головки ХЯ – в 2,5 рази у порівнянні з показниками до початку апоморфінізації (рис.). При цьому активуючий вплив мезенцефалічної РФ на фронтальну ділянку кори великих півкуль не проявлявся взагалі.

Встановлені нами зміни специфічної внутрішньомозкової функціональної організації утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи за умов субхронічного введення апоморфіну принципово узгоджуються з результатами нейрофізіологічних досліджень інших авторів (Пошивалов В.П., 1986; H. Szechtman, 1985) і, перед усе, є підтвердженням концепції “амігдалоїдної ЕС-агресії” Miczek K. et al. (1974), згідно якої для забезпечення конкурентної агресії між самцями “критичними” є мозкові утворення активуючого типу, насамперед – центральні та медіальні ядра мигдаликового комплексу. Авторами показано, що тварини із пошкодженим мигдаликом дезадаптовані в групі, займають нижчі ступені в ієрархії, втрачають здатність до домінування. Отже, створенням генератора патологічно посиленого збудження в структурах лімбічної системи можна викликати агресивно-поведінкові розлади, що ми й спостерігаємо в наших дослідженнях.

Аналіз та узагальнення власних експериментальних даних дають можливість встановити деякі загальні закономірності та особливості реагування утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку при застосуванні анальгетиків та клонідину у інтактних тварин і тварин з експериментальною “психотичною” патологією вищої нервової діяльності (табл.).

По-перше, як у інтактних, так і у апоморфінізованих тварин наркотичні анальгетики та клонідин викликають депримацію функціональної активності сітчастого утворення

середнього мозку. Дія кеторолаку характеризується зміною стимулюючого впливу препарату на мезенцефалічну РФ у інтактних тварин на гальмівний в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”.

Таблиця

Вплив анальгетиків та клонідину на рівень збудливості

утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку в умовах нормально функціонуючої ЦНС та експериментального “психотичного еквіваленту”

Досліджуваний

препарат | Доза, мг/кг | Умови експерименту | Мозкові утворення

ФК | ДГ | ДММ | ХЯ | РФ

Промедол | 10 | Інтактні | -20,2* | +22,5* | +1,6 | +2,6 | -31,7*

ЕПЕ | -9,8 | +2,2 | -17,7* | -8,7 | -23,8*

Морадол | 0,5 | Інтактні | -30,1* | +19,4* | +10,8 | +5,1 | -23,4*

ЕПЕ | -5,6 | +4,1 | -14,5* | -17,6* | -38,4*

Трамал | 20 | Інтактні | -25,1* | +7,6 | +0,7 | +1,6 | -28,0*

ЕПЕ | -4,8 | -5,3 | -15,9* | -7,0 | -22,2*

Кеторолак | 10 | Інтактні | -16,8* | +15,4* | +8,9 | +3,9 | +8,6

ЕПЕ | -2,6 | +9,7 | -7,7 | +0,2 | -12,2

Парацетамол | 300 | Інтактні | +4,4 | -15,2* | -3,2 | -3,7 | +2,7

ЕПЕ | -0,5 | -8,0 | -2,3 | -2,5 | -4,4

Клонідин | 0,2 | Інтактні | -15,7* | +12,4 | +2,5 | +7,2 | -17,9

ЕПЕ | -13,5* | +10,1 | +8,4 | +6,1 | -20,1*

Примітки:

1. * – відмінності достовірні відносно показників вихідного стану (р < 0,05).

2. (+) – підвищення рівня збудливості мозкового утворення відносно початкових величин, %.

3. (–) – зниження рівня збудливості мозкового утворення відносно початкових величин, %.

4. ЕПЕ – тварини за умов сформованого експериментального “психотичного еквіваленту”.

По-друге, якщо в умовах нормально функціонуючої ЦНС дія досліджуваних препаратів (за винятком трамалу та парацетамолу) на функціональний стан дорзальної ділянки гіпокампу характеризується посиленням викликаної активності ДГ, то за наявності “психотичної” патології рівень збудливості дорзального гіпокампу під впливом цих фармакологічних засобів не зазнає змін.

По-третє, за різних умов експерименту простежується різнонаправлений характер впливу препаратів, що вивчалися, відносно функціональної активності ДММ: відсутність змін рівня збудливості дорзо-медіальної ділянки мигдаликового комплексу у інтактних тварин за умов патології змінюється ослабленням активності структури при дії наркотичних анальгетиків, але проявляється посиленням стимуляційної збудливості при застосуванні клонідину.

По-четверте, всі препарати в обох випадках не виявляють суттєвого впливу на рівень збудливості головки хвостатого ядра (за винятком морадолу, який викликає виражений гальмівний вплив на ХЯ в умовах експериментальної “психотичної” патології ЦНС), чим, імовірно, пояснюється відсутність впливу досліджуваних засобів на інтенсивність стереотипій.

По-п’яте, введення наркотичних анальгетиків сприяє зниженню депримуючого контролю мезенцефалічної РФ по відношенню до утворень гіпокампо-мигдаликового комплексу та ХЯ у інтактних тварин, але викликає посилення ослабленого попередньою апоморфінізацією гальмівного впливу РФ середнього мозку на вказані утворення в умовах сформованого “психотичного еквіваленту”.

По-шосте, характерною особливістю дії препаратів за умов модельованої “психотичної” патології є усунення викликаного ними у інтактних тварин стимулюючого впливу РФ на ФК.

Вартим уваги є факт кореляції “пропсихотичних” властивостей з посиленням анальгетичної активності у клонідину і навпаки, “антипсихотичного” ефекту з ослабленням знеболюючої дії у наркотичних анальгетиків за умов експериментальної “психотичної” патології вищої нервової діяльності. Так, клонідин викликає поглиблення відхилень функціонування мозкових утворень в умовах сформованого “психотичного еквіваленту”, що корелює з посиленням в 1,1 рази його анальгетичної активності. За цих умов наркотичні “антипсихотичні” засоби (промедол, морадол та трамал) проявляють себе антагоністами патологічних змін збудливості утворень мозку, гальмуючи функціональну активність його “агресивної” структури – ДММ, однак знижуючи при цьому свій антиноцицептивний потенціал відповідно в 1,3; 1,4 та 1,1 рази.

Як відомо, розвиток у тварин гіперактивності дофамінергічних систем мозку супроводжується проявами гіпоальгезії (Е.Е. Васар, Л.К. Ряго,1981; Magnusson J.E. et al., 2000). Можливо, застосування “пропсихотичних” засобів, які потенціюють порушення в нейрофізіологічній картині мозку, приводить до сумації анальгетичного ефекту. Депримація наркотичними анальгетиками-“антипсихотиками” “агресивної” структури мозку – ДММ, очевидно, викликає у цих засобів деяку втрату їх антиноцицептивних властивостей.

Особливе місце в групі “антипсихотичних” засобів займає кеторолак, який, на відміну від наркотичних “антипсихотиків”, в умовах експериментального “психотичного еквіваленту” в 1,3 рази посилював свій антиноцицептивний потенціал. Такі зміни болетамуючої ефективності препарату визначаються, очевидно, переходом утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи на новий рівень функціонування: в умовах експериментальної психотичної патології кеторолак викликає нормалізацію рівня збудливості мезенцефалічної РФ, порушеного апоморфінізацією, та відновлює гальмівний контроль сітчастого утворення середнього мозку відносно рівня збудливості утворень, які безпосередню впливають на процеси первинного сприйняття та сенсорної дискримінації болю, а також приймають участь в формуванні мотиваційно-афективних, когнітивних та психодинамічних процесів, які забезпечують переживання болю та реалізацію відповідних реакцій (Крыжановский Г.Н., 1999; Вейн А.М., Авруцкий М.Я., 1997; Christopher E. Byrum, 1999).

Отже, застосування препаратів, які поглиблюють порушення в нейрофізіологічній картині мозку при експериментальному “психотичному еквіваленті”, викликає посилення їх антиноцицептивного потенціалу, що спостерігається при введенні клонідину. Пригнічення наркотичними анальгетиками активності дорзо-медіальної ділянки мигдаликового комплексу сприяє розвитку позитивних змін афективної “психотичної” симптоматики, але приводить до ослаблення їх болезаспокійливого ефекту. Нормалізація кеторолаком рівня збудливості мезенцефалічної РФ, порушеного апоморфінізацією, та відновлення препаратом гальмівного контролю сітчастого утворення середнього мозку відносно рівня збудливості структур, які безпосередню впливають на процеси первинного сприйняття та сенсорної дискримінації болю, викликають виражене ослаблення патологічних змін збудливості мозку та сприяють посиленню його знеболюючої дії в умовах експериментального “психотичного еквівалента”.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення особливостей фармакологічного спектру дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину за умов модельованої “психотичної” патології, яке може служити передумовою обґрунтування раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів та забезпечення адекватного медикаментозного антиноцицептивного захисту організму у хворих психоневрологічного профілю.

1. Антиноцицептивний ефект наркотичних анальгетиків (промедол, морадол, трамал), ненаркотичних знеболюючих засобів (кеторолак, парацетамол) та ?2-адреноміметика клонідину за умов нормально функціонуючої ЦНС реалізується із залученням як сегментарного, так і супрасегментарного рівнів замикання аверсивних сигналів.

2. Субхронічне (двотижневе) введення апоморфіну викликає формування стану експериментального “психотичного еквіваленту”, який проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки, а також змінами інтегративних функцій ЦНС – гіпоалгезією та погіршенням здатності до навчання умовній реакції пасивного уникнення, що супроводжується активацією безумовно-рефлекторної діяльності експериментальних тварин.

3. Нейрофізіологічною основою ослаблення ноцицептивної чутливості за умов експериментальної “психотичної” патології є підвищення рівня збудливості дорзо-медіальної ділянки мигдаликового комплексу ДММ, головки хвостатого ядра ХЯ та, в меншій мірі, – ретикулярної формації середнього мозку РФ, що супроводжується ослабленням гальмівного контролю мезенцефалічної РФ по відношенню до ДММ та ХЯ.

4. Перехід утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку на фоні субхронічного введення апоморфіну на новий рівень функціональної організації є передумовою змін антиноцицептивної активності анальгетиків та клонідину. Зокрема, наркотичні анальгетики в умовах сформованого “психотичного еквіваленту” в 1,1 - 1,4 рази ослаблюють свій знеболюючий потенціал, тоді як ненаркотичний анальгетик кеторолак в 1,3 рази посилює свою антиноцицептивну активність; при цьому анальгезуюча дія клонідину підвищується в 1,1 рази, а парацетамолу – не зазнає суттєвих змін.

5. В умовах модельованої “психотичної” патології наркотичні анальгетики та кеторолак виявляють виражений “антипсихотичний” ефект, в залежності від інтенсивності якого вказані фармакологічні засоби можна розташувати в наступному порядку: морадол (0,5 мг/кг) промедол (10 мг/кг) кеторолак (10 мг/кг) трамал (20 мг/кг). При цьому клонідин (0,2 мг/кг) потенціює, а парацетамол (300 мг/кг) не змінює проявів афективної симптоматики модельованої “психотичної” патології мозку.

6. В умовах експериментальної “психотичної” патології вищої нервової діяльності клонідин викликає поглиблення відхилень функціонування мозкових утворень, викликаних двотижневою апоморфінізацією, що корелює з “пропсихотичним” характером його впливу на феноменологію апоморфінового “психотичного еквіваленту”. При цьому наркотичні анальгетики (промедол, морадол та трамал) проявляють себе антагоністами патологічних змін збудливості утворень мозку, гальмуючи функціональну активність його “агресивної” структури – ДММ, що сприяє розвитку вираженого “антипсихотичного” ефекту. Посилення анальгетичної ефективності та “антипсихотичний” ефект кеторолаку в умовах модельованої “психотичної” патології корелюють з нормалізацією функціональної активності мезенцефалічної РФ, порушеної апоморфінізацією, та відновленням гальмівного контролю сітчастого утворення середнього мозку відносно рівня збудливості ДММ та ДГ.

7. Виявлені в експерименті особливості нейрофізіологічних механізмів антиноцицептивної активності анальгетиків та клонідину в умовах “психотичних” розладів можуть служити передумовою для подальшої розробки раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів у хворих психоневрологічного профілю. Зокрема, першочергово вказаній категорії пацієнтів можна рекомендувати призначення фармакологічних знеболюючих засобів, які сприяють розвитку не тільки анальгетичного ефекту, але й усувають прояви афективної психотичної симптоматики. Крім того, варто вказати на можливість зниження дози кеторолаку у хворих психоневрологічного профілю, так як вказаний препарат посилює свій антиноцицептивний потенціал в умовах психопатологічних розладів.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Дронов С.М., Жилюк В.І. Нейрофізіологічна оцінка феноменологічних показників модельованої психо-невротичної патології та особливостей больового реагування в цих умовах // Експериментальна фізіологія та біохімія. – 2003. – Т. 23, №3. – С. 55–61. (Дронов С.М. – проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

2. Дронов С.М. Нейрофармакологічне обґрунтування змін анальгетичного ефекту кеторолаку при психотичній патології // Медичні перспективи. – 2004. – Т. 9, № 1. – С. 7–10.

3. Дронов С.М. Порівняльний нейрофармакологічний аналіз особливостей дії промедолу та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту” // Одеський медичний журнал. – 2004. – № 2 . – С. 11–14.

4. The study of the tramal effect in pathological condition of the brain / Mamchur V., Oprishko V., Kuschinsky M., Dronov S.//Abstr. of CINP regional conference “Neuroscience and Neuropsychopharmacology East and West at the beginning of the European decade of brain research”. Vienna – Prague, 1995. – P. 90. (Дронов С.М.– проведення експериментальних досліджень, розрахунок показників, аналіз результатів, написання роботи).

5. Нейрофізіологічний аналіз зміни рівня больового реагування у тварин при експериментальному невротичному стані та підвищеній судомній готовності мозку /Мамчур В.Й., Опришко В.І., Жилюк В.І., Дронов С.М. // Фізіологічний журнал (Матеріали XV з’їзду Українського Фізіологічного Товариства). – 1998. – Т. 44, №3. – С. 41. (Дронов С.М. – проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання роботи).

6. Мамчур В.Й., Дронов С.М., Крауз В.О. Вплив наркотичних анальгетиків та клофеліну на феноменологічні прояви апоморфінового “психотичного еквіваленту” // Тези доповідей ІІ Національного з’їзду фармакологів України. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 162. (Дронов С.М. – проведення експериментальних досліджень, розрахунок показників, аналіз та інтерпретація результатів, написання роботи).

7. Роль анальгетиков и антиоксидантов в коррекции экстремальных состояний /Мамчур В.И., Зленко Е.Т., Подплетняя Е.А., Опрышко В.И., Скочко-Волкова Т.А., Коваленко Е.Ю., Дронов С.Н., Жилюк В.И. – Тезисы докл. Х Российского Национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва, 2003. – С. 630. (Дронов С.М. – проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів).

8. Медикаментозная анальгезия при экстремальных состояниях / Мамчур В.И., Зленко Е.Т., Опрышко В.И., Подплетняя Е.А., Коваленко Е.Ю., Жилюк В.И., Дронов С.Н., Слесарчук В.Ю., Демченко Е.М. – Тезисы 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов “Фундаментальные проблемы фармакологии”. – Москва, 2003.– С. 8. (Дронов С.М. – проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз одержаних результатів).

Анотація

Дронов С.М. Особливості нейротропних ефектів анальгетиків та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2004.Інститут фармакології і токсикології АМН України. – Київ, 2004.

Проведено вивчення впливу наркотичних анальгетиків (промедол, морадол, трамал), ненаркотичних знеболюючих засобів (кеторолак, парацетамол) та клонідину на функціональний стан та функціональну організацію утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку тварин з метою виявлення особливостей центрального нейротропного компоненту антиноцицептивного ефекту цих фармакологічних засобів за умов та експериментальної “психотичної” патології вищої нервової діяльності. Отримані експериментальні дані про зміни антиноцицептивного потенціалу анальгетиків та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту” та встановлений характер впливу досліджуваних препаратів на прояви афективної