АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

ЧЕРІПКО ОЛЕГ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 616.351-006+616-002.193+616.089:615.849.1

РЕЦИДИВИ РАКУ ПРЯМОЇ КИШКИ.

БАГАТОФАКТОРНИЙ ПІДХІД ДО ПРОГНОЗУВАННЯ,

ПОЛІПШЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ

14.01.07 – онкологІя

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті

ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Єфетов Володимир

Михайлович, Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Чорний В'ячеслав

Олександрович, Інститут онкології АМН України, головний

науковий співробітник науково-дослідного відділення

абдомінальної онкології, м. Київ.

доктор медичних наук, професор Пойда Олександр

Іванович, Національный медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри

факультетської хірургії №1, м. Київ.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика, кафедра онкології, МОЗ України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “21” 09. 2005р. о 1300 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 при Інституті онкології АМН України

за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інститута онкології АМН України

(03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43).

Автореферат розісланий 19.08.2005р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак прямої кишки (РПК) дотепер залишається однією з локалізацій злоякісних новоутворень, що найбільш часто зустрічаються як в Україні, так і в більшості країн світу. За даними Національного канцер-регістру захворюваність на РПК в Україні в 2003 році склала 17,7 випадків на 100 тисяч населення, смертність - 11,5. У Криму ці показники складають 18,1 і 10,7 випадків на 100 тисяч населення відповідно (Федоренко З.П. та співавт., 2004).

Лікування хворих РПК є надзвичайно складною проблемою клінічної онкології. У даний час досягнуті значні успіхи в лікуванні РПК. Впровадження і широке поширення розширених і комбінованих оперативних утручань, застосування сучасного анестезіологічного посібника, нових високоефективних антибіотиків, а також комбінованих і комплексних методів лікування дозволяють оперувати хворих, що ще недавно вважалися неоперабельними. Однак ці досягнення дозволили істотно поліпшити лише безпосередні результати лікування РПК. У той же час віддалені результати лікування, що оцінюються п'ятирічною виживаністю, за останні три десятиріччя практично не змінилися (Бондарь Г.В., Башеев В.Х., 1996; Кныш В.И., 1997; Винник Ю.А. и соавт., 2000; Александров В.Б., 2001; Кикоть В.А., 2003; Billingham B.P., 1994; Havenga К. et al., 1999).

Це обумовлено тим, що продовжує залишатися гострою проблема, зв'язана з появою локо-регіональних рецидивів, що поряд з віддаленими метастазами є головною причиною загибелі цієї категорії хворих (Федоров В.Д., 1987; Кныш В.И., 1997; Винник Ю.А. и соавт., 2000; Бондарь Г.В. и соавт, 2001; Кикоть В.О. та співавт., 2003; Horgan A. et al. 1999; Garcia-Aguiar J. et al., 2001). Незважаючи на безліч робіт, присвячених профілактиці, діагностиці і лікуванню рецидивів раку прямої кишки (РРПК), вивчення цієї проблеми є дуже актуальним у зв'язку з їхньою високою частотою і незадовільними результатами лікування (Севостьянов С.И., Воробьев Г.И., 1996; Бондарь Г.В. и соавт, 2001; Кикоть В.О. та співавт., 2003; Шалімов С.О. та співавт., 2003; Khol Н.Р. et al., 1997; Yamada K. et al., 2000; Mannaerts G.H. et al., 2001; Bohm B. et al., 2001).

Відомості про частоту РРПК відрізняються значною різноманітністю, обумовленою різним трактуванням поняття "рецидив", характером досліджуваного матеріалу (клінічний чи секційний), а також різними методами комбінованого і комплексного лікування первинного РПК. Ці обставини роблять дуже "строкатими" статистичні показники про частоту рецидивів, що за даними клінічних спостережень варіює в межах від 7,2 до 30,9% (Воробьев Г.И. и соавт., 1992; Бондарь Г.В. и соавт., 1996; Кныш В.И., 1997; Кикоть В.А., 2003; Yamamoto Y.T. et al., 1996; Law W.L., Chu K.V., 2001), а по секційним даним - від 63,4 до 71,9% (Снешко Л.И., 1976; Кныш В.И., 1997).

Відома безліч факторів, що впливають на частоту рецидивування (ЧР) РПК, однак вони не систематизовані й існують розбіжності з приводу пріоритету того чи іншого фактора і їхніх сполучень у розвитку рецидиву (Браун Е.М., Кикоть В.А., 1996; Кныш В.И., 1997; Шальков Ю.Л. и соавт. 2001). Проведення багатофакторного аналізу з визначенням сполучень факторів, що грають вирішальну роль у розвитку рецидиву, має важливе практичне значення, тому що дозволить прогнозувати появу рецидиву в кожного конкретного хворого РПК і почати необхідні заходи направлені на його ранню діагностику і своєчасне лікування.

Незадовільні результати лікування РРПК обумовлені труднощами їхнього виявлення, у зв'язку з чим діагностика рецидивів на доклінічному етапі надзвичайно важлива для проведення ефективного лікування (Дикан І.М, 1994; Перевощиков А.Г., 1996; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 1999; Біленко О.А., Соколов В.М., 2000). Для її здійснення є важливим вивчення термінів появи і найбільш типових локалізацій рецидивів.

Так само, як і при РПК, при його рецидивах ведучим методом лікування є хірургічний метод. Однак більш ніж у половини хворих, котрим виконують операції з приводу рецидивів, виникають небезпечні інтраопераційні (52,2%) і післяопераційні (62,2%) ускладнення (Севостьянов С.И., Воробьев Г.И., 1996). Найбільш часто інтраопераційні ускладнення виникають при виконанні черевно-промежинних екстирпацій зведеної кишки (ЧПЕЗК), при рецидивах після черевно-анальних резекцій (ЧАР) (Дедков И.П., Владимиров В.А., 1982; Ожиганов Е.Л., Кныш В.И., 1986; Федоров В.Д, 1987; Ефетов С.В., Романенко Н.Л., 1992). У даний час ще недостатньо розроблені методики хірургічних втручань, що знижували б частоту цих ускладнень.

Таким чином низька ефективність лікування РРПК обумовлена їх пізньою діагностикою, несвоєчасним початком лікування і недостатньо розробленими способами хірургічних втручань, що супроводжуються частими ускладненнями. Вищеописане положення справ у сучасній онкопроктології викликає необхідність різнобічного вивчення РРПК із метою підвищення ефективності їхнього лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з тематичним планом наукових досліджень Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського і є фрагментом науково-дослідної теми кафедри онкології: "Множинні злоякісні пухлини" (№ держреєстрації - 0196U006759, шифр теми - 8.089).

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих рецидивами раку прямої кишки шляхом розробки багатофакторної системи їхнього прогнозування з оптимізацією моніторінгу і ранньої діагностики, а також удосконалювання хірургічної тактики.

Задачі дослідження:

1. Провести багатофакторний аналіз причин, що обумовлюють рецидивування раку прямої кишки і визначити прогностичне значення кожного з факторів, а також їхніх сполучень.

2. Вивчити локалізацію, джерела і терміни виявлення рецидивів.

3. Зробити аналіз безпосередніх і віддалених результатів лікування рецидивів.

4. Розробити багатофакторну систему прогнозування розвитку рецидиву у хворих раком прямої кишки після радикального лікування, що дасть можливість планувати моніторінг і оптимізувати ранню діагностику рецидивної пухлини.

5. Розробити спосіб операції при рецидивах у коло-анальному анастомозі після черевно-анальних резекцій, що дозволив би знизити частоту інтраопераційних і післяопераційних ускладнень.

6. Зробити оцінку ефективності лікування хворих рецидивами раку прямої кишки за допомогою розробленої багатофакторної системи прогнозування і нового способу хірургічного лікування.

Об'єкт дослідження - хворі, радикально оперовані з приводу раку прямої кишки.

Предмет дослідження - рецидиви раку прямої кишки.

Методи дослідження - клінічний, ендоскопічний, ультразвуковий, рентгенологічний, лабораторний, гістологічний, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше за допомогою багатофакторного дисперсійного аналізу (БДА) визначено і доведено спільний вплив різноманіття факторів на розвиток рецидиву раку прямої кишки. Уперше розроблена багатофакторна система прогнозування розвитку рецидиву раку прямої кишки (БСП), що включає: метод кількісного розрахунку ризику розвитку рецидиву з визначенням трьох ступенів ризику, а також алгоритм моніторінгу в залежності від ступеня ризику з оптимізацією діагностики, що дозволяє прогнозувати появу рецидивної пухлини у радикально оперованих хворих і оптимізувати ранню діагностику. Уперше розроблений і впроваджений спосіб хірургічного лікування усередкишкових рецидивів раку прямої кишки після черевно-анальних резекцій, що дозволяє знизити частоту інтраопераційних і післяопераційних ускладнень (патент України № 57449, 16.06.2003).

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено багатофакторну систему прогнозування розвитку рецидиву раку прямої кишки з оптимізацією моніторінгу і діагностики, що має важливе значення для диспансеризації радикально оперованих хворих. Дана система дозволяє скласти індивідуальний прогноз появи рецидиву для кожного хворого раком прямої кишки і почати необхідні заходи, спрямовані на його ранню діагностику і своєчасне лікування. Використання багатофакторної системи прогнозування дозволяє за рахунок ранньої діагностики і своєчасного початку лікування підвищити резектабельність і виживаність хворих рецидивами раку прямої кишки. Розроблено і впроваджено малотравматичний спосіб радикальної операції при рецидивах раку прямої кишки, локалізованих в області коло-анального анастомозу після черевно-анальних резекцій - промежинна ампутація зведеної кишки з рецидивною пухлиною в сполученні з колостомією, що дозволило значно знизити середню тривалість оперативного втручання, обсяг крововтрати, частоту інтраопераційних і післяопераційних ускладнень.

Особистий внесок здобувача. Планування і виконання наукових досліджень проведено безпосередньо автором за період 2001-2004 рр. Автором самостійно вивчена література за даною проблемою за останні 25 років; поставлені мета і задачі дослідження, вивчені історії хвороб і аналізовані віддалені результати лікування 1490 хворих, радикально оперованих з приводу раку прямої кишки за 20-річний період; проведений багатофакторний дисперсійний аналіз причин, зумовлюючих рецидивування раку прямої кишки, на основі якого розроблена багатофакторна система прогнозування розвитку рецидиву, що дозволяє скласти прогноз появи рецидиву у хворих раком прямої кишки, а також планувати моніторінг і оптимізувати діагностичні заходи. Автор вивчив локалізацію, джерела і терміни діагностики рецидивів, а також зробив аналіз безпосередніх і віддалених результатів їхнього лікування. У співавторстві з завідувачем проктологічним відділенням Кримського республіканського клінічного онкологічного диспансеру, кандидатом медичних наук Єфетовим С.В. і лікарем Романенко Н.Л. розробив і впровадив новий спосіб хірургічного лікування рецидивів раку прямої кишки. Автор самостійно провів збір і статистичну обробку клінічного матеріалу, сформулював основні положення і висновки роботи, брав безпосередню участь у хірургічному лікуванні рецидивів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені у виді доповідей і тез на науково-практичних конференціях: "Лікування онкологічних хворих похилого віку" (м. Київ, 26-27 вересня, 2002 р); "Нове в діагностиці та лікуванні онкологічних захворювань органів травлення" (м. Київ, 10-12 вересня 2003 р); "Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології" (м. Київ, 4-5 грудня 2003 р), "Досягнення сучасної медицини" (м. Сімферополь, 15 квітня 2004 р) і ІІІ з'їзді онкологів країн СНД (м. Мінськ, 25-28 травня 2004 р).

Публікації за темою дисертації. Результати дисертації опубліковані в 4 статтях наукових журналів, 2 збірниках наукових праць, 4 матеріалах і тезах конференцій і з'їзду, і 1 деклараційному патенті України.

Упровадження результатів роботи в практику. Метод промежинної ампутації зведеної кишки з рецидивною пухлиною в сполученні з колостомією при усередкишкових рецидивах раку прямої кишки після черевно-анальних резекцій, впроваджений у практичну діяльність Кримського республіканського клінічного онкологічного диспансеру, Ялтинської міської лікарні, Сімферопольської центральної районної клінічної лікарні, Керченського онкологічного диспансеру, Євпаторійського МТМО, що підтверджується актами упровадження від 26.06.03 р, 21.01.04 р, 26.08.04 р, 15.12.04 р, 24.02.05 р.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, 4 розділів, закінчення, висновків і списку літератури. Викладена на 164 сторінках, містить 7 малюнків і 33 таблиці. Список літератури містить 269 джерел. З них 178 вітчизняних і 91 закордонних на 25 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Виходячи з мети і поставлених задач, був розроблений наступний методичний підхід. Спочатку шляхом аналізу віддалених результатів радикального лікування хворих РПК, оперованих за 20-річний період, були вивчені частота виникнення рецидивів і фактори, що впливають на неї, локалізація, джерела, терміни діагностики рецидивів, а також безпосередні і віддалені результати їхнього лікування. Проведений аналіз дозволив оцінити недоліки існуючої системи диспансеризації хворих РПК, а також способу хірургічного лікування усередкишкових рецидивів після ЧАР (ЧПЕЗК) і визначити шляхи їхнього поліпшення. Рішення цих питань дозволило досягти стабільної основи для розробки нової багатофакторної системи прогнозування розвитку рецидивів раку прямої кишки з оптимізацією моніторінгу і ранньої діагностики, а також нового способу хірургічного лікування рецидивів, що дозволили поліпшити безпосередні і віддалені результати лікування хворих РРПК.

Для з'ясування причин, що обумовлюють рецидивування РПК, нами були піддані аналізу зведення про 1490 хворих, радикально оперованих із приводу РПК у Кримському республіканському клінічному онкологічному диспансері (КРКОД) за період з 1.01.79 р по 31.12.98 р, простежених у віддалений термін. Пацієнти, яким були зроблені паліативні і симптоматичні операції, нами не враховувалися. Вивчали ЧР у залежності від: статі, віку, процентного вмісту лімфоцитів у загальному аналізі крові, локалізації пухлини, форми її зросту, гістологічної будови і морфологічної диференціровки пухлини, глибини інвазії пухлиною кишкової стінки, стану регіонарних лімфовузлів, поширення пухлини по колу кишкової стінки, наявності стенозу прямої кишки, рухливості пухлини, а також виду й обсягу оперативного втручання і методу лікування РПК.

Серед 1490 хворих було 825 (55,4±1,3%) жінок і 665 (44,6±1,3%) чоловіків у віці від 17 до 87 років (Р<0,001). Хворі старші 60 років склали 54,8±1,3%. Відповідно до міжнародної класифікації TNM (5-е видання, 2001) пухлина в стадії Т1 діагностована у 3,5±0,5% хворих, Т2 - у 5,6±0,6%, Т3 - у 69,7±1,2%, Т4 - у 21,2±1,1%; N0 - у 61,2±1,3%, N1 - у 29,6±1,2%, N2 - у 9,2±0,7%; І стадія - у 9,1±0,7%, ІІ стадія - у 52,1±1,3%, ІІІ стадія - у 38,8±1,3% хворих. У залежності від поширення пухлини по колу кишкової стінки - у 36,3±1,2% хворих первинна пухлина була циркулярною; у 63,7±1,2% - вона займала частину кола (менш ?) кишкової стінки (Р<0,001). У 37,0±1,2% хворих були виявлені явища стенозу прямої кишки, що проявлялись субкомпінсованою непрохідністю товстої кишки; у 63,0±1,2% - стенозу відзначено не було (Р<0,001). У 63,5±1,2% хворих первинна пухлина була рухливою, у 36,5±1,2% - малорухливою (Р<0,001). При гістологічному дослідженні (відповідно до міжнародної гістологічної класифікації пухлин кишечнику Морсон Б.К., Собин П.Г., 1981) у більшості пацієнтів - 83,2±1,0% була діагностована аденокарцинома різного ступеня диференціювання: високодиференційована - у 59,4±1,4%, помірнодиференційована - у 26,4±1,3%, низькодиференційована - у 14,2±1,0 %; у 10,2±0,6% - слизова аденокарцинома; у 3,2±0,5% - персневидноклітинний рак; у 2,2±0,4% - плоскоклітинний рак; у 1,1±0,3% - недиференційований рак. Первинна пухлина локалізувалася в 14,1±0,9% хворих - у ректосигмоїдному відділі прямої кишки, у 21,2±1,1% - у верхньоампулярному відділі, у 30,2±1,2% - у середньоампулярному, у 29,1±1,2% - у нижньоампулярному і у 5,4±0,6% - в анальному відділі. Екзофітні пухлини діагностовані - у 51,3±1,3% хворих, змішані - у 29,3±1,2%, ендофітні - у 19,4±1,0%. Комбіноване лікування (передопераційна променева терапія + операція) було проведено 64,7±1,2% пацієнтів, 35,3±1,2% - проводилося тільки хірургічне лікування (Р<0,001). Трансанальні видалення пухлини (ТВП) - були зроблені 2,5±0,4% хворих, черезчеревні резекції (ЧЧР) - 13,8±0,9%, ЧАР - 31,4±1,2%, операції Гартмана (ОГ) - 17,6±1,0%, черевно-промежинні екстирпації (ЧПЕ) - 34,7±1,2%. ТВП - вироблялися хворим з високим ризиком абдомінальних операцій, обумовленим декомпенсованою супутньою патологією і при екзофітних пухлинах із глибиною інвазії Т1-Т2. Комбіновані оперативні втручання були виконані 18,4±1,0% хворих. У 34,5±1,2% хворих при надходженні в стаціонар в загальному аналізі крові була відзначена лімфопенія (менш 19%), у 65,5±1,2% - зміст лімфоцитів був у межах норми (Р<0,001).

Для аналізу ролі досліджуваних факторів у розвитку рецидивів був використаний багатофакторний дисперсійний аналіз із застосуванням техніки розрахунків трьохфакторних неортогональних комплексів (Плохинский Н.А., 1970). У результаті БДА, була розроблена БСП розвитку рецидиву раку прямої кишки, що включає метод кількісного розрахунку ризику розвитку рецидиву з визначенням трьох ступенів ризику, а також алгоритм моніторінгу в залежності від ступеня ризику з оптимізацією діагностичних заходів.

До розробки БСП моніторінг полягав в оглядах хворих РПК без обліку факторів ризику розвитку рецидиву: у перший рік після операції - один раз у три місяці, у наступні роки - один раз у шість місяців довічно. При диспансерних оглядах у комплекс обов'язкових діагностичних заходів входили: огляд і пальпація перианальної області, пальпація живота, ректальне і вагінальне дослідження (у тому числі огляд за допомогою ректального і вагінальних дзеркал), пальцьове дослідження протиприродного заднього проходу. Додатково, за показниками (при наявності клініки рецидиву) виконували ректороманоскопію чи фіброколоноскопію з біопсією, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, малого тазу і заочеревинного простору, іригоскопію, видільну урографію, пункційну чи ексцизійну біопсію.

Після розробки БСП, для своєчасної діагностики рецидивів, нами був розроблений алгоритм моніторінгу в залежності від ступеня ризику розвитку рецидиву з оптимізацією діагностичних заходів. Моніторінг за хворими з низьким ступенем ризику розвитку рецидиву не відрізнявся від традиційної схеми моніторінгу що застосовувався в нашій клініці. Моніторінг за хворими із середнім ступенем ризику розвитку рецидиву включав більш часті огляди хворих: у перший рік після операції - один раз на місяць, у другий рік - один раз у два місяці, у наступні роки - один раз у шість місяців довічно. Найбільш ретельне спостереження було встановлено за хворими з високим ступенем ризику розвитку рецидиву: у перші два роки - щомісячні огляди, у третій-п'ятий роки - один раз у три місяці, в наступні роки - один раз у шість місяців довічно. Для оптимізації ранньої діагностики рецидивів комплекс обов'язкових діагностичних заходів був розширений за рахунок регулярних ендоскопічних і ультразвукових досліджень (з ендоскопічною і пункційною біопсією), а додаткових - за рахунок виконання комп'ютерної і магнітно-резонансної томографії.

Для оцінки впливу розробленої БСП на ефективність лікування хворих РРПК порівняли дві групи хворих. Контрольну групу склали 172 хворих, оперованих із приводу РПК у період з 1.01.1997 р по 31.12.1998 р, що спостерігалися по традиційній схемі моніторінгу. Дослідну групу склали 162 хворих, оперованих з 1.01.1999 р по 31.12.2000 р, що спостерігалися по БСП з оптимізацією моніторінгу і діагностики. Проводячи порівняльний аналіз контрольної і дослідної груп, було встановлено, що за статтю, віком і іншими факторами групи були репрезентативні (табл. 1).

За аналізований період часу обчислена частота рецидивів склала 10,3±0,8% (154 з 1490 хворих). Для одержання більш достовірних даних про ефективність лікування хворих РРПК, нами також аналізовані зведення про результати лікування в КРКОД ще 43 пацієнтів з рецидивами, що раніше були радикально оперовані з приводу РПК в інших лікувальних установах. Таким чином, загальне число хворих із РРПК, аналізоване в дисертації склало 197 чоловік: 126 (64,0±3,4%) жінок і 71 (36,0±3,4%) чоловіків (Р<0,001). Вік хворих з рецидивами варіював від 22 до 78 років. У 13,2±2,4% пацієнтів діаметр рецидивної пухлини не перевищував 3 см., у 38,1±3,5% - від 3 до 6 см., у 48,7±3,6% - більш 6 см. У залежності від ступеня рухливості було виявлено, що в 43,1±3,5% пацієнтів рецидивна пухлина була рухливою, у 9,6±2,1% - малорухливою, у 47,2±3,6% - нерухливою. У 25,4±3,1% хворих при діагностиці рецидиву були виявлені різні ускладнення: у 9,6±2,1% - промежинна нориця, у 14,7±2,5% - явища субкомпенсованої непрохідності товстої кишки, у 1,0±0,7% - навколопухлинний абсцес. Оперативні втручання були зроблені 60,9±3,5% хворих із РРПК. У всіх повторно оперованих хворих малася гістологічна верифікація діагнозу. У 68,3±3,7% хворих рецидивна пухлина мала будову аденокарциноми, у 16,5±2,9% виявлена слизова аденокарцинома, у 5,7±1,8% - персневидноклітинний рак, у 7,0±2,0% - плоскоклітинний рак, у 2,5±1,2% - недиференційований рак. Гістологічна будова первинної і рецидивної пухлини збіглася у всіх хворих.

Таблиця 1

Характеристика хворих включених у дослідження

Фактор

Дослідна

группа (n=162) | Контрольна група (n=172) |

Р | nМ±m, % | nМ±m, % | Середній вік, роки | 62,3±4,2 | 61,4±4,3 | >0,05 | Чоловіки | 76 | 46,9±3,9 | 79 | 45,9±3,8 | >0,05 | Жінки | 86 | 53,1±3,9 | 93 | 54,1±3,8 | >0,05 | Наявність лімфопенії (<19%) | 22 | 13,6±2,7 | 26 | 15,1±2,7 | >0,05 | Локалізація пухлини - ректосигмоїдний

(відділ прямої кишки) - верхньоампулярний

- середньоампулярний

- нижньоампулярний

- анальний | 18 | 11,1±2,5 | 20 | 11,6±2,4 | >0,05 | 34 | 21,0±3,2 | 40 | 23,3±3,2 | >0,05 | 52 | 32,1±3,7 | 48 | 27,9±3,4 | >0,05 | 50 | 30,9±3,6 | 54 | 31,4±3,5 | >0,05 | 8 | 4,9±1,7 | 10 | 5,8±1,8 | >0,05 | Форма зросту - екзофітна

пухлини - змішана і ендофітна | 92 | 56,8±3,9 | 110 | 64,0±3,7 | >0,05 | 70 | 43,2±3,9 | 62 | 36,0±3,7 | >0,05 | Високо - і помірнонодиференційована аденокарцинома |

123 |

75,9±3,4 |

140 |

81,4±3,0 |

>0,05 | Низькодиференційовані і

плоскоклітинний раки |

39 |

24,1±3,4 |

32 |

18,6±3,0 |

>0,05 | Глубина інвазії - Т1-2

- Т3-415 | 9,3±2,3 | 20 | 11,6±2,4 | >0,05 | 147 | 90,7±2,3 | 152 | 88,4±2,4 | >0,05 | Стан регіонарних - N0

лімфовузлів: - N1-2112 | 69,1±3,6 | 122 | 70,9±3,5 | >0,05 | 50 | 30,9±3,6 | 50 | 29,1±3,5 | >0,05 | Наявність циркулярної пухлини

зі стенозом прямої кишки |

97 |

40,1±3,8 |

54 |

31,4±3,5 |

>0,05 | Наявність малорухливої пухлини | 36 | 22,2±3,3 | 46 | 26,7±3,4 | >0,05 | Вид операції з приводу РПК - ЧЧР

- ЧАР

- ОГ

- ЧПЕ | 22 | 13,6±2,7 | 24 | 14,0±2,6 | >0,05 | 39 | 24,1±3,4 | 47 | 27,3±3,4 | >0,05 | 46 | 28,4±3,5 | 43 | 25,0±3,3 | >0,05 | 55 | 33,9±3,7 | 58 | 33,7±3,6 | >0,05 | Комбіновані операції | 23 | 14,2±2,7 | 17 | 9,9±2,3 | >0,05 | Комбінований метод лікування | 62 | 38,3±3,8 | 60 | 34,9±3,6 | >0,05 |

Статистичний аналіз отриманих результатів зроблений за допомогою методів варіаційної статистики. Вірогідність розходження оцінювали за критерієм Стьюдента, взаємозв'язок між параметрами - за коефіцієнтом кореляції (Лакин Г.Ф., 1990; Лапач С.Н. и соавт., 2000). Аналіз виживаності хворих РРПК робили за допомогою актуаріального методу (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985).

Результати власних досліджень і їхнє обговорення. Спочатку дослідження була зроблена систематизація організованих факторів шляхом поділу їх на 3 великі групи дисперсійних факторних комплексів (Фк): 1-а група (Фк1) - фактори, зв'язані з біологічними особливостями організму: ф1 (стать), ф2 (вік), ф3 (процентний уміст лімфоцитів у загальному аналізі крові); 2-а група (Фк2) - фактори, зв'язані з первинною пухлиною: ф1 (локалізація пухлини), ф2 (форма зросту, гістологічна будова і ступінь морфологічної диференціровки пухлинних клітин), ф3 (глибина інвазії пухлиною кишкової стінки, стан регіонарних лімфатичних вузлів, поширення пухлини по колу кишкової стінки і наявність стенозу прямої кишки, рухливість пухлини); 3-я група (Фк3) - фактори, зв'язані з характером проведеного лікування: ф1 (вид операції), ф2 (обсяг операції), ф3 (метод лікування).

Основою формування дисперсійних комплексів з'явилося застосування поняття градації фактора – значення фактора в його динамічному ряді, що давало максимальне розходження в групах з рецидивами і без них. Аналізу піддавався коефіцієнт градації фактора (G), що обчислювали за допомогою розробленої нами формули (1). Коефіцієнт градації фактора являє собою відношення частот аналізованого фактора в групах з рецидивами і без них:

G = Fr / Fnr = (Gі / Gr) / (Gі' / Gnr) (1)

Де: G – коефіцієнт градації фактора; Fr = (Gі / Gr) – частота спостереження аналізованого фактора в групі з рецидивами; Fnr = (Gі' / Gnr) – частота спостереження аналізованого фактора в групі без рецидивів; Gі – чисельність спостережень аналізованого фактора в групі з рецидивами; Gі' – чисельність спостережень аналізованого фактора в групі без рецидивів; Gr – чисельність групи з рецидивами (у наших спостереженнях Gr = 154); Gnr – чисельність групи без рецидивів (у наших спостереженнях Gnr = 1336).

На наступному етапі дослідження був визначений внесок часток впливу організованих і неорганізованих факторів у розвиток РРПК по кожному факторному комплексу. У комплексі Фк1 внесок часток впливу неорганізованих факторів склав 84,98%, організованих - 15,02% (Р<0,05); у Фк2 - 9,54% і 90,46% (Р<0,05); у Фк3 - 89,89% і 10,11% відповідно (Р<0,05). Так як дисперсійний аналіз для кожного факторного комплексу являв собою самостійне статистичне дослідження, то надалі, для простоти аналізу представлялося раціональним нормувати внески організованих факторів по всіх трьох комплексах до 100%. Такий метод дозволяв інтегрально оцінювати досліджувані внески впливу всіх організованих факторів.

У результаті аналізу загального внеску факторних комплексів у розвиток рецидиву, сформовані комплекси розділилися на групу менш значних - Фк1 (12,99%, Р<0,05) і Фк3 (8,75%, Р<0,05) і більш значних - Фк2 (78,26%, Р<0,01). Інтегральний критерій по комплексах Фк1, Фк2 і Фк3 вираховувався як арифметична сума складових їхніх факторів (ф1, ф2 і ф3).

У факторному комплексі Фк1 найбільш значний і достовірний вплив на ЧР робили: фактор віку 60,25%, Р<0,05) і фактор процентного вмісту лімфоцитів у периферічній крові (36,45%, Р<0,05). У хворих молодше 40 років ЧР була в 4 рази вище (38,2±5,9%) у порівнянні з пацієнтами 40 років і старше (9,0±0,8%, Р<0,001). Вірогідно частіше рецидиви зустрічалися у хворих з вихідною лімфопенією (менш 19%), у порівнянні з пацієнтами, у яких рівень лімфоцитів у периферичній крові був у межах норми - 19-37% (24,9±1,9% і 2,7±0,5% відповідно, Р<0,001). Найменший вплив на ЧР у комплексі Фк1 робив фактор статі (3,30%, Р<0,05). У жінок рецидиви були виявлені частіше в порівнянні з чоловіками (12,0±1,1% і 8,3±1,1% відповідно, Р<0,05). Незважаючи на це, ми вважаємо, що отримана вірогідність відбиває лише різні можливості діагностики рецидивів у чоловіків і жінок і не робить істотного впливу на ЧР.

Найвагомішим й у високому ступені значним у наших спостереженнях був факторний комплекс Фк2. Найбільший вплив на ЧР у порівнянні з іншими факторами комплексу Фк2 робив фактор форми зросту пухлини. Якщо при екзофітній формі зросту рецидиви були виявлені лише в 1,6±0,5% хворих, то при ендофітних пухлинах вони зафіксовані в 38,1±2,9% (P<0,001). Рецидиви вірогідно частіше виявлені у хворих з низькодиференційованими залозистими і плоскоклітинним раками (26,3±2,1%) у порівнянні з хворими, у яких були діагностовані високо - і помірнодиференційовані аденокарциноми (3,9±0,6%, P<0,001). Нами було відзначено достовірне збільшення ЧР при поразці пухлиною всіх шарів кишкової стінки і, особливо при поширенні за її межі (параметри Т3 і Т4) у порівнянні із хворими, в яких глибина інвазії кишкової стінки відповідала параметрам Т1 і Т2 (10,9±0,8% і 4,4±1,8% відповідно, Р<0,01). При відсутності метастазів у регіонарних лімфовузлах рецидиви були виявлені в 3 рази рідше, ніж при їхній наявності (5,7±0,8% і 17,6±1,6% відповідно, Р<0,001). Найбільш часто рецидиви виявлялися при ІІІ стадії захворювання в порівнянні з І й ІІ стадіями (17,6±1,6% і 5,7±0,8% відповідно, Р<0,001). Істотний вплив на ЧР робила локалізація пухлини: чим дистальніше локалізувалася пухлина в прямій кишці, тим частіше виявлялися рецидиви. Так, при локалізації пухлини в анальному відділі прямої кишки рецидиви були виявлені майже в 4 рази частіше, ніж у ректосигмоїдному відділі (22,5±4,7% і 5,7±1,6% відповідно, Р<0,001). Менш виражений вплив на ЧР у Фк2 робили фактори, що характеризують поширення пухлини по колу кишкової стінки, наявність стенозу прямої кишки і ступінь рухливості пухлини. Ризик рецидивування зростав у хворих з циркулярними (18,1±1,7%), малорухливими (17,6±1,6%) пухлинами, з явищами стенозу прямої кишки (19,0±1,7%), у порівнянні з нециркулярними (5,9±0,8%), рухливими (6,1±0,8%) і без явищ стенозу (5,2±0,7%) (Р<0,001). У зв'язку з тим, що сама по собі наявність стенозу не могла робити впливу на ЧР, а виявлявся він найчастіше при циркулярних пухлинах, то надалі два ці фактори (наявність стенозу і поширеність пухлини по колу кишкової стінки) ми оцінювали як один фактор.

У факторному комплексі Фк3 найбільш значними виявилися фактори обсягу операції і методу лікування РПК. Застосування комбінованого методу лікування вірогідно знижувало ЧР (9,0±0,9%) у порівнянні з хірургічним методом (12,7±1,5%, Р<0,05). Рецидиви частіше виявлялися після виконання комбінованих операцій (37,2±2,9%) у порівнянні з некомбінованими (4,3±0,6%, Р<0,001). Внесок фактора "вид операції" у Фк3 виявився незначним і не робив достовірного впливу на частоту появи рецидивів (1,0%, Р>0,05).

У результаті БДА була зроблена інтеграція отриманих даних у загальну картину впливу факторів вивченого генерального комплексу (1490 хворих) на рецидивування, а також визначена сприятлива і несприятлива градація кожного фактора (табл.2). При цьому внесок окремого фактора був оцінений за рівнем загального внеску в кожнім з дисперсійних комплексів і позначений як коефіцієнт ризику розвитку рецидиву "К" (або коефіцієнт рецидивування).

На підставі проведеного БДА і з урахуванням даних, представлених у табл. 2, нами був розроблений метод кількісного розрахунку ризику розвитку рецидиву (формула 2). Ризик розвитку рецидиву (R) розраховувався шляхом підсумовування попарних добутків коефіцієнтів сприятливості і коефіцієнтів ризику розвитку рецидиву кожного окремого фактора (див. табл. 2).

R = (ki Ч Ki) (2)

Де: R – ризик розвитку рецидиву, виражений у %; kі – коефіцієнт сприятливості і-го фактора (у попарному добутку приймає значення „0” при сприятливій градації фактора і „1” - при несприятливій); Kі – коефіцієнт ризику розвитку рецидиву і-го фактора (виражений у %); – сума попарних добутків коефіцієнтів сприятливості (kі) і коефіцієнта ризику розвитку рецидиву (Kі).

Таблиця 2

Вихідні дані для розрахунку ризику розвитку рецидиву

Оцінювані факториГрадація фактора | Коефіцієнт ризику розвитку рецидиву (К), % | Сприятлива

(k=0)Несприятлива

(k=1)Вік хворих | Старші 40 років | Молодші 40 років | 7,83* | Відсоток лімфоцитів

в загальному аналізі крові | Більше 19% | Меньше 19% | 4,74* | Локалізація

пухлини | Ректосигмоїдний і верхньоампулярний відділи | Середньоампулярний, нижньоампулярний і

анальний відділи | 6,68* | Форма зросту

пухлиниЕкзофітна | Змішана і

ендофітна | 20,84* | Гістологічна будова і ступінь морфологічної диференціровки пухлини | Високо – і помірно-

диференційована аденокарцинома | Плоскоклітинний і низькодиференційо-вані раки | 18,33* | Поширення пухлини по колу кишки і стеноз | Нециркулярна

(без стенозу) | Циркулярна

(наявність стенозу) | 0,48* | Рухливість пухлини | Рухлива | Малорухлива | 3,24* | Т | Т1-Т2Т3-Т412,60* | NN0N1- N216,08* | Метод лікування РПК | Комбінований | Хірургічний | 4,21* | Обсяг операції | НекомбінованаКомбінована4,44* | Примітка:* - вірогідність судження Р<0,05.

Надалі, становило практичний інтерес апробувати розроблений спосіб прогностичної оцінки ризику розвитку рецидиву за допомогою коефіцієнта рецидивування "К" для оцінки ефективності і значності критерію "R". З цією метою аналізована нами група з 1490 хворих РПК була розділена на три субгрупи, для котрих сумарні значення коефіцієнтів рецидивування знаходилися в інтервалах: менш 25%, від 25 до 50% і більш 50% (табл.3). Як видно з табл. 3, чим вище було сумарне значення коефіцієнта рецидивування,тим вище імовірність розвитку рецидивної пухлини. Найбільш високий ризик появи рецидиву відзначався у хворих із сумарним значенням "К" більш 50%.

Таблиця 3

Ризик розвитку рецидиву при різних сумарних значеннях коефіцієнта рецидивування

Сумарне значення коефіцієнта рецидивування (К), % | <25% | 25-50% | >50% | Число хворих у групі1061 | 398 | 31 | Число хворих з рецидивами | 37 | 88 | 29 | Ризик розвитку рецидиву в групі (R), % | 3,49±0,56*** | 22,11±2,08*** | 93,55±4,41*** | Примітка: *** - вірогідність розходження між групами - Р<0,001.

Алгоритм використання описаного підходу для практики можна представити у виді трьох ступенів ризику розвитку рецидиву:

1) низький – хворі з сумарним значенням коефіцієнта рецидивування менш 25% (ризик розвитку рецидиву - 3,49±0,56%);

2) середній – хворі із сумарним значенням коефіцієнта рецидивування від 25 до 50% (ризик розвитку рецидиву - 22,11±2,08%);

3) високий – хворі із сумарним значенням коефіцієнта рецидивування більш 50% (ризик розвитку рецидиву - 93,55±4,41%).

Проведені дослідження з'явилися основою для розробки нової багатофакторної системи прогнозування розвитку рецидивів у хворих РПК після радикального лікування, що включала: аналіз факторів ризику розвитку рецидиву з розрахунком ступеня ризику в кожному конкретному випадку, а також алгоритм моніторінгу за хворими в залежності від ступеня ризику з оптимізацією діагностичних заходів.

На наступному етапі дослідження була зроблена оцінка впливу розробленої БСП на ефективність лікування хворих РРПК шляхом порівняння двох груп хворих, що спостерігалися по традиційній схемі моніторінгу (контрольна група) і по БСП (дослідна група). Порівнювали в залежності від локалізації РРПК терміни діагностики рецидивів, резектабельність і трирічну виживаність хворих. У табл. 4 показаний розподіл хворих в дослідній і контрольній групах у залежності від ступеня ризику розвитку рецидиву.

Таблиця 4

Розподіл хворих в дослідній і контрольній групах у залежності від ступеня ризику розвитку рецидиву

Ступінь ризику розвитку рецидивуДослідна група (n=162) | Контрольна група (n=172) | Р

nМ±m, % | nМ±m, %

Низька | 71 | 43,8±3,9 | 69 | 40,1±3,7 | >0,05

Середня | 83 | 51,2±3,9 | 94 | 54,7±3,8 | >0,05

Висока | 8 | 4,9±1,7 | 9 | 5,2±1,7 | >0,05

У хворих дослідної групи рецидиви були діагностовані в 23 із 162 (14,2±2,7%) випадків; у хворих контрольної групи – в 21 із 172 (12,2±2,5%, Р>0,05). Усередкишкові рецидиви діагностовані у 10 (43,5±10,3%) хворих дослідної, і у 11 (52,4±10,9%) – контрольної групи (Р>0,05); позакишкові – у 13 (56,5±10,3%) і у 10 (47,6±10,9%) хворих відповідно (Р>0,05).

Переважна більшість рецидивів (91,3%) в дослідній і контрольній групі (81,0%), була діагностована протягом перших двох років спостереження Середній термін діагностики усередкишкових рецидивів в дослідній групі склав 8,2±1,4 міс., в контрольній - 16,5±1,8 міс. (Р<0,05); позакишкових - 12,2±1,3 міс. і 18,4±2,1 міс. відповідно (Р<0,05). Таким чином, в дослідній групі представилося можливим на 8,3 міс. раніш діагностувати усередкишкові рецидиви і на 6,2 міс. позакишкові в порівнянні з контрольною групою хворих.

Радикальні хірургічні втручання удалося виконати 73,9±9,2% хворих дослідної і 42,9±10,8% контрольної групи (Р<0,05). При усередкишковій локалізації рецидивної пухлини в дослідній групі радикальні втручання удалося виконати 90,0±9,5% хворих, у контрольній - 45,5±15,0% (Р<0,05); при позакишковій - 61,5±13,5% і 40,0±15,5% відповідно (Р<0,05). Трирічна виживаність хворих дослідної групи склала 73,9±9,2%, контрольної - 42,9±10,8% (Р<0,05).

Отже, використання БСП дозволило за рахунок ранньої діагностики рецидивів і своєчасного початку їхнього лікування підвищити резектабельність при усередкишковому розташуванні рецидивної пухлини на 44,5%, при позакишковому – на 21,5%, а трирічну виживаність – на 31,0%.

Вивчення локалізації рецидивів, у залежності від виду хірургічного лікування РПК дозволило установити, що після сфінктерзберігаючих операцій (СЗО) вірогідно частіше були виявлені усередкишкові рецидиви в порівнянні з позакишковими (7,9±0,9% і 1,6±0,4% відповідно, Р<0,05), після екстирпацій прямої кишки навпаки – частіше виявлені позакишкові рецидиви і в край рідко усередкишкові (10,2±1,3% і 0,6±0,3%, Р<0,05). Переважна більшість рецидивів після СЗО (79,2-85,0%) локалізувалася по лініях швів анастомозів (після ЧЧР і ЧАР) і ушитої кукси прямої кишки (після ОГ). Відзначено достовірну різницю в частоті усередкишкових рецидивів, що виявлялись в області анастомозів (після ЧЧР, ЧАР і ОГ) і колостоми (після ОГ і ЧПЕ) - 7,8±0,9% і 0,5±0,3% (Р<0,05). Для визначення джерела усередкишкових рецидивів, була вивчена ЧР у залежності від дистальної границі резекції прямої кишки після 935 СЗО; і проведене патогістологічне вивчення дистальної і проксимальної лінії резекції прямої кишки в 50 вилучених макропрепаратах після ЧАР і ОГ при котрому у 12 випадках глибина інвазії пухлиною кишкової стінки відповідала параметру Т3, а в 38 - Т4. На підставі протоколів операцій, вироблених у клініці, дистальна границя резекції вироблялася не менш чим на 3-5 см. від нижнього краю пухлини. У результаті аналізу ЧР було встановлено, що рецидиви виявлялися однаково часто, як при видаленні 3 см. кишкової стінки нижче пухлини (8,5±2,6%), так і при розширенні границі резекції до 5 см. (8,0±1,5%) і більше (7,5±1,2%), тобто дистальна границя резекції прямої кишки не впливала на ЧР (Р>0,05). У жодному з 300 зрізів вивчених препаратів, по лініях резекції кишкової стінки (проксимальної і дистальної) не було виявлено пухлинного зросту. Отримані дані дозволили нам зробити