МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О.ОБОГОМОЛЬЦЯ

КОЛЯДЕНКО КАТЕРИНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.517+615.831-074/-079

Імунозалежність клінічного перебігу псоріазу

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата наук

Київ- 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця

Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Свирид Сергій Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб з

курсом проблем СНДу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Буянова Олександра Василівна, Івано-Франківська

державна медична академія, завідуюча кафедрою шкірних та венеричних хвороб

кандидат медичних наук, професор Рижко Павло Петрович, головний лікар Харківського обласного шкірно-венерологічного диспансеру.

Провідна установа :Доцецький державний медичний університет імені М. Горького

Захист відбудеться “___”________________2004 р. о ______ на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті

імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул.Шовковича,39/1, Центральна

міська клінічна лікарня, корпус, 2.

З дисертацією можна ознайомитися в бібіліотеці Національного медичного

імені О.О. Богомольця (03057, м.Київ, вул.Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “___”________________2004 року

Учений секретар спеціалізованої вченої

ради Д 26.003.02, доктор медичний наук,

професор С.Г. Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Псоріаз відноситься до групи найбільш поширених шкірних захворювань. Його популяційна розповсюдженість сягає 2-4% (Ющишин М.І. та ін., 2000; Буянова О.В., Гринюк С.М., 2001). Нез’ясованість етіології, мультифакторність патогенезу, хронічно-рецидивуючий перебіг, досить частий розвиток ускладнених форм, призводячих до тривалої втрати працездатності, відсутність високоефективних методів лікування надають псоріазу статус не лише медичної, а й соціальної проблеми.

Базовими патогенетичними чинниками дерматозу визначаються імунні порушення (Economidon j. et. al., 1999; Романенко В.Н., Баринова М.Э., 2001; Бочаров В.А. та ін., 2003). Гістохімічні дослідження біоптатів шкіри з вогнищ ураження дозволили встановити, що провідними целюлярними елементами дермальних інфільтратів виступають Т-лімфоцити. Чільне місце у складі морфологічного субстрату клінічних проявів захворювання посідають також клітини моноцитарно-макрофагального ряду та Лангерганса. Доведена експерсія HLA-DR комплексу на частині кератиноцитів свідчить про зміну їх імунологічного фекотину та відображає здатність активувати епідермальні Т-лімфоцити, продукувати цитокіни, котрі викликають гіперпроліферацію епідермісу (Шейнкман В.Л., 2000; Димант Л.Е., 2001).

Незаперечною складовою частиною розвитку дерматозу виступають і аутоімунні процеси. Відкладення органоспецифічних комплексів антиген-антитіло призводить до каскаду аутоагресивних реакцій з вивільненням біоактивних речовин, обумовлюючих патогістологічні зміни та клінічний перебіг захворювання (Белозоров А.П., 2000; Сорокина И.В., 2000).

Слід зазначити, що псоріазу притаманна варіабільність розвитку імунопатологічних змін, котрі можуть поєднуватись, або стадійно змінювати одна одну (Шевченко Т.И., Шлопов В.Г., 2001; Селезньов О.О., 2002). Це створює значні труднощі у виборі підходу до терапевтичного втручання. Незважаючи на багаточисельність запропонованих методів і засобів лікування хворих на псоріаз, їх ефективність залишається досить низькою (Weinstein Y. D., White Y. M., 1993; Шилов В.Н., Сергієнко В.И., 1998; Курдина М.И. 2002).

Таким чином, імунопатогенетичні аспекти псоріазу носять розгалужений характер. Залишається відкритим питання їх взаємозв’язку з клінічним перебігом захворювання. Не окреслена асоційованість виникаючих імунних порушень. Наявні дослідження патогенетичних чинників носять розрізнений, інколи, хаотитично нагромаджений характер. Нез’ясованими залишаються критерії оцінки глибини спостерігаємих імунних порушень. Відсутній структурований комплексно-диференційований підхід до терапевтичної тактики. Це і люструє доцільність подальшого вивчення імунопатогенетичних механізмів псоріазу з метою визначення ланок, підлягаючих лікувальній корекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами кафедри.

Дисертація виконана за тематикою науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О. Богомольця і є фрагментом комплексної теми “Розробка нових методів діагностики і лікування хронічних дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0101U000265). Дисертант в комплексній темі виконувала окремі фрагменти.

Мета дослідження. Встановити залежність особливостей клінічного перебігу псоріазу від змін імунологічного статасу хворих.

Завдання дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження. Хворі на псоріаз (115 пацієнтів).

Предмет дослідження. Особливості клініко-імунного перебігу псоріазу.

Методи дослідження.

1.

2.

3.

4. Статистичні - оцінка достовірності отриманих результатів.
Наукова новизна.

Вперше проведений інтегральний аналіз стану імунних механізмів, розвитку псоріазу. Доведена обумовленість недостатності Т-клітинної ланки резистентності пригніченням регулятарного та інтактністю цитотоксичного чинників.

Вперше встановлена різновекторність змін цитокінового профілю, глибина яких залежить від клінічного перебігу псоріазу.

Виявлена дискоординація зрушень нейтрофільного та моноцитарного фагоцитозу. Показана неоднорідкість імунокомплексних змін при псоріазі.

Вперше визначена асоційованість гетерогенних патогенетичних чинників.

Вперше окресленні “умови” маркери імунопатогенезу псоріазу. Встановлений вплив особливостей виникаючих патогенетичних порушень на клінічний перебіг дерматозу.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені “умовні” маркери розвитку псоріазу, котрі відображають клініко-імуний перебіг захворювання. Доведено, що вони можуть вважатися мішенями для дії призначаємих засобів патогенетичної корекції.

Обгрунтована доцільність призначення комплексно-диференційованої терапії хворих на псоріаз з урахуванням стану “умовних” маркерів і клінічного перебігу дерматозу.

Доведена асоційованість виникаючих імунних порушень з особливостями клінічних проявів захворювання дає можливість адекватно контролювати ефективність лікування та прогнозувати подальший розвиток патологічного процесу.

Наукові положення дисертації впроваджені у практику Київського обласного шкірно-венерологічного диспансеру, Київського міського шкірно-венерологічного диспансеру №2, шкірно-венерологічного відділення міської клінічної лікарні №14 міста Києва.

Результати дисертаційних досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Одержано патент на винахід.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора. Разом з науковим керівником, проф. С.Г. Свиридом, визначені мета та завдання дослідження, обговорені та сформовані висновки роботи та практичні рекомендації. Здобувачем самостійно проведено огляд і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, виконано клінічне обстеження хворих, проаналізовані та інтерпретовані дані імунологічних досліджень, статистично оброблені дані наукових досліджень, написані всі розділи роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались та обговорені науково-медичних конференціях студентів та молодих вчених (м. Київ, 1999, 2000), третьому міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 1999), Міжнародному з’їзді онкологів (Київ, 2000), Міжнародній медичній конференції, “Фундаментальные науки и прогрес клинической медицины (Москва, 21001), Конгресі Європейської академії дерматології та венерології (Чехія, Прага, 2002), Міжнародному когресі з дерматології (США, Флорида, 2003), Всеукраїнський науково-практичній конференції “Пузирні та інші імунозалежні дерматози” (Одеса, 2003), Всеукраїнський науково-практичній конференції присвяченій 120-річчю заснування кафедри шкірних і венеричних хвороб НМУ імені О.О. Богомольця (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, серед яких 4 статті фахових журналах, що включені до списку ВАК України та патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, загальної клінічної характеристики хворих, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг роботи складає 142 сторінки, включаючи 31 таблици, 12 малюнків; список використаних джерел включає 189 найменувань, зокрема, 102- кирилецею та 87- латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Було проведене комплексне клініко-лабораторне обстеження 115 хворих на псоріаз. Групу порівняння склали 15 здорових осіб. Стан імунної системи досліджували у 45 хворих.

В периферичній крові визначили відносну та абсолютну кількість СД 3+, СД 4+, СД 8+, СД 16+, СД 22+, СД 95+ клітини, використовуючи набір моноклональних антитіл серії Len фірми “Becton Dickinson” (USA) і прилад Fascan (“Becton Dickinson”, USA) за методом дво-та тракольорової цитофлуорометрії. Вміст Jg G. A. M у сироватці крові визначили за методом Manchini (1965) з використанням моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів людини (НДІ спідеміології та мікробіології, м. Нижний Новгород, Росія). Цік у сироватці крові визначили шляхом преципітації в пометиленгликолі та електрофотометрії ( Digcon M. et ul., 1977). Вміст IL-I?1-2, -4,-6,12, б-TNF, INF-г у сироватці крові визначили за допомогою імуноферментного аналізу на апараті “STAT-FAX-303PLUS” з використанням тест-системи ТОВ “Протеі-новий контур”, м. Санкт-Петербург, (Росія), відповідно до рекомендацій, запропонованих виробником. Рівні ФJ, ФJ, спонтане та індуковане НСТ-тестування нейтрофілів і моноцитів периферичної крові досліджували відповідно до загально-прийнятих методів (Медзолевский А.Ф. и др., 1994; Спивак Н.Я. и соавт., 2002).

Статистичне опрацювання результатів досліджень проводили за стандартними методиками варіаційної статистики з використанням комп’ютерних програм Microsooft Excel 2000.

Результати роботи та їх обгрунтування. Проведені дослідження присвячені вивченню асоційованості клінічного перебігом псоріазу з імунним статусом у хворих та обгрунтуванню диференційованого підходу до лікування захворювання.

Під нашим спостереженням знаходилось 115 хворих на псоріаз (59 чоловіків і 56 жінок) у віці від 17 до 75 років. Тривалість захворювання коливалась від 2 місяців до 27 років. Серед причин, провокуючих виникнення дерматозу, хворі найчастіше, вказували на нервово-психічні (розлади 33%) 39 пацієнтів та бактеріально-вірусні інфекції 17 (14,8%) пацієнтів. Але слід зауважити, що 37 (32,2%) осіб не змогли окреслити можливу причину маніфестації псоріазу.

Супутня патологія спостерігалась у 64 (55,7%) хворих. Найчастіше вона була представлена захворюваннями щлунково-кишкового тракту (гастродуоденит, гепатохолецистит, панкреатит, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки) – у 23 (20,0%) пацієнтів, серцево-судинної (ішемічна хвороба серця, стенокардія спокою та напруження, міокардит, гіпертонічна хвороба) – у 19 (16,5%) осіб, нервової (вегето-судинна дистонія, астено-невротичний синдром), дихальної (бронхіт, запалення легенів) та сечо-статевої (пієлонефрит, цистит) систем , відповідно, 6 (5,2%), 5 (4,4%) і 4 (3,5%) хворих.

Серед перенесеної патологї домінували гострі респіраторно-вірусні інфекції та різноманітні травми, котрі спостерігались, відповідно, у 104 (90,4%) і 24 (20,9%) пацієнтів.

Дебют і рецидив дерматозу найчастіше виникали в осіннє-зимовий період – у 79 (68,7%) осіб, у 3 (2,6%) – у весінньо-літній. У 23 (20,0%) хворих перебіг псо-

ріазу не зазнавав сезонного впливу. 10 (8,7%) осіб спостерігались під час дебюту захворювання.

Розповсюджена форма псоріазу, без ускладнених явищ, діагностована у 65 (56,5%) хворих, дисемінована, з артропатією, - у 19 (16,5%), еритродермічна з ураженням суглобів у 10 (8,7%) обмежена без ускладнень- у 10 (2,7%) себорейна - у 4 (3,5%), ексудативна – у 3 (2,6%), пустульозна – у 3(2,6%) і обмежена, з явищами артропатії – у 1 (0,9%) хворого.

У переважної більшості (98-85,2%) пацієнтів спостерігалась прогресуюча стадія захворювання, 17 (14,8%) осіб постраждали на стаціонарний перебіг дерматозу. 98 (85,2%) хворих в минулому лікувались у спеціалізованих шкірно-венерологічних закладах, або, самостійно з використанням традиційних засобів терапевтичного втручання. Псоріатична оніхопатія діагностована у 89 (76,5%) пацієнтів. Слід зазначити, що у 48 (41,7%) хворих спостерігався різноманітньої інтенсивності свербіж.

Таким чином, розподіл спостерігаємих пацієнтів за статтю, віком, клінічним перебігом псоріазу відповідає популяційним особливостям захворювання.

Дослідження стану імунної системи нами було проведено у 45 хворих на псоріаз. Доведено, що у таких пацієнтів Т-клітинної ланки резистентності, залежна від клінічної форми та стадії патологічного процесу. Так, рівень СД3+ і СД4+елементів найбільш виразно зменшувався у хворих на псоріатичну еритродермію з ураженням суглобів, сягаючи, відповідно, 41,33+0,45% ( у здорових осіб – 67,32 + 0,98%; р < 0,05) і 34,82 + 0,19% ( у здорових осіб – 45,09 + 0,32; р 0,05). Дещо уповільненим, але статистично достовірним (р < 0,05), цей процес відбувався у пацієнтів, страждаючих на інші клінічні форми дерматозу.

Пригнічення вмісту СД8+ клітин вірогідним (р<0,05) виявилось, лише у хворих на псоріатичну еритродермію з артропатією – 16,37 + 0,27% ( у здорових осіб – 21,62 + 0,19%). У пацієнтів з іншими клінічними формами означена тенденція втрачала статистично вагоме підтвердження (р< 0,05). Це призводило до вірогідного (р<0,05) зменшення СД4 /СД8 + індексу у хворих на розповсюджений псоріаз без ускладнь - до 1,85 + 013 % ( у здорових осіб – 2,15 + 0,24%), дисеміновану форму дерматозу з артропатією- до 1,78 + 0,27% та у хворих з обмеженим псоріазом – до 1,83 + 0,24%. У пацієнтів з псоріатичною еритродермією та ураженням суглобів зміни показника залишались у межах фізіологічних коливань за рахунок пропорційного пригнічення обох його складових частин – 2,14 ±0,25% (р < 0,05).

Пригнічення рівнів СД3 + і СД4 + клітин виявилось більш вагомим при прогресуючій стадії захворювання, сягаючи відповідно 42,49 ± 0,52% (р< 0,05) і 36,63 ± 0,25% ( р < 0,05). Вміст СД8 + елементів вірогідно (р< 0,05) зменшувався при стаціонарному перебігу дерматозу – 18,04±0,13%. Тому інгібування СД4 +/СД8 + індексу набувало рис веріфікації (р< 0,05) тільки у хворих на прогресуючу стадію псоріазу дорівнюючи– 1,82±0,15%.

Підвищення рівнів СД16+, СД95 + клітин та зменшення вмісту СД 22 + елементів у спостерігаємих пацієнтів також залежало від клінічного перебігу захворювання, набуваючи пікових значень при еритродермії з суглобопатією та прогресуючій стадії відповідно СД 16+ 27,37 ± 0,79% ( у здорових осіб – 15,65 ±0,43%; р< 0,05) і 22,18 ± 0,52% ( р< 0,05); 27,78 ± 0,62% (у здорових осіб – 16,73 ± 0,25%; р< 0,05 ) і 25,08 ± 0,44% (р< 0,05); CД12+11,63 ± 1,32% (у здорових осіб – 18,82 ± 0,31%; р< 0,05) і 13,14 ± 1,04% (р< 0,05).

Таким чином, у хворих на псоріаз порушення клітинної ланки імунітету носять системний характер. Т-целюлярна недостатність, яка обумовлена пригніченням регуляторного та інтактністю цитотоксичного факторів, поєднується із зменшенням рівнем попередників антитілопродукуючих клітин. Підвищення вмісту природніх кілерів свідчить про перерозподіл цитотоксичної функції між гетерогенними клітинами. Зрослий рівень СД95 + елементів характеризує накопичення інтоксикаційних явищ, котрі, у хворих на еритродермію, з артропатією набувають рис клінічної маніфестації аж до тотального ураження шкіри.

Визначення цитокінової активності периферичної крові у спостерігаємих пацієнтів довело різкоспрямований характер її змін. Інтерлейкіновий спектр характеризувався підвищенням рівнів IL -Iв - до 74,18 ±0,61 пкг/мл ( у здорових осіб – 57,81 ± 0,95 пкг/мл; р 0,05); IL - 4 – до 77,14 ±1 пкг/мл ( у здорових осіб – 43,32 ± 0,74 пкг/мл; р 0,05); IL - 6 – до 9,51 ± 0,14 пкг/мл ( у здорових осіб – 7,08 ± 0,16 пкг/мл); р 0,05) і зменшенням концентрацій IL - 2 – до 95,71 ±3,32 пкг/мл ( у здорових осіб – 152,14 ±2,19 пкг/мл; р 0,05), IL -12 – до 23,31± 0,47 пкг/мл ( у здорових осіб – 32,24± 0,51 пкг/мл; р 0,05).

Ступінь підвищеної активності IL -Iв суттєво залежав від клінічного перебігу захворювання. Так, найбільша його концентрація зареєстрована у хворих на псоріатичну еритродермію, з артропатією, - 79,81± 0,56 пкг/мл. Менш глибокими були зміни у пацієнтів з розповсюдженою формою дерматозу та суглобопатією –75,92± 0,53 пкг/мл і дисемінованим процесом, без ускладнених явищ, - 72,23± 0,42 пкг/мл. У осіб, страждаючих на обмежений псоріаз, підвищення рівню цитокіну було найменшим – 68,52± 0,39 пкг/мл. У хворих з прогресуючою стадією захворювання концентрація - IL -Iв (76,14± 0,50 пкг/мл) досить виразно переважала означену при стаціонарному перебігу дерматозу (71,96 ±0,19 пкг/мл).

Суттєва залежність від клінічного перебігу псоріазу зафіксована і відносно зменшення рівня IL -2.у периферичної крові. У хворих на псоріатичну еритродермію, концентрація цитоніку сягала 104,63±2,98 пкг/мл. Ще більш виразним було падіння його рівня у пацієнтів з обмеженою формою захворювання – 85,04±2,48 пкг/мл, розповсюдженою без ускладнень явищ, - 93,84±2,77 пкг/мл, дисемінованою, з суглобопатією, - 96,58±2,16 пкг/мл, при прогресуючій стадії псоріазу IL –2 становить 97,83±2,59, а стаціонарний 92,31±3,04 пкг/мл.

Підвищення рівня -4 хоча і залежало від клінічного перебігу захворювання, але різниця показників неспрогідною. У хворих на псоріатичну еритродермію з артропатією рівень IL-4 він складав 83,43±0,12 пкг/мл, а при обмежені псоріазу – 71,12±0,80 пкг/мл. У пацієнтів з розповсюдженим псоріазом без ускладнень і дисемінованим із суглобопатією дерматозом концентрація IL-4 майже не різнились між собою. сягаючи відповідно 75,25±0,74 пкг/мл і 76,43±0,41 пкг/мл. Аналогічним чином складалось співвідношення рівнів при прогресуючому та стаціонарному перебігу захворювання, відповідно, 76,81±0,62 пкг/мл і 77,19±0,78 пкг/мл.

Підвищення концентрації IL -6 майже не залежало від клінічних форм і стадій дерматозу. Так, у хворих з псоріатичної еритродермією та артропатією рівень цитокіну складав 9,63±0,10 пкг/мл, а розповсюдженим без ускладнень псоріазом – 9,48±0,11 пкг/мл, обмеженим – 9,45±0,05 пкг/мл і дисемінованим з суглобопатією, - 9,59±0,08 пкг/мл. При прогресуючій стадії захворювання концентрація IL -6 сполук 9,54± 0,23 пкг/мл, а при стаціонарній – 9,56±0,09 пкг/мл.

Рівень IL -12 в периферичної крові досить виразну залежність від клінічної форми дерматозу. Так, у хворих з еритродермією та артропатією зменшення його концентрації сягала 19,74±0,33 пкг/мл, з розповсюдженим без ускладнень явищ, псоріазом – 21,70±0,39 пкг/мл, диссемінованим і суглобопатією – 24,18±0,25 пкг/мл, обмеженим – 19,74±0,33пкг/мл. Але, стадійна асоційованість IL - 12 була несуттєвою. У пацієнтів з прогресуючим перебігом дерматозу рівень цитоніну складав 23,94±0,41 пкг/мл, стаціонарним – 23,17±0,28 пкг/мл.

Підвищення концентрації ? -ТNF - до 93,18±1,24 пкг/мл (у здорових осіб –

48,73±1,04 пкг/мл; р 0,05) мало вагому залежність як від клінічних форм захворювання, так і від стадій патологічного процесу. Зокрема, у пацієнтів з еритродермією та артропатією рівень цитокіну складав 112,99±1,23 пкг/мл, розповсюдженим псоріазом без ускладнень - 92,67±1,17 пкг/мл, дисемінованим псроіазом з суглобопатією – 102,31±0,62 пкг/мл, обмеженим – 79,56 ±0,96 пкг/мл. У хворих з прогресуючим перебігом дерматозу концентрація ? -ТNF становила 108,13±1,06 пкг/мл, стаціонарним – 85,94±1,22 пкг/мл.

Зменшення рівня INF- г ?о 11,26±0,50 пкг/мл (у здорових осіб – 23,92±0,37 пкг/мл; р 0,05) досить суттєво залежало від клінічних форм патологічного процесу, але втрачало стадійну асоційованість. Так, у пацієнтів з еритродермією та артропатїєю концентрація цитокічну сягала 7,17±0,48 пкг/мл, обмеженим псоріазом- 11,06±0,16пкг/мл, розповсюдженим без ускладнень - 12,47±0,35 пкг/мл, дисемінованим з суглобопатією – 13,74±0,22 пкг/мл. При прогресуючій стадії захворювання вміст активністюINF – г ?кладав у 10,98±0,43 пкг/мл, а при стаціонарний -11,52±0,49 пкг/мл.

Таким чином, зміни цитокінового профілю у хворих на псоріаз мають різноспрямований характер. Але окреслену залежність від клінічного перебігу (форм, стадій) дерматозу мають, лише, концентрації – IL-1, в, IL - 2 та ТNF-2, що дозволяє розглядати їх у якості “умовних” маркерів спрямованості та глибини виникаючих при псоріазі імунних порушень.

Дослідження функціональної активності фагоцитів периферичної крові дозволили констатувати зменшення ФJ нейтрофілів у межах статистичної недостовірності – до 51,78±1,32% ( у здорових осіб – 52,34±0,72%; р 0,05), котре поєднується з вагомим підвищенням ФJ цих клітин до 7,05±0,36 ум.од. ( у здорових осіб – 4,12±0,17 ум.од.; р 0,05). ФJ та ФJ моноцитів мало виразну тенденцію до збільшення, складаючи відповідно 35,81±0,53% ( у здорових осіб – 18,92±0,24%; р 0,05 і 9,67± 0,15 ум.од. ( у здорових осіб – 3,85±017 ум.од.; р 0,05).

Підвищення рівня ФJ нейрофілів мало залежність від клінічного перебігу дерматозу. У хворих з псориатичною еритродермією та артропатією цей показник складав 8,82±0,34 ум.од., з розповсюдженим псоріазом і артропатією – 7,92±0,30 ум.од., дисемінованим без ускладнень – 7,45±0,21 ум.од., обмеженим – 6,01±0,15 ум.од. При прогресуючій стадія дерматозу рівень Ф4 нейтрофілів становив – 7,73±0,34 ум.од., а стаціонарній – 6,58±0,29 ум.од.

Аналогічною залежністю від клінічного перебігу псоріазу відзначався підвищений рівень ФІ моноцитів. У пацієнтів з псоріатичною еритродермією та артропатією він сягав 39,97±0,52%, з розповсюдженим, та артопатечим псоріазом – 37,63±0,27%, дисемінованим, без ускладнень- 36,19±0,45%, обмеженим - 29,44±0,34%. У хворих з прогресуючою стадією дерматозу цей показник складав 37,95±0,43%, стаціонарною – 33,58±0,51% ФІ моноцитів не зазнавала такого вагомого впливу клінічного перебігу. Так, у пацієнтів з еритродермією та артропатією становив 10,31±0,22 ум.од., розповсюдженим псоріазом, без ускладнених явищ, - 9,71±0,16 ум.од., дисемінованим і суглобопатією – 10,12±0,23 ум.од., обмеженим – 9,02±0,12 ум.од

У хворих з прогресуючою стадією дерматозу ФІ моноцитів сягало 10,17±0,19 ум.од., стаціонарною – 9,32±0,24 ум.од.

Отже, у осіб, страждаючих на псоріаз, спостерігається дискоординація фагоцитарної здатності нейтрофілів, котра проявляється з підвищенням поглинальної активності клітин і несуттєвими змінами кількості целюлярних елементів, що забезпечують реалізацію цієї ланки природньої резистентності. Моноцитарний фагоцитоз у таких пацієнтів характеризується конкордантною стимуляцією означених складових компонентів неспецифічного захисту макроорганізму. Але, окреслену залежність від клінічного перебігу дерматозу мають, лише рівні ФІ нейтрофілів і Ф1 моноцитів, що свідчить про “умовномаркерну” належність цих показників.

Визначення кисневозалежного метаболізму фагоцитів периферичної крові у хворих на псоріаз дозволило виявити пидвищення рівнів сНСТ- і IНСТ – тестів нейтрофілів, котрі склали, відповідно, 25,63±0,54% ( у здорових осіб - 21,56±0,44%; р< 0,05) і 41,82±0,40% ( у здорових осіб – 33,92±0,28%; р< 0,05). Але їх залежність від клінічного перебігу захворювання не була незаперечною. Так, у пацієнтів з обмеженою формою патологічного процесу результати обох варіантів дослідження залишались невірогідними (р< 0,05). Показники СНСТ – тесту сягали лише, 22,07±0,52% ( у здорових осіб – 21,56±0,44%), іСНСТ-тесту - 34,27±0392% ( у здорових осіб - 33,92±0,28%), іНСТ - тесту - 34,27±0,39 ( у здорових осіб – 33,92±0,28%). У пацієнтів з прогресуючою стадією дерматозу показники сНСТ – тесту збільшувались, відповідно, до 27,05±0,49% і 45,74±0,21%, 26,17±0,33 і 44,95±0,36%. У пацієнтів з прогресуючою стадією дерматозу показники с НСТ-тесту та іНСТ-тесту збільшувались, відповідно, до 27,05±0,49% і 45,11±0,39%, стаціонарною - до 24,38±0,26% і 40,27±0,23%.

Таким чином, у хворих на псоріаз відсутність кількісної реакції з боку полінуклеарів компенсується зрослим кисневозалежним метаболізмом клітин, що відобраджає адекватну целюлярну відповідь на антигенний рівень. При цьому моноцитарний потенціал характеризується ваідносною функціональною інертністю.

Зміни рівня IgA у осіб, страждаючих на псоріаз, незалежно від клінічного перебігу дерматозу залишались у діапазоні фізіологічних значень. Так, при розповсюдженому без ускладнень псоріазі його концентрація становила 2,61±0,18 г/л (у здорових осіб –2,44±0,17 г/л (р<0,05), при дисемінованому з артропатією, 2,39±0,12 г/л (р<0,05), обмеженому- 2,48±0,05 г/л (р<0,05) і при еритродермії з суглобопатією - 2,57±0,13 г/л (р<0,05). Підвищення рівня IgM найбільш високим було при тотальному ураженні шкіри та залученням у патологічний процес суглобів- 2,36±0,10 г/л л (у здорових осіб –1,23±0,15 г/л (р<0,05) і розповсюдженому з артропатією псоріазі – 2,23±0,12 г/л (р<0,05). Дещо уповільненим спостерігалось зростання його концентрації при дисемінованому без ускладнень посріазі – 1,71±0,08 г/л (р<0,05)і обмеженому 1,69±0,04 г/л (р<0,05) формах дерматозу. Підвищення рівня IgG спостерігаємих пацієнтів сягало 15,97±0,68 г/л ( у здорових осіб – 10,53±0,36 г/л (р<0,05). Вірогідний цей процес залишався у хворих з псоріатичною та артропатією – 17,34±0,32 г/л (р<0,05) і розповсюдженим з артропатією 17,24±0,16 г/л (р<0,05), без десимінованим без ускладнень патогічними проявами дерматозу 16,32±0,53 г/л (р<0,05). У пацієнтів з обмеженою формою дерматозу означена тенденція не отримала ститистичного вагомого підтвердження – 11,02±0,49 г/л (р<0,05).

Підвищення рівню IgM у хворих на псоріаз сягало 1,98±0,13 г/л ( у здорових осіб – 1,23±0,15 г/л (р<0,05). У пацієнтів з еритродермією та артропатією цей показник становив 2,36±0,10 г/л (р<0,05), дисемінованим без ускладнень – 1,71±0,08 г/л (р<0,05) і обмеженим – 1,69±0,04 г/л (р<0,05).

У хворих з прогресуючою стадією захворювання концетрація IgG сягала 19,84±0,52 г/л (р<0,05), I A – 2,46±0,20 г/л (р>0,05), I M – 1,97±0,12 г/л (р<0,05). Стаціонарний перебіг дерматозу характеризувався, відповідно, наступними рівнями: 11,33±0,67 г/л (р>0,05), 2,41±0,07 г/л (р>0,05) і 2,03±0,05 г/л (р<0,05).

Отже дисімуноглобулінемія у хворих на псоріаз у вигляді підвищення концентрації I, G, M, фізіологічними значенями IgA поєднується з пригніченим вмістом СД22+ клітин – попердників антитілопродуктивних елементів, що свідчать, вірогідно, про зрослу функціональну активність іммунодеяких продуктивних клітин.

Слід зазначити, що встановити безумовну залежність дисімуноглобулінемії від клінічного перебігу захворювання встановити не вдалося.

Досить суттєве підвищення у хворих на псоріаз спостерігаються усіх складових компонентів. ЦІК- крові. Так, рівень низькомолекулярних сполук становив 253,64±5,29 опт.од. ( у здорових осіб – 184,27±6,83 опт.од.; р <0,05) середньомолекулярних – 81,32±3,17 опт.од. (у здорових осіб – 52,19±2,45 опт.од. р <0,05) і високомолекулярних – 26,07±0,81 опт.од. ( у здорових осіб – 19,62±0,74 опт.од. р <0,05). Аналіз залежності означених змін ЦІК крові від клінічного перебігу дерматозу показав, що найвище збільшення концекбрації низькомолекулярних ЦІК зареєстровано у пацієнтів з еритродермією та артропатією – 308,71±3,95 опт.од. (р<0,05). У хворих на розповсюджений псоріаз із суглобопатією та дисеміновану форму захворювання без наявності ускладнень показник сягав відповідно 287,65±2,37 опт.од. (р <0,05) і 234,12±4,13 опт. од. (р <0,05). Лише, у осіб з обмеженим псоріазом наведена тенденція не мала ознак вірогідності і становила 191,04±5,26 опт. од. (р <0,05).

Амплітуда коливань рівнів середньомолекулярних ЦІК зафіксовано від 68,71±2,19 опт.од.(р<0,05) – у пацієнтів з обмеженим псоріазом до 92,43±3,16 опт.од. (р<0,05) у хворих на еритродермію з артропатією. У осіб, страждаючих на розповсюджену з суглобопатією та дисеміновоною без ускладнень клінічними формами дерматозу показник становив відповідно 89,22±3,05 опт.од. (р <0,05) і 74,16±1,85 опт. од. (р <0,05).

Концентрація високомолекулярних ЦІК вірогідно підвищувалась, лише, у хворих на обмежений та розповсюджений неускладнений псоріаз, сягаючи, відповідно 33,6±0,28 опт. од. (р <0,05) і 28,02±0,42 опт.од. (р <0,05). У пацієнтів з еритродермією та артропатією і дисемінованим псоріазом з суглобопатією, зазначені показники не менш статистичної достовірності і становило відповідно 18,34±0,80 опт. од. (р <0,05) і 20,13±0,65 опт.од. (р >0,05).

Необхідно зазначити вивчену нами суттєву залежність рівнів ЦІК від стадій дерматозу. Так, у хворих з прогресуючим перебігом захворювання концентрація низькомолекулярних ЦІК становила 279,18±4,68 опт.од. (р<0,05), середньомолекулярних- 85,15±2,93 опт.од. (р<0,05) і високомолекулярних – 23,64±0,25 опт.од. (р<0,05). Стаціонарна стадія характеризувалась, відповідно, такими значеннями показника 218,71±5,12 опт.од.(р<0,05); 72,04±1,75 опт.од. (р<0,05) і 30,71±0,79 опт.од. (р<0,05).

Встановлене підвищення концентрації ЦІК у обстежених нами хворих на псоріаз свідчить про розвиток імунорегуляторних зрушень. Оскільки, утворення цих сполук залежить від еквівалентного співвідношення актигенів і антитіл, то збільшення рівнів цих компонентів у поєднанні з гіперімуноглобуліномією еквівалентного співвідношення антигенів і антитіл, то збільшення рівнів цих компонентів у поєднанні з гіперімуноглобуліномією G і M доводить адекватність імунного відгуку на антигенне завантаження. У фізіологічних умовах відбувається перманентний процес збільшення розмірів ЦІК, адже, саме високомолекулярна їх фракція елімікується фагоцитарною системою. Вірогідно, доведена нами дискоординація останньої і призводить до накопичення означених компонентів. Підвищення рівнів низько та середньомолекулярних (найбільш патогенних) сполук пояснюється їх надмірним утворенням, що переважає компенсаторні можливості організму, щодо їх інактавації.

Слід зазначити, що вірогідну залежність від клінічного перебігу захворювання має, лише концентрація середньомолекулярної фракції ЦІК, що дозволяє віднести її до “умовних” маркерів дерматозу.

Таким чином, “умовними” маркерами спрямованості та глибини виникаючих при псоріазі імунних порушень, відзеркалюючими клнічний перебіг патологічного процесу служить рівні IL- I?, -2, г-TNF, ?І нейтрофілів, ФІ моноцитів і середньомолекулярних ЦІК. Тому, призначення імунотропних засобів повинно базуватись на значеннях цих показників оскільки, вони можуть бути набажаними мішенями диференційованої патогенетичної корекції.

Крім того, нами встановлений досить тісний взаємозв’язок означених параментів, котрий коливається від r- +31 (ФI моноцитів і IL- Iв) ?о r- +0,96 (ФI моноцитів і ?- TNF).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі проведено теоретичне узагальнення і представлено нове вирішення наукової задачі – встановлена залежність клінічного перебігу псоріазу від змін імунологічного статусу хворих, що потребує диференційованого підходу до терапії дерматозу.

1. У хворих на псоріаз порушення клітинної ланки імунітету носять системний і різновекторний характер. Недостатність її Т-ценолярного складового компонента обумовлена пригніченням регуляторного рівня СД4+елементів до 37,04±0,18%; (р<0,05) та інтактністю цитотоксичного напрямків резистентності (кількості СД8+ клітин 20,92±0,74%.(р<0,05) поєднується з інгібованим вмістом клітин- попередників антитілопродукуючих елементів (кількісті СД22+елементів 14,22±0,51%.; (р<0,05). Підвищений рівень природних кілерів (21,74±0,23%;. (р<0,05) свідчить про перерозподіл цитотоксичної функції між гетерогеними целюлярними субпопуляціями. Збільшення кількості СД95+клітин у хворих на псоріаз до 24,17±0,69% (р<0,05) інострує накопичення інтоксикаційних явищ, котре у пацієнтів з еритродермією та артропатією, набуває окресленої клініко-імунної маніфестації (вміст СД 95+ - 27,78±0,62%. (р<0,05).

2. Різноспрямованість змін цитокінового профілю у хворих на псоріаз складається з вірогідного підвищення рівнів IL- Iв ?о 74,18±0,61 пкг/мл, IL-4 до 77,14±0,81 пкг/мл), IL-6 до 9,51±0,14 пкг/мл), ?- TNF до 93,18±1,24 пкг/мл і зниження концентрацій IL-2 (до 95,71±3,32 пкг/мл), IL-12 до 23,3±0,47 пкг/мл, INF? до 11,26±0,50 пкг/мл. Але, безумовну залежність від клінічного перебігу (форм, стадій) захворювання мають, лише IL- I?- IL-2 та ?-TNF.

3. Підвищення у обмежених пацієнтів поглинальної активності нейтрофілів (ФІ- 7,05±0,36 ум.од. р<0,05) і моноцитів (ФІ - 9,67±0,15 ум.од. р<0,05) периферичної крові супроводжується інтактністю кількості полікуклеарів, здатних до фагоцитозу (ФI -51,78±1,32% (р<0,05), що компенсується підвищеним кисневозалежним метаболізмом клітин. Збільшена кількість функціонально активних моноцитів (ФI – 35,81±0,53% (р<0,05) асоціюється з фізіологічними коливаннями стану їх інтраценолярних механізмів резистентності. Це свідчить про дисбаланс чинників, реалізуючих фагоцитарну реакцію. Акцентовануклінічну опосередкованість мають,лише ФІ нейтрофіли і ФI моноцити.

4. Дисімуноглобулінемія периферичної крові у хворих на псоріаз складається з вірогідного підвищення концентрацій IgG до 15,97±0,68г/л і IgM до 1,98±0,13г/л та фізіологічних значень вмісту Ig А g2,52±0,21г/л. Зрослий рівень усіх фракцій ЦІК відображає адекватність імунної відповіді на антигенне навантаження, котре однак, переважає компенсаторні можливості організму відносно елінікації цих сполук. Виразну залежність від клінічного перебігу дерматозу мають лише середньомолекулярні ЦІК.

5. “Умовними” маркерами спрямованості та глибини виникаючих при псоріазі імунопатогенетичних зрушень служить рівні IL- I?-4, IL-2 та ?-TNF, ФІ нейтрофілів, ФI моноцитів, концентрація середньомолекулярних ЦІК. Між нами існує досить тісний взаємозв’язок, котрий коливається від r = + 0,31 (ФI моноцитів і IL- Iв) ?о r = + 0,96 (ФI моноцитів і ?-TNF).

6. Визначені “умови” маркери розвитку псоріазу можуть служити мішенями дії імунотропних засобів диференційованої терапевтичної тактики.

Практичні рекомендації

1. Визначення “умовних” маркерів розвитку псоріазу: IL- Iв,-IL-2 ?а ?-TNF, ФІ нейтрофілів, FI моноцитів та середньомолекулярних ЦІК дозволяє оцінити клініко-імунний перебіг захворювання.

2. Означені показники імунного стану можуть вважатися мішенями дії імунотропних засобів диференційованої терапевтичної тактики. Вибір останньої повинен базуватись на вихідних значеннях рівнів IL-Iв, IL-2 ?а ?-TNF, ФІ нейтрофілів, ФI моноцитів, середньомолекулярних ЦІК у хворих крові на псоріаз.

3. Комплекснодиференційована терапія хворих на псоріаз повинна будуваться з урахуванням стану “умовних” маркерів розвитку дерматозу і клінічного перебігу (форм, стадій) патологічного процесу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Коляденко К.В. Вивчення механизмів лікувального впливу УФП при псоріазі. // Науково-практична конференція студентів та молодих вчених (тези доповідей). – Київ. – 1999.. –с.37.

2. Коляденко К.В. Протиканцерогенна функція шкіри при псоріазі // 56-а наукова конференція студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Тези. – Київ. – 1999. – с.55-56.

3. Коляденко К.В. Профілактика рецидивів псоріазу. // Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (тези доповідей). – Тернопіль. – 1999. с.46.

4. Коляденко К.В. Необхідність генетичних досліджень при псоріазі. // Тези наукової конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О. Богомольця з міжнародною участю. – Київ. – 2000. – с.159.

5. Коляденко К.В. Значення спадковності в етіології псоріазу. // Третя республіканська конференція студентського наукового товариства медичних вузів України з дермато-венерології. –Суми. – 2000. – с.36.

6. Коляденко Е.В. Псориаз и противоопухолевая функция кожи. // Функциональные науки и прогресс клинической медицины. Материалы ІІ Российской конференции молодых ученых России с международным участием. – Москва. 2001. – Том І. – с.160.

7. Kolyadenko E. V. A phenomer of the skin resistance to malignant neoplasms in patients with psoriasis. // 11 th Congress the European Academy of Dermatology and Venerology. – Prague. Czech Republic. – 2002. p/ 277.

8. Коляденко К.В. Спосіб діагностики псоріазу. // Деклараційний патент на винахід №52433 А. від 16.12.2002. – Бюл. №12.

9. Чернишов П.В., Водяник М.А., Коляденко К.В. Значення системи фактора некрозу пухлин при псоріазі та його лікуванні. // Імунологія та алергологія. – 2002. №4. с. 51-55.

10. Чернишов П.В., Водяник М.А., Коляденко К.В. Поліпептидній цитокін фактор некрозу пухлин –2 (TNF-2) та його розчинні рецептори (TNF- R55, TNF- R75) при псоріазі. // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2002. – № 2 (5). –с.19-21.

11. Коляденко Е.В. Недостатки современных методов лечения псориаза. // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. – 2003. –№4 (11). – с. 25,26.

12. Коляденко Е.В. Изучение противоопухолевой защиты кожи при псориазе. // Імунологія та алергологія. – 2003. – №1. – с. 19-20.

13. Kolyadenko E.V. Newopinion abort the modern methods of psoriasis. // Jonr of the European Academy of Dermatolog and Venerol. – 2004. vol. 18. – p. 65.

14. Kolyadenko E.V. The antineoplastic skin profection in patients with psoriasis. // The Fourth joint Meeting of the European Society for Dermatological research ( ESDR) Japanese Society for investigative Dermatology (JSID) Society for investigative Dermatology (SID). – USA. – Florida. – Miami. – 2003. – p. 212.

АНОТАЦІЯ

Коляденко К.В. Імунозалежність клінічного перебігу псоріазу. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Національний медичний університет імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров’я України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню залежності клінічного перебігу псоріазу від змін імунологічно статасу хворих, що потребує диференційованого підходу до терапевтичного дерматозу.

Проведені дослідження засвідчили, що у хворих на псоріаз порушення клітинної ланки імунітету носять системний і різновектровий характер. Недостатність Т-целлюлярного її компонента поєднується з пригніченим вмістом антитілопродукуючих клітин-попередників перерозподілом цитотоксичної функції та накопиченням інтоксикацийних явищ.

Доведена різноспрямованість змін цитокінового профелю. Встановлений дисбаланс чинників, реалізуючих фагоцитарну реакцію.

Визначені “умовні” маркери спрямованості і глибини виникаючих при псоріазі імунопатогенетичних зрушень: IL-I?,- IL-2 та ?-TNF, ФІ нейтрофілів, ФI моноцитів, середньомолекулярних ЦІК. Встановлений між ними досить тісний взаємозв’язок, котрий поливається від r = + 0,31 до r= +0,96.

Встановлено, що “умовні” маркери розвитку псоріазу можуть служити мішенями дії імунотропних засобів диференційованої терапевтичної тактики.

Ключові слова: Псоріаз, імунітет, клінічний перебіг.

АННОТАЦИЯ

Коляденко Е.В. Иммунозависимость клинического течения псориаза. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца Министерство здравоохранения Украины, Киев 2004.

Диссертация посвящена изучению зависимости клинического течения псориазом от изменения иммунологичного статусу, что требует тератии дерматоза.

Проведенные исследования свидетельствуют, что у больных псориазом отмечаются нарушения клеточного звена иммунитета, которые носят системный и разновекторный характер. Недостаточность Т-целлюлярного его компонента проявляется угнетением регуляторного и интактностью цитотоксического направлений естественной резистентности, что ассоциирцуется с подавлением уровня СД22+елементов.

Повишение содержания натуральных киллеров (СД16+) свидетельствуют о перераспределений цитотоксической функции между гетерогенними клеточными субпопуляциями.

Возрстание уровня СД95+елементов отражает накопление интоксикационных явлений, которые у больных с псориатической еритродермией м артропатией приобретают черты клинико-иммунной манифестации.

Разновекторность изменений цитоникового профиля у наблюдавшихся пациентов проявлялось статистически достоверным повишением уровня IL-2,-12, INF?. Однако, безусловную зависимость от клинического течения заболевания имели, лишь, IL- Iв, IL- 2 ?а ?-TNF, что позволяет рассматривать их в качестве “условных” маркеров направленности и глубины возникающих при псориазе иммунных нарушений.

Исседования функциональной активности фагоцитов периферической крови позволили констатировать статистическое недостоверное повышение ФИ нейтрофилов, сочетающее с существенным возрастанием ФЧ этих клеток. Данные показателей моноцитов имели выраженную тенденцию к их возрастанию. Проведенное спонтанное и индуцированное НСТ-тестирование дало возможность установить возросный уровень кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и физиологические колебания такового моноцитов. Полученые данные отражают дисбаланс факторов, реализующих фагоциторную реакцию. Однако, акцентированную зависимость от клинического течения дерматоза имели лишь ФЧ нейтрофилов и ФИ моноцитов.

Дисиммуноглобулинемия у больных псориазом характеризовалась повышением уровней IgY и IgM, а концентрация IgA, находилась в пределах физиологических значений.

Повышенное содержание всех фракций ЦИК свидетельстовало об адекватности иммунного ответа на антигенную нагрузку, которая, однако, преобладала над компенсаторными возможностями организма в планеэлиминации этих соединений Следует отметить, что статистически достоверную зависимость от клинического течения псориаза имели лишь среднемолякулярные ЦИК.

Таким образом в результате