Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського

Леоненко-Бродецька Оксана Михайлівна

УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

ВИЯВЛЕННЯ, КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА ЛІКУВАННЯ ТУБЕРКУЛЬОЗУ В ІНФІКОВАНИХ ВІРУСОМ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ ОСІБ ТА ХВОРИХ на синдром набутого імунодефіциту

14.01.26 — фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини.

Науковий керівник: | – доктор медичних наук, професор Мельник Василь Павлович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології

–

Офіційні опоненти:– | доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгієвич, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології;–

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Черенько Світлана Олександрівна, провідний науковий співробітник Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Провідна установа: | Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра фтизіатрії.

Захист дисертації відбудеться “ 25 ” червня 2005 р. об 11.00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і

пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “ 25” травня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки в Україні одночасно розвиваються епідемії двох соціально небезпечних хвороб – туберкульозу (ТБ) і ВІЛ/СНІДу, що часто уражають одні й ті ж групи населення. ТБ, як найбільш розповсюджене опортуністичне захворювання, став головною причиною захворюваності й смертності у хворих на СНІД [Щербинська А.М., 2004; WHO, 2004]. Експерти ВООЗ вважають, що рівень захворюваності на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ є чутливим показником поширення ВІЛ у загальній популяції населення [WHO, 2004]. За узагальненими літературними даними понад 30 % ВІЛ-інфікованих хворіє на ТБ і близько 30-40 % захворівших помирає від ТБ. [UNAIDS, 2003].

Одеська область є регіоном з високою захворюваністю на ТБ та ВІЛ-інфекцію, актуальності набуває ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ, який внаслідок свого атипового та злоякісного перебігу несвоєчасно виявляється та діагностується, що призводить до невдач лікування та летальних наслідків. З 1998 р. в області зареєстровано більше 320 випадків асоційованого захворювання, загальна летальність від ТБ при його поєднанні зі СНІДом досягає 30 % [Черенько С.О., Александріна Т.А., 2004]. Для визначення необхідності впровадження спеціального комплексу профілактично-лікувальних заходів серед ВІЛ-інфікованих слід провести більш ретельний аналіз епідеміологічної ситуації щодо ТБ у поєднанні з ВІЛ/СНІДом в Одеській області, встановити щорічний приріст захворюваності на асоційоване захворювання, порівняти захворюваність на ТБ та смертність від ТБ серед ВІЛ-інфікованої та загальної популяції населення.

Труднощі своєчасної діагностики ТБ, який перебігає на фоні СНІДу пов'язані, в першу чергу, з ідентичною клінічною симптоматикою двох захворювань [Фещенко Ю.І., Мельник В.М., 2000]. Більша кількість захворівших на ТБ серед ВІЛ-інфікованих намагаються отримати медичну допомогу у звичайних закладах охорони здоров'я і не завжди досягають у цьому очікуваних результатів [Щербинская А.М. і співавт., 1999]. Затримка діагностики ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД значною мірою обумовлена відсутністю знань про особливості його клінічного перебігу у цих пацієнтів.

Епідеміологічна ситуація щодо асоційованого захворювання пов’язана з ефективністю лікування ТБ, яка значно нижча, ніж у ВІЛ-негативних хворих. Виліковування від ТБ досягають у 20-30 % пацієнтів, у значної кількості відбувається рецидив захворювання (до 20 %), решта пацієнтів помирає протягом 1-3 років як від прогресування ТБ, так від приєднання інших опортуністичних інфекцій [Хауадамова Г.Т. і співавт., 2001]. Однією з причин низької ефективності лікування хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією є висока частота медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів 1-го ряду. В таких випадках стандартні режими хіміотерапії, які передбачені DOTS стратегією, не будуть високо ефективними [Dye C.D., 1998]. Лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ ускладнюється також тим, що МБТ виявляють менше, ніж у половини захворівших, що виключає можливість призначення хіміотерапії за чутливістю [Фролова О.П. і співавт., 1999].

В літературі наведені результати лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ із використанням стандартних, переважно 4-компонентних, режимів хіміотерапії [Roosihermiatie B.N. et al., 2000]. Однією з можливостей покращання ефективності лікування ТБ є включення у 5- та 6-компонентний режим хіміотерапії протитуберкульозних препаратів 2-го ряду, серед яких найактивнішими є фторхінолони [Черенько С.О. і співавт., 2003]. Є повідомлення про недостатню ефективність фторхінолонів при лікуванні опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих, у тому числі ТБ. Причина цього явища не встановлена. [Mukonde F.A., 2002]. Для з’ясування цього питання доцільно дослідити бактеріостатичну активність крові відносно МБТ після прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на ТБ.

Реальним шляхом покращання ефективності лікування ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД є проведення антиретровірусного лікування (АРВЛ). Проте одночасне застосування інтенсивної протитуберкульозної хіміотерапії та АРВЛ має високий ризик тяжких побічних реакцій, із яких найбільш загрозливою є медикаментозний гепатит [Girardi E. et al., 2004]. Вважається важливим дослідити рівень CD4 клітин у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ протягом основного курсу хіміотерапії для визначення тактики щодо проведення АРВЛ. Крім того, доцільно проводити пошук патогенетичних методів лікування, спроможних покращити стан імунної системи хворих на асоційоване захворювання. Деякі біологічно активні добавки, наприклад, „Антивір” за механізмом дії позитивно впливають на імунний захист при інфекційних захворюваннях. Ефективність „Антивіру” у комплексному лікуванні хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцію, у тому числі його антимікобактеріальна дія, не вивчалась.

Усе вище перераховане робить дисертацію актуальною в теперішніх несприятливих епідеміологічних та соціально-економічних умовах життя в Україні і необхідною для покращення здоров’я її населення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом міжнародної програми „Профілактика ВІЛ/СНІДу серед споживачів ін’єкційних наркотиків”, N держреєстрації 0100U008132, яка проводилась ВООЗ у м. Одеса у 2000-2002 роках та міжнародної програми „Туберкульоз, ВІЛ-інфекція та СНІД” в рамках спільного наукового дослідження міжуніверситетського центру наукових досліджень і співробітництва Східної та Південно-Східної Європи (2002-2005 рр.), N держреєстрації 0102U008135.

Мета дослідження — підвищення ефективності виявлення та лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД шляхом встановлення особливостей клінічного перебігу асоційованого захворювання та визначення оптимальних схем та режимів хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Встановити епідеміологічну ситуацію щодо ВІЛ/СНІДу, ТБ, ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією в Одеській області.

2. Вивчити особливості виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб.

3. Вивчити структуру ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД.

4. Виявити клінічні, рентгенологічні, бактеріологічні особливості перебігу ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД.

5. Дослідити бактеріостатичну активність офлоксацину відносно лабораторного штаму МБТ H37Rv у хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією після внутрішнього та внутрішньовенного прийому.

6. Розробити схему лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ із застосуванням 6-компонентного режиму, який включає офлоксацин та вивчити її ефективність у порівнянні зі стандартним режимом хіміотерапії за 1-ю клінічною категорією.

7. Дослідити рівень CD4 та CD8 клітин у хворих на ВІЛ/СНІД- асоційований ТБ протягом основного курсу хіміотерапії.

8. Встановити ефективність та безпечність біологічно активної добавки “Антивір” у якості патогенетичного засобу в комплексному лікуванні ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб та хворих на СНІД.

Об’єкт дослідження: ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфікуванням та СНІДом.

Предмет дослідження: епідеміологічні показники (захворюваність та смертність), шляхи виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, вікова та соціальна структура ВІЛ-позитивних осіб, структура ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, особливості клінічного перебігу ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, показники ефективності лікування ТБ, рівень CD4 та CD8 клітин.

Методи дослідження: епідеміологічні, математичні методи; клінічне обстеження (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналіз крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів, дослідження мінімальної інгібуючої концентрації „Антивіру” та офлоксацину відносно МБТ та бактеріостатичної активності крові (БАК)); імунологічні (визначення в периферичній крові вмісту клітин, що експресують на поверхні мембран СD3+, CD4+ , CD8+ антигени), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів

Проаналізована епідеміологічна ситуація щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ в Одеській області. Епідеміологічні розрахунки відрізняються тим, що епідеміологічна ситуація пов’язана з медичними заходами щодо виявлення, діагностики та лікування ТБ у ВІЛ-позитивних осіб.

Встановлені особливості та недоліки виявлення ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, доказаний зв’язок із соціальною та віковою структурою цих хворих, роботою різних медичних закладів по виявленню ТБ.

Визначені рентгенологічні, клінічні та бактеріологічні особливості перебігу ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, які відрізняються від попередніх досліджень більш детальним аналізом рентгенологічних ознак туберкульозу за формою інфільтрату та розміром вогнищ дисемінації, співвідношення ексудативно-пневмонічних змін у легенях до казеозно-некротичних, що дозволило зменшити частоту хибної діагностики неспецифічної пневмонії у хворих на ТБ. Вперше була проаналізована динаміка клінічних симптомів до встановлення діагнозу ТБ, що дозволило виділити пацієнтів підозрілих у відношенні захворювання на ТБ. Вперше проведений порівняльний аналіз частоти виділення МБТ методом мікроскопії та посіву, що дозволило заключити, що метод мікроскопії не може бути застосований як скринінговий для виявлення ТБ серед ВІЛ-позитивного контингенту населення, особливо при СНІДі. Встановлена частота первинної медикаментозної резистентності МБТ у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ.

Вперше досліджено бактеріостатичну активність крові відносно лабораторного штаму МБТ H37Rv після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на ТБ та мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) „Антивіру” у відношенні цього штаму.

Розроблена схема лікування ТБ у ВІЛ-позитивних осіб, яка передбачає призначення 6-компонентного режиму хіміотерапії із залученням офлоксацину, що дозволило досягти підвищення ефективності лікування.

Досліджено вплив протитуберкульозної інтенсивної 6-компонентної терапії на рівень CD4 клітин у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, що дозволило визначати тактику щодо проведення антиретровірусного лікування.

Вперше для лікування ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ легень у якості патогенетичного засобу застосована біологічно активна добавка “Антивір”, доведена її безпечність та ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані медичні заходи щодо покращання виявлення ТБ та схеми тактичних дій для його своєчасної діагностики у ВІЛ-позитивних осіб, що призведе до поліпшення епідеміологічної ситуації щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ. Розроблена схема лікування ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД із застосовуванням 6-компонентного режиму хіміотерапії й офлоксацину у режимі ступінчастої терапії. Визначена тактика щодо проведення антиретровірусного лікування у хворих на ВІЛ-асоційований та СНІД-асоційований ТБ. В якості ефективного й безпечного патогенетичного засобу запропонована біологічно активна добавка „Антивір” в комплексному лікуванні хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ.

Розроблені методи лікування туберкульозу легень у ВІЛ-позитивних осіб впроваджені в Одеському обласному протитуберкульозному диспансері, у міській туберкульозній лікарні та протитуберкульозному диспансері № 2 м. Одеса, в Київській міській туберкульозній лікарні № 1.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея та організація дослідження, його наукове обґрунтування, курація та лікування хворих, математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих результатів, виконання всього обсягу епідеміологічних та ретроспективних досліджень, організація мікробіологічних та імунологічних досліджень.

Мікробіологічні дослідження виконувались в лабораторії мікробіології обласного протитуберкульозного диспансеру м. Одеса (культуральне дослідження харкотиння та тест чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів). МІК „Антивіру” та офлоксацину, БАК після прийому офлоксацину та рівень CD3, CD4, CD8 клітин визначали в мікробіологічній лабораторії при кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини. Імунологічні дослідження та тест на ВІЛ-інфікування проводили в обласному центрі СНІДу (м. Одеса).

Наукові публікації виконувались у співавторстві з науковим керівником або співробітниками кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини. Здобувачем виконувалась наступна робота: ідея дослідження, організація імунологічних та мікробіологічних досліджень та контроль за їх виконанням, лікування, консультування хворих та контроль проведення їх обстеження за розробленим планом, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. належить консультативна допомога в ході виконання наукової роботи. Панасюк О.В. консультував частину тематичних хворих у процесі лікування, які перебували в Київській туберкульозній лікарні № 1. Коваленко Л.В., Разборова Н.В. були лікуючими лікарями тематичних хворих і здійснювали контроль за прийомом хворими „Антивіру”.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 2003), доповідались і обговорювались на щорічному семінарі-нараді головних лікарів протитуберкульозних диспансерів (м. Житомир, 2004), науково-практичних конференціях кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ, 2000-2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робіт у профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України (із них 1 самостійна). Виданий інформаційний лист “Профілактика туберкульозу у ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД” (м. Київ, 2004), опубліковані тези доповіді на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 2003).

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, шести розділів, обговорення отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 161 сторінок друкованого тексту, ілюстрована таблицями, малюнками. Cписок використаних джерел викладений на 17 сторінках, який нараховує 191 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для встановлення епідеміологічної ситуації в Одеській області щодо ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією вивчали та порівнювали захворюваність та смертність на ВІЛ-інфікування та СНІД, ТБ та ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ. Статистичні показники по ТБ та ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією отримували з офіційних звітів про захворювання на активний туберкульоз за формами № 8 і № 33-здоров. Статистичні показники по ВІЛ-інфікуванню та СНІДу отримували зі статистичних форм СНІД-1 і СНІД-2.

Перебіг ТБ у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД вивчали у відкритому контрольованому проспективному дослідженні, яке включало 715 хворих на вперше діагностований ТБ легень, із них 154 ВІЛ-інфікованих, 136 — хворих на СНІД, 425 — ВІЛ-негативних осіб, які були виявлені у 1999-2003 роках у м. Одеса.

Ефективність розробленої схеми лікування із застосуванням 6-компонентного режиму хіміотерапії, в який включений офлоксацин, в порівнянні зі стандартним лікуванням за 1-ю клінічною категорією вивчали у контрольованому дослідженні у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, які виділяли МБТ, для того, щоб оцінювати основний критерій ефективності лікування — припинення бактеріовиділення. Цих хворих розподілили на дві основні та дві контрольні групи.

1-а основна група — 40 хворих на ВІЛ-асоційований ТБ; 2-а основна група — 25 осіб на СНІД-асоційований ТБ, у яких проводили лікування за розробленою схемою. В 1-й (38 ВІЛ-інфікованих) та 2-й (24 хворих на СНІД) контрольних групах лікування ТБ проводили за стандартним режимом хіміотерапії за 1-ю категорією.

Для вивчення клінічної ефективності біологічно активної добавки „Антивір” з числа основних і контрольних груп ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД (рівномірно з кожної групи по 10 осіб) сформовано основну групу й групу порівняння.

Шляхом рандомізації або методом підбору пар було досягнуто співставності хворих в групах порівняння за статтю, віком, тяжкістю та поширеністю ТБ.

Хворі основних і контрольних груп були обстежені за єдиним протоколом відкритого порівняльного проспективного рандомізованого дослідження з використанням стандартних клініко-лабораторних методів.

Імунологічне дослідження складалося з методів оцінки стану Т-лімфоцитів за допомогою моноклонального аналізу з визначенням в периферичній крові вмісту клітин, що експресують на поверхні мембран СD3+ антиген (пан-Т-клітини), CD4+ антиген (Т-хелпери/індуктори), CD8+ антиген (Т-супресори/кілери) та співвідношення CD4 до CD8 (імунорегуляторний індекс) [Глузман В.Г., 1990].

Посів харкотиння хворих на ТБ із метою виділення штамів МБТ та тест на чутливість проводили на щільному середовищі Левенштейна-Йенсена за методикою, регламентованою Наказом № 45 МОЗ України від 08 лютого 2000 р. У частини хворих визначали бактеріостатичну активність крові після прийому офлоксацину відносно стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv за методикою серійних розведень у рідкому поживному середовищі Проскауера-Бека (А.Г. Хоменко, 1986).

Для виявлення антитіл до ВІЛ-1 і ВІЛ-2 використовували імуноферментну тест-систему „ДІА-НIV Ѕ”. ?сі зразки, що при повторному аналізі виявили себе як позитивні, були перевірені за допомогою тест-системи „ВІЛ-1 Вестерн Блот Топ” для визначення антитіл до окремих білків ВІЛ-1 у сироватці людини [Покровський В.В., 2000].

Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами варіаційної та рангової статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні. Параметричні методи використовували при обчисленні даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (понад 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Методи непараметричної статистики застосовували у разі обчислювань невеликої кількості спостережень. Два порівнювані режими хіміотерапії вважали клінічно еквівалентними, якщо 95 % довірчий інтервал знаходився у межах ±5 % різниці відношення припинення бактеріовиділення/невдача після лікування [Лапач С.М, 2000].

Результати. Проведені епідеміологічні дослідження засвідчили, що у 1998 році офіційних даних про ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ не було. У 1999 році захворюваність на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією складала 0,2 на 100 тис. населення й у 2000 року — зросла у 12,5 разів. У 2001 році показник захворюваності на поєднану патологію лишався на рівні 2000 року (2,4 на 100 тис.), однак у 2002 році зріс майже удвічі (табл. 1).

Таблиця 1

Епідеміологічна ситуація щодо ВІЛ/СНІДу, ТБ, ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією в Одеській області за останні 6 років

Показник на 100 тис. населення | Роки

1998 | 1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003

Захворюваність ВІЛ/СНІД | 37,0 | 51,3* | 51,8* | 48,5* | 61,0* | 65,04*

Захворюваність ТБ | 57,0 | 62,2 | 68,8 | 73,5* | 80,8* | 81,0*

Захворюваність (ВІЛ/СНІД+ТБ) | 0 | 0,2 | 2,5* | 2,4* | 4,2* | 4,27*

Смертність ВІЛ/СНІД | 2,7 | 3,5 | 8,7* | 8* | 12,5* | 16,29*

Смертність ТБ | 19,5 | 23,8 | 25,8 | 30,3* | 29,7* | 31,2*

Смертність ВІЛ/СНІД + ТБ | 0,3 | 0,8 | 1,5* | 2,03* | 2,9* | 6,52*

Примітка. * показники вірогідно відрізняються від аналогічних показників у 1998 році, p< 0,05.

Динаміка показника смертності у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ свідчить про його невпинне зростання з 0,3 у 1998 році до 6,52 на 100 тис. населення у 2003 році. Цікаво відзначити, що у 1998 році захворюваність на ТБ у поєднанні з ВІЛ/СНІДом не реєструвалась, однак смертність складала 0,3 на 100 тис. населення, що свідчить про те, що усі випадки ТБ зареєстровані посмертно. У 1999 році від поєднаної патології помирає у 4 рази більше хворих, ніж виявляється нових випадків. Тільки з 2000 року захворюваність на поєднану патологію починає перевищувати смертність, хоча у 2000 році смертність складає 60 % по відношенню до захворюваності, у 2001 році — 84,5 %, у 2002 році — 69 %. У 2003 році від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ померло в 1,4 раза більше, ніж захворіло.

Значні щорічні коливання захворюваності та смертності від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ свідчать про недосконалість виявлення та лікування таких пацієнтів. Так захворюваність на поєднану патологію зменшилась на 4 % у 2001 р. у порівнянні з попереднім роком і різко збільшилась у 2002 р. — на 42,9 %, у 2003 р. — незначно зросла на 1,7 %. Смертність від ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ різко зростає рік від року — на 16,2 % у 2001 р., на 30 % у 2002 р. і на 53,6 % у 2003 році.

Питома вага вперше захворівших осіб на ТБ серед ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД в 2003 р. складає 6,6 % , а кількість ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД серед хворих на ТБ — 5,3 %. Серед померлих хворих на СНІД 38,4 % помирає від ТБ, а серед померлих від ТБ було 20 % хворих на СНІД. Захворюваність на ТБ та смертність серед ВІЛ-позитивної популяції населення Одеської області досягає дуже високого рівня —1814 та 1250 на 100 тис. і перевищує захворюваність на ТБ серед загальної популяції у 2003 році у 22,8 раза, а смертність — в 42 рази у 2002 р. і у 90 разів у 2003 р.

В Одеській області ТБ серед ВІЛ-позитивної популяції виявили пасивним шляхом у 83,1 % випадків, а активним — у 16,9 %. У ВІЛ-негативної популяції населення активним шляхом ТБ виявляли в 1,8 раза частіше —у 30 %, пасивним — у 70 %. Методом мікроскопії туберкульоз виявляли однаково рідко як у ВІЛ-негативних так і ВІЛ-позитивних осіб, однак в останніх, цим методом туберкульоз виявили тільки у 1,1 %, що вірогідно рідше, ніж у ВІЛ-негативних ( у 5 %).

В 2000-2003 роках як серед ВІЛ-позитивного так і серед ВІЛ-негативного контингенту населення виявляли переважно ТБ органів дихання, який в загальній структурі активного ТБ складає відповідно 94,2 % та 97,5 % .

Серед ВІЛ-позитивного контингенту вогнищевий ТБ виявили у 12,4 % хворих, тоді як серед ВІЛ-негативного — у 17 % хворих, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Частота інфільтративної, дисемінованої та інших форм ТБ органів дихання з однаковою частотою виявлялась як серед ВІЛ-негативної, так і серед ВІЛ-позитивної популяції населення. У ВІЛ-позитивних хворих вірогідно частіше виявляли фіброзно-кавернозний ТБ, ніж у ВІЛ-негативних 2,4 % проти 1,2 % (p < 0,05). У хворих на СНІД фіброзно-кавернозний ТБ майже не зустрічався, тому що хворі помирали ще до розвитку цієї форми. Позалегеневий ТБ виявили у 4,8 % ВІЛ-позитивних хворих та у 2,5 % ВІЛ-негативних, (p < 0,05). Серед позалегеневих форм частіше зустрічався ТБ нервової системи та міліарний і зовсім не виявляли інші форми. Наявність в структурі позалегеневого ТБ тільки генералізованих форм (туберкульозного менінгіту та міліарного ТБ) і відсутність інших форм свідчить про недовиявлення позалегеневого ТБ. Менша частота виявлення вогнищевої форми ТБ та більша — фіброзно-кавернозної свідчить про недостатнє охоплення контингенту ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД профілактичними флюорографічними оглядами.

У ВІЛ-позитивних пацієнтів активним шляхом виявили тільки вогнищевий, інфільтративний та дисемінований ТБ легень. Інші випадки ТБ діагностовані за зверненням. Вогнищева форма активним шляхом виявлена у 27,0 % хворих, пасивним — у 9,5 % (p <0,05). Така різниця у частоті виявлення свідчить про малосимптомний перебіг вогнищевого ТБ та можливість його своєчасної діагностики шляхом профілактичної флюорографії. Усі випадки фіброзно-кавернозного та позалегеневого ТБ виявляли пасивним шляхом за зверненням.

Однією з причин низького охоплення ВІЛ-позитивних контингентів флюорографічними оглядами є організаційні труднощі пов’язані із соціальним станом цих осіб, серед яких працюючих або тих, хто вчиться, було 28, 4 %, безробітних — 70,8 %, пенсіонерів — 0,7 %, бомжів — 20,4 %, ін’єкційних наркоманів — 60,8 %; 23,7 % хворих зловживали алкоголем. Серед ВІЛ-негативних хворих на туберкульоз було у 1,3 рази менше безробітних, у 20,1 разів більше пенсіонерів, у 2,8 разів менше бомжів і суттєво — у 6,8 разів менше ін’єкційних наркоманів, хоча у 1,7 раза більше хворих на хронічний алкоголізм.

За віком ВІЛ-позитивні хворі на ТБ розподілялися наступним чином: до 20 років — 2,1 %, 21-30 років — 35 %, 31-40 років — 46 %, 41-50 років — 15,7 %, 51-60 років — 1,1 %. Хворих старше 60 років не було. ВІЛ-негативні хворі на ТБ розподілялися за віком більш рівномірно. Серед них було 32,7 % осіб старше 50 років на відміну від ВІЛ-позитивних осіб.

Поліклініки загальної медичної мережі виявили ТБ у ВІЛ-позитивних осіб в 51,6 % випадків, протитуберкульозні диспансери — в 33,3 %, соматичні стаціонари — в 13,4 %, інфекційні стаціонари — в 1,7 % випадків. Центр СНІДу не виявив ТБ в жодному випадку, що може свідчити про те, що в цей заклад не звертаються хворі з симптомами, підозрілими на туберкульоз. Ймовірно вони у таких випадках шукають медичної допомоги у поліклініках загальної мережі.

У ВІЛ-позитивних хворих до моменту встановлення діагнозу ТБ першими розвивалися симптоми інтоксикації, які існували до 6 місяців і довше, а респіраторні симптоми приєднуються пізніше і тривали більш короткий термін (1-3 місяці). Поява респіраторних симптомів була причиною до рентгенологічного обстеження цих пацієнтів. У ВІЛ-негативних хворих навпаки — першими виникали респіраторні симптоми і тільки через 2-6 місяців приєднувалися симптоми інтоксикації, які були підставою до звернення за медичною допомогою. Такі особливості розвитку ТБ залежно від ВІЛ-статусу впливали на його своєчасну діагностику і призводили до різних діагностичних помилок. З анамнезу ВІЛ-інфікованих хворих відомо, що з 154 осіб, у 42 (28,9 %) до встановлення діагнозу ТБ діагностували й лікували без ефекту пневмонію. Серед хворих на СНІД таких пацієнтів було 51 (37,5 %), тоді як серед ВІЛ-негативних — 71 (16,3 %), що вірогідно менше, ніж у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД.

При аналізі рентгенологічних ознак вогнищевої форми ТБ встановлено, що у ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД типове розташування вогнищ в S1-S2 було у 52,8 % випадках проти у 83,3 % у ВІЛ-негативних осіб, що у 1,6 раза рідше (р < 0,05). Нижньо- та середньодольова локалізація вогнищ була у 47,1 % у хворих основної групи проти 16,7 % контрольної групи, що 2,8 раза частіше (р < 0,05). Двобічний процес відзначався у 32,4 % хворих основної групи проти 15,4 % хворих контрольної групи, що у 2,1 раза частіше (р < 0,05). М’які вогнища без чітких контурів визначали у 82,4 % хворих основної групи, а поліморфні — у 17,6 % проти 39,7 % і 60,3 % хворих контрольної групи (р < 0,05). Тобто поліморфні вогнища (вогнища на різних фазах ущільнення) у ВІЛ-негативних хворих були у 1,8 раза частіше, ніж у ВІЛ-позитивних. Деструкцію легеневої тканини визначали у 17,6 % та 19,2 % хворих основної та контрольної груп, що вірогідно не відрізнялось (p>0,05). У 35,3 % хворих основної груп виявляли ураження внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, а у 20,6 % — рідину у плевральній порожнині. У хворих контрольної — ці зміни виявляли відповідно у 9,2 та 2,7 раза рідше, ніж у ВІЛ-позитивних.

Середньо- та нижньодольова локалізація інфільтратів при інфільтративному ТБ була у 31,3% ВІЛ-інфікованих та у 40,5 % хворих на СНІД проти 18,1 % ВІЛ-негативних (p< 0,05). Каверни різних розмірів визначались у 57,7 % ВІЛ-інфікованих, у 40,5 % хворих на СНІД (p< 0,05) та у 77,2 % ВІЛ-негативних, що вірогідно частіше, ніж у ВІЛ-позитивних (p< 0,05). У ВІЛ-інфікованих в 31,3 % випадках визначали круглі інфільтрати, в 53 % — хмароподібні, інші варіанти зустрічались досить рідко. У хворих на СНІД хмароподібні інфільтрати визначали у 1,3 рази частіше, ніж у ВІЛ-інфікованих — у 69,5 %, (p < 0,05). У ВІЛ-негативних хворих виявляли лобулярні інфільтрати в 18,5 % випадків, круглі — в 29,3 %, хмароподібні — в 34,5 %, перисцисурит — в 3,9 %, лобіт — в 13,7 %. Співвідношення ексудативно-пневмонічних змін у легенях до казеозно-некротичних становить 2,8 у ВІЛ-інфікованих, 4,3 — у хворих на СНІД, 1,5 — у ВІЛ-негативних. Інфільтративна форма у хворих на СНІД характеризується переважно гематогенною дисемінацією (у 36,2 % проти 16,4 % у ВІЛ-негативних) та залученням у патологічний процес внутрішньогрудних лімфатичних вузлів та плеври ( відповідно у 31,9 % та 4,3 % проти 2,1 % та 0,8 % у ВІЛ-негативних).

Дисемінована форма ТБ проявлялася дрібними та середніми вогнищами у 78,5 % ВІЛ-інфікованих, у 86,6 % хворих на СНІД та у 64,2 % ВІЛ-негативних хворих, що вірогідно рідше, ніж у ВІЛ-позитивних осіб. Деструкції в легенях були у 47 % ВІЛ-інфікованих, у 33 % хворих на СНІД (p< 0,05) та у 64,3 % ВІЛ-негативних, що вірогідно частіше, ніж у ВІЛ-позитивних, p< 0,05. У 47,2 % ВІЛ-інфікованих та 46,7 % хворих на СНІД у патологічний процес були залучені внутрішньогрудні лімфатичні вузли проти 7,1 % у ВІЛ-негативних хворих, p< 0,05.

Бактеріовиділення виявляли у 50,6 % ВІЛ-інфікованих, у 43,4 % хворих на СНІД, у 60,2 % ВІЛ-негативних осіб, що у 1,2-1,4 рази частіше, ніж у ВІЛ-позитивних. Методом мікроскопії — відповідно у 34,4 %, 22,8 %, 55,5 % хворих. Тобто, кислото-стійки палички методом мікроскопії при СНІД-асоційованому ТБ виявляють у 2,5 раза рідше, а при ВІЛ-асоційованому ТБ у 1,5 рідше, ніж у ВІЛ-негативних осіб, що свідчить про те, що цей метод не може бути застосований як скринінговий для виявлення ТБ серед ВІЛ-позитивного контингенту населення, особливо при СНІДі.

У ВІЛ-позитивних та ВІЛ-негативних хворих однаково часто виявляли високий рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ — відповідно у 28 %, 23 %, 30 %, однак частота мультирезистентності у ВІЛ-позитивних осіб була вірогідно вищою — 5,0 % та 5,1 % проти 0,7 % у ВІЛ-негативних (p <0,05).

На початку досліджень щодо встановлення ефективності розробленої схеми лікування хворих на ТБ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією ми вивчили ретроспективно за архівними історіями хвороби та амбулаторними картами ефективність лікування хворих, які лікувались в Київській туберкульозній лікарні № 1 протягом 1999-2003 років. По стаціонару було зареєстровано 112 хворих на вперше діагностований ТБ легень у поєднанні з ВІЛ-інфекцією. В результаті проведених досліджень встановлено, що ефективність лікування хворих на вперше діагностований ТБ легень у ВІЛ-позитивних пацієнтів надзвичайно низька: припинення бактеріовиділення досягли тільки у 44,4 % хворих, загоєння каверн — у 26,5 %, у 35,7 % із них відзначали прогресування ТБ, 32 % померли протягом першого року лікування. Головною причиною низьких результатів лікування було дочасне припинення хіміотерапії та великі перерви у лікуванні, що призводило до прогресування хвороби та летальних наслідків. Однією з причин низької ефективності лікування цих хворих могли бути не досить інтенсивні режими хіміотерапії, оскільки у 94 (83,9 %) хворих застосовували 4-компонентні стандартні режими хіміотерапії. Висока летальність могла бути обумовленою не тільки прогресуванням ТБ, а й приєднанням інших опортуністичних інфекцій, серед яких досить високу питому вагу (до 70 %) мають атипові пневмонії [Lockman S., 2003].

Така незадовільна ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ послужила підставою в даному дослідженні застосувати у таких пацієнтів більш інтенсивне лікування (6-компонентне) із залученням офлоксацину, який активний не тільки у відношенні МБТ, але й до інших респіраторних збудників, у тому числі до атипових (Chlamydia pneumonie, Mycoplasma pneumonie) [Падейская Е.Н., 1998].

Ми дослідили рівні бактеріостатичної активності крові після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного прийому 0,4 г офлоксацину у порівняні з такими у ВІЛ-негативних хворих. Встановлено, що рівень БАК після прийому офлоксацину у ВІЛ-позитивних хворих на ТБ не відрізняється від такого у ВІЛ-негативних пацієнтів — після одноразового внутрішнього та внутрішньовенного прийому 0,4 г офлоксацину БАК була від 40 до 154 мкг/мл протягом 6 год., що переважає МІК цього препарату відносно штаму МБТ H37Rv при внутрішньому введенні в 16-32 рази, а при внутрішньовенному в 32-128 разів (70 мкг/мл через 0,5 год., 142 мкг/мл — через 1,5 год., 76 мкг/мл— через 3 год., 42 мкг/мл — через 6 год. при внутрішньовенному введенні; 40 мкг/мл через 1,5 год., 80 мкг/мл — через 3 год., 40 мкг/мл — через 6 год. при внутрішньому введенні). При внутрішньовенному способі введення офлоксацину площа під кривою “концентрація – час” (AUC) була у 1,5 раза більшою, ніж при внутрішньому за рахунок перших 3-х годин, коли в крові підтримувалися високі концентрації препарату, які перевищували такі при внутрішньому введенні.

В результаті інтенсивної 6-компонентної хіміотерапії, яку застосовували в основних групах, у хворих відбувалась швидка клініко-рентгенологічна динаміка.

Наприкінці лікування клінічні прояви хвороби зникли у 90 % хворих 1-ї основної групи і у 80 % 2-ї основної групи, тоді як в контрольних групах зникнення клінічних проявів хвороби було відповідно у 71 % та 62 % хворих, що вірогідно нижче. Клінічні прояви хвороби швидше зникали в основних групах — в середньому через (2,1 0,2) міс та (2,2 0,2) міс, ніж у контрольних групах — через (3,03 0,1) міс і (2,9 0,25) міс і через 6 місяців лікування залишилися лише у 4 (10 %) хворих 1-ї основної групи та у 5 (20 %) пацієнтів 2-ї основної групи, тоді як в контрольних групах відповідно — у 11(19 %) та 11 (45,8 %) хворих (p < 0,05).

Дуже важливим виявилося підвищення рівня CD4 клітин у значної кількості хворих під впливом протитуберкульозної хіміотерапії. У ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД на початку лікування рівень CD4 клітин був зниженим. У хворих на СНІД цей показник був суттєво зниженим — нижче 250 кл/мкл-1. Наприкінці основного курсу хіміотерапії рівень CD4 у хворих 1-ї основної групи вірогідно підвищився з (365 4,5) кл/мкл-1 до (538 6,3) кл/мкл-1г/л (p < 0,05), а в 1-й контрольній — із (342 5,2) до (455 2,8) кл/мкл-1 (p < 0,05). У хворих 1-ї основної групи рівень CD4 підвищився більш суттєво, ніж в контрольній групі — (538,5 6,3) проти (455 2,8) кл/мкл-1 (p < 0,05). В 2-й основній групі спостерігалася така ж тенденція — рівень CD4 в кінці лікування був вищим, ніж в контрольній групі — (248 1,6) кл/мкл-1 проти (220 2,2) кл/мкл-1 г/л (при однаковому вихідному рівні). В 2-й основній групі підвищення рівня CD4 не було таким вражаючим, як у ВІЛ-інфікованих осіб — із (225 2,4) кл/мкл-1 до (248 1,6) кл/мкл-1. У 70 % хворих 2-ї контрольної групи рівень CD4 продовжував знижуватись на фоні хіміотерапії — із (242 3,9) кл/мкл-1 до (220 2,2) кл/мкл-1.

Отже, рівень CD4 клітин підвищився у ВІЛ-інфікованих, однак у хворих на СНІД його підвищення не було суттєвим, або він продовжував знижуватись.

Результати лікування за основними показниками наведені у табл. 2.

Таблиця 2

Ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ

Групи

хворих | Всього ба-

ктеріови-ділювачів | Припинення бактеріовиділення | Всього хво-

рих на дест-руктивний ТБ | Загоєння каверн

абс. ч. | % | абс. ч. | %

1 основна

(ВІЛ-інфіковані) | 40 | 36 | 90,0 | 35 | 28 | 80,0

1 контрольна

(ВІЛ-інфіковані) | 38 | 25 | 65,8* | 35 | 20 | 57,2*

2 основна

(хворі на СНІД) | 25 | 19 | 76,0 | 24 | 17 | 70,8

2 контрольна

(хворі на СНІД) | 24 | 13 | 54,2* | 23 | 9 | 39,1*

Примітка. * Показник вірогідно відрізняється від такого у хворих основної групи.

У хворих 1-ї основної групи припинення бактеріовиділення відбулося з 1-го по 3-й місяці (включно) — у 36 (90 %), із максимальним числом через 2 місяці — у 23 (57,5 %). У хворих 1-ї контрольної груп припинення бактеріовиділення відбулося у вірогідно меншої кількості хворих — у 25 (65,8 %) в більш пізні терміни з 1-го по 5-й місяці (включно) із максимальним числом хворих, у яких припинилось бактеріовиділення, через 3 місяці — у 10 (26,3 %).

У хворих 2-ї основної групи припинення бактеріовиділення було досягнуте у 19 (76 %) хворих з 1-го по 3-й місяці (включно) із максимальним числом як і у хворих 1-ї основної групи через 2 міс — у 10 (40 %). У хворих 2-ї контрольної групи результати лікування, як і у хворих 1-ї контрольної групи, були гіршими, ніж у хворих 2-ї основної групи — припинення бактеріовиділення досягли у вірогідно меншої кількості хворих — у 13 (54,2 %) хворих більш повільними темпами — із 1-го по 5-й міс (включно).

Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих 1-ї основної групи становив (2,2 0,2) міс, 1-ї контрольної групи — (3,4 0,3) міс (вірогідно відрізняється, p < 0,05), 2-ї основної групи — (2,4 0,2) міс, 2-ї контрольної — (3,6 0,2) міс, що вірогідно довше, p < 0,05.

Таким чином, 6-компонентний