ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

РУССУ ЛЮДМИЛА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 616.36-002+616.336-002-053.2/6-08

УДОСКОНАЛЕННЯ ДЕЗІНТОКСИКАЦІЙНОЇ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНИХ ГЕПАТИТІВ У ДІТЕЙ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Бабій Ігор Леонідович

Одеський державний медичний університет МОЗ України

завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Денисова Маргарита Федорівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН

України, завідувачка відділенням гастроентерології

доктор медичних наук, професор

Трішкова Лія Олексіївна

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

МОЗ України, професор кафедри дитячих інфекційних

хвороб

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, кафедра педіатрії № 2

Захист дисертації відбудеться “ 21 ” вересня 2004 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8)

Автореферат розісланий “ 13 ” липня 2004р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В сучасний екологічно несприятливий період хронічна патологія органів травлення, а саме, хронічні вірусні гепатити являють собою найбільш поширену патологію внутрішніх органів, частота яких сягає 5% в загальній популяції, а серед дитячого населення становить 0,5‰ (В.Р.Шагинян, 2000; Е.М.Лукьянова, 2000). Хронічні гепатити (ХГ), які розпочинаються у дитячому віці і обумовлюють не лише високу летальність серед дітей, а й сприяють формуванню інвалідізації у дорослих (М.М.Пєший, 2000; Н.Є.Зайцева, 2001; Ю.В.Бєлоусов, 2000; В.Ф.Учайкин, 1998).

Перебіг вірусних гепатитів В і С у дитячому віці має багато клінічних особливостей: висока частота атипічних форм захворювання (60-70% випадків), значний відсоток (90%) формування первинно-хронічного гепатиту у дітей інфікованих у перинатальному періоді, більш високий ризик розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми і таке інше. У контексті сучасних вимог це обґрунтовує ряд першочергових фундаментальних і прикладних задач у галузі дитячої гепатології і сприяє пошуку та розробленню нових способів лікування в складі комплексної терапії хронічних вірусних гепатитів В і С у дітей (Ж.И.Возианова, М.М.Городецкий, 1998; Лук'янова О.М., 1998; Gentilini P., 1997).

Актуальність розроблення адекватних методів терапії ХГ визначається також тим, що, незважаючи на суттєвий прогрес в галузі вивчення етіології та патогенезу хронічних дифузних захворювань печінки вірусної етіології, лікування хронічних гепатитів у дитячому віці, на жаль, досі залишається недостатньо вирішеною проблемою. Стійкий клінічний ефект рекомендовані сьогодні схеми моно- або комбінованої терапії противірусними препаратами дають лише в 40-50% випадків (О.Я.Бабак, 1998;, Н.В.Харченко, 1999).

Отже, не викликає подиву, що багато дослідників вивчають можливість використання різних як медикаментозних, так і не медикаментозних методів лікування хворих з метою запобігання прогресування захворювання, нормалізації функціонального стану печінки, завершення репаративних процесів в ній.

Особливе місце серед клінічних проявів ХГ займає синдром ендогенної інтоксикації, який зумовлений перш за все порушенням детоксикуючої функції печінки (С.Д.Подимова, 1997; М.Ю.Яковлєв, 1993). Проблемі ендотоксикозу при ХГ у дітей присвячені поодинокі роботи, які висвітлюють питання діагностики та лікування цього синдрому лише при печінковій портосистемній енцефалопатії (Є.М.Нейко,1997; М.М.Якубовський,1997; І.С.Сміян, 1996; Б.П.Богомолов, 1997; З.М.Митник, 1998; Н.О.Соrn, 1993; P.Ferenci et al., 1996). Однак особливості ендотоксикозу в залежності від ступеня активності захворювання та варіанту клінічного перебігу захворювання залишаються недостатньо вивченими. Це зумовлює доцільність подальшого пошуку чітких діагностичних маркерів синдрому ендогенної інтоксикації при ХГ, розробки класифікації ендотоксикозу за ступенями важкості, дослідження кореляційної залежності процесів цитолізу, холестазу та ендогенної інтоксикації, що сприятиме систематизації окремих патогенетичних ланок у цілісну систему, розробці нових підходів до диференційованого, патогенетично обґрунтованого лікування.

В Україні синтезовані нові високоструктуровані мікроволокнисті ентеросорбенти 5-го покоління на основі вуглецю (В.А.Остапенко, 1995; Н.Ю.Пимоненко, 1998). Є повідомлення про їхню ефективність при ХГ різного генезу (М.Я.Слободяник, 1996; Н.Ю.Пимоненко, 1995). Однак вплив препаратів цього ряду на інтенсивність проявів синдрому ендогенної інтоксикації, показники кліренсу ендогенних токсинів не досліджувалися. Відсутні також відомості стосовно точних показань до застосування ентеральної сорбції та методик призначення мікроволокнистих вуглеводних сорбентів 5-го покоління у дітей з хронічними гепатитами, з урахуванням ступеня активності процесу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов’язана з науковою тематикою кафедри пропедевтики дитячих хвороб Одеського державного медичного університету і була складовою частиною комплексної наукової програми за конкурсом Міністерства України у справах науки та технології “Вивчення особливостей перебігу захворювань гепатобіліарної системи у дітей в умовах спеціалізованого гастроентерологічного центру” (№ д/р 0196 U 017668).

Мета роботи. Удосконалити методи діагностики синдрому ендогенної інтоксикації та підвищити ефективність лікування хронічних гепатитів на основі вивчення особливостей перебігу ХГ та розроблення показань і методики ентеральної детоксикації при застосуванні мікроволокнистих вуглецевих сорбентів з урахуванням клініко-лабораторних особливостей захворювання.

Задачі дослідження.

1. Вивчити клініко-лабораторні особливості перебігу ХГ з урахуванням ступеня активності патологічного процесу.

2. Вивчити клінічні особливості різних ступенів активності ХГ у співставленні зі ступенем порушення пігментного та білкового видів обміну речовин, функціональним станом печінки та показниками ендогенної інтоксикації організму хворої дитини.

3. Визначити чутливість, специфічність та прогностичну цінність біохімічних показників щодо прогнозу ступеня активності ХГ.

4. Провести аналіз кореляційних співвідношень значень показників цитолізу, холестазу та ендогенної інтоксикації у дітей з ХГ.

5. Оцінити ефективність застосування мікроволокнистого вуглецевого сорбенту 5-го покоління на підставі оцінки тривалості та ступеня активності ХГ на етапі загострення запального процесу шляхом вивчення показників синдромів цитолізу, холестазу та значень лейкоцитарного індексу інтоксикації.

6. Розробити методику застосування мікроволокнистих вуглецевих сорбентів 5-го покоління у комплексній терапії хронічних гепатитів у дітей з урахуванням ступеня активності захворювання, оцінити ефективність і безпечність його у дітей.

7. Проаналізувати катамнестичні спостереження через рік після завершення лікувально-реабілітаційного комплексу.

Об’єкт дослідження. Діти, хворі на хронічний гепатит.

Предмет дослідження. Клініко-лабораторні особливості перебігу ХГ різних ступенів активності, функціональний стан печінки та показники ендогенної інтоксикації організму хворої дитини, порушення пігментного та білкового видів обміну речовин.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлені клініко-лабораторні особливості ХГ з урахуванням активності патологічного процесу. Виявлено взаємозв'язок ступеня активності захворювання з рівнем середньомолекулярних пептидів в сироватці крові та величиною лейкоцитарного індексу інтоксикації. Встановлено кореляційний зв’язок між показниками синдромів цитолізу, холестазу та ендогенної інтоксикації. Доведено прогностичне значення біохімічних показників щодо прогнозу ступеня активності процесу при ХГ. Наукова новизна дослідження полягає також у обґрунтуванні доцільності включення у комплекс лікувальних заходів дітей з ХГ високоструктурованих мікроволокнистих вуглецевих сорбентів 5-го покоління. Розроблені методика та показання для використання їх в комплексній терапії хронічних гепатитів з урахуванням ступеня активності захворювання. Показано ефективність та безпечність ентеральної детоксикації у дітей на етапі загострення запального процесу шляхом вивчення концентрації середньомолекулярних пептидів, значень лейкоцитарного індексу інтоксикації та показників холестазу. Проаналізовано їхнє значення за даними катамнезу.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено клінічні особливості сучасного перебігу хронічних вірусних гепатитів у дітей, проведена оцінка факторів ризику, котрі обумовлюють схильність дітей до цих захворювань, сприяють хронізації патологічного процесу в печінці.

Доведена доцільність визначення синдрому ендогенної інтоксикації, що дозволяє чітко встановити ступінь ендогенної інтоксикації в залежності від рівня СМП та ЛІІ.

На підставі оцінки чутливості, специфічності й передбачуваної цінності результатів клінічного обстеження дітей в перші дні перебування в стаціонарі з приводу загострення хронічного гепатиту, складена ієрархія критеріїв хронічного гепатиту, яку можна використовувати для формування груп дітей з високим ризиком розвитку помірного ступеня активності.

Доведена можливість та показана ефективність застосування високоструктурованого мікроволокнистого сорбенту на основі вуглецю, що дозволило удосконалити методи лікування ХГ у дітей і дало змогу підвищити ефективність реабілітації хворих на цю патологію. Доведено, що використання бєлосорбу сприяє скороченню терміну лікування та перебування дітей у стаціонарі, зменшенню кількості інфузійної терапії, за рахунок зниження рівня і скорочення тривалості гіпербілірубінемії, дещо швидшого регресу неврологічних симптомів, нормалізації розмірів паренхіматозних органів та їхніх функцій і покращенню біохімічних показників у більш короткі терміни.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджені в практику дитячих гастроентерологічних відділень міської клінічної лікарні №2 та обласної клінічної лікарні м. Одеси, міській дитячій поліклініці №1 Ленінського району м. Одеси. Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються у навчальному процесі додипломної та післядипломної підготовки лікарів.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук, сформульовані мета та завдання дослідження. Автор дисертації є основним розробником усіх положень, викладених у роботі. Самостійно здійснений підбір тематичних хворих і подальше їхнє обстеження та лікування. Проведено власноруч визначення СМП та ЛІІ. Здійснена статистична обробка й аналіз отриманих результатів, оформлення роботи, підготовку наукових даних до публікацій та виступів на конференціях, конгресах.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації доповідались на засіданнях Одеської асоціації дитячих лікарів та неонатологів, V Всеукраїнській науково-практичній конференції ”Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини” (Одеса, 1999); ІІІ науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України “Діагностика та лікування хвороб шлунку та дванадцятипалої кишки у дітей” (Одеса, 1999); Х з`їзді педіатрів України (Київ, 1999); ІV науково-практичній конференції дитячих гастроентеро-логів України “Хронічні гепатити у дітей – проблеми діагностики, клініки, лікування і профілак-тики” (Чернівці, 2000); VІІ, VІІІ і IX науково-практичних конференціях “Актуальні проблеми абдомінальної патології у дітей“ (Москва, 2000, 2001, 2002); VІ і VІI Міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини” (Одеса, 2000, 2001); підсумкових студентських наукових конференціях (Одеса, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, у тому числі 4 статті у фахових журналах, що відповідають вимогам ВАК України, тези восьми доповідей. Отримано 2 патенти на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, розділу, присвяченому методам дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг складає 183 сторінки машинописного тексту. Робота проілюстрована 92 таблицями та 11 рисунками. Список використаних джерел включає 294 публікації вітчизняних та іноземних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено обстеження 112 дітей віком від 6 до 14 років, із них – 20 практично здорових, які склали групу порівняння, та 92 дитини, хворі на різноманітні варіанти ХГ у періоді загострення захворювання. Всі обстежені діти були розподілені на три групи: 1 – діти з мінімальним ступенем активності процесу (28 з ХВГ В) (30.43%); 2 – діти з низьким ступенем активності ХВГ (25 - з ХВГ В та 13 - з ХВГ С) (41.3%); 3 – діти з помірним ступенем запального процесу (14 - з ХВГ В та 12 - з ХВГ С) (28.26%).

Верифікація клінічного діагнозу гепатиту проводилася у відповідності з класифікацією, прийнятою на міжнародному конгресі гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994) із врахуванням результатів вірусологічних, клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження.

З метою встановлення етіології ХГ визначали маркери гепатитів В та С – HBsAg, HBeAg, анти-HBe, HBcAg, анти-HBcIgM, анти-HCV імуноферментним методом (ИФА) за допомогою тест систем французької корпорації „Sanofi diagnostics Pasteur”. Кількість HBsAg (нг/мл) визначали за допомогою калібровочної кривої, побудованої на основі послідовних розведень стандарту HBsAg.

Лабораторна діагностика включала ряд обов’язкових загальноприйнятих (загальні аналізи крові, сечі, копрограма) та біохімічних досліджень – визначення показників синдромів цитолізу шляхом оцінки активності трансаміназ (уніфікований метод Райтмана-Франкеля); холестазу – активності ЛФ (метод Боданського), рівнями активності гаммаглутамілтранспептидази (набір реактивів фірми „Лахема”, Чехія), рівень загального білірубіну та його фракцій (уніфікований метод Ендрассика), фосфоліпідів (за ліпідним фосфором з подальшим перерахуванням на лецитин за методом Белла-Дайзі-Бріггса), холестерину (метод S.Ilca), загальних ліпідів (метод L.Lazaroff); синдрому печінково-клітинної недостатності – вміст загального білка, альбумінів, протромбіну, білірубіну. Рівень ?-глобулінів, імуноглобулінів класів G, A, M, кількість та співвідношення субпопуляцій лімфоцитів у сироватці крові визначали для характеристики імуно-запального синдрому. Дані біохімічні показники були використані для оцінки функціонального стану та ступеня важкості ураження печінки, визначення прогнозу та контролю за ефективністю лікування, згідно з сучасною клініко-лабораторною класифікацією синдромів хронічних гепатитів – цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності та імунозапального.

Ступінь активності патологічного процесу оцінювали за активністю трансаміназ, а саме – 1,5 -2 норми – мінімальний, 3-5 норм – слабо виражений (низький), 5-9 норм – помірний, 10 норм і більше – високий.

Оцінку проявів ендогенної інтоксикації проводили за допомогою визначення середньомолекулярних пептидів (СМП) у сироватці крові за спектрофотометричним методом, запропонованим М.І.Габріеляном та В.І.Ліпатовою (1983) та лейкоцитарного індексу інтоксикації, який обчислювали за формулою В.К.Островського, А.Я.Фіщенка та С.Д.Хіміча (1995).

Для доказу безпеки використання ентеросорбції вивчали вміст загального кальцію в сироватці крові у хворих на ХГ дітей (набір реактивів фірми „Лахема”, Чехія).

Інструментальну діагностику печінки проводили за допомогою ультразвукового дослідження (апарат „Aloka ” Echo Camera, Японія).

Оцінку клінічних синдромів та симптомів у динаміці хвороби проводили до початку лікування, на 10 та на 20 добу від початку лікування.

Отримані у процесі спостережень числові дані обробляли методами математичної статистики з розрахунком середніх величин, середніх квадратичних відхилень, які відповідають показникам у групі хворих та здорових дітей. Для оцінки вірогідної відмінності порівнюваних показників використовували критерій Ст'юдента. При обробці отриманих результатів розраховували коефіцієнти асоціації та величини генеральної сукупності. Прогностичне значення вивчених біохімічних показників щодо ймовірності розвитку ХГ з помірним ступенем активності процесу було визначено за допомогою оцінки чутливості, специфічності та прогностичної цінності діагностичних тестів, яка здійснювалась за методикою R.S.Galen (1980). Для визначення взаємозв'язку між показниками синдромів цитолізу, холестазу та ендогенної інтоксикації застосовувався метод кореляційного аналізу (Л.С.Каминский, 1986), що встановлював наявність зв'язку між явищами, її напрямок і числовий вимір. Розраховувався також коефіцієнт рангової кореляції Спірмена. Для обчислення середньої помилки відносної величини при аналізі даних катамнезу застосовували формулу П.Л.Чебишева (Л.С.Каминский, 1986).

Результати досліджень та їх обговорення. У групу хворих ХГ, згідно з прийнятою класифікацією, входили діти з ХВГ В та ХВГ С. В анамнезі хворих на ХВГ В був гострий гепатит В (ГГВ), який трансформувався в хронічний. Аналіз медичної документації дозволив встановити, що чинниками трансформації ГГВ в хронічний є: пізня верифікація діагнозу, неадекватне обстеження, несвоєчасно розпочате лікування, тривала персистенція вірусу гепатиту. Що стосується ХВГ С, то вказівки на перенесений гострий гепатит були лише у семи дітей. Переважна тривалість захворювання становила два-три роки.

Результати проведених досліджень дозволили виявити, що серед дітей, хворих на ХГ, більшість складали хлопчики – 54.3% і переважно віком від 12 до 14 років (44.6%). У 72.8% дітей було діагностовано ХГ В, ХГ С – у 27.1%.

Аналіз анамнезу життя обстежених пацієнтів показав провідне значення несприятливих преморбідних факторів, які здатні вплинути на розвиток та ступінь активності хронічного гепатиту у дітей. Були зареєстровані неодноразові респіраторно-вірусні інфекції (72.8%), переважна кількість пацієнтів перенесла дитячі інфекційні хвороби (70.0%). Дуже поширеними серед обстежених пацієнтів були лямбліоз (52.2%) і гельмінтози (27.1%). Комплексне обстеження дітей дозволило виявити наявність вогнищ хронічної інфекції (89.1%), в структурі яких питому вагу займали хронічні гайморити (69.6%), хронічні аденоїдіти (35.9%), хронічні тонзиліти (27.2%), карієс зубів (22.8%). Встановлене дозволило нам констатувати, що хронічні вірусні гепатити частіше проходять на фоні хронічних вогнищ інфекції, що опосередковано вказує на зниження адаптованого імунітету обслідуваних хворих. Це було причиною, поряд з іншими, більш тяжкого перебігу гепатиту і, крім того, втягнення в процес інших органів травлення, що підтверджує уявлення про те, що для сучасного перебігу ХВГ характерний розвиток патологічного процесу переважно на фоні супутньої патології, що має взаємопідсилююче значення (таблиця 1).

Скарги, тобто суб'єктивні прояви захворювання, можна об'єднати у 4 найбільш характерних для ХВГ синдромів: жовтяничного, астено-вегетативного, диспепсичних розладів та больового абдомінального синдрому.

Хоча больовий синдром при ХВГ не досягає значного вираження, прояви болю у правому підребер'ї після їжі спостерігалися у 65 хворих (48 (71.6%) – із ХВГ В і 17 (68.0%) – з ХВГ С). Вони відмічалися у вигляді періодичних слабких больових відчуттів у правому підребер'ї, які провокувалися фізичним навантаженням та вживанням жирної та смаженої їжі. Значно рідше зустрічалися болі у лівому підребер'ї (15, з них 12 (17.9%) – з ХВГ В і 3 (12.0%) – з ХВГ С) та болі у правому підребер'ї, не пов'язані з їжею (16, з них 14 (20.9%) – з ХВГ В і 2 (8.0%) – з ХВГ С).

При хронічних гепатитах найбільш постійною, а іноді єдиною об’єктивною клінічною ознакою була гепатомегалія, констатована у 89 хворих, з них у 65 – з ХВГ В (97.0%) та у 24 – з ХВГ С (96%). Ступінь збільшення здебільшого незначна до 2 см у 76 дітей (54 (80.6%) – з ХВГ В і 22 (88.0%) – з ХВГ С). Більш ніж на 2 см розміри були збільшені тільки у 13 пацієнтів, з яких 11 (16.4%) хворі на ХВГ В і 2 (8%) – хворі на ХВГ С.

Таким чином, на сучасному етапі ХВГ частіш за все протікають безсимптомно чи з мінімальними клінічними проявами, внаслідок чого запальний процес в гепатоцитах залишається тривалий час без уваги і адекватного лікування. Це, напевно, і є ще однією з причин того, що хронічний вірусний гепатит переходить у наступні стадії процесу – цироз і рак печінки, які розглядаються як послідовні стадії єдиного патологічного процесу.

Проведення спеціальних досліджень відобразило функціональний стан печінки та синдром ендогенної інтоксикації. Вивчення індикаторних ферментів цитолітичного синдрому – АЛТ та АСТ – показало, що при хронічних гепатитах В і С має місце гіперамінотрансферинемія, що вказує на існування залежності між активністю процесу та синдромом цитолізу. Що стосується мінімального ступеня активності захворювання, то вірогідне зростання АЛТ та АСТ мало місце тільки на початку лікування. Відповідним підтвердженням цього є зворотньопропорційна зміна величини коефіцієнта Ритіса ступеня активності захворювання. Це може свідчити на користь посилення процесів дестабілізації клітинних мембран гепатоцитів за ХВГ В та ХВГ С. Зростання активності ферментів печінки у дітей з низьким та помірним ступенем активності ХВГ В та ХВГ С спостерігалося з початку лікування і до 20 доби, яке мало тенденцію до зменшення, але повної реституції не відбувалося. Під час дослідження нами була помічена одна особливість, яка полягала у перевазі активності ферментів печінки на протязі всього періоду хвороби за ХВГ С у дітей з помірним ступенем активності (3.60±0.11 ммоль/л (АЛТ) та 1.50±0.10 ммоль/л (АСТ) – за ХВГ С відносно 3.33±0.10 ммоль/л (АЛТ) та 1.40 ммоль/л (АСТ) – за ХВГ В до початку лікування, 2.80±0.10 ммоль/л (АЛТ) та 1.40±0.10 ммоль/л (АСТ) – за ХВГ С проти 2.20±0.09 ммоль/л (АЛТ) та 1.30±0.07 ммоль/л (АСТ) – за ХВГ В на 10 добу від початку лікування, 1.90±0.09 ммоль/л (АЛТ) та 1.10±0.08 ммоль/л (АСТ) – за ХВГ С відносно 1.60±0.08 ммоль/л (АЛТ) та 1.00±0.06 ммоль/л – за ХВГ В на 20 добу від початку лікування), що свідчить про посилення процесів цитолізу при ньому.

Глибина холестатичних порушень у дітей з ХВГ виявлена при вивченні активності гаммаглутамілтранспептидази та лужної фосфатази, де отримані вагомі розбіжності між показниками здорових та хворих дітей протягом всього періоду досліджень. Було встановлено, що у дітей з ознаками загострення ХВГ значне зростання та максимальні значення активності ферментів спостерігалися на початку лікування, причому статистично вірогідна різниця із здоровими дітьми зберігалася незалежно від ступеня активності захворювання до 20 дня лікування, що пов'язано з порушеннями секреторної функції печінкових клітин у сполученні з цитолізом. Результати досліджень показали, що посилення холестазу супроводжувалося зростанням активності ГГТП. Так, за низьким ступенем активності захворювання, незалежно від виду гепатиту В або С, протягом всього періоду лікування вона перевищувала показники у здорових дітей. Крім того, при лікуванні ХВГ В, відмічались більш високі значення активності ГГТП до початку лікування та через 10 діб від початку лікування порівняно з ХВГ С (56,92,1 U/л за ХВГ В відносно 51,92,4 U/л за ХВГ С – до початку лікування та 47,11,9 U/л за ХВГ В відносно 46,21,9 U/л за ХВГ С – через 10 діб від початку лікування), хоча (р>0,5). Виявлені розбіжності в певній мірі підтверджують факт більш вираженого холестазу при гепатиті В. Однак в період видужування, дещо вищу активність ферменту, але статистично не розбіжну від ХВГ В, мають діти з ХВГ С (38,72,4 за ХВГ В відносно 39,32,3 за ХВГ С, р>0,5).

Одним з характерних проявів патофізіології запалення при хронічних гепатитах є ендогенна інтоксикація, провідним чинником якої є порушення кліренсу ендотоксинів. Про наявність синдрому ендогенної інтоксикації свідчило підвищення в сироватці крові рівня середньомолекулярних пептидів та високі значення лейкоцитарного індексу інтоксикації у хворих дітей порівняно зі здоровими дітьми (рис 1). Також привернув до себе увагу факт переважання значень ЛІІ у дітей з ХВГ В відносно ХВГ С протягом всього досліджуваного періоду захворювання, хоча вірогідну різницю можна було відмітити тільки до початку лікування 3,68±0.20 за ХВГ В та 3.05±0.13 за ХВГ С (р<0.05).

Таким чином, патологічний цитоліз гепатоцитів, зростання концентрації тобто накопичення середньомолекулярних пептидів на фоні зниженої функціональної здібності печінки призводить до порушення функції гепатоцитів, особливо вираженому у період розпалу захворювання та через помірний ступень активності ХВГ.

Результати вивчених біохімічних показників оцінювалися нами не тільки як критерії активності патологічного процесу, але і як прогностичні тести стосовно можливого розвитку тяжкого перебігу хвороби. Середня чутливість, висока специфічність та висока прогностична цінність була властива СМП, ЛФ та ЛІІ (прогностична цінність СМП – 82.4%, ЛФ – 72.5%, ЛІІ – 71.5%).

Для порівняння інформативності вивчених показників ендогенної інтоксикації при хронічних вірусних гепатитах проводився аналіз кореляційних зв’язків між ними і ступенем активності запального процесу у 3-х клінічних групах, а саме: І група – хворі на ХВГ з мінімальним ступенем активності (12 дітей), ІІ група – хворі на ХВГ з низьким ступенем активності (19 дітей), ІІІ – хворі на ХВГ з помірним ступенем активності (14 дітей).

З цією метою визначали коефіцієнти кореляції рангів Спірмена поміж ступенем активності патологічного процесу в печінці, який оцінювали по активністі АЛТ, та рівнем середньомолекулярних пептидів, значеннями ЛІІ, а також показниками активності ГГТП та ЛФ. З високим ступенем достовірності спостерігався сильний прямий кореляційний зв'язок між рівнем СМП і ступенем активності запального процесу при ХВГ В і С: r=+0.771, p<0.01. Коефіцієнт кореляції рангів Спірмена між лейкоцитарним індексом інтоксикації і активністю процесу складав r=+0.829 (p<0.01) і відповідав прямій високій кореляційній залежності, тобто ці показники можна розцінювати як додаткові маркери активності патологічного процесу. Між активністю ЛФ і тяжкістю ураження печінки визначалася пряма помірна кореляція: r=+0.662, p<0.01. Високий ступінь тісноти зв'язку виявлено між рівнем ГГТП і активністю ХВГ, а саме: r=+0.833, p<0.01.Отже, ГГТП-тест є, поруч з активністю АЛТ, чутливим біліарним маркером і може бути використаний в клінічній практиці як чутливий показник активності гепатиту.

Подальші дослідження взаємовідносин між вивченими біохімічними показниками проводилися серед хворих з однаковим ступенем активності процесу при ХВГ В і С. В групі з мінімальним ступенем активності визначається помірної сили прямий кореляційний зв'язок між показниками цитолізу і холестазу, а саме: між активністю АЛТ і ГГТП (r=+0,565, p<0,05) і активністю АЛТ і ЛФ (r=+0,682, p<0,05). Між показниками інтоксикації та холестазу взаємовідносини визначаються як помірні тісні зв'язки. Так, величина коефіцієнту кореляції між ЛІІ і ЛФ становить +0,521 (р>0,05), а між СМП та ЛФ - +0,329 (р>0,05). Високу ступінь тісноти зв'язку визначено між активністю АЛТ та ГГТП (r=+0,870, p<0,05), а також між активністю АЛТ та ЛФ (r=+0,973, p<0,01). Прямий помірний ступінь тісноти зв'язку (r=+0,643) між активністю АЛТ та СМП та АЛТ і ЛІІ (r=+0,569) статистично достовірні (p<0,05). Спостерігався також помірної тісноти зв'язок між рівнем СМП та ГГТП (r=+0,604, p<0,05) і СМП та ЛФ (r=+0,570, p<0,05). Взаємовідносини ЛІІ і ГГТП (r=+0,507, p>0,05) та ЛІІ і ЛФ (r=+0,617, p<0,05) визначалися як середньої сили прямий кореляційний зв'язок. У хворих на ХВГ з помірним ступенем активності визначався сильний прямий кореляційний зв'язок між наступними показниками: цитолізу і холестазу АЛТ і ГГТП (r=+0,718, p<0,05), АЛТ і ЛФ (r=+0,697, p<0,05) ; цитолізу і інтоксикації АЛТ і СМП (r=+0,613, p<0,05), АЛТ і ЛІІ (r=+0,745, p<0,05). Кореляційна залежність між інтоксикацією і холестазом, а саме: СМП та ГГТП (r=+0,874, p<0,05), СМП та ЛФ (r=+0,685, p<0,05) , ЛІІ та ГГТП (r=+0,834, p<0,05), ЛІІ та ЛФ (r=+0,817, p<0,05) – являє собою сильний прямий кореляційний зв'язок. Таким чином, на підставі аналізу отриманих даних можна вважати, що вміст СМП і ЛІІ, активність ГГТП та ЛФ, поруч з динамікою клінічної картини та біохімічних показників, може бути маркером ендотоксикозу при ХГ.

Лікування хворих на ХГ дітей проводилось у стаціонарі згідно з сучасними міжнародними рекомендаціями в залежності від фази інфекційного процесу. У фазі реплікації хворі поряд з дієтою (лікувальний стіл №5) отримували противірусну терапію – лаферон по 5-6 млн. МО/м? 3 рази на тиждень, активоване вугілля, антиоксиданти, препарати, що нормалізують мікрогемо- та лімфоциркуляцію, дуфалак, гепатопротектори та препарати, що поліпшують жовчовиділення. У фазі інтеграції препарати інтерферонів не застосовувалися. Вивчення ефективності лікування проводилось в двох групах дітей. До контрольної групи (45 пацієнтів) увійшли діти, які одержували традиційну терапію, а в основну (47 хворих) – увійшли діти, яким у базисній терапії замість активованого вугілля призначали бєлосорб, який діти з мінімальним ступенем активності процесу вживали в дозі 40-50 мг/кг на добу протягом 15 днів, з низьким ступенем активності захворювання – 50-55 мг/кг на добу протягом 15-20 днів та помірним ступенем активності ХГ – 65-70 мг/кг на добу протягом 20 днів. Сорбент вводився перорально по 1-3 таблетки 3 рази на добу за 1,5 – 2 години до або через 2-3 години після їжі чи введення інших пероральних препаратів. Для визначення ефективності терапії в обох групах хворих на ХГ був проведений порівняльний аналіз динаміки клінічних і загальноприйнятих лабораторних показників та показників спеціальних досліджень.

Встановлено, що приєднання бєлосорбу до традиційного лікування при ХГ дало змогу отримати вірогідну позитивну динаміку основних клінічних проявів захворювання. Так, у дітей основної групи швидше зменшувались явища інтоксикації, зокрема, астено-невротичний синдром, середня тривалість якого, а також диспепсичного і больового, становила близько 10 днів, а при традиційному лікуванні – від двох до трьох тижнів.

На тлі застосування вуглецевого сорбенту скоротилася тривалість лікування та перебування хворих дітей у стаціонарі. Діти з основної групи виписані додому раніше, ніж діти з контрольної групи (з мінімальним ступенем активності ХГ – на 21.20.9 добу проти 24.31.0 діб, р<0.05); через низький ступінь активності – на 23.30.7 добу проти 27.11.1 діб, р<0.05; при помірному ступені активності – на 27.31.3 добу проти 31.70.8 діб у контролю, р<0.05).

Під впливом лікування відмічене поліпшення функціонального стану печінки, що свідчило про регресію патологічного стану. Включення бєлосорбу в комплекс лікувальних заходів позитивно впливало на активність амінотрансфераз. Найкраща динаміка встановлена через низький та помірний ступінь активності ХГ наприкінці лікування (0.68±0.04 ммоль/л (АЛТ), 0.45±0.02 ммоль/л (АСТ) проти 0.80±0.07 ммоль/л (АЛТ), 0.57±0.03 ммоль/л (АСТ) – через низький ступінь активності ХВГ В; 0.69±0.05 ммоль/л (АЛТ), 0.46±0.03 ммоль/л (АСТ) проти 0.90±0.07 ммоль/л (АЛТ), 0.59±0.04 ммоль/л (АСТ) – через низький ступінь активності ХВГ С; 0.98±0.08 ммоль/л (АЛТ) , 0.68±0.05 ммоль/л (АСТ)проти1.60±0.08 ммоль/л (АЛТ), 1.00±0.06 ммоль/л (АСТ) через помірний ступінь активності ХВГ В; 1.10±0.10 ммоль/л (АЛТ), 0.72 ммоль/л (АСТ) проти 1.90±0.09 ммоль/л (АЛТ), 1.10±0.08 ммоль/л (АСТ) – через помірний ступінь активності ХВГ С, р<0.05). Зниження активності трансаміназ на тлі призначення сорбенту, може бути одним з доказів сприятливого впливу препарату на процеси стабілізації клітинних мембран організму.

При низькому та помірному ступенях активності гепатиту відмічене зниження рівня білірубіну в основній групі, яке вірогідно відмінне від групи порівняння (р <0.05).

При ХВГ В і С позитивні зміни під впливом лікування з даним ентеросорбентом стосувалися й інших показників, зокрема, ферментів ГГТП та ЛФ, вивчення активності яких вказувало на однакову направленість зміни їхнього рівня. Якщо при мінімальній активності хронічного гепатиту вміст даних ферментів мав розбіжності лише з показниками у здорових дітей, то при помірній та високій активності ХГ відмічалось підвищення їхнього рівня з поступовим зниженням під впливом лікування лише у дітей, які отримували бєлосорб. Рівень ГГТП при низькому ступені активності ХВГ В наприкінці лікування становив в основній групі 29.0±2.6 U/л при ХВГ В та 29.5±2.7 U/л при ХВГ С (вірогідно відмінно від здорових дітей р <0.05), а ЛФ 165.5±10.7 Е/л при ХВГ В та 155.5±14.6 Е/л при ХВГ С (вірогідно відмінно від здорових та дітей контрольної групи р <0.05). Отже, включення бєлосорбу в комплекс загального лікування мало суттєвий вплив на рівень ГГТП, щонайменше – на активність ЛФ. При помірному ступені активності ферментемія була більш значною і важко піддавалась корекції, і хоча показники активності наприкінці лікування в основній групі і не відповідали показникам здорових дітей, але були вірогідно нижчі, ніж в контрольній групі (р <0.05). Отримані дані дозволяють вважати, що ГГТП-тест, як і рівень АЛТ, може бути використаний в практиці як чутливий показник ефективності лікування.

Під впливом лікування з бєлосорбом знижувався рівень СМП. Найліпші результати отримані у хворих з мінімальним ступенем активності (0.238 ±0.017 ум. од. – у хворих та 0.239±0.003 ум. од. – у здорових, р>0.05). Але слід відмітити, що при низькому та помірному ступені активності цей показник не досягав рівня здорових дітей (відповідно 0.265±0.012 ум.од. (ХВГ В), 0.275±0.018 ум.од. (ХВГ С) і 0.285±0.012 ум.од. (ХВГ В), 0.295±0.013 ум.од. (ХВГ С)). ЛІІ, який до лікування у дітей з ХГ основної групи значно перевищував значення здорових дітей, в динаміці терапії з застосуванням бєлосорбу значно знижувався, однак, як і при визначенні СМП, часто не досягав нормальних величин, що ще раз вказує на відсутність повної ліквідації ендотоксикозу, особливо при тяжких проявах хвороби. Отже, як традиційна, так і вдосконалена терапія не повністю ліквідує метаболічні зрушення, що характеризують ендотоксикоз, хоча клінічно симптомокомплекс інтоксикації значно послаблювався, особливо у дітей основної групи, що отримували бєлосорб, що підтверджує факт більш швидкої елімінації продуктів незавершеного метаболізму та нормалізації показника під дією ентеросорбента.

Ефективність терапії дітей із хронічними гепатитами в стадії загострення процесу оцінювали через рік. Вивчення катамнестичних даних показало стабільність досягнутих результатів. Так, у пацієнтів із основної підгрупи позитивні зміни суб'єктивних та об'єктивних проявів захворювання зберігалися. Тоді як у контрольній групі рецидив захворювання через рік після курсу констатували у 15.5% випадків.

Про ефективність використання у дітей з ХВГ нових високоструктурованих мікроволокнистих ентеросорбентів 5-го покоління на основі вуглецю на прикладі бєлосорбу в стаціонарних умовах свідчить нормалізація при мінімальній активності ХГ або тенденція до нормалізації при низькій та помірній активності показників цитолітичного синдрому, а також синдромів холестазу та ендотоксикозу. Вказане обґрунтовує включення в комплекс патогенетичної терапії ХВГ препарату бєлосорб для широкого використання при лікуванні різних варіантів хронічних гепатитів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у підвищенні ефективності діагностики та лікування хронічних гепатитів шляхом розроблення показань і методики ентеральної детоксикації при застосуванні мікроволокнистих високоструктурованих вуглецевих активованих сорбентів з урахуванням клініко-лабораторних особливостей захворювання.

1. Особливості клінічного перебігу хронічних вірусних гепатитів у дітей на сучасному етапі визначаються не тільки етіологією гепатиту та ступенем активності захворювання, а також факторами преморбідного фону та наявністю супутніх захворювань у дитини.

2. ХВГ В та ХВГ С супроводжуються ендогенною інтоксикацією з підвищенням концентрації середньомолекулярних пептидів і величини лейкоцитарного індексу інтоксикації, порушеннями пігментного та білкового видів обміну речовин, які клінічно проявляються у зростанні активності лужної фосфатази, гаммаглутамілтранспептидази та г-?лобуліну в сироватці крові

3. Зростання концентрації середньомолекулярних пептидів та активності гаммаглутамілтранспептидази у сироватці крові дітей з хронічними вірусними гепатитами попереджає появу перших клінічних симптомів захворювання та знаходиться в залежності від ступеня активності захворювання, виду гепатиту та періоду хвороби.

4. Аналіз кореляційних зв'язків між вивченими показниками в клінічних групах встановив сильну залежність між синдромами цитолізу, холестазу, інтоксикації у хворих з низьким і помірним ступенем активності. При мінімальній активності процесу виявлена середньої сили пряма кореляційна залежність між синдромами інтоксикації, холестазу та цитолізу.

5. Середньомолекулярні пептиди, лужна фосфатаза і лейкоцитарний індекс інтоксикації на початку лікування мали середню чутливість, високу специфічність і високу прогностичну цінність та можуть використовуватися як маркери помірного ступеня активності захворювання.

6. Включення методу ентеральної детоксикації до терапії хронічних вірусних гепатитів у дітей не викликає побічних реакцій і ускладнень та сприяє позитивній клініко-лабораторній динаміці патологічного процесу, що проявляється скороченням тривалості жовтяничного синдрому, зменшенням розмірів паренхіматозних органів, відновленням функції печінки і нервової системи у більш короткі терміни, зменшенням інфузійної терапії, швидкою елімінацією білірубіну та середньомолекулярних пептидів з крові, зниженням активності гаммаглутамілтранспептидази, лужної фосфатази та зменшенням величини лейкоцитарного індексу інтоксикації, терміну перебування в стаціонарі хворих дітей.

7. Катамнестичне спостереження, проведене через рік після завершення лікувально-реабілітаційного впливу із застосуванням ентеросорбції, встановило поліпшення перебігу захворювання, прогнозу в плані зниження кількості рецидивів до 0% у дітей з мінімальним ступенем активності ХВГ В, 2.12% у дітей з низьким ступенем активності ХВГ В і С та до 4,26% у дітей з помірним ступенем активності ХВГ В і С, при зменшенні медикаментозного навантаження.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вивчення показників ендогенної інтоксикації, а саме, визначення середньо-молекулярних пептидів, може бути використане для діагностики ступеня тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації. Оскільки хронічні вірусні гепатити у дітей супроводжуються підвищенням концентрації середньомолекулярних пептидів в сироватці крові, цей показник слід враховувати при оцінці стану дитини та ступеня активності захворювання. При підвищенні вмісту СМП у сироватці крові упродовж 1-20-ї діб лікування від 0,360 до 0,290 ум.од. діагностують легкий ступінь тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації, при рівні 0,463 – 0,305 ум.од. – середньотяжкий ступінь тяжкості, а при величині 0,540 – 0,347 ум.од. визначають тяжкий ступінь тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації.

2. Для уточнення ступеня тяжкості ХВГ та синдрому ендогенної інтоксикації рекомендується визначати лейкоцитарний індекс інтоксикації. При його величині впродовж 1-20 доби перебування в стаціонарі 1,32 – 0,94 ум. од. встановлюють легкий ступінь тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації; 1.78 – 1.32 ум. од. діагностують середньотяжкий ступінь тяжкості; та при рівні ЛІІ 2.05 – 1.50 ум.од. – визначають тяжкий ступінь тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації.

3. Для прогнозу тяжкого перебігу ХВГ слід визначати рівень середньомолекулярних пептидів, активність лужної фосфатази та величину лейкоцитарного індексу інтоксикації у сироватці крові та у периферичній крові до початку лікування.

4. З метою більш сприятливої клінічної динаміки захворювання, покращення результатів загальноприйнятої терапії у дітей з хронічними вірусними гепатитами до комплексу лікувальних заходів доцільно включати метод ентеральної детоксикації з препаратами сорбційно-детоксикаційної дії, зокрема, мікроволокнистими високоструктурованими вуглецевими активованими сорбентами. При мінімальному ступені активності захворювання рекомендується призначати їх у дозі 40 – 50 мг/кг/ на добу; при низькому – 50 – 55 мг/кг/ на добу; при помірному – 65 – 70 мг/кг/ на добу. Вводиться дана група сорбентів перорально по 1-3 таблетки 3 рази на добу за