АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

Іркін Олег Ігоревич

УДК: 616.127-005.8:616.124.2]-073.085

РАННЯ ПОСТІНФАРКТНА ДИЛАТАЦІЯ ПОРОЖНИНИ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА: ПРИЧИНИ ВИНИКНЕННЯ ТА МОЖЛИВОСТІ ПРОФІЛАКТИКИ

14.01.11 - "К а р д і о л о г і я"

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідувач відділом реанімації та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сиренко Юрій Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідуючий відділу симптоматичних гіпертензій, м. Київ;

доктор медицинских наук, профессор Тащук Віктор Корнійович, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики Буковинської державної медичної академії МОЗ України, м.Чернівці;

доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії і геріатрії, м. Київ.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології.

Захист відбудеться 29.03. 2005 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, .

Автореферат розісланий 26.02.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на значні успіхи медицини, з початку 70-х років та по теперішній час спостерігається несхильний зріст захворюваності на серцево-судинну патологію в усіх країнах світу, в тому числі і в Україні [В.М. Коваленко, 2003, E. Braunwald, 1992.]. Госпітальна летальність хворих на ГІМ в останні роки за даними досліджень з використанням механічної реваскуляризації складає 2-5%, при використанні фармакологічної реваскуляризації - 6-10%, тоді як у реальній клінічній практиці за даними регістрів вона залишається на рівні 13-27% [К.М. Амосова, 2003; C.-K. Wong, 2002; S.G. Ellis, 2000; B. Kuch, 2002; E. Braunwald, 1997; E.J. Topol, 2000]. Під час розвитку ГІМ в результаті структурного пошкодження виникає зміна геометрії порожнини ЛШ серця, що отримало назву ремоделювання ЛШ. Він починається в ранні строки ГІМ з розтягнення (expansion) зони інфаркту та супроводжується прогресуючою дилатацією порожнини ЛШ. Це призводить до втрати еліпсоїдної форми ЛШ, порушення сегментарної скоротливості його стінок та формування компенсаторної гіпертрофії неушкоджених ділянок міокарда [P. Gaudron, 1992, M.A. Pfeffer, 1990]. За даними тривалого спостереження у дослідженні [GISSI-3, 1994]було показано важливу роль постінфарктної дилатації порожнини ЛШ у прогнозуванні перебігу постінфарктного періоду. Розвиток постінфарктної дилатації порожнини ЛШ супроводжувався достовірним збільшенням як серцево-судинної, так і загальної смертності. Збільшення вірогідності виникнення серцевої недостатності та порушень серцевого ритму спостерігалося вже за наявності помірної постінфарктної дилатації ЛШ (кінцево-діастолічний індекс - > 60 мл/м2). [P.J. De Kam, 2002]. Широка доступність методу ехокардіографії у теперішній час забезпечує відносну простоту виявлення дилатації порожнини ЛШ у хворих ГІМ, тому даний метод є скринініговим для визначення прогнозу після ГІМ.

В теперішній час відомо, що для обмеження розміру ділянки пошкодження міокарда та профілактики наступної “експансії” зони некрозу та розширення порожнини ЛШ найбільш ефективними є методи реваскуляризації міокарда з використанням первинної коронарної ангіопластики (стентування) та фібринолітичної терапії стрептокіназою або тканинним активатором плазміногену [Marino P., 1992]. Разом з тим , навіть у випадку пізнього відновлення кровотоку, коли вже не вдається зберегти життєздатний міокард та обмежити зону некрозу ( в строки більше 6 годин від початку захворювання), повна прохідність артерії сприяє профілактиці дилатації порожнини ЛШ. Так в дослідженнях по профілактиці реоклюзій інфаркт-обумовлюючих коронарних артерій було показано значення збереження прохідності артерії в зменшенні вираженості постінфарктної дилатації порожнини ЛШ (навіть за відсутності рецидиву ГІМ та додаткового збільшення об’єму некрозу) [F. Nijland, 1997].

З сучасних позицій участь в активації процесів ремоделювання ЛШ грають не лише міокардиальні фактори, але й стан мікроциркулярного русла, інтерстиція. Сьогодні ми вже знаємо, що відновлення адекватного кровотоку по епікардиальним артеріям серця не завжди призводить до ефективної тканинної перфузії міокарда внаслідок розвитку феномену “невідновленого кровотока” (no-reflow phenomenon). З вказаних позицій стає зрозумілим, що з метою профілактики процесів раннього ремоделювання ЛШ (РПД порожнини ЛШ) дуже актуальними є нові підходи до лікування ГІМ. Такі підходи передбачають не тільки раннє відновлення кровопостачання міокарда та призначення препаратів, які впливають на ренін – ангіотензин - альдостеронову систему (інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типа або їх комбінації). Вони також полягають у проведенні агресивної антикоагулянтної, антиагрегантной терапії та використанні метаболічно активних агентів з метою покращення внутріклітинних енергетичних процесів, здійснення позитивного впливу на йонні канали мембран кардіоміоцитів, оптимізації функції ендотелію [B. Swynghedauw, 1999, R. Willenheimer, 2000]. Відсутність робіт, які б комплексно оцінювали причини виникнення РПД та можливості її профілактики, обумовлює актуальність даної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в межах наукової тематики відділу реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України “Вивчити чинники розвитку і прогресування ранньої постінфарктної дилатації лівого шлуночку серця, визначити шляхи її профілактики та методи корекції“ (№ держреєстрації 0104У003665), відповідальним виконавцем якої був дисертант.

Мета дослідження: оптимізація лікування хворих на гострий інфаркт міокарда шляхом вивчення ранніх маркерів розвитку, прогресування ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка серця та її попередження з використанням реваскуляризації міокарда, різних схем антикоагуляційної терапії та ад?ювантної кардіопротекторної терапії.

Задачі дослідження:

1. Оцінити взаємозв’язок клініко-анамнестичних даних та розвитку і прогресування ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка.

2. Визначити взаємозв’язок динаміки формування зони некрозу та стану коронарного резерву з процесом раннього постінфарктного ремоделювання.

3. Співставити вираженість та зворотність ураження міокарда, наявність життєздатного міокарда з частотою реєстрації ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда.

4. Оцінити взаємозв’язок вираженості процесів постінфарктного ремоделювання з рівнем маркерів запального процесу.

5. Оцінити вплив наявних медикаментозних та інтервенційних методів реваскуляризації міокарда на розвиток ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка та удосконалити їх.

6. Визначити можливість та ефективність використання блокаторів рецепторів ангіотензину II першого типу при інфаркті міокарда з ціллю профілактики розвитку ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка

7. Порівняти ефективність різноманітних препаратів мембранопротекторної дії відносно їх здатності до попередження розвитку ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка.

Об’єкт дослідження: хворі на гострий інфаркт міокарда, які поступили до відділення реанімації протягом перших 12 годин з моменту появи перших симптомів захворювання.

Предмет дослідження: рання постінфарктна дилатація порожнини лівого шлуночка у хворих ГІМ, зв’язок з клінічним перебігом захворювання, формуванням зони некрозу міокарда, станом коронарного кровообігу, вираженість запальної відповіді та можливості профілактики шляхом оптимізації фібринолітичної та антикоагулянтної терапії, кардіопротекторної терапії.

Методи дослідження: Поставлені задачі вирішувалися за допомогою клініко-інструментальних та лабораторних методів дослідження. Загальноклінічні данні були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізикального дослідження, проводились динамічна двомірна ехокардіографія, прикроватне та холтерівське моніторування ЕКГ, стрес-ехокардіографія з добутаміном, коронаровентрикулографія. Лабораторні дослідження включали визначення рівня маркерів запалення (С-реактивний білок (СРБ), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлини - альфа (ТНФ-), основних біохімічних показників крові, серійне визначення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК) та її МБ  фракції та визначення основних показників коагулограми.

Наукова новизна одержаних результатів: Вперше встановлено, що до головних факторів ризику розвитку РПД порожнини ЛШ відносяться: інфаркт міокарда в анамнезі, хронічна недостатність кровообігу в анамнезі, чоловіча стать хворих та передня локалізація інфаркту. У разі розвитку дилатації та дисфункції ЛШ протягом перших десяти діб ГІМ спостерігається більш пізній початок лікування інфаркту та менша частота використання методів реваскуляризації міокарда.

В разі розвитку РПД в перші 24 години та при комбінуванні РПД з дисфункцією ЛШ відмічається погіршення клінічного перебігу ГІМ ( наявність шлуночкових тахіаритмій, рецидування больового синдрому, рецидування інфаркту, наявність ГЛШН на протязі перших десяти діб ГІМ).

У хворих з РПД ЛШ рідше реєструється відкриття ІЗКА (за даними неінвазивного моніторування МБ-КФК) та збільшення часу гіперферментемії. Навіть за умов вдалої реваскуляризації міокарда у хворих з дилатацією порожнини ЛШ спостерігається більш пізній час досягнення піку МБ-КФК та нормалізації гіперферментемії, що може свідчити про неадекватність тканинної перфузії.

Одним із факторів, який призводить до розвитку РПД є відсутність життєздатного міокарда в зоні пошкодження, за даними стрес-ехокардіографії з добутаміном.Встановлено значення маркерів системного запалення (СРБ, ІЛ-6, фібриноген, ТНФ?) для прогнозування розвитку РПД порожнини ЛШ. Вихідний рівень ТНФ? більший за 31 пг/мл з чутливість – 86% та специфічністю – 48% дозволяє передбачити виникнення РПД (позитивна передбачувальна цінність – 46%, негативна передбачувальна цінність – 86%, р<0,05). Рівень інших прозапальних маркерів (лейкоцити, ІЛ-6, фібриноген, СРБ) в перші 6 годин ГІМ не має прогностичного значення щодо розвитку РПД порожнини ЛШ. Критеріями наявності РПД є збереження високого рівня ТНФ? та СРБ на десяту добу ГІМ. Проведення реканалізації ІЗКА як механічним (ангіопластика), так і фармакологічним шляхом, однаково впливає на процеси раннього ремоделювання порожнини ЛШ, тільки проведення стентування ІЗКА більш ефективно попереджає розвиток РПД.

Виявлено достовірне покращення результатів фібринолітичної терапії при умові попереднього застосування прямих антикоагулянтів: нефракціонований (НФГ) та низькомолекулярний гепарин (НМГ), внаслідок збільшення частоти реперфузії міокарда, покращення клінічного перебігу ГІМ та попередження розвитку РПД порожнини ЛШ. Серед інгібіторів ренін-ангіотензинової системи найбільш виражений ефект по відношенню до профілактики РПД порожнини ЛШ мають ліпофільний інгібітор АПФ периндоприл та блокатор рецепторів ангіотензину ІІ першого типу ірбесартан. Додавання до блокатора рецепторів ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану інгібітору АПФ каптоприлу не мало додаткових переваг в профілактиці РПД. Препарати з мембранопротекторними властивостями (кверцетин, фосфотидилхолін, фосфокреатин, триметазидин) сприяють попередженню розвитку РПД порожнини ЛШ шляхом захисту міокарда від ішемічного та реперфузійного пошкодження.

Практичне значення одержаних результатів: В процесі дослідження встановлені основні причини розвитку РПД порожнини ЛШ серця та визначено її вплив на розвиток ускладнень раннього госпітального періоду. Проведена оцінка прогностичної значимості різних маркерів запалення, а також розроблено новий біохімічний критерій для прогнозування розвитку РПД порожнини ЛШ серця у хворих ГІМ. Проведена оцінка впливу різних видів реваскуляризаційних втручань та супутньої антикоагулянтної терапії, різних поколінь інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів ангіотензину II, а також препаратів які мають мембранопротекторні властивості на частоту розвитку РПД порожнини ЛШ серця у даної категорії хворих.

Отримані результати свідчать про високі прогностичні можливості вихідного рівня ТНФ? та динаміки ТНФ? та СРБ для оцінки ризику розвитку РПД порожнини ЛШ серця, прогнозування ускладнень на протязі госпітального періоду захворювання у хворих на ГІМ із зубцем Q на електрокардіограмі. Доведена ефективність реваскуляризаційних методів лікування інфаркту в профілактиці РПД порожнини лівого шлуночка серця та виявлено перевагу стентування коронарних артерій серед реваскуляризаційних процедур. Помічено позитивний вплив на частоту розвитку РПД при оптимізації фібринолітичної терапії та за умов використання низькомолекулярних гепаринів в лікуванні інфаркту міокарда. Виявлено перевагу ліпофільного інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента третього покоління периндоприлу серед інших препаратів цієї групи та блокатора рецепторів ангіотензину II ірбесартану над інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту першого та другого покоління. Виявлено профілактичний ефект мембранопротекторних препаратів на розвиток ранньої постінфарктної дилатації та дисфункції лівого шлуночка.

Практичне значення результатів проведеного дослідження підтверджується чотирма деклараційними патентами України на винахід: “Спосіб лікування гострого інфаркту міокарда” Патент № 32350А, № 99042083 (2000), “Спосіб визначення стану інфарктзумовившої коронарної артерії в гострій фазі інфаркту міокарда” Патент №UA 45902 А, №2001107092 (2002), “Спосіб визначення наявності резидуальної ішемії в зоні інфаркту в підгострому періоді інфаркту міокарда” Патент № 45901 А, №2001107091 (2002), “Кардіопротектор при гострому інфаркті міокарда” Патент № 54285 А, № 2002075717.Впровадження в клінічну практику проведено завдяки створеним з використанням результатів дослідження Методичним Рекомендаціям МОЗ України: “Нові аспекти лікування та реабілітації хворих на інфаркт міокарда” (1997). Основні результати проведеного дослідження впроваджені в клінічну практику відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, а також відділення кардіології Київської міської клінічної лікарні №1, відділення кардіореанімації Київської міської клінічної лікарні №5, відділення кардіореанімації Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, стаціонарному відділенні клініці “Борис” м. Києв , кардіологічному відділенні Київського обласного кардіологічного диспансеру, відділенні інтенсивної терапії кардіологічного профілю Одеської міської клінічної лікарні №3, кардіологічному відділенні з блоком реанімації та інтенсивної терапії Миколаївської міської лікарні №1, відділенні інтенсивної терапії Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, інфарктне відділення Львівського обласного державного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, що підтверджується відповідними актами.

Особистий внесок здобувача. Дисертація являє собою наукову працю здобувача. Внесок автора в її виконання полягає в виборі напрямку, об’єму та методів дослідження, формуванні цілі та задач роботи, визначенні груп обстежуваних хворих, проведенні клінічних та інструментальних досліджень, створенні бази даних, обробці та узагальненні результатів дослідження, формулюванні висновків та оформленні дисертації. Автор самостійно обстежив значну частину хворих, контролював їх лікування та обстеження, здійснював моніторинг клінічного стану, проводив ехокардіографію частині хворих, добове моніторування електрокардіограми. Проводив патентно-інформаційний пошук. Автор приймав участь в розробці нових схем проведення фібринолітичної терапії та методики використання НМГ при ГІМ. Приймав участь в розробці нових схем застосування блокаторів рецепторів ангіотензину II першого типу та їх комбінації з інгібіторами АПФ. Приймав участь в розробці схем внутрішньовенного введення препарату кверцетин у хворих ГІМ, а також у оцінці безпечності та ефективності цього препарату. Приймав участь в обґрунтуванні та розробці методики застосування препарату триметазидин при ГІМ, в розробці схем використання препарату екзогенного фосфокреатина, оцінці його безпечності та ефективності. Приймав участь в формуванні матеріалів до статей та тезів, самостійно підготував дисертаційну роботу до друку. Матеріали, положення та висновки кандидатської дисертації автором не використовувались.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей та статей в матеріалах пленуму наукового товариства кардіологів України (Київ, 1998), науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998), VI наукової конференції серцево-судинних хірургів (Київ, 1998), Пленумі правління наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування” (Київ, 1998), Об’єднаного Пленуму кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України (Київ, 1999), ІІI Міжнародного Конгресу Польського кардіологічного товариства (Варшава, 1999), наукової сесії Інституту кардіології, присвяченої пам’яті академіка М.Д.Стражеска (Київ, 2000), XXII Конгресу Європейського товариства кардіологів (Амстердам, Голландія, 2000), 18го наукового мітингу міжнародного товариства Гіпертензії (Чикаго, США, 2000), Російського Національного конгресу кардіологів “Кардиология, основанная на доказательствах”, (Москва, 2000), X Конгресу Французького товариства кардіологів (Париж, Франція, 2000), VI Конгресу кардіологів України (Київ, 2000), VІІI Альпійське - Адріатичного кардіологічного з’їзду (Порторож, Словенія, 2000), Російського національного конгресу кардіологів (Москва, 2001), Української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів" (Київ, 2001), 18 Європейському конгресі міжнародного товариства неінвазивної кардіології (Краків, Польша, 2001), підсумкових сесій Інституту кардіології, присвячених пам’яті академіка М.Д.Стражеска (Київ, 2002, 2003, 2004), Конгрес рабочої групи по невідкладної кардіології європейського товариства кардіологів (Рим, Італія, 2004).

Апробація дисертації проведена за місцем виконання роботи на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України від 10 червня 2004 р. (протокол № 105)

Публікації: За матеріалами дисертації опубліковано 57 наукових праць, серед них 32 статей в спеціалізованих виданнях, 23 – в затверджених ВАК України, 2 – у збірнику наукових праць. За результатами роботи підготовлено 2 методичних рекомендацій. Результати роботи подані в вигляді 21 тезису на вітчизняних та міжнародних наукових з’їздах та конференціях. Отримано 4 деклараційних патентів України на винахід.

Об’єм та структура дисертації. Дисертація викладена на 315 сторінках друкованого тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнені отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел 376 найменувань (73 кирилицею, 303 латиною). Робота ілюстрована 81 таблицями та 12 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження.

Робота базується на обстеженні та лікуванні 511 (476 чоловіків та 35 жінок) хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) із зубцем Q віком від 34 до 75 років (середній вік (52,7±0,8) років). Всі хворі надійшли в відділення реанімації та інтенсивної терапії в перші 12 годин від початку розвитку ангінозного приступу (середній час (4,3±0,3) годин). Діагноз ГІМ встановлювався на основі клінічних, електрокардіографічних та біохімічних критеріїв, згідно рекомендаціям Комітету експертів ВООЗ та Європейського товариства кардіологів 2003 року. За даними двомірної секторальної ехокардіографії хворі поділені на дві групи в залежності від наявності або відсутності РПД порожнини ЛШ серця. За РПД порожнини ЛШ вважали збільшення кінцево-діастолічного об’єму (КДО) ЛШ на 10 % та більше протягом перших 10 діб ГІМ. До складу першої (1) групи включено 291 хворий, в яких не було виявлено розвитку РПД, до другої групи - 220 хворих з розвитком РПД порожнини ЛШ. Другу (2) групу було розділено на три підгрупи: 2-А- хворі з РПД порожнини ЛШ з відсутністю дисфункції міокарда; 2-Б - хворі з РПД та наявністю дисфункції міокарда (ФВ менше 40 %); 2-В - хворі з РПД порожнини ЛШ, що розвинулася протягом першої доби. В субдослідженнях оцінювався ефект фібринолітичної терапії, пластики коронарних артерій та стентування, використання НФГ та НМГ, співставлення можливостей попередження розвитку РПД ІАПФ каптоприлу (“Капотен”, “Bristol-Myers Squibb”, Великобританія), БРА 1 типу ірбесартану (“Апровель”, “Sanofi-synthelabo”, Франція) та їх комбінації, мембранопротекторних препаратів: триметазідіну (“Предуктал”, “Servier”, Франція), фосфокреатинину (“Неотон”, “Sciaparelli” Італія, кверцетину таблетки “Кверцетин” ХФЗ, Казахстан, внутрішньовенна форма (“Корвітин”, Борщаговскій ХФЗ, Україна), фосфатіділхолину (“Ліпін”,”Біолек”, Україна).

У всіх хворих вивчали клінічний перебіг захворювання. Оцінку динаміки формування зони некрозу міокарда проводили на підставі серійного визначення активності МБ - фракції КФК у сироватці крові за загальними критеріями з урахуванням піку активності ферменту, часу від початку захворювання до досягнення піку та тривалості гіперферментемії. [S.H. Hohnloser, 1992, H.D. Garabedian, 1988, R.M. Norris, 1993]. Порушення серцевого ритму оцінювали шляхом моніторування ЕКГ за методом Холтера протягом доби [A. Дабровски, 1999] з використанням кардіорегістратора "Ритм" (НТО "Бета", Україна) та індивідуальних кардіомоніторів "Sirecust 342R" ("Siemens", Німеччина). Шлуночкову екстрасістолічну аритмію оцінювали за допомогою класифікації B.Lown [B. Lown, 1990]. Оцінку параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили за допомогою ехокардіографа "Toshiba-SSH 40А" в режимі "Dual" (подвійний) у чотирьохкамерній позиції. Вивчались КСО і КДО порожнини ЛШ з наступним розрахунком кінцево-систолічного (КСІ) та кінцево-діастолічного (КДІ) індексів, фракції викиду ЛШ (ФВ) [American Society of Echocardiography Committee 1989, D.L. King, 1972]. У відділенні коронарної та ренгенендовасулярної хірургії Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска під керівництвом проф. Соколова Ю.М. проводилась коронарна ангіопластика та ургентне стентування. В центральній клінічній лабораторії Інституту кардіології під керівництвом Пономарьової Г.В. проводилося визначення СРБ. Концентрацію СРБ визначали імунотурбідіметричним методом діагностичним набором компанії Cormay (Польща) на багатофункціональному біохімічному аналізаторі “Cobas Fara” (Швейцарія). Рівні інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та фактору некрозу пухлини альфа (ТНФ?) оцінювався твердофазними імуноферментними методами з застосуванням пероксидази хрону наборами реагентів ProCon IL-6 та ProConб (ТОВ “Протеїновий контур”, С.-Петербург, Росія). Ці дослідження проводилися у відділі імунології Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска під керівництвом доктора біологічних наук Гавриленко Т.І.

Окремо в дослідженні була виділена група пацієнтів з неускладненим перебігом ГІМ, яким на 9-12 добу захворювання проводилась стрес-ехокардіографія з добутаміном (СЕД) на ультразвуковому апараті “Ultramark-9” (США). Протокол дослідження включає в себе постійну інфузію добутаміну в дозах 5; 10; 15; 20; 30; 40 мкг/кг ваги пацієнта за хвилину на кожному ступені навантаження.[ A.J. McNeil, 1992].

Статистичний аналіз результатів дослідження проводили з використанням електронних таблиць “Microsoft Excel 97 SR-1” на персональному комп’ютері ЕОМIII. Для оцінки достовірності різниці між порівнюваними групами t-критерій Ст?юдента, парний критерій Уілкоксона, ранжований тест Уілкоксона, тест Мана-Уітні та коефіцієнт часткової кореляції, логарифмічної регресії, Мантель-Хензел і Фішера экзект кси2 - тести [B.A. Rosner, 2000].

Результати дослідження та їх обговорення.

Нами було отримано відсутність різниці між хворими 1 та 2 групи по вихідним клініко-анамнестичним даним, різниця була тільки за належності до стати, в 1 групі було вірогідно менше чоловіків. Хворі 2-Б підгрупи вірогідно пізніше були госпіталізовані до стаціонару від розвитку симптомів захворювання, (5,7±0,7 годин.) проти (4,0±0,2 годин) в 1 групи (р<0,05). При аналізі розміру та локалізації нинішнього ІМ тільки в 2-В підгрупі вірогідно частіше реєструвалися трансмуральне пошкодження 60 (68,2 %) проти 155 (53,3 %), передня локалізація інфаркту 54 (61,4 %) проти 144 (49,5 %) (р<0,05). В 2-В та 2-Б підгрупах вірогідно рідше використовувалась реваскуляризаційна терапія та застосовувались наркотичні аналгетикі, тоді як в інших групах частіше застосовувалися антиаритмічні препарати та діуретики (р<0,01). Враховуючи достовірність впливу раніше перенесеного інфаркту міокарда як на розвиток РПД порожнини ЛШ, особливо в першу добу ГІМ, проведено виключення хворих з інфарктом міокарда в анамнезі.  Незважаючи на проведену вибірку хворих, в підгрупах збереглась така ж саме різниця як і до проведення корекції підгруп. Отримані при субаналізі дані не мали різниці від попереднього аналізу. Знайдена тенденція до більш рідкого проведення реваскуляризаційних втручань в 2Б підгрупі: у 20 хворих (50,0%) проти 72 хворих (31,9 %) в 1 групі (р<0,1). Помічено частіше рецидування больового синдрому (р<0,001) та повторне застосування наркотичних аналгетиків в 2В підгрупі у 24 хворих (45,3 %) проти 72 хворих (31,9 %) в 1 групі (р<0,1). Вірогідно частіше використовувались антиаритмічні препарати та діуретики 2Б и 2В підгрупах (р<0,01). По частоті реєстрації ГЛШН різниця спостерігалась також тільки в 2-Б та 2-В підгрупах. В 2-В підгрупі практично на протязі всього періоду спостереження частіше реєструвались прояви ГЛШН (р<0,05), в 2-Б групі відмічалась більша тривалість реєстрації ГЛШН. Подальший аналіз проводився з використанням пошагового мультифакторіального регресивного аналізу за наявності двох регресивних моделей. В результаті показано, що наявність в анамнезі ішемічних подій, гіпертензії, цукрового діабету, надлишкової маси тіла та паління, що передують розвитку теперішнього ГІМ не впливали на виникнення РПД порожнини ЛШ. Знайден тільки один вірогідний предиктор, що впливає на розвиток РПД, це чоловіча стать пацієнтів з ГІМ. При наявності чоловічої статі у хворих з ГІМ вірогідно частіше розвивалась РПД порожнини ЛШ (р=0,044). Аналогічні дані отримані при довгостроковому аналізі GISSI 3, що вибрало більш ніж 13,5 тисячі пацієнтів з інфарктом міокарда та з спостереженням на протязі шести місяців після ГІМ [P.J. De Kam, 2002].(рис. 1.)

Рис. 1. Розвиток ранньої дилатації ЛШ в залежності від наявності факторів ризику.

Проведений аналіз перебігу ГІМ виявив тенденцію до більш частого розвитку РПД при передній локалізації інфаркту, а також у хворих з наявністю шлуночкових тахіаритмій та кардіогенного шоку протягом першої доби захворювання. Підтвердився також зв’язок рецидування больового синдрому в стаціонарі та частотою розвитку РПД, що було виявлено раніше (рис. 2)

Рис. 2. Розвиток ранньої дилатації ЛШ в залежності від клінічних проявів ГІМ

Вказаний аналіз клінічних проявів ГІМ може свідчити о достовірному впливе як триваючій ішемії міокарда так і великої зони некрозу міокарда на розвиток РПД порожнини ЛШ серця.

Подальший статистичний аналіз анамнестичних показників методом логарифмічної регресії. Анамнестични показники, вивчалися, із урахуванням взаємної дії різних факторів, не виявив впливу жодного з них (віку, надлишкової ваги, наявністю гіпертензії, наявністю серцевої недостатності в анамнезі, цукрового діабету) на розвиток РПД. Такий комбінований (рис. 3) аналіз більш чітко визначив тенденції впливу передньої локалізації інфаркту міокарда на розвиток РПД порожнини ЛШ (p=0,056).

Статистичний аналіз, який було наведено вище, не виявив вірогідного впливу локалізації ГІМ на розвиток РПД, що не співпадає з даними літератури. У дослідженні GISSI-3 та за даними інших пілотних досліджень передня локалізація інфаркту міокарда була основним предиктором розвитку ранньої постінфарктної дилатації. Рівень N терміналу мозкового натрійуретичного пептиду, якій е достовірним показником розвитку серцевої недостатності, дисфункції ЛШ та РПД значно підвищувався при розвитку ГІМ передньої локалізації. При задньої локалізації інфаркту міокарда розвиток РПД відмічався достовірно рідше ніж при передньої локалізації. Було відмічене достовірне впливання на розвиток РПД чоловічої статі, як и в багатьох відомих дослідженнях проведених раніше. (рис. 3)

Рис. 3. Розвиток ранньої дилатації ЛШ в залежності від наявності факторів ризику

Оцінка динаміки формування зони некрозу міокарда проводилася на основі аналізу МБ фракції КФК в сироватці крові та за характером кривої вимивання МБ-КФК. Піки активності МБ-КФК вірогідно не відрізнялися у хворих 1 (0,23±0,01 мккат/л) та 2 (0,23±0,01 мккат/л) груп. Однак досягнення піку активності МБ-КФК відрізнялись (14,03±0,83) та (17,68±1,08) години відповідно (p<0,05), а час нормалізації МБ-КФК в групі хворих без РПД був на 8,08 години менше (p<0,05). Це може свідчити про те , що у хворих 1 групи був значно кращій відток та дренування міокарда венозною та лімфатичною системами серця, можливо кращій кровоплин (перфузія) на тканинному рівні. В подальшому був проведений аналіз в підгрупах 2 групи. Незважаючи на однакові піки активності МБ-КФК, вірогідно відрізнялись час досягнення піків МБ-КФК, які склали відповідно (19,03±2,30) години (p<0,05) в 2Б и (18,83±2,66) години (p<0,1) в 2В підгрупі. Час нормалізації МБ-КФК в групі 2Б збільшувався в середньому на 8,49 години. (p<0,05), 2В - на 7,89 години (p<0,05) в порівнянні з хворими 1 групи. Знову 2А підгрупа не відрізнялась від 1 групи. Більш швидке настання піку активності МБ КФК в групі хворих без РПД свідчить про швидке формування зони некрозу, а скорочення терміну вимивання МБ-КФК фракції вказує на припинення пошкодження життєздатних кардіоміоцитів.

Окрім оцінки динаміки формування зони некрозу міокарда та визначення її розмірів було проведено неінвазивний аналіз стану (реперфузії) інфаркт обумовившеї коронарної артерії (ІОКА). Маркером успішної реперфузії вважали досягнення піку активності МБ-КФК протягом перших 10 годин. Згідно з цим критерієм у хворих 1 групи ІОКА була відкритою у 56 (52,9 %) пацієнтів, тоді як в групі порівняння - лише у 35 (36,6 %) пацієнтів, p<0,05. Найменшою частота реперфузії ІОКА була у хворих з дилатацією ЛШ вже протягом першої доби (2В підгрупа) і становила 31,0% від загальної кількості хворих (p<0,05). В залежності від стану ІОКА було виділено 2 групи. У хворих з відкритою ІОКА величини піку активності МБ-КФК не відрізнялися у групах з розвитком РПД та без такої. Однак час до досягнення піку МБ-КФК у хворих 1-ї групи був значно меншим ((7,83±0,28) години у 1-й групі проти (8,36±0,27) години в 2 групі, p<0,05), а також на 4,09 години раніше відбувалася нормалізація активності ферменту, ніж в 2-й групі. У хворих двох груп з закритою ІОКА час до досягнення піку МБ-КФК не відрізнявся, але пік активності МБ-КФК був вірогідно меншим як у хворих 2 групи взагалі, так і в усіх її підгрупах (p<0,05). При цьому час нормалізації активності ізоферменту МБ-КФК у сироватці крові хворих 2 групи був на 7,81 години більш тривалим (p<0,05), ніж у хворих 1 групи, що було характерно для всіх підгруп – на 7,23 години в 2А (p<0,05), на 7,69 години в 2Б (p<0,1) та на 8,46 години в 2В (p<0,05) підгрупах відповідно. Таким чином, на розвиток РПД ЛШ серця достовірний вплив мають як частота реперфузії ІОКА, так і швидкість наступного вимивання МБ-КФК. Навіть при однаковому стані ІОКА відмічалося сповільнення вимивання МБ-КФК у хворих з РПД. Знайдена різниця може свідчити про гіршу тканинну перфузію та більше пошкодження міокарда у хворих з розвитком РПД. З ціллю оцінки інотропного резерву міокарда у частини хворих з неускладненим перебігом інфаркту була проведена СЕД. При проведенні проби вивчали наявність та функціональний стан життєздатного міокарда (ЖМ) в зоні пошкодження. Резидуальна ішемія в зоні ГІМ вірогідно частіше виявлялася у пацієнтів 2-В підгрупи, на відміну від 1 групи (84,6 проти 40Враховуючи те, що тільки у 38,5 % хворих 2В групи був виявлений ЖМ, можливо думати про масивне пошкодження міокарда в зоні ІОКА у більшості хворих підгрупи 2В.

З метою виявлення взаємозв’язку між рівнем СРБ в динаміці спостереження та частотою розвитку РПД було обстежено 65 хворих. Вихідне значення СРБ може розглядатися як стрес-маркер на пошкодження міокарда. На другому тижні захворювання рівень СРБ відображає реакцію організму на некротичне ушкодження. За даними ехокардіографії були виділені дві групи хворих: 45 пацієнтів, у яких не відмічалось РПД та 20 пацієнтів, у яких була виявлена РПД. При визначенні концентрації СРБ в перші години ГІМ у хворих обох груп, вірогідної різниці не виявлено. В динаміці спостереження в обох групах відмічено зниження рівня СРБ на 10 добу захворювання. В групі хворих з РПД ЛШ відмічалася вірогідне менше зниження концентрації СРБ, ніж у хворих без РПД (47,6 % проти 69,3 %, p<0,05). Наявні дані відносно цитотоксичного ефекту СРБ, який реалізується через активацію системи компліменту з утворенням мембран-атакуючого комплексу та призводить до загибелі кардіоміоцитів, підтверджують можливість впливу високих концентрацій СРБ на процес ремоделювання при ГІМ [M. Nikfardjam, 2000].

Наступним етапом роботи було вивчення взаємозв’язку рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-6 и ТНФ?) з розвитком РПД порожнини ЛШ. Для цього також були виділені дві групи хворих – з наявністю РПД (22 хворих) та без такої (42 хворих). В першу добу ГІМ відмічено вірогідне збільшення рівня ТНФ? у хворих обох груп, особливо у хворих з розвитком РПД. Так, за наявності РПД рівень ТНФ? складав 79,0± 17,6 пг/мл проти 47,0±6,5 пг/мл без РПД (p<0,05). Значення цього маркера запалення в контрольній групі - 34,3±6,3 пг/мл. В подальшому у хворих з розвитком РПД зберігалися високі середні значення ТНФ? при досить великій різниці окремих значень (111,33±47,25 пг/мл). Це призвело до зниження ступеню вірогідності розбіжностей в значеннях ТНФ? на 10 добу до тенденції (р<0,1). Рівень ІЛ-6 в групах вірогідно не відрізнявся ані в першу добу ГІМ, ані при подальшому дослідженні, що підтверджує дані літератури про відсутність його впливу на ремоделювання при ГІМ [M. Puhakka, 2003]. В подальшому були досліджені кореляційні зв’язки між збільшенням КДІ та рівнем цитокінів на першу та десяту добу від розвитку ГІМ (Табл. 1).

Таблиця 1

Кореляція рівня ІЛ-6 та ТНФ? на першу та десяту добу зі збільшенням КДІ протягом 10 діб від розвитку ГІМ

Показники | Крок кореляційного аналізу

1 | 2 | 3

K | p | K | p | К | p

ТНФ? (1-а доба) | 0.050 | >0,1 | 0.086 | >0,1 | 0.081 | >0,1

ТНФ? (10-а доба) | 0.330 | 0.033 | 0.273 | 0.059 | 0.333 | 0.033

ІЛ-6 (1-а доба) | -0.014 | >0,1 | 0.024 | >0,1 | -0.021 | >0,1

ІЛ-6 (10-а доба) | -0.113 | >0,1 | -0.161 | >0,1 | -0.202 | >0,1

Примітки:

1- коефіцієнт часткової кореляції, враховуючи наявність серцево-судинних захворювань в анамнезі (артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та серцевої недостатності);

2- коефіцієнт часткової кореляції, враховуючи фракцію викиду ЛШ в першу добу ГІМ;

3- коефіцієнт часткової кореляції, враховуючи наявність серцево-судинні захворювання в анамнезі та фракцію викиду ЛШ в першу добу ГІМ;

4- P – для односпрямованої перевірки гіпотези (1-tailed);

В результаті проведеного дослідження виявлений прямий кореляційний зв’язок між рівнем ТНФ? на десяту добу ГІМ та зростом КДІ в динаміці захворювання, що підтверджує припущення відносно значення цього цитокіну у формуванні синдрому серцевої недостатності [F.D.Pagani, 1992]. При цьому не знайдено взаємозв’язку між рівнем ІЛ-6 та збільшенням об’єму порожнини ЛШ в динаміці перших 10 діб захворювання. В тій самій виборці хворих на ГІМ була проведена оцінка можливостей ТНФ? при госпіталізації в стаціонар для прогнозу розвитку РПД порожнини ЛШ. Шляхом покрокового аналізу граничного рівня ТНФ? в діапазоні двох стандартних відхилень в даній виборці хворих продемонстровано, що найбільші прогностичні властивості відносно виявлення хворих ГІМ з розвитком РПД протягом 10 діб мав рівень ТНФ? більший за 31 пг/мл (чутливість - 86%, специфічність - 48%, позитивну передбачувальна цінність - 46% та негативну передбачувальна цінність - 87%, р<0,01). Таким чином, тільки ТНФ? на 1-у добу має прогностичне значення для виділення групи хворих ГІМ з підвищеним ризиком розвитку РПД. Разом з тим, збереження високої концентрації СРБ та високий рівень ТНФ? на 10 добу ГІМ також асоціюються з розвитком РПД порожнини ЛШ. Це може бути свідоцтвом їх участі в процесах ремоделювання внаслідок реалізації їх кардіотоксичного ефекту. Вплив вихідного рівня СРБ та ІЛ-6 на розвиток РПД може бути зменшено модифікацією перебігу захворювання на фоні лікування, що проводилося. В багаточисельних дослідженнях доведено обмеження зони некрозу та попередження дилатації порожнини ЛШ при застосуванні методів реваскуляризації міокарда (а в даному дослідженні у 66,7% хворих були проведені фібринолітична терапія або первинне інтервенційне втручання), ?-адреноблокаторів, ІАПФ, мембранопротекторів, нітропрепаратів, адекватної антикоагулянтної терапії. Модифікація факторів ризику при своєчасному втручанні веде до змін перебігу захворювання і тільки у разі неефективності терапії зберігаються підвищеними рівні СРБ та ТНФ?, що і зареєстровано у хворих з дилатацією порожнини ЛШ.

Основною метою патогенетичної терапії при ГІМ є найбільш швидке та повне відкриття ІОКА. Нами була проведена оцінка впливу реваскуляризації міокарда в гострому періоді інфаркту та антикоагулянтної терапії на частоту виникнення РПД порожнини ЛШ. В загальній групі хворих проведено покроковий мультифакторіальний аналіз з використанням регресійної моделі. Проведення ФТ з високою долею вірогідності попереджувало розвиток РПД порожнини ЛШ (p<0,001). Застосування НМГ (надропарина кальцію “Фраксипарина”, “Sanofi-synthelabo”,Франція, та НФГ (гепарин, “Polfa Warszawa”, Польша) при внутрішньовенному введенні вірогідно не впливало на розвиток РПД. В відмінності від ефекту НМГ використання НФГ підшкірно супроводжувалося більш частим розвитком РПД, що співпадає з більшістю мета аналізів по дослідженням де вивчались ефекті гепаринів (p=0,046) (рис. 4).

Рис. 4. Розвиток ранньої дилатації ЛШ при застосуванні фібринолітичної та антикоагулянтної терапії.

Відсутність впливу антикоагулянтної терапії на частоту розвитку РПД можливо обумовлена більшою кількістю хворих, без проведення реваскуляризації. Тоді як проведення ФТ с застосуванням стрептокинази (“Кабікіназа” фірмы “ Pharmacia-Upjohn”, США) достовірно впливає на розвиток РПД. Тому було проведено дослідження в якому оцінена ефективність фібринолітичної терапії та антикоагулянтної терапії різними гепаринами. Оцінка ефективності застосування антикоагулянтної терапії різними гепаринами в якості ад?ювантної терапії при проведенні ФТ виявила високу ефективність застосування НМГ в профілактиці РПД порожнини ЛШ. Причому позитивний результат отримано, як при використанні НМГ до ФТ (p=0,022), так і за традиційною схемою (p=0,003). НФГ не показав ефективності в профілактиці розвитку РПД порожнини ЛШ при проведенні ФТ (рис. 5).

По терапевтичним впливам найбільш виражений вплив на частоту розвитку РПД у хворих на ГІМ відмічено при проведенні ФТ, що підтверджує теорію відкритої судини, ставить її на перше місця лікування ГІМ. [S. ILiceto, 2001]. Застосування НФГ як ад?ювантної терапії при проведенні ФТ при внутрішньовенному введенні не має впливу на частоту розвитку РПД порожнини ЛШ. Показано переваги застосування НМГ як ад?ювантної терапії при ФТ.

Рис. 5. Розвиток дисфункції ЛШ при застосуванні фібринолітичної та антикоагулянтної терапії

Для підтвердження отриманих даних нами були проведені дослідження по оцінці ефективності різних методів реваскуляризації та ад?ювантної терапії. При аналізі груп хворих що отримували стандартну ФТ стрептокіназою в дозі 1,5 млн. ОД на протязі 30-40 хвилин, та хворих, котрим ФТ не була проведена, отримані вірогідні різниці в частоті реєстрації РПД (Табл. 2.).

Таблиця 2

Частота розвитку РПД порожнини ЛШ та дисфункції ЛШ

Групи

Показники | Група 1

(n=141)