МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

УДК 616.523-08:618.1

ГЛАЗКОВ ІЛЛЯ СЕРГІЙОВИЧ

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ АКУШЕРСЬКИХ І ПЕРИНАТАЛЬНИХ УСКЛАДНЕНЬ ПРИ ГЕРПЕТИЧНІЙ

ІНФЕКЦІЇ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією

є рукопис

Робота виконана

в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Ге-оргієвського МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення патології вагітності та пологів

чл.-кор. АМН та НАН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна

установа Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “_25_”_червня_ 2004 року о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “_21_”_травня_ 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вірус простого герпесу (ВПГ) є збудником герпетичної інфекції – найпоширенішої неконтрольованої вірусної інфекції людини, що довгостроково існує в організмі переважно в латентній формі (до 90% усіх людей віком старше 30 років є носіями ВПГ). Незважаючи на те, що герпес відомий людству більше 2000 років, а самий ВПГ виділений понад 70 років тому, герпетичній інфекції приділялося набагато менше уваги, ніж іншим вірусним інфекціям.

Тільки в останні роки в результаті прогресу в методах виділення й вивчення вірусів стала очевидною істинна роль ВПГ у патології людини та розкрилася вся значущість проблеми герпетичної інфекції. Так, за даними ВООЗ (2002 р.) смертність від герпетичної інфекції серед вірусних захворювань знаходиться на другому місці після грипу. Встановлено, що герпетична інфекція може призводити як до розвитку системних захворювань, так і до ураження окремих органів: центральної та периферичної нервової системи, очей і внутрішніх органів, слизових оболонок і шкірних покривів (Венцківський Б.М., 1997; Степанківська Г.К. та співавт., 2000; Гойда Н.Г. та співавт., 2001; Brown J.E. et al., 1997).

У акушерів-гінекологів не викликає сумнівів пріоритетність й значущість проблем, пов’язаних із вірусною інфекцією (Борисенко К.К. та співавт., 1998; Чайка В.К. та співавт., 2001; Паращук Ю.С. та співавт., 2002). При альтернативному впливі віруса простого герпесу в період імплантації, раннього ембріогенезу і плацентації виникає первинна плацентарна недостатність, що призводить до мимовільного переривання вагітності, затримки внутрішньоутробного розвитку плода (Коломійцева А.Г. та співавт., 2001; Голота В.Я. та співавт., 2002). Інфікування плода в більш пізні терміни не призводить до формування грубих дефектів розвитку, проте в цих випадках може відбутися порушення функціональних механізмів диференціювання клітин і тканин (Козлова В.І. та співавт., 1997; Мавров І.І., 1998; Соколова Е.І. та співавт., 1998). Наявність активної герпетичної інфекції у матері після 32 тижнів вагітності призводить до інфікування плода в 40-60% (Кира Е.Ф., 1999; Вовк І.Б. та співавт., 2000; Fanaroff A.A. et al., 1997). Подібна постановка питання спонукала до перегляду погляду на цей збудник як на винятково латентний і змусила визнати його етіологічну роль у розвитку різноманітної акушерської та перинатальної патології.

Незважаючи на значну кількість наукових публікацій у даному напрямку, досліджувану проблему не можна вважати цілком вирішеною. На наш погляд, у першу чергу це стосується етіопатогенетичної ролі ВПГ у розвитку фетоплацентарної недостатності, прееклампсії й анемії вагітних, а також можливості шляхів їх зниження.

Все вищевикладене свідчить про актуальність досліджуваної проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедр акушерства, гінекології та перинатології Кримського медичного університету ім. С.І. Георгієвського “Прогнозування, профілактика та лікування патології репродуктивної системи жінки“ № держ. реєстрації 0102 V 006916 та кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Прогнозування, профілактика, лікування і реабілітація порушень репродуктивної функції жінок на сучасному етапі” № держ. реєстрації: 0101 U007154.

Мета та завдання дослідження. Метою дослідження було зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі вивчення клінічного перебігу вагітності, пологів і стану новонароджених, функціонального стану фетоплацентарного комплексу, системного імунітету, гемостазу і еритропоезу, вірусологічних і мікробіологічних особливостей та мікробіоценозу статевих шляхів, а також розробки і впровадження комплексу прогностичних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів.

Для реалізації поставленої мети було запропоновано такі завданя:

1. Вивчити особливості акушерських і перинатальних ускладнень, їх структуру і терміни розвитку у жінок із різними формами герпетичної інфекції, а також віддалені наслідки для матері й плода протягом 1-го року після розродження.

2. Встановити особливості формування і функціональний стан фетоплацентарного комплексу, а також морфологічні особливості плаценти в жінок із різними формами герпетичної інфекції.

3. Вивчити основні показники системного імунітету, гемостазу і еритропоезу у жінок із різними формами герпетичної інфекції.

4. З’ясувати основні особливості вірусологічного і мікробіологічного статусу, а також мікробіоценозу статевих шляхів у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції.

5. Встановити взаємозв’язок між клінічним перебігом гестаційного періоду, функціональним станом фетоплацентарного комплексу, зміною системного імунітету, гемостазу, еритропоезу, станом вірусологічного і мікробіологічного статусу, а також мікробіоценозу статевих шляхів і наявністю у жінок різних форм герпетичної інфекції.

6. Запропонувати нову методику прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції на нейросітьовій комп’ютерній програмі.

7. Розробити і впровадити практичні рекомендації щодо зниження частоти і ступеня вираженості акушерських і перинатальних ускладнень, а також реабілітації жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі використання медикаментозної терапії.

Об’єкт дослідження – герпетична інфекція у вагітних.

Предмет дослідження – функціональний стан фетоплацентарного комплексу, системного імунітету, гемостазу, еритропоезу, вірусологічний і мікробіологічний статус, а також мікробіоценоз статевих шляхів.

Методи дослідження – клінічні, ехографічні, допплєрометричні, кардіотокографічні, ендокринологічні, імунологічні, гемостазіологічні, морфологічні, мікробіологічні, вірусологічні та статистичні. Наведені дані літератури свідчать про важливість наукової проблеми – герпесвірусна інфекція та вагітність. Багато питань недостатньо вивчені, дискутабельні. Розробці недостатньо вивчених питань цієї проблеми і присвячена дана робота.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз клінічного перебігу вагітності, пологів і стану новонароджених у жінок із різними формами герпетичної інфекції, що дозволило встановити частоту, структуру і терміни розвитку основних акушерських і перинатальних ускладнень. Проведено порівняльний аналіз клінічного перебігу основних акушерських і перинатальних ускладнень: фетоплацентарна недостатність, прееклампсія й анемія вагітних при хронічній і рецидивуючій герпетичній інфекції, що сприяло науковому обгрунтуванню необхідності підвищення ефективності прогностичних і лікувально-профілактичних заходів.

Вперше вивчено нові аспекти патогенезу фетоплацентарної недостатності, прееклампсії й анемії вагітних у жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі вивчення взаємозв’язку між функціональним станом фетоплацентарного комплексу, станом системного імунітету, гемостазу і еритропоезу. Показано роль рецидивуючої форми герпетичної інфекції в генезі розвитку акушерських і перинатальних ускладнень.

Вперше вивчено вплив естріолу і кортизолу на основні показники системного імунітету на підставі проведення “навантажувальних тестів” в динаміці гестаційного періоду.

Вперше вивчено особливості вірусологічного і мікробіологічного статусу, а також мікробіоценозу статевих шляхів у вагітних жінок із різними формами герпетичної інфекції та взаємозв’язок цих змін із розвитком основних акушерських і перинатальних ускладнень.

Вперше розроблено і впроваджено нову методику індивідуального прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції на основі нейросітьової комп’ютерної програми.

Науково обгрунтовано нову поетапну лікувально-профілактичну і реабілітаційну методику в жінок із різними формами герпетичної інфекції з метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень із використанням медикаментозної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено основні фактори ризику, терміни і причини розвитку фетоплацентарної недостатності, прееклампсії й анемії вагітних у жінок із різними формами герпетичної інфекції в порівняльному аспекті. Показано основні особливості клінічного перебігу акушерських і перинатальних ускладнень, структуру ступеня їх тяжкості та взаємозв’язок між собою і термінами рецидиву герпетичної інфекції.

Розроблено і впроваджено методику індивідуального прогнозування акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із різними формами герпетичної інфекції на підставі використання нейросітьової комп’ютерної програми, клінічних,ехографічних, ендокринологічних, імунологічних, гемостазіологічних, вірусологічних і мікробіологічних даних.

Розроблено і впроваджено практичні рекомендації щодо зниження частоти і ступеня вираженості акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з різними формами герпетичної інфекції на підставі використання медикаментозної терапії.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором самостійно проаналізовано наукову літературу та патентну інформацію з проблеми герпетичної інфекції при вагітності.

Розроблено спеціальні програми спостережень, до яких відноситься карта з детальним визначенням основних клінічних особливостей преморбідного фону, перебігу вагітності, пологів та стану новонароджених. Проведено комплексне клініко-лабораторне і функціональне обстеження 100 жінок із різними формами (50 із хронічною і 50 – із рецидивуючою) герпетичною інфекцією, котрі отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи (І основна група) і 100 жінок з аналогічною патологією, які отримували запропоновану методику лікувально-профілактичних заходів (ІІ основна група).

Лабораторні дослідження включали ендокринологічні (вміст естріолу, прогестерону, хоріонічного гонадотропіну, плацентарного лактогену, кортизолу та пролактину); імунологічні (СД3+; СД4+; СД8+; СД16+; СД20+; СД23+; вміст лізоциму, “навантажувальні тести” із естріолом і кортизолом); біохімічні, гемостазіологічні, вірусологічні та мікробіологічні методи.

Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображено в опублікованих роботах.

Апробація результатів дослідження. Основні положення роботи доповідалися та обговорювалися на наукових конференціях Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (м. Сімферополь, 1999; 2000; 2001; 2002); на засіданнях Київського та Кримського обласних відділень асоціації акушерів-гінекологів України (2000; 2001; 2002); на ІV та V пленумах, на ХІ з’їзді асоціації акушерів-гінекологів України (м. Івано-Франківськ 2000; м. Київ, 2001; м. Миколаїв, 2002;); на ІІ міжнародному конгресі “Актуальні питання інфектології в акушерстві та гінекології” (м. Донецьк, 1999); на конференції “Актуальні питання репродуктивного здоров’я жінок” (м. Київ, 2002). Отримано два деклараційних патенти України: “Спосіб лікування анемії у вагітних жінок з герпетичною інфекцією”; патент № 45137А, затв. 15.03.2002 р., бюл. № 3; МПК 7 А 61К35/78 та “Спосіб корекції фетоплацентарної недостатності у вагітних з герпетичною інфекцією”; патент № 45135 А, затв.15.03.2002 р., бюл. № 3; МПК 7 А61К35/78.

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Результати дослідження використовуються в практичній роботі Центру охорони матері та дитини республіки Крим; Центру охорони здоров’я матері та дитини Київської області; пологового будинку №1 м. Києва, пологових будинках мм. Євпаторії, Керчі, Ялти та Феодосії та у навчальному процесі на кафедрах: акушерства та гінекології Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського; акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 24 роботи, з яких 22 – в наукових провідних фахових журналах, причому 18 робіт – самостійні.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 256 сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам досліджень та лікувально-профілактичним заходам; 8 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, бібліографічного покажчика літератури, який нараховує 391 джерело, з яких 223 кирилицею та 168 латинікою.

Дисертація ілюстрована 74 таблицями та 47 рисунками, 2 рисунки розташовані на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Відповідно до поставлених мети і завдань нами було обстежено 300 пацієнток, серед котрих 200 – із різноманітною герпетичною інфекцією, що були розподілені на такі групи:

І група – 100 жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, які отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи, розподілених на дві підгрупи:

1а – 50 жінок із хронічною формою герпетичної інфекції,

1б – 50 жінок із рецидивуючою формою герпетичної інфекції;

ІІ група – 100 жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, які отримували запропоновану нами методику, також розподілених на дві підгрупи:

2а – 50 жінок із хронічною формою герпетичної інфекції,

2б – 50 жінок із рецидивуючою формою герпетичної інфекції.

Для вивчення специфічного впливу герпетичної інфекції на акушерські та перинатальні наслідки розродження з основних груп були виключені пацієнтки із цитомегаловірусною і хламідійною інфекціями.

Контрольну групу складали 100 первородящих без акушерської і соматичної патології, розроджені через природні пологові шляхи.

Загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи включали використання за показаннями антибактеріальних і противірусних препаратів; комплекси вітамінів і мікроелементів; засоби, що поліпшують мікроциркуляцію (курантил, трентал, компламін) та імунокоригуючу терапію (Бурдули Г.М. та співавт., 1997; 2000).

Відмітною рисою запропонованої нами методики є комплексний етіопатогенетичний підхід, що містить у собі такі моменти:

Предгравідарна підготовка:

Використання гормональної контрацепції (три-мерсі; логест; жанін) у поєднанні з противірусним препаратом протефлазид і неспецифічною імунокорекцією енгістолом.

Ведення вагітності:

1. Специфічна противірусна (протефлазид, ацикловір, вірумерц) й антибактеріальна терапія (вільпрофен, цефалоспорини), що призначалася суворо за показаннями під контролем вірусологічних і мікробіологічних досліджень.

2. Корекція порушень матково-плацентарного кровообігу (хофітол, актовегін, мілдронат).

3. Нормалізація газообміну в системі мати-плацента-плід і поліпшення процесів метаболізму в плаценті (коензим-композітум, гепар-композітум, есенціале).

4. Відновлення порушеної функції клітинних мембран (ліпостабіл, вітамін Є).

5. Неспецифічна імунокорекція (енгістол, віферон, інтерферон).

6. Нормалізація мікробіоценозу статевих шляхів (тержинан, біфідумбактерин, лактобактерин).

Реабілітація:

Продовження неспецифічної імунокорекції енгістолом у поєднанні з препаратом протефлазид (за показаннями) і гормональною контрацепцією (після припинення лактації).

Дозування і терміни застосування препаратів добиралися суворо індивідуально під контролем основних клініко-лабораторних показників.

Для оцінки клінічних результатів проведених досліджень була розроблена спеціальна карта, до якої заносилися основні особливості преморбідного фону, клінічного перебігу вагітності, пологів, післяпологового та неонатального періодів.

З метою діагностики вірусної інфекції (ЦМВ і РГІ) використовували метод імуноферментного аналізу (ІФА), полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та імунофлюоресцентної мікроскопії (Кругликов В.Т., 1998; Анохин В.А., 1999). Матеріалом для дослідження були: венозна кров, слиз цервікального каналу, сеча та слина.

Матеріалом для мікробіологічних досліджень слугували: вміст піхви, піхвові змиви, мазки та зшкрібки зі слизової оболонки піхви, з цервікального каналу та уретри; зшкрібки-відбитки зі стінок піхви, переддвер’я піхви та малих статевих губів. Мікроскопічні методи дослідження включали світлову та люмінесцентну мікроскопію отриманого матеріалу. Додатково проводили культуральні дослідження з підрахунком кількості кожного виду мікроорганізмів у 1 г піхвового виділення (1 мл змиву, секрету) (Павлюк А.С., 1999).

Ехографічні дослідження під час вагітності проводили апаратами “Phillips” та “Toshiba” (Франція, Японія) за допомогою трансабдомінального скенування датчиком по 5,0 мГц та 3,5 мГц. Кардіотокографічні дослідження проводили на кардіомоніторі фірми “РМП-007” (“Політехмед”, Україна-Росія).

При вивченні гормональних взаємовідношень у системі мати-плацента-плід дослідження гормонів (естріол, прогестерон, хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген, кортизол і пролактин) проводили радіоімунологічним методом (Резніков О.Г., 2000).

Для оцінки стану системного імунітету вивчали субпопуляції В-лімфоцитів (CD20+; CD23+) та Т-лімфоцитів (CD3+; CD4+; CD8+; CD16+) радіоімунологічним методом з використанням моноклональних антитіл (Сухих Т.Г., 1999). Додаткові дослідження ряду показників у варіантах “навантажувальних тестів” із естріолом і кортизолом проводили шляхом додаткового етапу інкубації лімфоцитів з гормонами виробництва хімічної компанії SIGMA: Estriol (product number: E1253; Lot: 077H1539; purity by HPLC 99,7%) та Cortisole (product number: C2755; Lot: 059HO619; purity by HPLC 98,5%). Вміст лізоциму в сироватці крові проводили за загальноприйнятою методикою (Сухих Т.Г., 1999).

Ми вивчали основні показники гемостазу (гематокрит, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) за методом M.J. Larrien, C. Weilland, протромбіновий час (протромбіновий індекс) – методом A.J. Quick, тромбіновий час, вміст фібриногену за методом Р.А. Рутберг. Крім того вивчали етаноловий тест та спонтанну агрегацію тромбоцитів (Тица Н., 1997).

Концентрацію фібронектину (ФН) визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу. Досліджували також біологічну активність ФН (кріопреципітуюча активність – КПА) з використанням реакції гепаринокріопреципітації (Конишников В.С., 2000). Для встановлення взаємозв’язку між системами імунітету та гемостазу вивчали вміст рецепторів лімфоцитів до тромбіну (Е-ТР-РУЛ), урокінази (Е-У-РУЛ), тканинного активатора плазміногену (Е-ТА-РУЛ) та до кров’яного активатора плазміногену (Е-КА-РУЛ) з використанням методики А.І. Кусельмана (1996).

Кількісне визначення концентрації сульфгідрильних груп і ліпопротеїдів у еритроцитарних елементах периферичної крові проводили методом цитоспектрофотометрії. Вимір оптичної щільності робили на цитофотометрі “Люмам И-2” способом однохвильового фотометрування при довжині хвилі монохроматичного світла 590 нм (Лебедев К.А. та співавт., 1999).

Вивчення поверхневої архітектоніки еритроцитарних мембран проводили методом електронної скенуючої мікроскопії (Козинец Г.И. та співавт., 1997). У кожному зразку в еритроцитах вимірювали зовнішній діаметр клітини і розмір центральної западини, обчислювали відсоткове співвідношення між ними. Фотографування еритроцитарних клітин робили на електронному мікроскопі “JEM-100” при збільшенні від 2000 до 7500. Дослідження ультраструктури еритроцитів здійснювали методом трансмісійної електронної мікроскопії. Для одержання електронограм периферичної крові фотозйомку виконували при збільшенні від 4800 до 36000.

Морфологічне дослідження плаценти включало вивчення її маси, розмірів, візуальну оцінку інфарктів, крововиливів, ділянок звапнення, стану пуповини і плодових оболонок. Визначали фракційний склад плаценти: хоріальної пластини (ХП), базальної пластини (БП), міжворсинчастого простору (МВПР), материнського фібриноїду (МФ), строми ворсин (СВ), плодового фібриноїду (ПФ), судинного русла усіх ворсин (СРВ), епітелію синцитіальних нирок (СП), синцитіо-капілярних мембран (СКМ), периферичного трофобласта (ПТБ) і об’єму патологічних ділянок, що враховується в єдиному показнику (ПАТ). Морфометрію здійснювали за А.П. Міловановим та І.А. Брусиловським (1995).

Всім немовлятам проводили клінічне, лабораторне, інструментальне обстеження за загальноприйнятими у педіатричній практиці методиками (Лукьянова Е.М., 1999).

Нейросонографічне дослідження виконували за допомогою високочастотних секторальних датчиків 5,0 і 7,5 мГц із використанням 9 зрізів (6 коронарних, сагітального, парасагітального й аксіального).

Математичні методи дослідження виконували згідно з рекомендаціями О.П. Мінцера (2002) з використанням комп’ютера “Pentium-IУ”. Графіки оформлювали за допомогою програм “Microsoft Excell 7.0”. Для створення комп’ютерної експертної оцінки системи перспективного прогнозування ускладнень вагітності й пологів при герпетичній інфекції, параметрів фізичного розвитку новонароджених і затримки внутрішньоутробного розвитку плода, можливість інфекційного ураження плода і новонародженого, розвитку фетоплацентарної недостатності використовували технологію нейросітьових медичних експертних систем (Мінцер О.П., 2002).

Результати досліджень та їх обговорення. Внутрішньоутробне інфікування є однією з найважливіших медико-соціальних проблем сучасного акушерства і перинатології. Особливе його значення зумовлене високим рівнем захворюваності вагітних, породілей і роділей з ураженням плода і новонароджених, а також значною часткою захворювань герпетичної етіології в структурі материнської та перинатальної патології (Гойда Н.Г. та співавт., 1999; Чайка В.К. та співавт., 2000; Шунько Є.Є., 2001).

При оцінці основних результатів клінічної характеристики обстежених жінок необхідно зазначити, що середній вік пацієнток контрольної групи складав 22,4±1,4 року, а в основних був достовірно вищим – 25,8±2,2 року (р<0,05). Як уже зазначалося, всі пацієнтки контрольної групи були первородящими, а більшість із них (86,0%) і первовагітними. Порівняно з цим в основних групах не мали раніше вагітності менше 10,0% жінок. Більше половини пацієнток із герпетичною інфекцією були повторнородящими з високим рівнем артифіціальних (І група – 56,0% і ІІ – 58,0%) і мимовільних ранніх абортів (І група – 13,0% і ІІ – 14,0% відповідно).

Відомо, що тривалі хронічні запальні захворювання генітальної та екстрагенітальної локалізації викликають серйозні зміни гомеостазу й імунологічної резистентності (Кира Е.Ф., 1999; Буткова О.І. та співавт., 2001; Mendez J.C. et al., 2001). Відповідно до отриманих нами результатів основними варіантами початкової гінекологічної захворюваності були бактеріальний вагіноз (І група – 45,0% і ІІ – 47,0%) і хронічні запальні процеси репродуктивної системи (І група – 34,0% і ІІ – 36,0%). Головними нозологічними формами екстрагенітальної патології були захворювання нирок (І група – 21,0% і ІІ – 23,0%) і шлунково-кишкового тракту (по 23,0% у кожній групі).

При оцінці основних моментів клінічної характеристики обстежених жінок ми вважали доцільним роглянути терміни діагностики герпетичної інфекції до початку даних досліджень. Отримані результати свідчать, що найчастіше дана патологія діагностувалася до 1 року (І група – 71,0% і ІІ – 69,0%) і набагато рідше – після 2 років (І група – 10,0% і ІІ – 11,0% відповідно). Крім того, у обстежених жінок переважала мікстінфекція, причому частіше в підгрупі з наступним рецидивом (1а підгрупа – 68,0%; 1б – 80,0%; 2а – 66,0% і 2б – 82,0% відповідно). Тільки в останньому випадку нами встановлено розходження між підгрупами пацієнток із герпетичною інфекцією залежно від наступного рецидиву під час вагітності.

Отже, як свідчать результати проведеної клінічної характеристики пацієнток контрольної й основних груп, всі вони добиралися відповідно до мети і завдань даного наукового дослідження, а також із дотриманням принципу рандомізації для адекватної оцінки отриманих результатів.

Клінічний перебіг вагітності у жінок із різними формами герпетичної інфекції є предметом широких дискусій у вітчизняній і зарубіжній літературі (Рожковська Н.М., 1998; Kingchington D. et al., 2000). Відповідно до отриманих результатів у жінок контрольної групи ускладнення в І половині вагітності мали місце лише в одиничних випадках. На відміну від цього, рівень патологічних станів в І групі був вищим і значно відрізнявся за підгрупами. Найбільш виражені розходження спостерігалися з боку таких ускладнень, як бактеріальний вагіноз (1а – 24,0% і 1б – 36,0%), ранній токсикоз (1а – 14,0% і 1б – 20,0%) і загроза переривання вагітності (1а – 14,0% і 1б – 20,0% відповідно). Після 20 тижнів вагітності збереглася аналогічна закономірність: у жінок із герпетичною рецидивуючою інфекцією переважали такі ускладнення, як анемія вагітних (1а – 46,0% і 1б – 70,0%), фетоплацентарна недостатність (1а – 32,0% і 1б – 56,0%), бактеріальний вагіноз (1а – 32,0% і 1б – 48,0%), загроза передчасних пологів (1а – 10,0% і 1б – 24,0%) і прееклампсія різного ступеня тяжкості (1а – 12,0% і 1б – 22,0% відповідно).

У структурі фетоплацентарної недостатності в жінок із хронічною формою герпетичної інфекції явно переважала компенсована форма (75,0%), а в 1б підгрупі, крім компенсованої (46,4%), – і субкомпенсована (35,7%) форма. При оцінці структури гестаційної анемії варто вказати на перевагу в 1а підгрупі І ступ. (73,9%), а в 1б, крім цього (50,0%), – і ІІ ступ. тяжкості (33,3%). У структурі прееклампсії при хронічній формі герпетичної інфекції переважав легкий ступінь тяжкості (83,3%), а при рецидивуючій – не тільки легкий (45,5%), але й середній ступінь тяжкості (36,7%). Отримані результати наочно підтверджують залежність ступеня тяжкості основних акушерських ускладнень від форми герпетичної інфекції з переваженням більш тяжких форм при рецидивуючій формі, на що також указують деякі дослідники (Богатирьова Р.В., 1998; Барковский Д.Е., 2001; Голота В.Я. та співавт., 2001).

Відповідно до даних щодо термінів розвитку основних акушерських ускладнень фетоплацентарна недостатність у жінок 1а підгрупи частіше розвивалася після 32 тижнів (74,9%), а при герпетичній рецидивуючій інфекції, навпаки, – до 28 тижнів (57,1%). Така ж закономірність мала місце при аналізі термінів розвитку гестаційної анемії і прееклампсії, що у 1а підгрупі частіше діагностувалися після 32 тижнів (анемія – 65,3% і прееклампсія – 83,3%), а в 1б – до 28 тижнів (анемія – 60,0% і прееклампсія – 72,7%). Одним із пояснень таких особливостей є терміни рецидиву герпетичної інфекції в 1б підгрупі, відповідно до яких більш ніж у половині спостережень (56,0%) це відбувалося саме до 28 тижнів гестаційного періоду, що збігається з термінами розвитку основних акушерських ускладнень. Отримані результати свідчать, що клінічний перебіг гестаційного процесу у жінок із герпетичною інфекцією має свої специфічні особливості залежно від форми з явним переважанням раннього початку (до 28 тижнів) і більш тяжких форм при наявності саме рецидивуючої форми.

Отримані дані диктують необхідність проведення ряду додаткових досліджень. Так, функціональна оцінка стану плода проводилася за такими параметрами: фетометрія плода, характер дихальних рухів, рухова активність і тонус плода. При цьому, до субкомпенсованих дихальних рухів відносили 1 або більше епізодів тривалістю 30-59 с при нормальній формі й частоті в межах 45-60/хвилину, а до декомпенсованних – 1 або більше епізодів тривалістю 30-59 с при нормальній формі й частоті понад 60/хвилину. Субкомпенсованою руховою активністю вважали 1 епізод генералізованих рухів із декількома епізодами ізольованих рухів, а декомпенсованою – невпорядкованого і хаотичного руху. Тонус плода вважали порушеним у випадку неповного повернення в процесі руху у початкове положення згинання (Жадан И.А., 1998; Стрижакова А.Н. та співавт., 2000).

Отримані результати свідчать, що зміни ехографічних показників функціонального стану плода у пацієнток із герпетичною інфекції істотно відрізняються за підгрупами. Так, при рецидивуючій формі частіше розвивається асиметрична форма затримки внутрішньоутробного розвитку плода (1а – 4,0% і 1б – 12,0%), субкомпенсовані дихальні рухи (1а – 6,0% і 1б – 14,0%) і рухова активність плода (1а – 4,0% і 1б – 12,0%), а також порушений тонус (1а – 4,0 і 1б – 10,0% відповідно). Дуже несприятливим є наявність симетричної форми затримки внутрішньоутробного розвитку (2,0%), декомпенсованих форм дихальних рухів (4,0%) і рухової активності плода (4,0%).

Плацентографічні параметри також залежали від форми герпетичної інфекції. Особливо наочно це проглядалося з боку таких показників, як передчасне дозрівання плаценти (1а – 2,0% і 1б – 12,0%), патологія міометрія в зоні плацентації (1а – 4,0% і 1б – 16,0%), поєднання виснаження або стовщення з випередженням дозрівання (1а – 4,0% і 1б – 20,0%), а також багато- (1а – 2,0% і 1б – 8,0%) і маловоддя (1а – 2,0% і 1б – 12,0% відповідно). Ці розходження наочно показані при підсумковій оцінці стану фетоплацентарного комплексу: при наявності герпетичної рецидивуючої інфекції значно частіше мали місце ехографічні ознаки компенсованої форми фетоплацентарної недостатності (1а – 22,0% і 1б – 36,0%) і субкомпенсованої (1а – 12,0% і 1б – 20,0%), а декомпенсована форма була діагностована лише в 1б підгрупі в поодиноких випадках (4,0%).

Напередодні розродження зміни з боку функціонального стану плода у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції ехографічні порушення діагностувалися набагато частіше, причому залежно від форми герпетичної інфекції. Так, наявність рецидивуючої форми сприяла більш високій частоті асиметричної (1а – 16,0% і 1б – 34,0%) і симетричної форм (1а – 2,0% і 1б – 6,0%) затримки внутрішньоутробного розвитку плода, субкомпенсованої і декомпенсованої форм дихальних рухів (1а – 16,0% і 1б – 36,0%) і рухової активності плода (1а – 20,0% і 1б – 46,0%), а також порушення його тонусу (1а – 8,0% і 1б – 18,0% відповідно). Сумарна частота різноманітних варіантів зміни структури плаценти складала при хронічній формі 34,0%, а при рецидивуючій – 88,0%, зміни об’єму навколоплодових вод – відповідно 12,0% у 1а підгрупі і 38,0% у підгрупі 1б. Відповідно до підсумкової оцінки стану фетоплацентарного комплексу при рецидивуючій формі герпетичної інфекції частіше діагностувалися всі варіанти фетоплацентарної недостатності: компенсована (1а – 32,0% і 1б – 48,0%), субкомпенсована (1а – 18,0% і 1б – 30,0% ) і декомпенсована (1а – 2,0% і 1б – 10,0% відповідно).

Отримані ехографічні результати дозволяють нам підтвердити, що наявність герпетичної інфекції, особливо рецидивуючої форми, призводить до порушення функціонального стану плода і численних органічних змін у всіх відділах плаценти, що є відправною точкою розвитку повторної фетоплацентарної недостатності (Зайдиева З.С., 1997; Рожковська Н.М., 1998; Савельева Г.М., 1999).

Найбільш достовірним методом діагностики фетоплацентарної недостатності є допплєрометрія матково-плацентарного і фетоплацентарного кровообігу (Митьков В.В. та співавт, 1997; Маляр В.А. та співавт., 1998; Медведев М.В. та співавт., 1999). Відповідно до отриманих нами результатів, наявність рецидивуючої форми герпетичної інфекції призводить вже в 32-33 тижні вагітності до посилення кровоплину в артерії пуповини (СДВ КШК – до 5,4±0,3; р<0,05 і ІР – до 1,2±0,1; р<0,05) і в маткових артеріях (відповідно до 2,3±0,1; р<0,05 і 0,7±0,01; р<0,05) на фоні одночасного зниження кровоплину в середньомозковій артерії плода (СДВ КШК – до 5,1±0,1; р<0,05 і ІР – до 0,4±0,01; р<0,05). Напередодні розродження ці зміни носять більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності з 0,05 до 0,01.

Отримані допплєрометричні результати свідчать про підвищення судинної резистентності в артеріях пуповини, що відбувається внаслідок порушень мікроциркуляції в спіральних артеріях міометрія і судинах плодової частини плаценти (Кузник Б.И. та співавт., 1998; Айламазян Е.К., 1999). Той факт, що порушення кровообігу за даними допплєрометрії носять більш виражений характер напередодні розродження, мабуть, пояснюється виснаженням резервів компенсації фетоплацентарного комплексу і підтверджують складний генез даної патології у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції.

Метод непрямої кардіотокографії є інформативним у діагностиці порушень функціонального стану плода і зокрема хронічної гіпоксії плода, зумовленої плацентарною недостатністю (Анастасьева В.Г., 1996; Бурдули Г.М. та співавт., 1997; Лукьянова Е.М., 1999). У наших дослідженнях достовірні розходження між контрольною групою й основними підгрупами отримано лише напередодні розродження. Так, у підгрупі 1а мало місце достовірне зниження тривалості децелерацій (до 7,2±0,4 хв; р<0,05) при одночасному збільшенні середнього числа децелерацій за 1 годину (до 0,1±0,01; p<0,01), їхньої глибини (до 19,1±0,2 уд./хв; р<0,05) і тривалості (до 20,1±0,4 с; р<0,05). При герпетичній рецидивуючій інфекції зміни носили більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності цих же параметрів від 0,05 до 0,01. Додатково до цього слід вказати на зменшення варіабельності серцевих скорочень (до 8,0±0,4 уд./хв; р<0,05) і середнього числа акцелерацій за 1 год (до 7,1±0,4; р<0,01). Ці дані підтверджують високу частоту дистресу плода при розродженні, особливо в підгрупі з герпетичною рецидивуючою інфекцією.

Безумовно, наявність фетоплацентарної недостатності будь-якого генезу призводить до дисгормональних порушень (Рожковська Н.М., 1998; Сидорова И.С. та співавт., 1999). При аналізі ендокринологічних показників у 32-33 тижні відсутні достовірні розходження між контрольною групою і 1а підгрупою (р<0,05). При герпетичній рецидивуючій інфекції має місце достовірне зниження вмісту естріолу (до 27,9±1,3 нмоль/л; р<0,05), хоріонічного гонадотропіну (до 172,8±11,3 нмоль/л; р<0,05) і плацентарного лактогену (до 171,1±14,1 нмоль/л; р<0,05) на фоні одночасного збільшення рівня кортизолу (до 741, нмоль/л; р<0,05) і альфа-фетопротеїну (до 208,7±12,1 мкг/л; р<0,05). Напередодні розродження зміни в цій же підгрупі носять більш виражений характер, про що свідчить зниження коефіцієнта достовірності від 0,05 до 0,01. Крім того, у підгрупі 1а також з’являються достовірні розходження щодо контрольної групи, що полягають у достовірному збільшенні вмісту кортизолу (до 731,1±16,8 нмоль/л; р<0,05) й альфа-фетопротеїну (до 141,2±12,1 мкг/л; р<0,05) при зниженні рівня естріолу (до 47,1±2,5 нмоль/л; р<0,05) і хоріонічного гонадотропіну (до 291,1±25,1 нмоль/л; р<0,05).

Отже, ендокринна дисфункція плаценти починається при рецидивуючій формі герпетичної інфекції з 32-33 тижнів вагітності і напередодні розродження набуває більш вираженого характеру. При хронічній формі гормональні порушення є менш вираженими і виявляються тільки перед розродженням. Ці дані доводять негативний вплив герпетичної інфекції на функціональний стан фетоплацентарного комплексу і необхідність подальшого вивчення основних морфофункціональних змін.

Відповідно до вимог стандартизованої програми (Савельева Г.М., 1999; Макацария А.Д. та співавт., 2002) всі дослідження, отримані у ході роботи плацент, починалися з визначення органометричних показників. Аналіз основних параметрів свідчить, що при хронічній формі герпетичної інфекції порівняно з контрольною групою були достовірно збільшеними маса (до 450,1±15,2 г; р<0,05) і плацентарно-плодовий коефіцієнт (до 0,14±0,01; р<0,05), а об’єм плаценти і площа материнської поверхні були без достовірних змін (р>0,05). Цілком інша картина мала місце при герпетичній рецидивуючій інфекції: більш виражене збільшення маси плаценти (до 495,5±13,8 г; р<0,05), ріст об’єму плаценти (до 431,7±14,1 см3; р<0,05) і відповідно плацентарно-плодового коефіцієнта (до 0,18±0,01 г; р<0,05) при незміненій площі материнської поверхні (р>0,01).

Результати стереогістометричного дослідження свідчать, що в 1б підгрупі спостерігається тенденція до збільшення питомих об’ємів хоріальної пластини як у центральній (до 9,40±0,29%; р<0,05), так і в крайовій зоні (до 8,71±0,24%; р<0,05), а ріст базальної пластини відбувався лише в крайових зонах (1а – до 4,53±0,22%; р<0,05 і 1б – до 4,56±0,25%; р<0,05). Це збільшення пов’язане з розпушенням хоріальної і базальної пластинок, зумовлене набряком і запальною інфільтрацією останніх. Значення питомого об’єму міжворсинчастого простору в контрольній групі і підгрупах порівняння не мало статистично достовірних розходжень (р>0,05). Масивні відкладення материнського фібриноїду, що розташовуються як у міжворсинчастому просторі, так і на поверхні ворсин, істотно зменшують питомий об’єм міжворсинчастого простору. Нами виявлено статистично достовірне збільшення материнського фібриноїду, причому здебільшого в1б підгрупі (1а – р<0,05 і 1б – р<0,01 відповідно). Високий об’єм відкладень материнського фібриноїду, очевидно, пояснюється впливом інфекційного ушкоджуючого агента на материнський організм і плаценту. Крім того, встановлено такі ознаки, характерні для внутрішньоутробного інфікування, як затримка дозрівання ворсин, редукція судинного русла, щільність міжворсинчастого русла, поліморфноядерна інфільтрація оболонок, стаз формених елементів крові, склерозування замурованих у фібриноїд ворсин. Такі неспецифічні зміни в тканинах посліду, як фіброз строми, ішемічні інфаркти і дрібновогнищеві крововиливи також частіше виявлялися в основних підгрупах обстежених жінок, порівняно з контрольною. Слід зазначити, що всі вищеперераховані морфологічні зміни частіше відмічалися в тих випадках, коли відбувалося рецидивування герпетичної інфекції.

Підсумовуючи основні морфологічні зміни у жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції, можна виділити такі: поява значних децидуальних клітин із гіперхромними ядрами, оточеними ободками просвітління. В елементах трофобласта і ендотелії судин у базальній пластині виявлялися ділянки фібриноїдного некрозу, а у ворсинчастому хоріоні спостерігався гіперхроматоз ядер клітин епітелію термінальних ворсин із наступним їхнім розпадом. Подібні зміни мали місце також у хоріальній пластині, амніоні та екстраплацентарних оболонках.

Компенсаторні реакції плаценти при герпетичній інфекції в цілому однотипні. Наростання патологічних змін у плаценті призводить до затримки дозрівання ворсин і редукції судинного русла. Це супроводжується компенсаторним збільшенням проліферативних процесів у плаценті (стійка тенденція до наростання частки трофобластичних елементів), що призводять до збільшення маси й об’єму плаценти за рахунок не тільки набряку строми, але й збільшення паренхіми органа.

Отже, структура плаценти помітно реагує на наявність герпетичної інфекції. При цьому на фоні неспецифічних запальних реакцій плаценти з’являються специфічні морфологічні ознаки, що характеризують кожний вид інфекції, що у сукупності з клінічними даними цілком можуть служити маркерами при діагностиці та прогнозі генезу інфекційної патології плаценти, перебігу вагітності, пологів, а також постнатального розвитку дитини.

Для адекватної оцінки стану клітинного та гуморального імунітету вивчено динаміку основних параметрів, починаючи з 18-20 тижнів, що продиктовано рекомендаціями ряду авторів (Цинзерлинг А.В., 1998; Рожковська Н.М., 2002), а також наявністю достовірних розходжень між групами вже на цьому етапі. Крім того, додаткове вивчення “навантажувальних тестів” із естріолом і кортизолом, на нашу думку, дозволяє глибше зрозуміти наявність взаємозв’язку між основними ендокринологічними та імунологічними показниками протягом гестаційного періоду в жінок із різноманітними формами герпетичної інфекції.

Як свідчать отримані дані, вже в 18-20 тижнів достовірні розходження з боку ряду показників системного імунітету мали місце тільки у пацієнток із герпетичною рецидивуючою інфекцією у вигляді зниження числа СД4+ (до 37,1±2,8%; р<0,05) на фоні одночасного збільшення кількості СД23+ (до 10,1±0,5%; р<0,05). Всі інші параметри були без достовірних змін (р>0,05). Отримані результати дозволяють вважати ці два показники – СД4+ (Т-хелпери) і СД23+ (“активні” В-лімфоцити) – найбільш інформативними при проведенні подальших “навантажувальних тестів”.

Дуже показовими є результати додаткових “навантажувальних тестів” у 18-20 тижнів в контрольній групі. Підтвердженням цьому є збільшення числа СД4+ із кортизолом (до 53,1±2,4%; р<0,05) і СД23+ із естріолом (до 12,4±0,8%; р<0,05), що пояснює супресивний вплив цих гормонів на стан системного імунітету навіть у контрольній групі. Зміни у пацієнток 1а підгрупи були однотипними і полягали в достовірному зниженні числа СД4+ із естріолом (до 33,1±2,8%; р<0,05) і