МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ТУНДА ІРИНА ПЕТРІВНА

УДК: 616.34-002-053.31-08-084:616.98

РОТАВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ У НОВОНАРОДЖЕНИХ: КЛІНІКА, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгеніївна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,

завідуюча кафедри неонатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бережний Вячеслав Володимирович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,

завідуючий кафедри педіатрії №2

доктор медичних наук, професор Траверсе Галина Михайлівна,

Українська медична стоматологічна академія,

завідуюча кафедри факультетської педіатрії, неонатології та дитячих інфекційних хвороб

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

м. Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться “ 7 ” жовтня 2004 року о 13.30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04. при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01004, м. Київ, вул. Льва Толстого,10)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01057 м. Київ, вул. Зоологічна,3)

Автореферат розісланий “6” вересня 2004 року

Учений секретар спеціалізованої

вченої ради Д. 26. 003. 04

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки значно зросла роль ротавірусів (РВ) в інфекційній патології новонароджених та дітей раннього віку. За даними ВООЗ частота ротавірусної інфекції (РВІ) у новонароджених і дітей першого року життя коливається від 11% до 71% (WHO, ARJ, 2002).

Такі властивості РВ, як унікальна структура їх геному, генетична пластичність, низька інфікуюча доза, висока контагіозність та резистентність до більшості дезинфікуючих засобів зумовлюють високий ризик нозокоміального інфікування хворих та ослаблених дітей в умовах стаціонара (Дзюблик І.В. і співавт., 2003; Frantzidou F. 1997, Rynichi O., 1998).

На сьогоднішній день РВ є найбільш частою причиною нозокоміального інфікування новонароджених, недоношених дітей в відділеннях інтенсивної терапії, патології новонароджених, виходжування недоношених акушерських стаціонарів і дитячих лікарень (Васильев Б.Я. і співавт. 2000; О’Ryan M. і співавт. 1996). Циркуляція РВ в стаціонарі є прогностичним маркером спалаху госпітальної інфекції у немовлят, і являє собою складну медичну проблему (Гирін В.М., Катоніна С.П.,1999; Chang E.J. і співавт. 2002).

Високий рівень захворюваності, перевага важких клінічних форм з розвитком бактеріальних та вірусно-бактеріальних ускладнень, внутрішньолікарняних спалахів, високий ризик інвалідізації дітей першого року життя після перенесеної генералізованої форми захворювання зумовлюють актуальність проблеми РВІ у новонароджених (Анисимова Ю.Н. і співавт., 1993; Gajardo R. і співавт., 1997).

Для внутрішньолікарняних спалахів РВІ у немовлят характерні важкий клінічний перебіг із швидким розвитком ексикозу, метаболічними порушеннями, можливим розвитком інфекційно-токсичного шоку та високий рівень летальності (Yashida A. і співавт., 1995; Makino M. і співавт., 1996; Foldenauer A. і співавт., 1998).

Особливої актуальності останніми роками набуває проблема мікроекологічного здоров’я новонароджених. Саме протягом пери- та неонатального періоду формуються імунобіологічні механізми адаптації та захисту дитини, що є підгрунтям для фізіологічного росту і розвитку дитини перших років життя (Бережний В.В. і співавт., 2000, Тутченко Л.І. і співавт., 2001; Крамарев С.О. і співавт., 2001).

Згідно сучасним уявленням РВ сприяють порушенню формування фізіологічного мікробіоценозу організму новонародженого в акушерському стаціонарі, порушенню природних імунобіологічних бар’єрів захисту організму від штамів бактерій, вірусів та грибів, які колонізують новонародженого з важкою перинатальною патологією при проведенні інтенсивної терапії (Яцык Г.В., Захарова Н.И., 1997; Бочков И.А. і співавт., 1998). На цьому фоні можуть виникати важкі клінічні форми РВІ з розвитком вірусно-бактеріальних ускладнень (сепсису, пневмонії, гострого гематогенного остеомієліту, менінгіту, енцефаліту), які часто закінчуються летально (Шунько Є.Є. 1995; Крамарев С.О. і співавт., 2001).

Водночас, РВ є найменш вивченими серед збудників інфекцій у новонароджених.

Складність розв’язання проблеми РВІ зумовлена відсутністю експрес-методів діагностики та скринінгу на ротавіруси вагітних, новонароджених в пологових будинках, відділеннях інтенсивної терапії та реанімації новонароджених, відділеннях патології новонароджених і виходжування недоношених дітей дитячих лікарень (Шунько Є.Є. і співавт., 1998; Васильев Б.Я. і співавт., 2000). Бракує вірогідних статистичних даних про рівень та фактори ризику інфікування РВ новонароджених в цих лікувальних закладах. Практично відсутні дані щодо впливу РВ на постнатальну адаптацію та перебіг перинатальної патології у хворих новонароджених, особливості клінічного перебігу захворювання у доношених та недоношених немовлят практично не вивчені. Не розроблені ефективні заходи профілактики РВІ в зазначених відділеннях, які би враховували клініко-епідеміологічні особливості РВІ у новонароджених, забезпечували становлення пери- та неонатальних фізіологічних біоценозів кишечника новонародженого.

Перспективним напрямком в лікуванні РВІ є застосування препаратів рекомбінантних інтерферонів (ІФН), ентеросорбентів. Проте, ефективні методи і схеми застосування цих препаратів в комплексній терапії саме у новонароджених відсутні.

Тому подальші дослідження проблеми РВІ у новонароджених для вирішення зазначених питань є надзвичайно актуальними та одним з перспективних резервів зниження малюкової захворюваності і смертності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри неонатології “Профілактика нозокоміальних інфекцій у новонароджених, недоношених дітей в акушерських стаціонарах та відділеннях інтенсивної терапії новонароджених” № держреєстрації РК 0198 UO 01342/.

Мета дослідження. Підвищити ефективність клінічної діагностики, лікування і профілактики РВІ у новонароджених шляхом впровадження комплексу лікувально-профілактичних заходів на підставі результатів клініко-вірусологічних досліджень, визначенні факторів ризику РВІ.

У відповідності з поставленою метою були визначені задачі дослідження:

1. Дослідити частоту і динаміку визначення РВ у новонароджених в акушерських стаціонарах, відділеннях патології новонароджених і виходжування недоношених дітей.

2. Дослідити особливості перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених, інфікованих РВ.

3. Вивчити особливості клінічного перебігу РВІ у доношених і недоношених новонароджених.

4. Визначити провідні фактори ризику інфікування новонароджених РВ в умовах акушерського стаціонару та внутрішньолікарняного поширення РВ у новонароджених з різними формами перинатальної патології в умовах відділень патології новонароджених і виходжування недоношених дітей.

5. Розробити клініко-вірусологічний моніторинг та заходи профілактики РВІ у новонароджених.

6. Вдосконалити методи комплексного лікування РВІ у новонароджених із застосуванням альфа-2b-інтерферону (лаферону), ентеросгелю.

Об’єкт дослідження – ротавірусна інфекція у новонароджених.

Предмет дослідження – клінічний перебіг РВІ у новонароджених, діагностика, лікування, профілактика.

Методи дослідження – загальноклінічні, вірусологічні, серологічні, мікробіологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. Вперше встановлена частота і динаміка виявлення РВ у новонароджених фізіологічного відділення пологового будинку за умов окремого перебування з матерями; у доношених та недоношених новонароджених в відділеннях патології новонароджених і виходжування недоношених дитячої лікарні за умов окремого і спільного перебування з матерями.

2. Встановлено негативний вплив РВ на перебіг раннього неонатального періоду у новонароджених.

3. Встановлено, що РВІ у новонароджених з перинатальною патологією характеризується значною важкістю. Провідними симптомами є: водяниста діарея, зригування, здуття живота, незасвоєння ентерального харчування, інтоксикація з гемодинамічними розладами, дегідратація І-ІІІ ст., респіраторні прояви.

4. Встановлено, що у новонароджених з перинатальною патологією в умовах неонатологічних відділень переважає мікст-РВІ. В порівняльному аспекті вивчені особливості моно-РВІ та мікст-РВІ при асоціації РВ з умовно-патогенними бактеріями (УПБ) та респіраторними вірусами. Клінічний перебіг мікст-РВІ вірогідно більш важкий порівняно з перебігом моно-РВІ за рахунок більшої тривалості діареї, зригувань, незасвоєння ентерального харчування, катаральних симптомів, більш вираженої температурної реакції.

5. Встановлено, що вірогідними факторами перинатального ризику РВІ у новонароджених є: гострі та хронічні урогенітальні інфекції, інша інфекційна та екстрагенітальна патологія матері, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода, патологічні пологи, асфіксія при народженні, інвазивні заходи реанімації та інтенсивної терапії, антибактеріальна терапія, пізнє перше прикладання до грудей матері, відсутність фізіологічного грудного вигодовування, тривале перебування в стаціонарі, – тобто фактори, що викликають мікроекологічні порушення.

6. Удосконалено комплексне лікування новонароджених з РВІ шляхом застосування препарату рекомбінантного альфа-2b-інтерферону (лаферону), ентеросгелю, розроблено оптимальні схеми та методи застосування цих препаратів.

Практичне значення одержаних результатів.

Практичній охороні здоров’я запропоновано проведення моніторингу РВІ у новонароджених з перинатальною патологією для своєчасної діагностики та запобігання внутрішньолікарняного поширення РВ, що базується на проведенні клініко-вірусологічного та мікробіологічного моніторингу (“Моніторинг РВІ у новонароджених з перинатальною патологією” – інф. лист № 71-2002 від 15.01.02).

Встановлені клініко-епідеміологічні особливості РВІ, особливості клінічного перебігу захворювання у новонароджених залежно від гестаційного віку, визначені провідні фактори ризику РВІ у новонароджених та експресні методи діагностики. Запропоновано математичні регресійні моделі для прогнозування частоти визначення РВ залежно від термінів перебування в стаціонарі, алгоритм лабораторної діагностики РВІ у новонароджених, клініко-діагностичні критерії РВІ у новонароджених, ефективні заходи профілактики. Матеріали роботи ввійшли до методичних рекомендацій (“Лабораторна діагностика ротавірусної інфекції” – К., 2002р.) та (“Ротавірусна інфекція: клініка, діагностика і комплексна терапія” – К., 2003р.).

Удосконалено комплексний підхід до лікування новонароджених з РВІ за рахунок застосування препаратів лаферону, ентеросгелю, корекції мікроекологічних порушень із застосуванням мультипробіотика Симбітер.

В практику роботи відділень патології новонароджених і виходжування недоношених дітей запропонована методика використання препарату лаферон (“Використання лаферону в комплексній терапії РВІ у новонароджених” – інф. лист № 13-2004.

Методи лікування і профілактики впроваджені в практичну діяльність відділень патології новонароджених і виходжування недоношених неонатологічного центру УДСКЛ ‘’ОХМАТДИТ” м. Києва, Центру охорони матері та дитини Київської області, дитячої лікарні м. Полтави.

Матеріали дисертаційної роботи включено до навчальних програм передатестаційних циклів для лікарів неонатологів, до навчальної програми підготовки лікарів-педіатрів в інтернатурі по неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Української медичної стоматологічної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою працею автора, яка виконала критичний аналіз літературних джерел у відповідності до сучасних уявлень про етіологію, патогенез, особливості клінічного перебігу, діагностичні критерії та лікування; провела клінічні дослідження і аналіз зібраного матеріалу, визначила особливості клінічного перебігу РВІ у новонароджених, використовуючи можливості сучасних методів діагностики. Безпосередньо приймала участь в лікуванні новонароджених. Самостійно проведена статистична обробка результатів, написано всі розділи роботи. Спільно з співробітниками кафедри вірусології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика приймала участь у підготовці проб для вірусологічних досліджень, а також у постановці діагностичних реакцій: реакції непрямої гемаглютинації (РНГА), імуноферментного аналізу (ІФА) для визначення антигенів ротавірусів, та реакції гальмування непрямої гемаглютинації (РГНГА) для визначення антитіл у сироватці крові, що складають вірусологічну частину досліджень.

Разом із науковим керівником дисертаційної роботи сформульовані загальні висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було викладено і позитивно оцінено на XIII з’їзді Українського науково-медичного товариства мікробіологів, епідеміологів, паразитологів (Київ-Вінниця, 1996), ХХ ювілейній конференції молодих вчених КМАПО (Київ 1997), конференції “Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему” (Київ, 1999), спільній українсько-польської науково-практичної конференції неонатологів “Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2000).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлені у 15 друкованих працях: 4 статтях, 4 збірниках наукових праць, 3 матеріалах і тезах конференцій, видано 2 інформаційних листа, 2 методичних рекомендацій. 8 друкованих праць у виданнях, які є в переліку, що затверджений ВАК України.

Структура і обсяг роботи. Текст дисертації набраний комп’ютерним способом, викладений на 158 сторінках, складається з вступу, 6 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 29 таблицями і 28 рисунками. Список використаних літературних джерел вміщує 262 найменування (140 вітчизняних та країн СНД і 122 іноземних авторів) і займає 26 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Матеріалом дисертації стали клініко-вірусологічні та лабораторні дослідження новонароджених пологового будинку та неонатологічних відділень інтенсивної терапії, патології новонароджених і недоношених дітей дитячої лікарні м. Києва протягом 1996-2001 років.

Методи дослідження засновані на загальноприйнятих методиках визначення основних біохімічних показників: рівня білірубіну та фракцій за методикою Ієндрашика (1938), рівнів АлАТ, АсАТ за Райтманом-Френкелем (1962), рівня загального білку та фракцій електрофорезом на бумазі за біуретовим методом, сечовини, глюкози крові, К+, Na+ сироватки крові, С-реактивного білку. Проводились загальноклінічні аналізи крові, сечі.

Рівні сироваткових імуноглобулінів G, M, A визначали методом радіальної імунодифузії за Manchini (1968).

Визначення антигенів (АГ) вірусів грипу, парагрипу, аденовірусу, РС-вірусу проводили в змивах з носоглотки та ректальних змивах імунофлюоресцентним методом з використанням специфічних сироваток. АГ вірусів Коксаки А, В у фекаліях визначали імуноферментним методом, АГ цих вірусів у ректальних змивах – імунофлюоресцентним методом.

Титр біфідобактерій у калі визначали при засіванні фекалій на середовище Блаурока або тіогліколеву з мікроскопією в засіві. За патологічну вважали колонізацію 2-3-ма штамами УПБ, рівень якої становив понад 105-106 колоній утворюючих одиниць (КУО) і більш при титрі біфідобактерій 10-4-10-7. Серед біологічних властивостей штамів УПБ в разі патологічної колонізації, визначено адгезивність, гемолітичність, стійкість до антибіотиків.

Специфічна лабораторна діагностика РВІ проводилась шляхом визначення АГ РВ в РНГА з ротавірусним діагностикумом “Ротатест”. Діагностичним титром РВ АГ вважали 1:16-1:32, дослідження проводили при вступі дитини до відділення, в перші 3-5 днів і в динаміці кожні 7-10 днів. Як референс-метод – ІФА з тест-системою “Ротапаст”, в низці випадків – пряма або імунна електронна мікроскопія (ПЕМ, ІЕМ). Специфічні антиротавірусні сироваткові антитіла визначали за допомогою РГНГ. Діагностичним титром вважали 1:16 з наростанням титра в динаміці в 2-4 рази. Матеріалом для дослідження були фекалії, сироватка крові.

Враховуючи зимово-весняну сезонність підйому захворюваності на РВІ, дослідження проводили з грудня по березень.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за допомогою методів варіаційної статистики з використанням комп’ютерної медичної експертної аналітичної програми Statistica, версія 5. Оскільки отримані дані були розподілені гаусово, ми застосовували параметричний метод оцінки відмінностей середніх двох вибірок за критерієм Стюдента (t), розраховували середнє арифметичне (М), стандартну похибку (m) та вірогідність відмінностей між окремими показниками у групах (р). Стохастичну залежність і взаємозв’язок між окремими показниками визначали за допомогою коефіцієнта кореляції. За допомогою пакетів прикладних програм з математичного оброблення статистичних даних визначали регресійну модель взаємозв’язку між окремими показниками.

З врахуванням мети та задач дослідження проведено комплексне клініко-вірусологічне і лабораторне обстеження з аналізом факторів перинатального ризику у 201 новонародженого у віці від народження до одного місяця.

На першому етапі проведено клініко-вірусологічне обстеження з аналізом факторів перинатального ризику у 43 новонароджених, які народились в термін гестації 38-40 тижнів у фізіологічному відділенні пологового будинку і знаходились окремо від матерів.

Досліджено частоту і динаміку визначення РВ у новонароджених залежно від термінів перебування в стаціонарі.

Для визначення провідних факторів ризику інфікування РВ новонароджених проаналізовано акушерський анамнез матерів, особливості перебігу вагітності та пологів, перебіг постнатальної адаптації новонароджених.

Проаналізовано вплив ротавірусів на перебіг раннього неонатального періоду у новонароджених. Клінічні спостереження включали оцінку гестаційного віку, стану дітей при народженні за шкалою Апгар, та показники фізичного розвитку з подальшою реєстрацією симптомів перебігу постнатальної адаптації. Із клінічних показників постнатальної адаптації новонароджених брали до уваги термін прикладання їх до грудей, динаміку маси тіла, термін відторгнення пуповинного залишку, характер випорожнень, зміну кольору шкіри, тургору тканин, активність фізіологічних рефлексів, стан рухової активності і м’язового тонусу, ректальну температуру і температуру тіла.

На другому етапі проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження у 43 доношених та 115 недоношених немовлят з перинатальною патологією, які поступали з пологових будинків до спеціалізованих неонатологічних відділень з клінічними проявами гіпоксичного або гіпоксично-геморагічного ураження ЦНС, гіпербілірубінемії, синдрому дихальних розладів, гастроінтестинальних порушень, внутрішньоутробної інфекції та ін. Оскільки репродукція РВ відбувається тільки у зрілих диференційованих ентероцитах, групу передчасно народжених дітей склали діти з гестаційним віком 32-36 тижнів. Середній гестаційний вік становив 35,1±0,2 тижні..

У немовлят даної групи досліджено частоту і динаміку виділення РВ залежно від термінів перебування в неонатологічних відділеннях. Визначено провідні фактори ризику інфікування РВ новонароджених з перинатальною патологією. Проаналізовано особливості ранньої постнатальної адаптації новонароджених, у яких при переводі в спеціалізовані неонатологічні відділення був визначений РВ АГ з розвитком клініки РВІ. Клінічний перебіг РВІ вивчено у 27 доношених та у 77 недоношених немовлят з перинатальною патологією.

При аналізі даних лабораторного дослідження звернуло на себе увагу, що поряд з РВ у 14 (51,9%) доношених та у 59 (76,6%) недоношених немовлят було визначено УПБ або їх комбінації в концентрації 106 на 1г фекалій і більше: E. coli, Proteus sp., Citrobacter sp., Klebsiella pneumoniae, E. aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, St. epidermidis, St. aureus.

У 7 (25,9%) доношених та у 25 (32,5%) недоношених немовлят поряд з УПБ виявлено АГ респіраторних вірусів: грипу, парагрипу, аденовірусу, РС-вірусу.

У цих немовлят було проведено порівняння основних клінічних симптомів захворювання моно-РВІ та мікст-РВІ при асоціації РВ з УПБ та респіраторними вірусами.

На наступному етапі на підставі отриманих даних клініко-вірусологічних досліджень та провідних факторів ризику інфікування новонароджених в умовах пологового будинку та відділень патології новонароджених і виходжування недоношених дітей, розроблено моніторинг РВІ та профілактичні заходи для своєчасної діагностики та запобігання нозокоміальному інфікуванню РВ в цих лікувальних закладах.

В комплексній терапії РВІ у новонароджених розроблені та апробовані методики використання препаратів рекомбінантного -2b-ІФН – лаферону, ентеросгелю.

Лаферон застосовано в лікуванні 27 хворих, в клізмах на фізіологічному розчині, 50-100 тис. МО/кг 2 рази на добу протягом 3-5 діб. Паралельно призначали вітаміни С і Є, перорально, 30-50 мг/кг на добу. Ентеросгель застосовано в лікуванні 25 хворих, перорально на фізіологічному розчині, 5 г/кг 3 рази на добу протягом 5 діб. З метою корекції біоценозу та лікування РВІ всім дітям в досліджуваних групах призначали мультипробіотик Симбітер, перорально 0,5 дози два рази на добу протягом 10 діб. Всім дітям проводили базисну терапію.

Отримані результати порівнювали з показниками контрольної групи (20 дітей), які отримували тільки базисну терапію. Діти в усіх групах були відповідними за гестаційним віком, масою тіла при народжені, важкістю стану, рівнем впливу найважливіших перинатальних факторів ризику.

Критерії ефективності лікувальних заходів: регрес клінічних симптомів, лабораторні показники (тривалість виділення РВ з фекаліями), зменшення частоти розвитку ускладнень, тривалості антибіотикотерапії та перебування в стаціонарі.

Результати досліджень та їх обговорення. Встановлено нозокоміальне інфікування РВ новонароджених у фізіологічному відділенні пологового будинку. За результатами вірусологічного обстеження 43 новонароджених пологового будинку, які народились в термін гестації 38-40 тижнів і знаходились окремо від матерів, у 19 (44,2%) немовлят були виявлені РВ та їх АГ. У 5 (11,6%) новонароджених РВ АГ виявлений вже у першу добу життя в діагностичних титрах від 1:16 до 1:64, що підтверджує можливість інфікування новонароджених РВ під час пологів або у перші години життя (Блохина Т.А. і співавт., 1991; Семина А.Н. і співавт., 1992). У 11 (25,6%) немовлят виявлено РВ АГ в динаміці у перші 3 доби життя в діагностичних титрах від 1:16 до 1:128, у 8 (18,6%) – РВ у період з 4-7-ї доби до 2-го тижня перебування в неонатологічному відділенні пологового будинку, що було розцінено як госпітальне поширення РВ.

Результати вірусологічних досліджень щодо частоти визначення РВ у калі новонароджених дітей тісно пов’язані з терміном перебування їх в стаціонарі, про що свідчить визначений коефіцієнт кореляції r=0,89. Максимальну частоту визначення РВ за умови окремого перебування новонароджених та матерів відзначають у 1-3 добу життя, як зображено на графіку (рис.1), коли відбувається формування первинних біоценозів.

Серед перинатальних факторів ризику інфікування новонароджених у пологовому будинку вірогідне значення мали: акушерські втручання під час пологів (кесарів розтин) (р<0,05), гостра інтранатальна гіпоксія плода (р<0,05) – ці діти були прикладені до грудей після першої доби життя (р<0,01).

Оцінка за шкалою Апгар на 1-й і на 5-й хвилині життя новонароджених, у яких визначено РВ АГ в фекаліях, була вірогідно нижчою (р<0,05; р<0,05), стан їх потребував проведення інтенсивної терапії у пологовому залі, що підвищувало ризик інфікування.

Новонароджених, у яких визначено РВ АГ, прикладали до грудей в середньому через 28,8±5,9 годин після народження, проти 8,9±1,4 год. в групі порівняння (р<0,01), що свідчить про значний вплив цього показника на частоту визначення РВ АГ. Так, в разі прикладання до грудей матері через 28,8±5,9 год., частота визначення РВ АГ становила 100%. Таким чином, доведено, що пізнє прикладання до грудей матері підвищує ризик РВІ у новонароджених. Отримані дані підтверджують той факт, що в разі відсутності контакту “шкіра до шкіри,” молозивного періоду вигодовування, фізіологічного грудного вигодовування, яке може забезпечити тільки спільне перебування з матір’ю, новонароджений не отримує материнські лакто- і біфідобактерії, секреторний імуноглобулін А, які мають важливе значення для фізіологічного формування первинних біоценозів організму (Тутченко Л.І. та співавт., 2001; Бережний В.В. та співавт., 2003; Шунько Є.Є. та співавт., 2003), та є захистом новонародженого проти адгезії РВ.

Тривалість перебування в пологовому будинку немовлят, у яких визначено РВ АГ в середньому становила 7,5±0,6 доби проти 5,75±0,2 доби в групі порівняння (р<0,01), що підтверджує існуючу залежність між частотою нозокоміального інфікування і тривалістю перебування в стаціонарі.

Таким чином, встановлено, що пізнє прикладання дитини до грудей матері, зниження колонізаційної резистентності організму новонародженого та тривалість перебування в стаціонарі понад 5 днів є вірогідними факторами ризику РВІ у новонароджених в пологовому будинку.

Новонароджені, у яких визначено РВ АГ в фекаліях, мали більшу втрату маси тіла (205,7±16г) порівняно з дітьми, у яких РВ АГ був відсутній (157,1±13г; р<0,05). Гіпербілірубінемію відзначали частіше (36,8% проти 8,3%) і більш тривалу, підвищення вмісту непрямого білірубіну в крові у немовлят групи дослідження становило 236±29,5 мкмоль/л, тоді як у групі порівняння в основному не перевищував норми (р<0,05).

На другому етапі досліджено частоту і динаміку визначення РВ у 43 доношених та у 115 недоношених новонароджених з перинатальною патологією залежно від строків перебування в неонатологічному відділенні та провідні фактори ризику РВІ у цих немовлят.

При проведенні вірусологічних досліджень встановлено, що у 9 (20,9%) доношених та у 22 (19,1%) недоношених немовлят було визначено РВ АГ в фекаліях в діагностичних титрах при вступі до відділення. Упродовж лікування і виходжування немовлят в неонатологічному відділенні відмічено госпітальне поширення РВ, про що свідчить підвищення в 3,1 разів частоти визначення РВ серед доношених і в 3,9 разів серед недоношених немовлят. Через 2-3 тижні перебування в стаціонарі частота визначення РВ АГ становила у доношених дітей 28 (65.1%), у недоношених – 85 (73,9%). Встановлено, що максимальну частоту визначення РВ у доношених немовлят відзначають на другому тижні, недоношених – наприкінці першого місяця знаходження в неонатологічному відділенні.

Частота визначення РВ у калі обстежених дітей тісно пов’язана з термінами перебування їх в стаціонарі, що доводить визначений коефіцієнт кореляції r=0,96 для доношених та r=0,95 для недоношених дітей (рис.2).

За допомогою пакетів прикладних програм з математичного оброблення статистичних даних визначено регресійну модель взаємозв’язу між цими показниками: y = – 0,0912 х3 + 0,954 х2 + 0,9013х + 28,505 – для доношених та у = 50,103 х 0,344 – для недоношених, де Y відсоток дітей, у яких визначено ротавіруси, а X термін перебування в стаціонарі.

Таким чином, результати вірусологічного моніторингу дозволили встановити нозокоміальне поширення РВ серед новонароджених у відділеннях патології новонароджених і виходжування недоношених дітей.

Протягом грудня-березня 2000-2001 років проведено вивчення частоти визначення РВ АГ в фекаліях хворих новонароджених та передчасно народжених дітей за умов спільного перебування матерів і немовлят. Встановлено, що частота визначення РВ АГ в фекаліях становила 33,7%. Тобто, статистично доведено, що окреме перебування новонародженого з матір?ю вірогідно підвищує частоту визначення РВ АГ.

Встановлені вірогідні фактори ризику РВІ у доношених та недоношених новонароджених з перинатальною патологією в умовах неонатологічного відділення. Провідними факторами у доношених новонароджених стали: ускладнений перебіг вагітності (89,3%, р<0,05): урогенітальні інфекції (35,7%, р<0,01), прееклампсія І-ІІІ ступеня (39,3%, р<0,05), ГРВІ в останньому триместрі вагітності (28,6%, р<0,05); інтранатальні фактори: передчасне відходження навколоплодових вод (50,0%, р<0,01), кесарів розтин (21,4%, р<0,05), гостра інтранатальна гіпоксія плода (39,3%, р<0,05).

Серед факторів перинатального ризику РВІ у недоношених новонароджених достовірне значення мали обтяжений акушерський анамнез (43,5%, р<0,01): невиношування, медичні аборти; ускладнений перебіг вагітності (71,8%, р<0,05): урогенітальні інфекції (30,6%, р<0,01), прееклампсія І-ІІІ ступеня (24,7%, р<0,01), ГРВІ в останньому триместрі вагітності (23,5%, р<0,01); інтранатальні: передчасне відходження навколоплодових вод (48,2%, р<0,05). Тобто, на фоні хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода і асфіксії новонароджених, гострої та хронічної урогенітальної інфекції, екстрагенітальної патології виникає порушення мікроекологічного здоров’я плода і новонародженого з розвитком РВІ.

Порушення ранньої постнатальної адаптації відмічено практично в усіх новонароджених, у яких було визначено РВ АГ в фекаліях (у 40 (93%) доношених та у 85 (100%) недоношених новонароджених). Серед постнатальних факторів ризику у обстежених дітей вірогідне значення мали народження в стані асфіксії (р<0,05) та застосування інвазивних заходів реанімації (р<0,01); інтубацію трахеї та пролонговану вентиляцію легень застосовано у 3 (10,7%) доношених (р<0,05) та у 15 (17,7%) недоношених (р<0,01) немовлят, катетеризацію магістральних судин – у 9 (32,1%) доношених (р<0,01) та у 22 (25,9%) недоношених (р<0,05) немовлят, інфузійну терапію у 20 (46,5%) доношених (р<0,05) та у 72 (84,7%) недоношених (р<0,05), антибактеріальну терапію у 20 (46,5%) доношених (р<0,01) та у 59 (69,4%) недоношених (р<0,05), зондове харчування у 4 (14,3%) доношених (р<0,01) та у 48 (56,5%) недоношених (р<0,01). У зв’язку із значними порушеннями раннього неонатального періоду 23 (53,5%) доношених та 85 (100%) недоношених немовлят вигодовувались пастеризованим молоком або молочними сумішами.

Таким чином, відсутність фізіологічної інтранатальної колонізації плода і новонародженого, несприятливий перебіг перинатального періоду зумовлюють порушення мікроекологічної адаптації новонародженого, наслідком чого є формування і розвиток перинатальної патології та колонізація шлунково-кишкового тракту УПБ, РВ, що сприяє розвитку нозокоміальної РВІ.

РВІ діагностована у новонароджених, які в ранньому неонатальному періоді мали клінічні прояви гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС (71,4%, 90,6% – відповідно доношені і недоношені), респіраторного дистресу (21,4%, 76.5%), кон’югаційної гіпербілірубінемії (42,9%, 48,2%), гастроінтестинальних порушень (39,3%, 24,7%), внутрішньоутробної гіпотрофії І-ІІІ ст. (57,1%, 58,8%), а також набряковий синдром (21,4%, 29,4%), гепатоспленомегалію (14,3%, 8,2%), анемію (14,3%, 10,6%).

Клінічні прояви РВІ спостерігались у 27 (62,8%) доношених та у 77 (67%) недоношених немовлят з перинатальною патологією, у яких при вірусологічному досліджені визначено РВ АГ.

Встановлено, що РВІ у новонароджених з перинатальною патологією характеризується значною важкістю – 62,9% важких і 37% середньоважких форм у доношених, відповідно 62,3% і 37,7% у недоношених немовлят. Легких форм захворювання не було. Захворювання починалось гостро у 77,8% доношених та у 61% недоношених немовлят. У решти хворих спостерігався поступовий розвиток інфекційного процесу протягом 2-3 діб.

У 96,3% доношених та у 98,7% недоношених немовлят ранніми клінічними проявами РВІ були симптоми загальної інтоксикації: погіршення загального стану на фоні лікування перинатальної патології, пригнічення, зниження тонусу м'язів та фізіологічних рефлексів, адинамія або неспокій, мляве ссання, відмова від їжі. Характерним для синдрому інтоксикації були гемодинамічні розлади у вигляді блідості, мармуровості, ціанозу шкіри, які спостерігались у 22 (81,5%) доношених та у 50 (64,9%) недоношених немовлят. У 7 (25,9%) доношених та у 21 (27,3%) недоношених хворих з клінічними проявами токсикозу з ексикозом відмічено порушення серцевої діяльності: тахікардія, приглушення серцевих тонів, розширення меж відносної серцевої тупості, систолічний шум; іноді збільшення розмірів печінки, що супроводжувало, переважно, глибокі гемодинамічні порушення. Підвищення температури тіла спостерігалось у 9 (33,3%) доношених та у 18 (23,4%) недоношених немовлят.

Другим по частоті симптомом була діарея, яка спостерігалась у 22 (81,5%) доношених та у 57 (74%) недоношених хворих немовлят. Випорожнення були рідкими, водянистими, жовтими або жовто-зеленими. Частота випорожнень становила при середньоважкій формі 4-10 разів на добу, при важкій формі 7-15 разів на добу. Титр РВ АГ в фекаліях цих дітей становив 1:16 – 1:64 при наростанні до 1:620 – 1:1024 у деяких дітей. Тривала діарея в середньому 11-12 днів. Віруси виявляли у фекаліях з перших днів розвитку клінічних симптомів упродовж в середньому 16±1,3 діб. У 3 хворих спостерігалось виділення ротавірусів 30-36 днів, а у 1 хворого до 56 днів, що в епідемічному відношенні дуже небезпечно.

У 16 (59,3%) доношених та у 52 (67,5%) недоношених хворих на РВІ відмічено гастроінтестинальні розлади: зригування молоком, іноді з домішками жовчі (44,4%, 61% – відповідно доношені та недоношені), незасвоєння ентерального харчування (37%, 20,8%), здуття живота (66,7%, 63,6%).

Дегідратацію І-ІІІ ст. відмічено у 37% доношених та у 42,9% недоношених дітей.

Підтверджена етіологічна роль РВ у розвитку виразково-некротичного ентероколіту (ВНЕК) у новонароджених. Так, у 8 (29,6%) доношених та у 24 (31,2%) недоношених дітей клінічний перебіг РВІ супроводжувався розвитком ВНЕК. Стан цих немовлят був дуже важкий: виражені прояви інтоксикації, різке здуття живота, зригування спочатку молоком, потім молоком з домішками жовчі, блідість, мармуровість шкіри, дегідратація ІІ-ІІІ ст., рідкі зелені випорожнення з домішками слизу. Титр РВ АГ в фекаліях цих дітей становив 1:32-1:64 при наростанні до 1:160-1:1024 у деяких дітей.

Респіраторні прояви спостерігались у 14 (51,9%) доношених та у 43 (55,8%) недоношених немовлят у вигляді розладів дихання, ускладнення дихання через ніс, слизового відділяємого з носу, верхніх дихальних шляхів, кашлю, сухих хрипів в легенях.

У 32 (41,6%) недоношених немовлят перебіг РВІ супроводжувався посиленням або появою респіраторного дистрес-синдрому: тахіпное, втяжіння міжреберних проміжків, роздування крил носа під час дихання.

Таким чином, встановлені провідні симптоми РВІ у новонароджених: інтоксикація з гемодинамічними розладами, водяниста діарея, зригування, здуття живота, незасвоєння ентерального харчування, дегідратація І-ІІІ ст., респіраторні прояви.

Вірогідних відмінностей відносно частоти і особливостей клінічного перебігу провідних симптомів РВІ залежно від гестаційного віку не виявлено.

Крім того, перебіг РВІ у новонароджених з перинатальною патологією відбувався на фоні різних патологічних станів, а саме: гіпербілірубінемії, респіраторного дистресу, периінтравентрикулярних крововиливів (ПІВК), геморагічного синдрому, судом, тромбоцитопенії, анемії; на фоні зниження Ig G у 55,6% доношених (3,87±0,3 г/л) та у 74% передчасно народжених немовлят (4,53±0,14 г/л).

Встановлено, що у новонароджених з перинатальною патологією в умовах неонатологічних відділень переважає поєднана ротавірусно-бактеріальная та ротавірусно-вірусна інфекція з більш важким клінічним станом немовлят.

У 14 (51,8%) доношених та у 59 (76,6%) недоношених дітей при дослідженні мікрофлори кишечника визначено УПБ або їх комбінації в концентраціях 106 на 1 г фекалій і більше (рис.3).

У 7 (25,9%) доношених і у 25 (32,5%) недоношених новонароджених крім УПБ виявлено АГ вірусів грипу (10,7%; 12,9% – відповідно доношені і недоношені), парагрипу (14,3%; 22,4%), аденовірусу (3,6%; 4,7%), РС-вірусу (3,6%; 2,4%) в змивах з кишечника.

Клінічний перебіг мікст-РВІ вірогідно більш важкий порівняно з перебігом моно-РВІ за рахунок більшої частоти і тривалості діареї (р<0,05), зригувань (р<0,01), незасвоєння ентерального харчування (р<0,01), катаральних симптомів (р<0,05), більш вираженої температурної реакції (р<0,01).

На підставі визначених провідних факторів ризику розвитку РВІ у новонароджених, аналізу клінічних симптомів та інтерпретації результатів вірусологічних досліджень розроблено клініко-діагностичні критерії РВІ у новонароджених (рис. 4).

РВІ у новонароджених необхідно розглядати як фактор ризику по розвитку гнійно-септичних захворювань. За результатами наших досліджень нозокоміальні вірусно-бактеріальні ускладнення діагностовано у 14 (51,9%) доношених та у 36 (46,8%) недоношених дітей, хворих на РВІ: сепсис (22,2% і 20,8% – відповідно), гострий гематогенний остеомієліт (18,5%, 9,1%), менінгіт, енцефаліт (3,7%, 5,2%), пневмонія (11,1%, 18,2%). Тобто, отриманні дані підтверджують той факт, що колонізація кишечника РВ і УПБ підвищує ризик розвитку феномена “транслокації” вірусів і бактерій з клінічними проявами генералізованої вірусно-бактеріальної інфекції.

Встановлено, що застосування лаферону в комплексній терапії РВІ підвищує клінічну ефективність лікування, а саме: тривалість інтоксикації зменшується в 1,8 разів, гастроінтестинальних розладів в 1,5 разів, діареї в 1,4 разів, респіраторних порушень в 1,8 разів, гіпербілірубінемії в 1,6 разів, тривалість використання антибіотиків скорочується в 1,6 разів, перебігу сепсису в 1,9 разів, перебування в стаціонарі в 1,6 разів. Введення лаферону зменшує частоту формування септикопіємічних вогнищ у немовлят з мікст-РВІ в 2,6 разів. Зменшується частота розвитку ВНЕК в 1,7 разів, пневмонії в 2,5 разів, сепсису в 2 рази. Тривалість виділення РВ скорочується 1,6 разів.

Встановлено, що у дітей, які отримували ентеросгель на кінець 2-ї доби прийому препарату вміст РВ АГ у фекаліях знизився в середньому на 72,0±0,3%, на кінець 3-ї доби – на 87,0±0,4%, а на 4-у добу РВ АГ в фекаліях хворих дітей не виділявся зовсім. Застосування ентеросгелю в комплексній терапії РВІ дозволило скоротити тривалість інтоксикації, гастроінтестинальних розладів в 1,5 разів, діареї в 1,4 разів, гіпербілірубінемії в 1,6 разів, антибіотикотерапії в 1,6 разів, що сприяло скороченню терміну перебування в стаціонарі в 1,4 разів.

Профілактика РВІ у новонароджених грунтується на забезпеченні мікроекологічного аспекту репродуктивного здоров’я та мікроекологічного здоров’я плода і новонародженого.

Профілактичні заходи в пологовому будинку:

1. Забезпечення фізіологічного формування первинних біоценозів.

а). Раннє прикладання дитини до грудей матері;

б). Контакт “шкіра до шкіри” матері та дитини;

в). Молозивний період вигодовування;

г). Спільне перебування матерів і немовлят з виключно грудним вигодовуванням.

2. Мінімальний термін перебування в пологовому будинку.

3. Проведення клініко-вірусологічного та мікробіологічного моніторингу.

Профілактичні заходи в спеціалізованому неонатологічному відділенні:

1. Забезпечення фізіологічного формування біоценозу кишечника:

а). Грудне вигодовування;

б). Спільне перебування матері та дитини на всіх етапах неонатологічної допомоги.

2. Застосування мультипробіотиків з метою корекції мікроекологічних порушень.

3. Обмеження інвазивних втручань при проведенні інтенсивної терапії.

4. Раціональна антибактеріальна терапія.

5. Скорочення термінів перебування в стаціонарі.

6. Проведення клініко-вірусологічного та мікробіологічного моніторингу у відділеннях інтенсивної терапії, патології новонароджених.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і результати клінічних, вірусологічних досліджень РВІ у новонароджених. Удосконалені методи комплексного лікування новонароджених з РВІ, розроблені клініко-діагностичні критерії та заходи профілактики РВІ у новонароджених на підставі аналізу результатів клініко-вірусологічних досліджень та визначенні провідних факторів ризику.

1. Частота визначення РВ у новонароджених фізіологічного відділення пологового будинку за умов окремого перебування матерів і новонароджених становить 44,2%. Частота визначення РВ у новонароджених з перинатальною патологією у відділеннях патології новонароджених і виходжування недоношених дитячої лікарні за умов окремого перебування становить у доношених 65,1%, у недоношених – 73,9%, за умов спільного перебування – 33,5%. Частота визначення РВ має кореляційний зв’язок з термінами перебування в стаціонарі.

2. Встановлено негативний вплив РВ на перебіг ранньої постнатальної адаптації. Порушення ранньої постнатальної адаптації відмічено у всіх новонароджених, у яких було визначено РВ АГ в фекаліях без клінічних проявів РВІ. Новонароджені мали більшу втрату маси тіла, гіпербілірубінемію реєстрували частіше і більш тривалу, перше прикладання до грудей матері відбувалось в середньому через 28,8±5,9 годин.

Клінічна маніфестація РВІ спостерігалась у новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, респіраторним дистресом, кон’югаційною гіпербілірубінемією, внутрішньоутробною гіпотрофією І-ІІІ ст., анемією.

3. Частота РВІ у новонароджених з перинатальною патологією становить: у доношених 62,8%, у недоношених 67%. Діагностичними критеріями РВІ у новонароджених є: клінічні (водяниста діарея, зригування, здуття живота, незасвоєння ентерального харчування, дегідратація І-ІІІ ст., інтоксикація, респіраторні прояви); лабораторні (наявність РВ АГ в фекаліях в діагностичних титрах 1:16-1:32, наявність антиротавірусних сироваткових антитіл в титрі 1:16 з наростанням в динаміці в 2-4 рази).

4. РВІ у новонароджених з перинатальною патологією характеризується значною важкістю – 60,7% важких і 35,7% середньоважких форм у доношених, відповідно – 62,3% і 37,7% у недоношених. Провідними клінічними симптомами є: інтоксикація (96,2%, 98,4% – відповідно у доношених та недоношених) з гемодинамічними розладами, діарея (81,5%, 74%), зригування, здуття живота (59,3%, 67,5%), незасвоєння ентерального харчування (37%, 20,8%), респіраторні прояви (51,9%, 55,8%), дегідратація І-ІІІ ст. (37%, 42,9%).

5. У новонароджених з перинатальною патологією в умовах неонатологічних відділень переважає мікст-РВІ з більш важким клінічним станом. Клінічний перебіг мікст-РВІ при асоціації РВ з УПБ та респіраторними вірусами вірогідно більш важкий порівняно з перебігом моно-РВІ за рахунок більшої тривалості діареї, зригувань, незасвоєння ентерального харчування, катаральних симптомів, більш вираженої температурної реакції.

6. РВІ у новонароджених з перинатальною патологією необхідно розглядати як фактор ризику по розвитку гнійно-септичних захворювань. Нозокоміальні вірусно-бактеріальні ускладнення діагностовано у 51,9% доношених та у 46,8% недоношених: сепсис (22,2% і 20,8% – відповідно), ВНЕК (29,6%, 31,2%), гострий гематогенний остеомієліт (18,5%, 9,1%), менінгоенцефаліт (3,7%, 5,2%), пневмонія (11,1%, 18,2%).

7. Встановлено вірогідні фактори ризику РВІ у новонароджених: хронічні та гострі урогенітальні інфекції, інша інфекційна та екстрагенітальна патологія