ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДАВИДОВА ЮЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 618.36: 612.017.1:616.441-006.6-059

ОПЕРОВАНА ЩИТОВИДНА ЗАЛОЗА ТА ВАГІТНІСТЬ
(патогенез, діагностика, профілактика ускладнень)

14.01.01 - акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ –2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий консультант : доктор медичних наук, професор ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач акушерського відділення екстрагенітальних захворювань вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік НАН України

ГРИЩЕНКО ВАЛЕНТИН ІВАНОВИЧ, Харківський державний медичний інститут МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор, член-кор. АМН України

ВЕНЦКІВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор ЧЕРЕНЬКО СЕРГІЙ МАКАРОВИЧ, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,

керівник хірургічного відділу

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1

Захист дисертації відбудеться “ 29 ” листопада 2005 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 27 ” жовтня 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Щитовидна залоза, яка значною мірою відповідає за адаптаційні процеси в організмі людини, є найбільш вразливим органом до екологічних впливів антропогенних факторів. Багатогранність і складність впливу природних факторів на діяльність щитовидної залози не дозволяє пояснити їх механізми із примітивних спрощених позицій через постійну зміну екосфери Э.П.Касаткина, 1997; М.М.Шехтман, 1999; И.И.Дедов, 2000; D.A.Bemben et al, 1997. Нормальний рівень тиреоїдних гормонів є необхідною умовою гармонічного функціонування організму жінки, тому що тироніни беруть участь в усіх видах метаболізму, впливають на статевий розвиток, менструальну функцію, овуляцію, поведінкові реакції A.Bishnoi, I.Sachmechi, 1996; A.E.Beer, J.Kwak, 2000. Гестаційний процес у жінки навіть без патології щитовидної залози дає значне навантаження на тиреоїдний гомеостаз і спричиняє транзиторну функціональну та морфологічну перебудову, що пояснюється появою дефіциту йоду у вагітної, а також стимулюючою дією хоріонічного гонадотропіну W.M.Burch, 1994; R.S.Brown et al., 1996. Стан гіпотиреозу під час вагітності не дозволяє забезпечити збільшення потреби в тиронінах, що є необхідним для ефективного завершення вагітності і правильної закладки органів та систем плода.

Поширеність захворювань щитовидної залози (ЩЗ) у жінок під час вагітності продовжує зростати, що, безсумнівно, визначає стан фізичного і психічного здоров'я підростаючого покоління. В Україні більше 40 тисяч людей хворих на гіпотиреоз, їхня кількість щорічно збільшується на 1000 осіб Т.М.Алиева, 1995; Г.А.Мельниченко та спіавт, 2003; S.S.Falkenberry, 1998; M.Tronko et al.,1999. Екологічна і радіологічна обстановка в нашій країні ускладнюється, що сприяє росту частоти захворювань ЩЗ та міняє структуру тиреоїдної патології в бік зростання вузлових форм зобу і раку щитовидної залози. За останні роки несприятливу роль відіграє зміна характеру харчування: зниження майже в 10 разів споживання морської риби та морепродуктів, багатих на йод, а також м'яса і молочних продуктів, вміст йоду в яких є відносно високий Е.И.Трофимов, 1997; Н.Д.Тронько, 1999; О.Н.Харкевич, 2002; C.M.Grossman, 1996; D.Glinoer, 2000.

Поза вагітністю зміни тиреоїдного гомеостазу можуть стати причиною порушень стероїдогенезу, що призводить до відхилень в перебігу менструального циклу Э.С.Тотоян,1994; J.E.Arbelle, A.Porath, 1999. Водночас, в сучасній літературі практично не висвітлені питання щодо репродуктивного здоров’я жінок після лікування раку ЩЗ. Найнебезпечнішим наслідком зниження функції ЩЗ є ризик порушень розвитку нервової та інших систем плода, що спричиняє інвалідизацію дитини, тому визначення таких проблемних питань зумовлює необхідність адекватної оцінки тиреоїдного гомеостазу протягом вагітності на ранніх термінах, що дозволяло б провести ранню корекцію гіпофункції ЩЗ у матері, а також оцінити за допомогою лабораторних даних ефективність проведеної корекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Тема затверджена на основі наказу Міністерства з питань надзвичайних ситуацій і в справах потерпілих від наслідків аварії на Чорнобильській АЕС: “Вивчити динаміку стану здоров’я радіаційно постраждалого населення України з позиції єдиної біологічної системи “мати-плацента-плід-дитина” (№ державної реєстрації 01.96U016153, ЧД 01.96) та “Науково обґрунтувати та розробити систему спостереження за станом репродуктивної функції жінок, опромінених в дитячому віці та розробити комплекс оздоровчих заходів щодо покращання стану здоров’я їх дітей” (№ державної реєстрації 01.99U 004108, ДЧ 19.00.20.00.01.99).

Мета дослідження. Зниження частоти акушерських та перинатальних ускладнень у жінок, оперованих на щитовидній залозі, на основі розробки концепції патогенетичних механізмів їх розвитку щодо збереження репродуктивного здоров’я та успішної реалізації їх дітородної функції.

Задачі дослідження.

1. Провести аналіз перебігу вагітності, пологів та характеру постнатальної адаптації новонароджених у жінок, оперованих на щитовидній залозі. Дати оцінку психоемоційного стану таких жінок.

2.Вивчити стан тиреоїдного гомеостазу залежно від патології, поза та під час вагітності.

3.Вивчити функціональний стан фето-плацентарного комплексу в динаміці вагітності.

4.Дослідити стан матково-плацентарного, плодово-плацентарного кровообігу у жінок, оперованих на щитовидній залозі, для визначення стану плода та тактики ведення вагітності.

5.Дати оцінку морфологічним особливостям структур плацентарного бар'єру, експресії рецепторів до прогестерону, естрадіолу, а також маркерів проліферації та онкогенезу у цих структурах.

6.Розробити протокол преконцептуального консультування жінок, оперованих на щитовидній залозі, з урахуванням характеру патології та оперативного втручання

7.Патогенетично обґрунтувати та розробити комплекс медикаментозного супроводу вагітності, спрямованого на корекцію тиреоїдного гомеостазу, профілактику ускладнень вагітності, розвитку плода та вивчити його ефективність.

8.Провести аналіз катамнезу жінок, оперованих на щитовидній залозі, та їх дітей на протязі 1 року після пологів.

9.Запровадити систему організаційних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів з метою збереження репродуктивної функції жінок, оперованих на щитовидній залозі

Об'єкт дослідження – перебіг вагітності і пологів у жінок, які були оперовані на щитовидній залозі, стан здоров’я їх дітей.

Предмет дослідження - тиреоїдний гомеостаз, гіпофіз-щитовидна залоза-гонади, фетоплацентарний комплекс, психоемоційний стан жінок, ультразвукова фетометрія, плацентометрія, матково-плацентарно-плодовий кровообіг, морфологія та імуногістохімія плаценти, стан новонародженого і дитини раннього віку.

Методи дослідження - клінічні, інструментальні, радіоімунологічні, імуноферментні, біохімічні, морфологічні, морфометричні, імуногістохімічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексного обстеження в динаміці вагітності отримано нові дані про стан систем тиреоїдної, гіпофізарно-наднирникової, гіпофіз-щитовидної залози, кальцієво-фосфорного гомеостазу, психоемоційного статусу, що відіграють вирішальну роль у формуванні адаптаційних процесів системи мати-плацента-плід–новонароджений в залежності від характеру тиреоїдної патології, ступеня тяжкості розладів тиреоїдного гомеостазу, адекватності корекції тиреоїдної недостатності, об’єму хірургічного втручання. Доведено тісний взаємозв’язок між рівнем функціонування цих систем, станом фето-плацентарного комплексу та адаптацією новонародженого.

Вперше проведено дослідження в структурах плаценти експресії рецепторів до прогестерону (PR), естрадіолу (ER), експресії канцерембріонального антигену (CEA), ядерного антигену клітинної проліферації (PCNA) у жінок, оперованих на щитовидній залозі. Результати цього аналізу разом з даними морфологічних досліджень дозволили розкрити механізми раннього формування плацентарної недостатності, вперше в акушерській тиреодології створити концепцію доімплантаційної профілактики, стратегію корекції порушень у першому та другому триместрах гестації.

Розроблено принципово нові підходи до лікування жінок, оперованих на щитовидній залозі, тактику ведення у них вагітності, пологів, післяпологового періоду (патент України “Спосіб профілактики та лікування гіпоксії плода у жінок, оперованих на щитовидній залозі” (№45587 А, А61К31/00) ). Обґрунтована та патогенетично орієнтована система збереження репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на щитовидній залозі, зокрема після комбінованого лікування раку щитовидної залози (патент України “Спосіб ранньої діагностики некомпенсованих порушень тиреоїдного гомеостазу у жінок, оперованих на щитоподібній залозі” (№5689, А61В10/00)).

Практичне значення одержаних результатів. Визначено критерії ранньої діагностики порушень тиреоїдного гомеостазу в період вагітності у жінок, оперованих на щитовидній залозі. Розроблена система організаційних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів щодо збереження репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на щитовидній залозі, яка включає преконцептуальне консультування, тактику ведення вагітності, пологів, неонатального періоду та періоду раннього дитинства.

Розроблено та впроваджено комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних, оперованих на щитовидній залозі, з урахуванням характеру тиреоїдної патології, об’єму хірургічного втручання, терапії, що передувала до вагітності.

Запропонована система організаційних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів дозволяє істотно покращати перебіг вагітності та пологів, знизити частоту перинатальних ускладнень у жінок, оперованих на щитовидній залозі, а також дає можливість реалізувати фертильну функцію після комбінованого лікування раку щитовидної залози, народити дитину без успадкованої та вродженої патології, запобігти погіршенню стану їх здоров’я.

Впровадження результатів дослідження. Розділ у посібнику для лікарів “Особливості перебігу вагітності, пологів, стан новонароджених та проявів соматичної, психоневрологічної патології в дітей, радіаційно опромінених у зв'язку із Чорнобильською катастрофою” (Київ, 1997).

Результати проведених досліджень, клінічних розробок, схем профілактики та лікування впроваджені в лікувальну практику родопомічних установ м. Києва, Черкаської, Закарпатської, Київської областей, м. Чернівці, м. Дніпропетровськ.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються на курсах стажування та інформації при Інституті ПАГ АМН України з проблем “Актуальні питання екстрагенітальної патології вагітних”.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отриманні наукових даних є основним. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання, методи рішення поставлених завдань та напрямки проведення наукових досліджень. Особисто проведено клініко-параклінічне обстеження 209 вагітних та 42 невагітних жінок, оперованих на щитовидній залозі; аналіз перебігу ранньої неонатальної адаптації новонароджених, катамнезу жінок і дітей протягом 1 року після пологів.

Патогенетично обґрунтована та розроблена поетапна диференційована система реабілітації репродуктивної функції жінок, оперованих на щитовидній залозі, з урахуванням характеру лікування попередньої тиреоїдної патології. Проведено статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів. Сформульовано всі положення і висновки, інтерпретовані отримані результати, розроблено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, патенти.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на конгресах Всесвітньої Федерації акушерів-гінекологів (Копенгаген, 1997; Сант'яго-де-Чілі, 2003), конгресах Європейської Асоціації акушерів-гінекологів (Гранада, 1999; Базель, 2000; Мальме, 2001), ХІ з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001 р.), Пленумах асоціації акушерів-гінекологів України (1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004), науково-практичній конференції “Актуальні питання в діагностиці і лікуванні захворювань щитовидної залози” (Тернопіль, 2002), наукових конференціях Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (2000, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано: 1 розділ у колективній монографії “Чернобыльская катастрофа. Состояние здоровья женщин и детей”, 38 наукових праць (з них – 17 у фахових журналах, 4 статті у збірниках наукових праць, 15 матеріали і тези конференцій). Отримано 2 патенти на винахід . В авторефераті наведено 27 наукових праць.

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 326 сторінках тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Перелік використаних джерел налічує 401 найменувань, з них 111 вітчизняних та 290 іноземних авторів, що займають 41 сторінку. Робота ілюстрована 18 рисунками та 17 таблицями, які займають 35 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань обстежено 259 вагітних жінок. Перебіг вагітності та пологів досліджено у 75 жінок, оперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ (1 група), і у 134 жінок, оперованих з приводу раку щитовидної залози (2 група). У них вивчена функція фетоплацентарного комплексу (ФПК), психоемоційний статус, стан тиреоїдного гомеостазу, ультразвукова фетометрія та плацентометрія в скринінгові терміни, допплерометрія, гормональна кольпоцитологія, визначення рівнів біохімічних маркерів спадкової патології. Групою контролю стали 50 здорових вагітних жінок (3 група).

Поза вагітністю обстежено 42 жінки (4 група), які були оперовані на ЩЗ раніше, у них визначався стан тиреоїдного гомеостазу, гормональне забезпечення в середині фолікулінової та середині лютеїнової фаз менструального циклу, гормональна кольпоцитологія. В цій же групі жінок визначався характер кровообігу в яєчникових і маткових артеріях у середині фолікулінової і лютеїнової фаз циклу. Групою контролю стали 30 здорових жінок (5 група). Вивчено характер перебігу ранньої неонатальної адаптації у 158 новонароджених від матерів з прооперованою ЩЗ. Катамнез протягом 1 року після пологів вивчено у 72 жінок та їх дітей.

Дослідження стану тиреоїдного гомеостазу в системі мати-плацента-плід-новонароджений проведено на підставі визначення рівня тиреотропного гормону гіпофізу (ТТГ), гормонів щитовидної залози – вільна фракція тироксину (вТ4), трийодтиронін (Т3) імуноферментним та радіоімунологічним методами за допомогою стандартних наборів. У новонароджених визначалися рівні ТТГ, вТ4, Т3 на 4-5 добу після народження. Поза вагітністю та у першому триместрі гестації визначався рівень антитиреоїдних антитіл - антитіла до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО), антитіла до тиреоглобуліну (АТТГ).

Для оцінки функціонального стану ФПК проведено дослідження вмісту прогестерону, естрадіолу, плацентарного лактогену, кортизолу (радіоімунологічним методом). Проводилося вивчення індексів гормональної кольпоцитології в піхвових мазках за методом Шора.

У сироватці крові жінок визначалися рівні біохімічних показників спадкової патології (плазменного протеїну, асоційованого з вагітністю (PAPP), альфафетопротеїну (АФП), бета-хоріогонічного гонадотропіну людини (ХГЛ)).

Рівні загального кальцію і неорганічного фосфору визначалися в крові обстежених вагітних у третьому триместрі вагітності. Ці ж показники в сироватці крові новонароджених досліджувалися на 4-5 добу життя. Отримані дані порівнювалися з показниками кальцієво-фосфорного обміну у здорових новонароджених.

Особливості психоемоційної сфери вагітних та вплив психокорекції на показники психічного здоров'я обстежених жінок досліджено за допомогою багатопрофільного запитальника FPI, тестування проводилося з використанням дидактичних матеріалів. Жінки одержували роздруковані варіанти тестів і відзначали свої відповіді. Обробка результатів тестування проведена за допомогою програми PSV-01 (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, American Psychiatric Association, 1994). Дослідження психоемоційної сфери проведено у 105 жінок, які були оперовані на щитовидній залозі, у другому триместрі вагітності.

Функціональний стан плода визначався за допомогою ультразвукового сканування на апараті Aloka-2000 в 1 триместрі вагітності, у скринінгові терміни гестації, а, при необхідності, за показаннями. Для оцінки характеру матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігу використовувалося кольорове допплерівське картування, з обчисленням індексу резистентності (RI) і пульсаційного індексу (PI) у маткових артеріях, артеріях пуповини, середньо-мозковій артерії, аорті, венозній протоці (d.venosus) плода. Проводилась ультразвукова фетометрія та плацентометрія в 2 і 3 триместрах вагітності.

Для гістохімічного та морфологічного дослідження плацент шматочки останніх фіксувалися в 10 % розчині нейтрального формаліну, заливалися в парафін. Зрізи забарвлювали гематоксилін-еозином за методом Ван-Гізон. Проводилось морфометричне дослідження плацент для вивчення мікроциркуляторного русла ворсин. Щільність розподілу перетину судин визначалась методом квадратів Салтикова: у кожному спостереженні досліджувалося 294 квадрати. Питомий об’єм судин (V) визначався точковим методом полів Глаголєва в 6 полях зору по 196 точок у кожній.

Для імуногістохімічних досліджень на визначення естрадіолових (ER) і прогестеронових рецепторів (PR), ядерного антигену клітинної проліферації (PCNA), раковоембріонального антигену (CEA) відразу після народження посліду вирізався шматочок плаценти 2х2 см по всій товщині і фіксувався в забуференому формаліні. Використовувались відповідно первинні моноклональні антитіла Clone 1D5, Clone 1 A6, антитіла до PCNA, кролячі антитіла до CEA Code N1503.Протокол забарвлення (стандартний протокол Dako LSABr2 Peroxidase Kit): депарафінізація шматочків тканини на скло, блокування ендогенної пероксидази 3% розчином перекису водню, обробка предметного скла водою, блокування первинних моноклональних антитіл фірми DAKO (Данія) на одну годину.

Отримані дані оброблено методами варіаційного, графічного аналізу з використанням критеріїв Стьюдента, Фішера, стандартних і спеціалізованих комп'ютерних програм.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження показали, що серед обстежених вагітних переважали жінки активного фертильного віку - від 18 до 25 років. В групі жінок, оперованих з приводу раку щитовидної залози, 40,3% перебували у віці до 20 років, тобто оперативне втручання і послідуюча комбінована терапія у них відбувалися в період формування та становлення репродуктивної функції, а на момент аварії на Чорнобильській АЕС вони були раннього дитячого чи шкільного віку. Відзначаються розлади менструального циклу і симптоми, пов'язані з дизфункцією регуляторних циклічних гормональних процесів у репродуктивній системі значно частіше, ніж у жінок контрольної групи. Причому в 2 групі частіше, ніж у 1 групі, зустрічається альгоменорея (20,1 і 16,0%, відповідно), наявність міжменструальних виділень (14,7 і 10,7%, проти 3,3% в контрольній групі), передменструальний синдром (24,8 і 5,3%, проти 3,3%). В обох основних групах виявлена висока частота хронічних запальних захворювань жіночої репродуктивної сфери: хронічний аднексит у групі жінок, оперованих з приводу раку ЩЗ, зустрічається в 2,6 рази частіше, ніж у контрольній групі, а в групі жінок, які були оперовані з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, - в 1,4 рази. Кольпіт відмічено у жінок 2 групи в 2,6 рази частіше, а у жінок 1 групи - в 1,6 рази частіше, ніж у контрольній групі. Така висока частота запальних захворювань статевих органів має негативний вплив на реалізацію репродуктивної функції в даних групах жінок, постає причиною безплідності, порушень ранньої гестації, тому обумовлює необхідність проведення комплексу заходів з профілактики подібних ускладнень поза вагітністю.

Аналіз перебігу вагітності у жінок, оперованих на щитовидній залозі, показав, що найчастішим ускладненням виявилась загроза її переривання, починаючи з ранніх термінів вагітності. Так, в 1 групі цей показник склав 53,8%, 32,7%, 23,1% відповідно по триместрах, а в 2 - 71,3%, 72,2%, 35,2%. Слід відмітити високу частоту раннього токсикозу у обох групах - 23,1 і 21,7 %. Досить рано виникають гіпертензивні ускладнення вагітності: в другому триместрі в 1 групі прееклампсія спостерігалась у 3,8% жінок, в третьому – у 20,4%; в 2 групі ці показники скали 4,6 і 24,6%. Окрім того, звертає на увагу досить висока частота анемії : в 1 групі - 5,7%, 34,6%, 15,4% , а в 2 - 18,6%, 30,6%, 24,1% відповідно по триместрах.

Слід зазначити, що загроза гіпоксії плода виявлена у 20,1% жінок 2 групи , а в 1 групі – у 17,6%.

Найпоширенішими ускладненнями пологів виявились слабкість пологової діяльності (13,5 і 16,7%), загроза гіпоксії плода (15,4 і 17,6%), несвоєчасний вилив навколоплодових вод (15,4 і 23,3%), підвищена крововтрата (9,6 і 10,2%) , відповідно в 1 та 2 групах.

Розродження шляхом кесарева розтину проведено у 5,33% жінок 1 групи, з них в 1,33% випадків у зв'язку з передчасним відшаруванням нормально розташованої плаценти, за невідкладними показаннями з боку плода - 4,0%. Оперативне розродження проведено у 7,9% жінок 2 групи, з них у плановому порядку - 2,4%, за невідкладними показаннями з боку плода - 3,1%.

У жінок 1 групи 92,0% дітей народились доношеними в терміні 38-40 тижнів, передчасні пологи в терміні 36-37 тижнів відбулися у 4 % жінок і в 34-35 тижнів також у 4% жінок.

В 2 групі 74,8% дітей народились доношеними в терміні 37-38 тижнів, 25,2% - від передчасних пологів в терміні 34-36 тижнів. Перинатальних втрат не було. Слід звернути увагу на високу частоту народження дітей з оцінкою по шкалі Апгар 7 балів на першій хвилині – 44,4% в 1 групі - , а в 2 – 77,8%, причому підвищення оцінки на 5 хвилині не відбулось у 23,8 та 60,0% дітей відповідно, тобто період негайної адаптації до позаутробного життя відбувався зі значними відхиленнями.

Таким чином, у жінок, оперованих на ЩЗ, зростає частота акушерських та перинатальних ускладнень, частішим стає народження дітей в стані легкої асфіксії, зокрема в групі жінок, оперованих з приводу раку ЩЗ.

Вивчення психоемоційного стану при первинному зверненні показало, що 70,1% жінок 2 групи виражали стурбованість з приводу ймовірності народження в них хворої дитини, найчастіше під впливом дозвільних розмов і відсутності достовірної інформації від медичних працівників, 48,3% побоювалися ускладнень основного захворювання (можливості метастазів), 50,0% були не впевнені у своїх можливостях виносити вагітність, 46,7% приховували від чоловіка або його родичів характер захворювання, обсяг операції, проведення радіойодтерапії. Серед жінок, які були оперовані з приводу доброякісних пухлин ЩЗ, найчастіше сумніви відносно можливості народження здорової дитини висловлювали ті жінки, в яких оперативне втручання проводилося у зв'язку з дифузним токсичним зобом і аутоімунним тиреоїдитом: побоювання народити дитину з уродженим гіпотиреозом зустрічалися в 24 (53,3%) жінок, побоювання розвитку ускладнень основного захворювання відзначали 18 жінок (40,0%).

Багатопрофільний запитальник дозволив вивести основний профіль жінок 1 та 2 груп, у порівнянні зі здоровими жінками в період до настання вагітності та у період гестації. Привертає увагу підвищений рівень невротичності, спонтанної агресивності, дратівливості, емоційної лабільності (рис.1). У жінок другої групи знижена врівноваженість і трохи завищена депресивність. В той же час не відмічено достовірної різниці в показниках екстравертності-інтровертності, відкритості або сором'язливості. Дані зміни пояснюються тим негативним фоном, що вносить у психологічний профіль основне захворювання.

Дослідження спонтанної агресивності не виявили достовірних розходжень у вагітних жінок (група 1 - 4,1±0,21, група 2 - 4,2±0,03, група 3 - 4,4±0,21). Показники спонтанної агресивності у невагітних жінок трохи нижчі - 3,4±0,11 (різниця між показниками в групах вагітних жінок достовірна, p<0,05). Отже, вагітність супроводжується деяким підвищенням рівня спонтанної агресивності, що в принципі може пояснюватися формуванням захисної материнської поведінки.

При проведенні УЗД ЩЗ у 134 жінок 1 групи не визначено залишкової тканини. Серед 69 жінок, які були оперовані в об’ємі субтотальної резекції ЩЗ, виявлено, що в 37,6% жінок об’єм тиреоїдного залишку склав 2,8-3,8 см3, в 49,3% - 3,9 – 6,5 см3, і в 13,1% - 7,0-7,6 см3. У тиреоїдних залишках наявності кіст або вузлів не діагностовано. В 20,3% жінок виявлена підвищена гідрофільність тканини ЩЗ. Збільшення об’єму ЩЗ до 30% від початкового в динаміці вагітності діагностовано у 30,4% вагітних.

У здорових вагітних в першому триместрі під впливом гіперстимуляції ЩЗ хоріонічним гонадотропіном рівень ТТГ знижується, а продукція тироксину підвищується, а наприкінці вагітності рівень ТТГ та тироксину зростає (відповідно 1,19±0,100 і 2,89±0,91 мМО/мл; 10,96±0,69 і 13,94±0,69 пмоль/л), що необхідно для подолання пологового стресу.

У жінок обох груп, які були оперовані на ЩЗ, визначено більш високі рівні ТТГ у порівнянні з контрольною групою, особливо в першій половині вагітності (табл.1). У 10,7% жінок 1 групи виявлено рівень ТТГ, характерний для маніфестного гіпотиреозу (7,8±1,2 мМО/мл), рівень вТ4 (8,6±1,4 пмоль/л).

Усім жінкам 2 групи у післяопераційному періоді призначався левотироксин у дозах, що дозволяють провести супресію вироблення ТТГ гіпофізом (0,1-0,4 мМО/мл). Однак, в 2 групі жінок у першому триместрі спостерігалась велика різниця у концентрації в крові TТГ (від 0,017 мМО/мл до 49,9 мМО/мл), що пов'язано з неможливістю екстратиреоїдних респонс-систем адекватно функціонувати в умовах зміненого метаболізму організму вагітної.

З представлених даних видно, що має місце повна корекція післяопераційного гіпотиреозу у таких жінок, однак, немає підтвердження супресії вироблення ТТГ, тому зниження дози левотироксину вагітним після комбінованого лікування РЩЗ є недоцільним.

З огляду на високу частоту субклінічного й маніфестного гіпотиреозу у вагітних, прооперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, відсутність адекватного гормонозаміщення в першому триместрі вагітності, що є критичним для формування ЦНС і ЩЗ плода, проведено дослідження вмісту ТТГ і тироксину в пуповинній крові (див. табл.1). Рівень ТТГ в пробах основних груп був вдвічі менший за показник контрольної групи, а рівень вТ4 достовірно нижчий (p<0,05). Порушення тиреоїдного гомеостазу пов’язані з ускладненнями перебігу екстреної неонатальної адаптації, можливим розвитком вродженого гіпотиреозу у новонароджених і потребують проведення невідкладних заходів по корекції явищ дезадаптації (недостатнього утримання температури тіла, частоти проявів мікроциркуляторних порушень, токсико-алергічного синдрому, кон’югаційної жовтяниці, гастроінтестинального синдрому, частоти яких в 2-3,5 рази перевищує аналогічні показники новонароджених від здорових матерів). Проведене дослідження тих же гормонів у новонароджених дозволяє виключити у них вроджений гіпотиреоз, а отримані дані можна розцінити як дисоціацію гіпофізарно-тиреоїдної функції.

Дослідження тиреоїдного статусу і концентрації кортизолу у новонароджених на 4-5 добу життя свідчить про особливості гормональної адаптації дітей від матерів, оперованих на ЩЗ, при цьому існує певна залежність від характеру пухлини, об’єму оперативного лікування (табл.2.)

Так, рівень ТТГ у дітей від матерів після лікування РШЗ вдвічі менший показників у новонароджених від матерів після лікування доброякісних пухлин. У новонароджених від матерів, оперованих в зв’язку за доброякісними захворюваннями ЩЗ (ДЗЩЗ), немає значної різниці концентрації ТТГ з показником контрольної групи, але чітко визначається тенденція до зниженої продукції ТТГ без відповідного підвищення синтезу тироксину. Концентрація тироксину вірогідно вища у дітей від матерів після лікування РЩЗ. При співставленні даних стосовно оперованих в об’ємі тиреоїдектомії при РЩЗ та ДЗЩЗ виявлено, що показники адаптації тиреоїдної системи у дітей від жінок, оперованих з приводу ДЗЩЗ, наближаються до контрольних, а в групі дітей від матерів 1 групи ці показники свідчать про виснаження тиреоїдних гормонів, які відповідають за ургентну терморегуляцію, стимуляцію компенсаторно-пристосовних систем, тобто на етапі пізньої вагітності ресурсів тиронинів не накопичено. Вміст кортизолу в усіх дітей вірогідно вищий показника в контрольній групі, тобто всі діти перебували в стані підвищеного стресу в перші дні життя.

Таким чином, у жінок 1 групи в першій половині вагітності виявлено лабораторні ознаки зниження функції ЩЗ, а у жінок 2 групи - ознаки недостатності дози левотироксину для супресії синтезу ТТГ, що дає підставу рекомендувати підвищення дози левотироксину в ранні терміни вагітності, ретельний контроль рівня ТТГ, динамічну корекцію дози упродовж вагітності. У новонароджених від матерів обох груп мають місце певні гормонально-метаболічні порушення: відсутність значного підвищення рівнів ТТГ та вільного тироксину протягом перших діб життя, які необхідні для забезпечення ургентного пристосування дитини до позаутробних умов існування, перебування у стані підвищеного стресу, про що свідчить значне підвищення рівня кортизолу у таких дітей.

Аналіз динаміки гормоносинтезучої функції плаценти (табл.3) показав, що в жінок 1 та 2 групи є відставання в темпах приросту основних плацентарних і фетальних гормонів.

Слід відмітити значне підвищення рівня естрогенів (Е2) в першому триместрі вагітності та зниження рівня прогестерону (П), що пояснює наявність високої частоти загрози переривання вагітності у жінок 1 та 2 груп. Вміст білкового гормону плацентарного лактогену (ПЛ) значно знижений протягом усієї вагітності, що свідчить про зниження білоксинтезуючої функції плаценти. Визначається підвищення рівня стресового гормону кортизолу.

В першому триместрі вагітності патологічні типи кольпоцитограм спостерігались у 70,9% жінок 2 групи і у 65,3% жінок 1 групи та були репрезентовані мазками естрогенного типу. Кількість поверхневих клітин досягає 50%, індекс каріопікнозу – 42%, еозинофілії – 40%. Відхилення кольпоцитологічних індексів від норми коливалось від 6 до 42%. В другому триместрі вагітності кольпоцитологічні зміни мали місце у 73,9 та 69,3% жінок 2 та 1 груп. Причому у 29,8% жінок 2 групи та у 33,3% жінок 1 групи виявлені ознаки атрофії вагінального епітелію, число парабазальних клітин сягало 0,5-1%, що свідчить при цитологічні прояви внутрішньоутробної гіпоксії плода на фоні кольпоцитологічних ознак прогестеронової недостатності. Атрофічні зміни піхвового епітелію не мали тенденції до зменшення у динаміці гестації. В третьому триместрі вагітності вони виявлялись у 51,5% жінок 2 та у 40,0% жінок 1 групи. Показник парабазальних клітин склав 0,3-0,5 до 2,0-2,5%. Виявлені зміни кольпоцитологічних показників та кількісних значень гормонів в сироватці крові свідчать про раннє формування плацентарної недостатності, зниження чутливості органів-мішеней, формування патології на рецепторному рівні. Аналізуючи отримані дані, можна зробити висновок, що у жінок 1 та 2 групи визначаються ознаки початкової плацентарної недостатності вже в першому триместрі вагітності, які мають тенденцію до прогресуючого наростання в динаміці вагітності. Враховуючи, що в абсолютній більшості в основі плацентарної недостатності лежать зміни тиреоїдного гомеостазу у жінок, оперованих на ЩЗ, нами, на основі отриманих даних розроблена концепція патогенетичних механізмів її розвитку (рис.2). Зміни гормонів ФПК передують клінічним проявам за 2-4 тижні, що дозволяє провести ранню корекцію розвитку можливих ускладнень.

Усім жінкам 1 та 2 груп проводилось визначення альфафетопротеїну (АФП), бета-хоріогонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), плазменного протеїну, асоційованого з вагітністю (PAPP) у терміні 10-12 тижнів і 16-18 тижнів. В жодному випадку не виявлено ознак успадкованої патології у плода. Зниження концентрації РАРР у жінок 1 та 2 груп перебувало в межах референтних значень, тому можна говорити про нього, як про маркер ризику розвитку плацентарної недостатності, а не про маркер хвороби Дауна. Виявлено загальну закономірність у динаміці синтезу АФП у жінок 1 та 2 груп - зниження в першому триместрі та значне підвищення в другому (відповідно 4,3±0,9; 36,7±10,5 та 4,5±0,8; 41,6±11,3). Це пов'язано з тим, що більшість вагітних звернулися за медичною допомогою в терміні близько 14-16 тижнів, тобто були негайно вжиті лікувально-профілактичні заходи, які й дозволили скоригувати обмінну функцію ФПК.

Результати ультразвукової діагностики ускладнень перебігу вагітності в жінок 1 та 2 групи свідчать про високу частоту загрози переривання вагітності, починаючи з першого триместру. В жодної жінки досліджуваних груп не помічено розширення комірцевого простору, що дозволяє запідозрити на ранніх етапах уроджену ваду плода і провести інвазивну пренатальну діагностику.

Аналіз результатів допплерометрії, проведеної на 28-33 тижнях вагітності, показав, що у жінок, які були прооперовані на ЩЗ, існують порушення гемодинаміки в системі “мати-плацента-плід”, про що свідчить достовірне збільшення резистентності в судинах основних ланок матково-плацентарно-плодового кровообігу. У цих жінок змінені практично всі показники, які відображають гемодинаміку матки, плаценти та плода: збільшується в порівнянні з показниками здорових вагітних пульсовий індекс (ПІ) в маткових артеріях (1,520±0,063 проти 1,345±0,074, p<0,05), резистентний індекс (РІ) та ПІ артерій стінки матки (відповідно 0,365±0,015 проти 0,302±0,021 та 0,468±0,022 проти 0,446±0,035,p<0,05), плаценти (відповідно 0,385±0,024 проти 0,321±0,031 та 0,498±0,023 проти 0,467±0,024, p<0,05) і аорти плода (відповідно 0,809±0,013 проти 0,731±0,064 та 1,755±0,067 проти 1,502±0,086, p<0,05); значно збільшується частота наявності двосторонньої діастолічної вирізки (40 % проти 20 % у вагітних контрольної групи). Особливо слід відзначити достовірне підвищення судинного тонусу в артеріях пуповини (ПІ склав 0,987±0,037 проти 0,935±0,026, p<0,05) й збільшення максимальної швидкості кровообігу у венозній протоці (49,68±2,23 проти 38,55±1,95, см/с, p<0,05). Виявлено також достовірне розходження між показниками кровообігу в басейні середньомозкової артерії плода у вагітних, оперованих на ЩЗ, і здорових вагітних (ПІ склав 1,500±0,041 проти 1,353±0,040, p<0,05), яке можна розглядати як компенсаторно-адаптивну реакцію, спрямовану на збереження шляхом централізації кровообігу життєво важливого органу - мозку плода.

Проведено дослідження особливостей матково-плацентарної та плодової гемодинаміки на 37-38 тижнях вагітності у жінок, прооперованих на ЩЗ, в залежності від корекції гіпофункції ЩЗ і терміну вагітності, в якому ця корекція була проведена. Наявність некоригованого гіпотиреозу відіграє немаловажну роль у взаємовідносинах материнського організму і плода. Виявлено, що при зниженні функції ЩЗ страждає кровообіг в артеріях плаценти і у басейні середньомозкової артерії плода. Чим раніше була розпочата корекція гіпофункції ЩЗ, тим менше проявів порушень кровообігу відзначено на 37-38 тижнях вагітності, тим менше гіпоксичних розладів у плода.

Найбільшу тенденцію до порушень показників, характерних для зниження концентрації кисню, який постачається плоду, виявлено в групі вагітних, де ознаки гіпоксії плода виявлялися в терміні до 23 тижнів. У цих випадках в порівнянні з контрольною групою відмічено значне підвищення пульсового та резистентного індексів в маткових артеріях, артеріях стінки матки, плаценти і аорті плода (p<0,05). Ця тенденція зберігається протягом всієї вагітності і свідчить про значне порушення матково-плацентарного кровообігу. Ранньою доклінічною ознакою гіпоксії плода і критерієм для включення вагітної в групу підвищеного ризику по розвитку перинатальної патології можна вважати підвищення максимальної швидкості кровообігу у венозній протоці. Помічено, що народження дітей з найнижчою оцінкою за шкалою Апгар припало на групу, в якій помічено ранні ознаки порушення матково-плацентарного і плодового кровообігу. Слід також зазначити, що в 1 і 2 групах більшість дітей народилися в стані асфіксії легкого ступеню, без підвищення оцінки за Апгар через 5 хвилин, що свідчить про порушення процесів адаптації у вирішальні моменти постнатального існування.

Морфологічні особливості структури плаценти в 1 групі свідчать, що будова ворсинок в 54 % спостережень відповідає терміну гестації 39-40 тижнів. У вагітних, в яких під час обстеження виявлялися ознаки лабораторного або клінічного зниження функції щитовидної залози, частота зустрічаємості ворсин з деструктивними змінами трофобластичного епітелію становить 28%. При цьому найбільш виражений гетероморфізм має місце в периферичних ділянках плаценти, характерним є різке розширення капілярів, периваскулярний набряк і стовщення базальної мембрани цитотрофобласту. В 24% плацент даної групи жінок виявлено гостре порушення кровообігу осередкового характеру у вигляді дрібних крововиливів на поверхні децидуальної оболонки і під нею, а також осередкові крововиливи в міжворсинчатий простір.

В окремих стовбурних ворсинках II і III порядку визначається повна облітерація артерій і артеріол з навколишніми ділянками псевдоінфарктів або замурованих фібриноїдом ворсин з проліферуючим цитотрофобластом. Відносний об’єм псевдоінфарктів у цій групі плацент збільшений стосовно контролю і становить 0,94±0,02 проти 0,7±0,01 ум.од. Гістостереометричний аналіз виявив достовірне збільшення епітелію ворсин (12,3±0,36 проти 10,0±0,03 ум.од у контролі) та зниження об’єму синцитіокапілярних мембран (1,2±0,03 проти 1,4±0,01 ум.од у контролі).

Компенсаторні процеси у вигляді компенсаторного ангіоматозу ворсинок і збільшення синцитіальних бруньок у І групі наближаються до контрольних показників. Виявлено, що у випадках, коли перебіг вагітності у жінок 1 групи ускладнюється загрозою переривання та прееклампсією, то співвідношення маркерів компенсації і декомпенсації функціональної здатності плаценти прогресивно зменшується, тому що ці процеси тісно пов’язані з станом функції ЩЗ.

В плацентах жінок 2 групи в 76,25% діагностована незрілість плацентарної тканини. Лише в 23,75% досліджень структури плаценти відповідали терміну гестації. У 45% плацент помічено варіант незрілості на зразок хаотично склерозованих ворсинок, при якому визначено склеротичні зміни строми. У цих випадках в ворсинках середнього калібру та термінальних зустрічається ізольований склероз, який характеризується збільшенням фібробластів у стромі ворсин з збереженням епітеліального покриву та окремих вузьких капілярів. При тотальному склерозі визначається повна відсутність епітелію й капілярів у ворсинках. Збільшення питомої ваги сполучної тканини, високий гістостереометричний показник строми ворсинок, що становив 37,5±0,75 ум.од, (контроль – 22,4±0,67 ум.од.,p<0,05), перешкоджає синусоїдальній трансформації капілярів, що веде до зменшення або повної відсутності синцитіокапілярних мембран (0,12±0,03 ум.од.; контроль 1,4±0,02 ум.од., p<0,05).Основною структурною особливістю плацент жінок даної групи була виражена тенденція до звуження просвіту та гіпертрофії медії, що чітко виявляється в артеріях і артеріолах стовбурних ворсин. Як в судинах пуповини, так і в стовбурних ворсинах, визначається закономірність: чим менший просвіт артерій і артеріол стовбурних ворсин, тим більше виражена ектазія вен і венул, які їх супроводжують, при відносно звичайній будові капілярного русла ворсин. В окремих стовбурних ворсинах II і III порядку визначена повна облітерація артерій і артеріол з характерною патологією дистально розташованих ворсин; вони повністю замуровані у фібриноїд із ізольованими клітинами проліферуючого цитотрофобласту. У таких ділянках епітелій ворсин повністю або частково відсутній, серед фібриноїдних мас є острівці, де зберігаються капіляри, нерідко заповнені еритроцитами. Подібні ділянки виключені з міжворсинчатого простору і являють собою патологічну реакцію з важливим внеском у хронічну плацентарну недостатність. У плацентах цієї групи жінок, у порівнянні з контролем, об’єм міжворсинчатого фібриноїду вірогідно збільшений (2,6±0,007 і 1,6±0,04 ум.од. відповідно, p<0,05), водночас знижується епітелій ворсин (8,5±0,25 і 10,0±0,03 ум.од., p<0,05). Однією з морфологічних особливостей будови плаценти таких жінок є стоншення лінії Нітабух, що має величезне значення для можливості реалізації супресії реакції відторгнення плода материнським організмом. Подібні морфологічні зміни в незрілих ворсинках виявлено в 70% плацент. У