АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА

ГОНЧАРОВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК: 616.132.2-008.64:612.014.42:615.234

ВИКОРИСТАННЯ ТРИМЕТАЗИДИНУ

У ХВОРИХ НА ІХС

З ПІСЛЯІНФАРКТНИМ КАРДІОСКЛЕРОЗОМ

ТА СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ та у Військово-медичному центрі ВПС МО України м. Вінниця.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ), завідувач відділу реанімації і інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м. Київ), завідувач відділу аритмій серця;

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри факультетської терапії № 2.

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології.

Захист дисертації відбудеться 20.06.2004 р. о __10_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5.

Автореферат розісланий 27.05.2004 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради кандидат медичних наук Деяк С.І.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Лікування хворих, які перенесли інфаркт міокарда, залишається одним із пріоритетних завдань кардіології. Хворі після перенесеного інфаркту міокарда відносяться до групи підвищеного ризику розвитку повторних інфарктів, серцевої недостатності, серцево-судинної та загальної летальності (М.І. Лутай, 2001; К.М. Амосова, 2001; В.М. Коваленко, 2002). Наявність супутнього інсулінонезалежного цукрового діабету підвищує ризик розвитку вищевказаних ускладнень у 2-4 рази (М. Laakso, S. Lehto, 1997). Це обумовлює постійний пошук шляхів підвищення ефективності лікування даних категорій хворих.

Дисфункція міокарда є частим проявом ІХС і пусковим механізмом розвитку недостатності кровообігу. Вона може бути обумовлена незворотними фіброзними змінами внаслідок перенесеного інфаркту міокарда і наявністю зон хронічної ішемії, так званого гібернуючого чи “сплячого” міокарда. Цим терміном описують стан дисфункції міокарда ЛШ в спокої, яка викликана його тривалою гіпоперфузією, і яка частково або повністю зникає після покращення коронарного кровообігу чи зниження потреби міокарда в кисні (E. Marban, 1991). Зворотність дисфункції, яка обумовлена гібернацією, пов’язана зі збереженням життєздатності кардіоміоцитів, що визначає клінічне значення “сплячого” міокарда та можливість його лікування.

У сучасній кардіологічній практиці тактика ведення постінфарктних хворих визначається загальноприйнятими міжнародними рекомендаціями, які базуються на результатах багаточисельних контрольованих досліджень. Застосування блокаторів -адренорецепторів розглядається як один із центральних підходів до лікування постінфарктних хворих (P. Held et al., 1993; S.S. Gottlieb et al., 1998). Останнім часом переглянуті питання використання блокаторів -адренорецепторів у хворих із супутнім цукровим діабетом на підставі отриманих доказів їх ефективності в лікуванні ІХС на фоні інсулінонезалежного цукрового діабету (M. Jonas et al., 1998). Фармакологічна корекція енергетичного метаболізму міокарда відкриває нові перспективи в лікуванні ІХС, особливо після опублікованих даних досліджень TIBET (K. Fox et al., 1996) і IMAGE (S. Sovantino et al., 1996), де показана відсутність приросту антиангінального ефекту при поєднанні класичних антиангінальних препаратів з гемодинамічним впливом (нітратів, блокаторів -адренорецепторів і блокаторів кальцієвих каналів). Серед препаратів метаболічної дії на даний момент тільки триметазидин рекомендований для лікування стабільної стенокардії. Антиішемічний і антиангінальний ефекти триметазидину підтверджені в рандомізованих контрольованих дослідженнях (J.М. Detгу еt а1., 1994; А.Р. Michaelides et а1., 1997), в тому числі у хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом (H. Szwed еt а1., 1999).

Аналізуючи ефективність застосування медикаментозних засобів після перенесеного інфаркту міокарда, важлива оцінка антиішемічної активності препаратів поряд з вивченням їх впливу на внутрішньосерцеву гемодинаміку. Це сприяє глибшому розумінню механізмів дії препаратів і патофізіології формування післяінфарктної дисфункціі ЛШ. Останнім часом з’явились поодинокі роботи, які свідчать про зменшення ступеня діастолічної дисфункції ЛШ при включенні триметазидину в комплексне лікування хворих на ІХС (А.Д. Куимов и др., 1999; В.Ю. Приходько и др., 2001). Можливість триметазидину покращувати скоротливу активність ішемізованих зон міокарда при проведені проби з добутаміном (C. Lu, P. Dabrowski et а1., 1998;
R. Bernardelli, 1998; В.И. Маколкин, 1999) є основою для застосування триметазидину при дисфункції ЛШ на фоні післяінфарктного кардіосклерозу.

Враховуючи існуючий зв’язок між дисфункцією ендотелію та ІХС (RF. Furchgott, JV. Zawadzki et а1., 1980), вивчення впливу антиангінальних препаратів на вазодилатуючі властивості ендотелію відкриває значні перспективи щодо удосконалення розуміння патогенезу ІХС і оптимізації її лікування.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась як фрагмент теми відділу реанімації і інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска “Вивчити чинники розвитку і прогресування ранньої постінфарктної дилатації лівого шлуночка серця, визначити шляхи її профілактики та методи корекції ” (№ держреєстрації ДРО 0101 U 000119). Пошукувач є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета дослідження: основною метою даної роботи є оптимізація лікування хворих на ІХС із постінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом ІІ типу шляхом вивчення впливу триметазидину, атенололу та їх комбінації на клінічний перебіг захворювання, показники систолічної та діастолічної функції ЛШ, на вазодилатуючі властивості ендотелію.

Задачі дослідження:

1. Провести порівняльний аналіз антиішемічної активності триметазидину, атенололу та їх комбінації у хворих на ІХС із постінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом II типу;

2. Дослідити вплив вказаних препаратів на діастолічну та систолічну функцію міокарда ЛШ;

3. Вивчити вплив триметазидину та його комбінації з атенололом на вазодилатуючу активність ендотелію артерій за допомогою ультразвукового дослідження плечової артерії;

4. Оцінити вплив триметазидину та його комбінації з атенололом на динаміку порушень серцевого ритму у даної категорії хворих;

5. Проаналізувати динаміку клініко-інструментальних показників через місяць після відміни триметазидину.

Об’єкт дослідження: хворі на ІХС із постінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом II типу.

Предмет дослідження: лікування із застосуванням триметазидину, атенололу та їх комбінації у хворих на ІХС після перенесеного інфаркту міокарда.

Методи дослідження. Поставлені задачі вирішувалися за допомогою клініко-інструментальних методів дослідження. Загальноклінічні дані були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізікального обстеження. Антиішемічну ефективність терапії оцінювали за допомогою моніторування ЕКГ за Холтером та велоергометрії (ВЕМ). Для оцінки гемодинаміки використовували динамічну двомірну ехокардіографію (ЕхоКГ), імпульсно-хвильову доплерографію трансмітрального потоку (Доплер ЕхоКГ). Оцінка ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації проводилась за допомогою ультразвукового дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначені переваги й обґрунтована доцільність поєднаного застосування триметазидину та атенололу у хворих на ІХС після перенесеного інфаркту міокарда, а також при наявності цукрового діабету II типу з метою підвищення антиішемічної ефективності терапії.

Вперше проведений аналіз впливу триметазидину на діастолічну функцію міокарда залежно від вихідного типу її дисфункції. Продемонстрована можливість зменшення ступеня діастолічної дисфункції міокарда по типу "сповільненої релаксації" на фоні лікування триметазидином. Встановлено взаємозв’язок між антиішемічною дією препарату та його позитивним впливом на процеси діастолічного розслаблення міокарда лівого шлуночка. Показано позитивний антиремоделюючий ефект комбінації триметазидину та атенололу, який характеризуєтся зменшенням об‘єму ЛШ.

Вперше вивчено вплив триметазидину на вазодилатуючі властивости ендотелію артерій. Доведено покращення ендотелійзалежної вазодилатації при застосуванні триметазидину та його комбінації з атенололом.

Виявлено, що через місяць після відміни триметазидину зникає його антиішемічний ефект та позитивний вплив на процеси розслаблення міокарда ЛШ.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано поєднане застосування триметазидину та атенололу з метою підвищення антиішемічної активності терапії, зменшення діастолічної дисфункції міокарда та дилатації порожнини ЛШ.

Обгрунтовано призначення триметазидину з метою корекції ендотеліальної дисфункції.

Доведена необхідність більш тривалого, ніж стаціонарний період, застосування триметазидину у вищеназваної категорії хворих.

Результати даної роботи можуть бути використані у лікарській практиці для оптимізації лікування хворих на ІХС після перенесеного інфаркту міокарда і при наявності цукрового діабету II типу.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження використовуються в практичній роботі поліклінічного, терапевтичного та кардіологічного відділень ВМЦ ВПС України м. Вінниці, у кардіологічних відділеннях № 1 та № 2 міської клінічної лікарні № 1 м. Вінниці, результати також впроваджено в відділу реанімації і інтенсивної терапії Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України. Дані дослідження представлені в доповідях на науково-практичних конференціях та опубліковані в періодичних виданнях.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора.

Підбір хворих, їх клінічне обстеження виконані автором самостійно. Автор самостійно проводив інструментальні дослідження: моніторування ЕКГ за Холтером, двомірну ехокардіографію, імпульсно-хвильову доплерографію трансмітрального потоку та імпульсно-хвилясту кольорову доплерографію плечової артерії. Особисто був проведений статистичний аналіз отриманих результатів, самостійно підготовлені до друку всі наукові праці, здійснене впровадження результатів наукових досліджень в клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001) та на Пленумі правління українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми”(Київ, 2003). Основні результати й висновки роботи заслухані та обговорені на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 10 червня 2003 року та у Військово-медичному центрі ВПС МО України 3 червня 2003 року.

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, з яких 3 статті в журналах внесених до списку ВАК України, у тому числі - 2 без співавторів, 1 стаття у збірниках наукових праць, 2 – тези у матеріалах пленумів та конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінці друкованого тексту, містить 9 таблиць, 15 рисунків. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріали та методи дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Бібліографічний список літератури включає 192 джерела, із яких 73 - кирилицею та 119 - латиною.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. В основу роботи покладені результати обстеження й лікування 133 хворих на ІХС з стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ функціональних класів (клас стенокардії виставляли за класифікацією ВООЗ 1979 р.) (середній вік склав 61,7±1,7 року). Усі хворі перенесли інфаркт міокарда давністю не менше 6 місяців (в середньому 1,9±0,3 року). 30 пацієнтів були із супутнім інсуліннезалежним цукровим діабетом давністю не менше року (в середньому 6,9±0,9 років) поза стадії декомпенсації, приймаючих глібенкламід (Глібенкламід, Здоров‘я, Україна, № П.08.01/03426) в середній дозі (7,5±1,5мг/добу).

У дослідження не включались хворі з нестабільною стенокардією, постійною формою фібриляції передсердь і тріпотінням передсердь,
АВ-блокадою І-ІІІ ступеня, повною блокадою ніжок пучка Гіса, зі стійкою артеріальною гіпертензією та хворі, які не дали згоди на проведення дослідження відповідно до Гельсинськой декларації про права людини.

Методом рандомізації сформовані 3 групи залежно від призначеного лікування. IV групу склали хворі із супутнім інсулінонезалежним цукровим діабетом, порівнювано з попередніми групами за клініко-анамнестичними даними,.

Хворі І групи (n=30) приймали триметазидин (Предуктал, Servier, Франція, № П.10.00/02282) по 20 мг 3 рази на добу і ацетилсаліцилову кислоту (Аспекард, Концерн Стирол, Україна, № Р.05.99/00609) 100 мг 1 раз на добу протягом 3 –х тижнів (в середньому 20±0,3 дня).

У ІІ групу ввійшли хворі (n=35), які отримували атенолол (Атенолол, Здоров‘я, Україна, № Р.06.02/04882) від 25 до 100 мг (середня доза склала 71,0±6,9 мг/добу) і ацетилсаліцилову кислоту 100 мг на добу.

Хворі ІІІ групи (n=38) приймали атенолол (середня доза 75,0±7,2 мг/добу), триметазидин і ацетилсаліцилову кислоту у таких самих дозах.

ІV групу склали хворі із супутнім цукровим діабетом ІІ типу, які застосовували атенолол (70,0±7,3 мг/добу), триметазидин (60 мг/добу) і ацетилсаліцилову кислоту (100 мг/добу). Усі хворі при необхідності використовували нітрати короткої дії.

Для досягнення та реалізації мети дослідження в роботі використовувались клінічні, функціональні та інструментальні методи дослідження. Антиангінальна активність терапії оцінювалась за зниженням числа епізодів стенокардії і кількості таблеток нітрогліцерину. З метою виявлення ішемії та оцінки антиішемічної дії терапії всім хворим проводили добове моніторування ЕКГ за Холтером на апараті CardioPC/24 (Medical Electronic, Угорщина). Реєстрували добову тривалість ішемії в хвилинах, враховували супутні порушення ритму серця. Проводили парні ВЕМ на велоергометрі фірми Qmed (Німеччина) з безперервно східцевозростаючим навантаженням і початковим ступенем 25 Вт та тривалістю 3 хвилини на кожному ступені (Д.М. Аронов, 2000). Зупиняли пробу за стандартними критеріями, але враховували лише ті результати, де вдалось зареєструвати ішемічні зміни, розвиток нападу стенокардії, підвищення чи зниження сегменту ST на 2 мм і більше. Хворим IV групи з супутнім цукровим діабетом ВЕМ не проводили. Оцінка глобальної скоротливості міокарда, розрахунок об’ємів порожнини лівого шлуночка виконані за методом Сімпсона на апараті LOGIC-500 (General Electric, США) датчиком 3,5 МГц. Діастолічну дисфункцію лівого шлуночка верифікували за допомогою імпульсно-хвильової доплерографї трансмітрального потоку (М.Н. Алехин, 1996; Р.Я. Абдуллаев 1998;
С.Р. Кузьмина-Крутецкая, 2000). Оцінка ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації проведена ультразвуковим методом за допомогою імпульсно-хвильової кольорової доплерографії правої плечової артерії лінійним датчиком 7,5 МГц на апараті LOGIC-500 за методикою Celemajer et al. (1992). Використовувалась постоклюзійна та нітрогліцеринова проби. З метою вивчення стійкості дії триметазидину, наприкінці курсової терапії у хворих І, ІІІ і IV груп відміняли триметазидин при збереженні базисної терапії в ІІІ і IV групах. Через місяць (28±0,1 доби) в амбулаторних умовах оцінювали кількість епізодів стенокардії, кількість таблеток нітрогліцерину, тривалість ішемії, супутні порушення серцевого ритму та показники внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою пакета статистичних програм Exel-XP на персональному комп‘ютері AMD Athlon XP. Розраховували середні величини, їх стандартні похибки та достовірний 95% інтервал. Дані представлені у вигляді середніх значень і помилок середньої величини (М±m). Застосовували непараметричні статистичні методи. Достовірність різниці парних вимірювань оцінювали з використанням t-критерію Уілкоксона. Для оцінки міжгрупової різниці незалежних вибірок використовували І ?ірсона. Кореляційний зв’язок між отриманими даними оцінювали за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена.

Результати дослідження та їх обговорення. Отримані результати демонструють високу антиангінальну активність терапії у всіх групах хворих. У І групі на фоні прийому триметазидину число епізодів стенокардії знизилось на 44,7 % (з 6,5±0,5 до 3,6±0,4 епізоду стенокардії за тиждень; p<0,05), а кількість таблеток нітрогліцерину – на 47,3 % (p<0,05).

В ІІ групі, під впливом атенололу, динаміка вказаних параметрів була близькою до вищевказаної, зменшилось число епізодів стенокардії на 44,8 % (з 6,7±0,6 до 3,7±0,4; p<0,05) і таблеток нітрогліцерину - на 48,1 % (p<0,05).

У ІІІ групі при поєднаному прийомі триметазидину й атенололу число епізодів стенокардії зменшилось на 63,8 % (з 6,7±0,6 до 2,4±0,3 епізоду за тиждень; p<0,01) і кількість таблеток нітрогліцерину - на 66,2 % (p<0,01). Враховуючи той факт, що зменшення числа епізодів стенокардії більше ніж на 50% свідчить про ефективність проведеної терапії (М.И. Лутай, 1999), комбінована терапія триметазидином і атенололом була ефективною в 65 % випадків, що достовірно вище, ніж при монотерапії атенололом (у 40 % хворих) (p<0,05).

Антиангінальна активність комбінованої терапії триметазидином і атенололом в IV групі у хворих на цукровий діабет відповідала такій у хворих без цукрового діабету, тоб то кількість епізодів стенокардії знизилась на 64,6 % (з 6,5±0,5 до 2,3±0,3; p<0,01), використання нітрогліцерину - на 62,8 % (p<0,01). Різниця між III та IV групами не достовірна.

За даними моніторування ЕКГ за Холтером добова тривалість ішемії зменшилась у всіх групах: в І групі - на 40,2% (з 26,6±1,9 хв до 15,9±1,8 хв; p<0,05), в ІІ групі – на 33,1 % (з 29,1±2,7 хв до 19,5±1,6 хв; p<0,05), в ІІІ групі – на 46,3 % (з 30,9±2,6 хв до 16,6±1,6 хв; p<0,05) і в ІV групі – на 49,5 % (з 27,0±2,3 хв до 13,6±1,2 хв; ), але достовірної різниці між групами не було.

При проведенні ВЕМ в І групі на фоні лікування триметазидином порогова потужність навантаження збільшилась на 19,6 % (p<0,05), тривалість навантаження – на 31,7 % (p<0,05) і подвійний добуток – на 7,8 % (p<0,05). В ІІ групі під впливом атенололу збільшилась потужність і тривалість навантаження (на 23,4 % і 22,9 % відповідно, p<0,05), але без суттєвого приросту подвійного добутку, що пов’язано зі зменшенням ЧСС під впливом атенололу. В ІІІ групі на фоні комбінації триметазидину та атенололу порогова потужність збільшилась на 33,3 % (p<0,01), тривалість навантаження збільшилась на 40,0 % (p<0,01) і подвійний добуток – на 8,3 % (p<0,05). Менший приріст подвійного добутку порівняно з приростом тривалості навантаження свідчить про більш економну роботу серця на фоні прийому триметазидину та атенололу (М.И. Лутай, Л.Г. Воронков, 1995).

За ступенем антиангінальної активності терапії всіх пацієнтів І групи розділили на дві підгрупи. У Іа підгрупу ввійшли хворі, у яких на фоні терапії триметазидином кількість епізодів стенокардії знизилась менше, ніж на 50%; Іб підгрупу склали хворі, у яких кількість епізодів стенокардії знизилась на 50% і більше. В підгрупі з більшою антиангінальною активністю терапії триметазидину відмічався менший середній вік пацієнтів (56,2±4,1 року проти 67,1±2,9 року, p<0,05), визначалась тенденція до зниження систолічної функції ЛШ (ФВ – 48,6±2,0 % проти 55,5±1,4 %; p<0,1) та мало місце збільшення об’єму ЛШ (та КСО - 88,4±10,1 мл проти 64,8±4,0 мл; p<0,05).

В III групі в підгрупі з вищою антиангінальною активністю комбінованої терапії триметазидину та атенололу також спостерігалось збільшення об’єму ЛШ (КДО склав 178,1±1,17 мл проти 156,9±4,1 мл; p<0,05; КСО – 91,1±9,1 мл проти 81,9±8,7 мл; p<0,1) і мало місце збільшення ЧСС (73,9±1,2 проти 68,5±0,9; p<0,05).

У сумі ці факти дозволяють зробити припущення, що антиангінальна активність триметазидину та його комбінації з атенололом була вища у хворих на ІХС зі зніженою систолічною функцією міокарда та збільшенням об’єму ЛШ.

Достовірних змін ЧСС та АТ на фоні прийому триметазидину не отримано. У групах, де застосовувався атенолол, достовірно зменшувалась ЧСС (p<0,05), між цими групами достовірної різниці не було. Динаміка середнього АТ носила аналогічний характер.

У І групі на фоні застосування триметазидину співвідношення Е/А збільшилось на 7,9 % (p<0,05) переважно за рахунок збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення і мала місце тенденція до подовження часу прискорення (p<0,1). У ІІ групі на фоні прийому атенололу співвідношення Е/А не змінилось, збільшилась загальна тривалість трансмітрального потоку (з 0,52±0,02 с до 0,55±0,01 с; p<0,05) та час сповільнення (з 0,19±0,01 с до 0,22±0,01 с; p<0,05), що пов’язано з подовженням діастоли на фоні зменшення ЧСС. При поєднаному застосуванні триметазидину й атенололу в III групі, зберігався позитивний вплив триметазидину, який проявлявся збільшенням Е/А на 11,9 % (p<0,05) і тенденцією до зменшення IVRT (p<0,1). У хворих із цукровим діабетом у IV групі також зростало Е/А (на 12,1 %; p<0,05), між цими групами різниця не достовірна.

Залежно від типу діастолічної дисфункції всіх хворих в кожній групі розділяли на підгрупи: в першу підгрупу ввійшли хворі з діастолічною дисфункцією по типу “сповільненої релаксації” (М.Н. Алехин, 1996), друга назва - "ригідний" тип (С.Р. Кузьмина-Крутецкая , 2000), або ДДМ І типу (Е/А<1), в другу – з “псевдонормальним” і “рестриктивним” типами, ДДМ ІІ типу (Е/А>1) (Р.Я. Абдулпев, 1998; С.Р. Кузьмина-Крутецкая, 2000). На фоні прийому триметазидину у хворих в підгрупі із “сповільненою релаксацією” достовірно збільшилось співвідношення Е/А (з 0,66±0,01 до 0,72±0,03; p<0,05; n=20) і мала місце тенденція до зменшення IVRT (p<0,1). У хворих з ІІ типом ДДМ не виникло суттєвих змін діастолічних показників.

Навпаки, атенолол не мав впливу в підгрупі хворих з І типом ДДМ. Проте, у хворих із “псевдонормальним” і “рестриктивним” типами ДДМ зменшилось співвідношення Е/А (з 1,23±0,03 до 0,87±0,07; p<0,05; n=11) і збільшилась загальна тривалість трансмітрального потоку (з 0,47±0,01 с до 0,49±0,01 с; p<0,05) переважно за рахунок подовження фази передсердного наповнення (ТА збільшилось з 0,15±0,02 с до 0,20±0,02 с; p<0,05).

На фоні комбінованої терапії триметазидином і атенололом (III група) процеси розслаблення лівого шлуночка покращились в підгрупі хворих із “сповільненою релаксацією” (Е/А збільшилось з 0,66±0,02 до 0,75±0,02; p<0,05; IVRT зменшилось з 0,130±0,004 с до 0,110±0,004 с; p<0,05; n=26). У хворих із “псевдонормальним” і “рестриктивним” типами ДДМ не було суттєвої динаміки діастолічних показників.

У хворих із цукровим діабетом (IV група) позитивна динаміка спостерігалась лише у хворих із “сповільненою релаксацією”, Е/А збільшилось від 0,68±0,01 до 0,77±0,03 (p<0,05; n=20).

Те, що вплив триметазидину на діастолу опосередкований його антиішемічним впливом, доводить той факт, що у підгрупі з більш високою антиангінальною активністю отримано достовірне покращення діастолічної функції (Е/А збільшилось з 0,73±0,04 до 0,85±0,07; ), тоді як, в підгрупі з менш вираженим ефектом триметазидину співвідношення Е/А не мало суттєвих змін. Така сама картина була і на фоні комбінованої терапії триметазидином і атенололом (ІІІ група), у підгрупі з високою антиангінальною активністю співвідношення Е/А достовірно збільшилось з 0,69±0,03 до 0,79±0,02 (p<0,05), а в підгрупі з низьким антиангінальним ефектом мала місце лише тенденція до збільшення Е/А з 0,75±0,04 до 0,82±0,02 (p<0,1). У хворих із цукровим діабетом (IV група) достовірний приріст Е/А с 0,71±0,02 до 0,79±0,04 (р<0,05) спостерігався тільки в тій підгрупі, де була більшою антиангінальна активність комбінації триметазидину та атенололу.

Показники систолічної функції лівого шлуночка достовірно не змінились ні на фоні прийому триметазидину (І група), ні атенололу (ІІ група). Проте, в ІІІ групі сумісне застосування триметазидину й атенололу викликало зменшення об’єму ЛШ (КСО зменшився з 87,9±6,9 мл до 81,4±6,2 мл; p<0,05, а КДО - з 168,5±8,6 мл до 159,2±7,4 мл; p<0,05).

Аналогічна картина спостерігалась і у хворих з супутнім цукровим діабетом в IV групі (КСО зменшився з 81,3±4,6 мл до 75,6±4,5 мл; p<0,05, та КДО - з 166,3±6,2 до 150,1±6,2 мл; p<0,05). Між III та IV групами різниця не достовірна. Виявлений прямий кореляційний зв’язок між зниженням кількості епізодів стенокардії та зменшенням КДО (r = 0,65; p<0,05).

При проведенні дослідження ендотеліальна дисфункція реєструвалась у 81 % випадків. Виявлений зворотній кореляційний зв’язок між ендотелійзалежною вазодилатацією і віком пацієнтів (r = -0,73; p<0,05) та між числом епізодів стенокардії (r = -0,54; p<0,05). Виявлена пряма кореляція між ендотелій-індукованою вазодилатацією і систолічною функцією міокарда (r = 0,63; p<0,05) та відсутня кореляція з рівнем загального холестерину крові (r = 0,37), що, ймовірніше, пов’язано з відносно низьким рівнем холестерину у обстежених хворих (5,6±0,1 ммоль/л).

У проведеному дослідженні триметазидин (I група) покращував вазодилатуючу активність ендотелію артерій, що проявлялось збільшенням потікіндукованої ендотелійзалежної вазодилатації з 6,2±1,6 % до 9,2±1,8 % () на фоні застосування триметазидину. Нітрогліцериніндукована вазодилатація не змінювалась.

У хворих II групи атенолол не мав суттєвого впливу ні на ендотелійзалежну, ні на нітрогліцерин-індуковану вазодилатацію.

При поєднаному застосуванні триметазидину та атенололу у хворих ІІІ групи зберігався позитивний модулюючий вплив триметазидину на вазодилятацію, збільшилась ЕЗВД (з 6,4±1,2 % до 9,3±1,3 %; р<0,05), час відновлення кровотоку (з 1,75±0,1 хв до 2,23±0,1 хв; ) і швидкість ретроградної хвилі (з 0,07±0,01 м/с до 0,11±0,02 м/с; р<0,05). Реакція на нітрогліцерин не змінилась. У даній групі приріст ЕЗВД прямо корелював зі зменшенням числа епізодів стенокардії (r = 0,52; р<0,05) та зниженням КДО (r = 0,64; р<0,05).

У IV групі на фоні цукрового діабету також зберігався позитивний вплив терапії на ЕЗВД (збільшення з 5,4±1,0 % до 9,7±1,4 %; р<0,05). Між І, ІІІ і IV групами різниця не достовірна. В IV групі, аналогічно, збільшення ЕЗВД корелювало з антиангінальною активністю терапії (r = 0,47) (р<0,1).

Результати дослідження свідчать про зменшення кількості шлуночкових екстрасистол (з 1731,6±296,8 до 848,7±145,3; р<0,05) і надшлуночкових екстрасистол (з 546,9±120,6 до 240,0±36,3; р<0,05) на фоні лікування триметазидином хворих І групи. Достовірного зменшення прогностично несприятливої парної ШЕ та епізодів ШТ на фоні прийому препарату не отримано. Як вказувалось раніше, хворі в кожній групі були розподілені на підгрупи за ступенем антиангінальної активності терапії. Хворі із супутньою екстрасистолією ввійшли в обидві підгрупи. Аналіз отриманих даних показав, що в підгрупі з більшим антиангінальним ефектом, в більшій мірі зменшувалась кількість ШЕ (на 63,0 % проти 37,2 %; р<0,05), але для НШЕ такої тенденції не було. Зниження ШЕ не корелювала зі зниженням НШЕ. Ймовірно, зменшення шлуночкових екстрасистол пов’язано з антиішемічною активністю триметазидину.

В ІІ групі хворих під впливом атенололу зменшувалась кількість ШЕ, НШЕ та НШТ (р<0,05). Вданої групі на фоні прийому атенололу зменшилась добова кількість парних ШЕ (з 24,2±2,5 до 11,7±1,5; р<0,05; n=14). В підгрупі з більшою антиангінальною активністю атенололу спостерігалась вища анти аритмічна активність препарату (добова кількість ШЕ зменшилась на 46,8 % проти 27,85 %; р<0,05). На підставі даних фактів можливо припустити, що антиаритмічний ефект атенололу опосередкований його антиішемічним впливом. Кількість НШЕ знижувалась рівномірно в обох підгрупах. Виявлена пряма лінійна залежність між зменшенням ШЕ та ЧСС (r = 0,59; р<0,05). Ступінь зниження НШЕ не корелював зі ступенем зниження ШЕ і не залежав від ЧСС.

У ІІІ групі на фоні поєднаного застосування триметазидину й атенололу зменшилась кількість ШЕ (з 1729,6±351,1 до 889,1±219,1; р<0,05) та НШЕ (644,8±171,7 до 298,3±71,3; р<0,05). За даними моніторування ЕКГ за Холтером добова кількість епізодів парної ШЕ зменшилась з 26,6±9,4 до 6,5±2,0 (р<0,05; п=15).

У IV групі у хворих із цукровим діабетом антиаритмічна активність комбінованої терапії не відрізнялась від такої у хворих без цукрового діабету. В цій групі також мало місце зменшення парної ШЕ (з 30,4±3,6 до 8,3±1,1; р<0,05; n=10), різниця між III та IV групами не достовірна.

Однією із задач даного дослідження була оцінка клініко-інструментальних ефектів через місяць після відміни триметазидину. Для вирішення цієї задачі було обстежено по 20 хворих у кожній групі через місяць після відміни триметазидину, хворі ІІ, ІІІ і IV груп протягом цього місяця продовжували приймати атенолол у тій же дозі, аспірин та нітрати при необхідності. Сформовані таким чином нові групи не відрізнялись за віком, давністю і клінічною картиною захворювання.

У І групі після відміни триметазидину збільшилось число епізодів стенокардії (з 4,1±0,5 до 5,6±0,5 на тиждень) і загальна тривалість ішемії (з 18,4±2,7 хв/доб. до 23,1±3,6 хв/доб.) до вихідних значений. Співвідношення Е/А (0,8±0,1), кількість ШЕ (1380,1±294,8 на добу), НШЕ (373,7±50,3 на добу) через місяць також не відрізнялись від вихідних значень, що ставить під сумнів доцільність прийому препарату у вигляді коротких курсів.

У ІІ групі ефект, отриманий до кінця третього тижня терапії атенололом, зберігався на тому ж рівні протягом наступного місяця використання препарату. Це стосувалось як кількості епізодів стенокардії (р<0,05), так і добової тривалості ішемії (р<0,05). До кінця другого місяця терапії зберігався позитивний ефект атенололу відносно зменшення прогностично несприятливих епізодів парної ШЕ (8,7±1,2 на добу; р<0,05). Подальша терапія не приводила до більшого зниження ні ЧСС, ні АТ порівняно зі значеннями на третьому тижні терапії. До кінця другого місяця використання атенололу відмічена тенденція до зниження об’ємів порожнини лівого шлуночка, для КСО - з 76,3±10,8 мл до 70,3±10,5 мл (р<0,1), для КДО - з 159,3±12,3 мл до 145,6±11,9 мл (р<0,1) і УО - з 84,9±5,3 мл до 71,3±3,2 мл (р<0,1). Співвідношення Е/А достовірно не змінилось, реєструвалось збільшення тривалості передсердного піку (з 0,20±0,02 с до 0,24±0,02 с; р<0,05), часу сповільнення (з 0,21±0,02 с до 0,23±0,02 с; р<0,05) і загальної тривалості кривої трансмітрального потоку (з 0,54±0,03 с до 0,57±0,04 с; р<0,05), що пов’язано з подовженням діастоли на фоні зменшення ЧСС.

В ІІІ групі через місяць після відміни триметазидину, на фоні тривалого прийому атенололу зберігався антиішемічний і антиаритмічний ефект за рахунок дії атенололу, через місяць дані не відрізнялись від отриманих на третьому тижні, і достовірно відрізнялись від вихідних даних. Динаміка ЧСС і АТ була такою як у ІІ групі хворих. Зареєстроване на фоні комбінованої терапії зменшення об’єму ЛШ після відміни триметазидину зберігалось на тому ж рівні, ФВ не змінювалась. Після відміни триметазидину зменшився позитивний вплив терапії на показники діастолічної функції лівого шлуночка, співвідношення Е/А повернулось до вихідного рівня (0,76±0,03), збільшився час сповільнення (з 0,21±0,02 с до 0,23±0,02 с; р<0,05) і загальна тривалість трансмітрального потоку (з 0,50±0,04 с до 0,53±0,05 с; р<0,05).

У хворих на ІХС із супутнім цукровим діабетом після відміни триметазидину зменшився антиішемічний ефект лікування, збільшилась добова тривалість ішемії та антиаритмічна активність терапії, кількість епізодів парної ШЕ повернулася до вихідного. Динаміка інших параметрів, які досліджувались, відповідала такій же як у хворих без цукрового діабету, спостерігалось зменшення об’єму ЛШ, але погіршились показники діастолічної функції ЛШ (Е/А зменшилось з 0,81±0,03 до 0,77±0,03 і не відрізнялось від вихідного).

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Практичні рекомендації

1. Комбінацію триметазидину і атенололу рекомендовано призначати з метою посилення антиішемічної активності терапії хворим на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом, особливо з зниженою систолічною функцією та збільшеним об’ємом лівого шлуночка, у тому числі при наявності цукрового діабету II типу. Цим хворим показане більш тривале, ніж в стаціонарі, застосування триметазидину.

2. Можливо рекомендувати призначення триметазидину з метою зменшення діастолічної дисфункції зі "сповільненою релаксацією".

3. Додатковим критерієм до включення триметазидину до терапії ІХС є наявність ендотеліальної дисфункції.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Пархоменко А.Н., Гончарова И.И. Сосудодвигательная функция плечевой артерии у пациентов с ишемической болезнью сердца и постинфарктным кардиосклерозом: возможности коррекции дисфункции эндотелия при применении триметазидина // Український кардіологічний журнал.- 2003.- №3.- С. 34-38. (Обстежувала усіх хворих, проводила двомірну ехокардіографію, Доплер-ехокардіографію трансмітрального потоку та ультразвукове сканування плечової артерії, аналізувала результати досліджень, здійснювала статистичну обробку даних та оформила результати у вигляді статті).

2. Гончарова И.И. Влияние антиангинальной терапии на примере комбинации атенолола и триметазидина на диастолическую функцию миокарда левого желудочка и на сосудодвигательную функцию эндотелия у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - № 2/1. - С.462-464. (Обстежувала та лікувала усіх пацієнтів, проводила парну двомірну ехокардіографію, Доплер-ехокардіографію трансмітрального потоку та ультразвукове сканування плечової артерії, проводила статистичну обробку отриманих даних, підготувала та оформила результати у вигляді статті).

3. Гончарова І.І. Клініко-фармакодинамічні ефекти триметазидину та атенололу у хворих на ІХС із постінфарктним кардіосклерозом і супутнім цукровим діабетом та динаміка клініко-інструментальних параметрів через місяц після відміни триметазидину // Вісник морфології.-2003.- №2.- С.312-314. (Проводила моніторинг клінічного стану та обстежувала усіх хворих за допомогою ультразвукового дослідження серця та судин, проводила двомірну ехокардіографію, Доплер-ехокардіографію трансмітрального потоку, здійснювала статистичну обробку даних, підготувала статтю до друку).

4. Гончарова І.І. Монотерапія триметазидином у хворих з ішемічною хворобою серця // Проблеми військової охорони здовов’я. - 2000.- Випуск 7.- С.55-57. (Обстежувала та лікувала усіх хворих, проводила динамічне моніторування ЕКГ по Холтеру та ехокардіографію, аналізувала отримані дані за допомогою пакета статистичних програм на персональному комп’ютері, оформила результати у вигляді статті).

5. Гончарова И.И., Пархоменко А.Н. Антиишемическая активность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом // Матеріали української науково-практичної конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології- від гіпотез до фактів".- 2001.- С. 183-184. (Особисто проводила клініко-інструментальне обстеження та лікування усіх хворих, здійснювала статистичний аналіз отриманих даних та підготувала тези до друку).

6. Гончарова И.И., Пархоменко А.Н. Результаты отдаленного наблюдения за больными ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, леченных триметазидином // Матеріали пленуму правління українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми.”- 2003.- С.55-56. (Самостійно проводила набір клінічного матеріалу та інструментальне дослідження усіх хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних і підготувала тези до друку).

Анотація

Гончарова І.І. Використання триметазидину у хворих на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом та супутнім цукровим діабетом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2004.

Вивчалась антиішемічна активність комбінації триметазидину та атенололу у хворих на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом без цукрового діабету і у аналогічних хворих з наявністю інсулінонезалежного цукрового діабету. Доведено, що антиангінальна активність триметазидину та атенололу вища за подібну дію атенолола, вища у хворих з зниженою систолічною функцією та збільшеним об’ємом ЛШ. Встановлена висока антиішемічна активність комбінованої терапії триметазидину й атенололу у хворих на ІХС на фоні цукрового діабету II типу. Вивчений стан внутрішньосерцевої гемодинаміки при застосуванні триметазидину і атенололу. Показано зменшення ступеня діастолічної дисфункції міокарда ЛШ у випадку „сповільненої релаксації” при самостійному застосуванні триметазидину і його комбінації з атенололом. Доведено зменшення порожнини ЛШ на фоні використання комбінованої терапії триметазидином і атенололом. Показана можливість зменшення ендотеліальної дисфункції під впливом триметазидину. Встановлено, що через місяць після відміни триметазидину зникає його антиішемічний ефект і зменшується його позитивний вплив на процеси розслаблення міокарда ЛШ незважаючи на подальше застосування атенололу.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, постінфарктний кардіосклероз, інсулінонезалежний цукровий діабет, діастолічна дисфункція, ендотеліальна дисфункція, атенолол триметазидин,.

Анотация

Гончарова И.И. Применение триметазидина у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и сопутствующим сахарным диабетом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардіологія. - Институт кардиологии им. акад. М.Д. Стражеска АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности антиишемической терапии больных ИБС с высоким риском осложнений, то есть больных со стабильной стенокардией напряжения после перенесенного инфаркта миокарда, в том числе и на фоне инсулиннезависимого сахарного диабета. Показано усиление антиангинального эффекта терапии при сочетанном