ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ім. В.П. ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

МУХІНА ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 617.73 - 005.4:616.13/.14 - 005.1/.6

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ ІШЕМІЧНИХ УРАЖЕНЬ

СІТКІВКИ ТА ЗОРОВОГО НЕРВУ,

обумовлених АНТИФОСФОЛІПІДНИМ

СИНДРОМОМ

14.01.18 - Офтальмологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Павлюченко

Костянтин Павлович, Донецький державний

медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри очних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий

співробітник Савко Валентин Владиславович,

Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.

Філатова АМН України, керівник відділу увеїтів і

мікрохірургічного лікування їх наслідків

доктор медичних наук, професор Петруня Андрій

Михайлович, Луганський державний медичний

університет МОЗ України, професор кафедри очних

хвороб

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія,

кафедра очних хвороб, МОЗ України,

м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться “__14___”__жовтня_________2005 р. о__12____годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, м.Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова АМН України (65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий „ 12 ” вересня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Упродовж останнього десятиріччя судинна патологія органа зору посідає одне з головних місць в офтальмології. Це обумовлено як тим, що неухильно збільшується її частота, так і високим відсотком випадків інвалідності внаслідок судинної патології ока (Либман Е.С., 1996; Нероев В.В., 2000; Ферфильфайн И.Л., 2001). За останнє десятиліття судинні захворювання очей в структурі первинної інвалідності перемістилися з п'ятого на друге місце і склали 19,2% серед працездатного населення (Крыжановская Т.Л., 2003). Значне збільшення ішемічних уражень сітківки та зорового нерва серед осіб працездатного віку додає проблемі соціально-економічного значення (Кацнельсон Л.А. із співавт., 1990; Салдан И.Р., 2003; Савко В.В., 2003; Fong A., 1993). Тому пошук причин розвитку ішемічних уражень сітківки та зорового нерва, розробка нових, патогенетично обумовлених методів лікування актуально в сучасній офтальмології.

Не підлягає сумніву, що в більшості хворих ішемічні процеси в судинах сітківки та зорового нерва виникають на тлі гіпертонічної хвороби, атеросклерозу (Жабоедов Г.Д., 1992; Кацнельсон Л.А., 1990). У той же час звертає на себе увагу факт наростання судинних захворювань ока в осіб молодого (30-44 років) і середнього (45-59 років) віку, у яких традиційне обстеження не дозволило встановити першопричину в 15-60% випадків (Кацнельсон Л.А., 1990; Теплинская Л.Е., 1991; Лоскутов И.А., 1998; Касымова В.О., 2002; Савко В.В., 2003). В останні роки особливу увагу дослідників привертає вивчення гемостатичних порушень при судинних захворюваннях ока (Бунин А.Я., Муха А.И., 1989; Лоскутов И.А., 1993; Осачева О.С, 2004; Vіne A.R., 1993; Greven C.M., 2002; Lahey M., 2002).

Дослідженнями останніх років встановлено, що провідну роль в структурі тромбозів, обумовлених порушеннями гемостазу, займає антифосфоліпідний синдром (АФС) (Hulkova M., 2000). Встановлено, що АФС являє собою аутоімунний стан, в основі якого лежить виробка антифосфоліпідних антитіл і супроводжується венозними й артеріальними тромбозами (Hughes G., 1986). В даний час АФС є однією з найбільш актуальних мультидисциплінарних проблем сучасної медицини (Cervera R., 2003; Насонов Е.А., 2003). При АФС можуть вражатися судини будь-якого калібру, від капілярів до великих венозних і артеріальних стовбурів. Тому спектр клінічних проявів цієї патології надзвичайно різноманітний і залежить від локалізації тромбозу. Останнім часом ряд вітчизняних і закордонних авторів зв'язують порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, акушерську патологію з наявністю АФС (Насонов Е.А., 1998; Евтушенко С.К., 2003; Cervera R., 2002).

Разом з тим невивченою залишається роль антифосфоліпідних антитіл у розвитку судинних захворювань ока. На наш погляд встановлення антифосфоліпідного синдрому в хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва дає можливість проводити патогенетично обумовлене лікування і досягти більшого клінічного ефекту. У літературі, присвяченій АФС в офтальмології, є багато суперечних і невирішених питань. Немає спільної думки в офтальмологів відносно ролі АФС у розвитку ішемічних уражень сітківки та зорового нерва. За даними різних дослідників його частота в хворих з порушеннями кровообігу в судинах сітківки та зорового нерва складає 6,3-37% (Watts M.T., 1991; Cobo-Sorіano R., 2001; Carbone J., 2001; Єрмакова Н.А., 2002). Ішемічні порушення в судинах сітківки та зорового нерва можуть бути першими клінічними проявами АФС (Wіechers B., 1997; Levy J., 2002). Разом з тим діагностика АФС в офтальмології продовжує залишатися невирішеною проблемою. Частина авторів вказує на необхідність виявлення антикардіоліпінових антитіл (Ермакова Н.А., 2002, Scott J.A., 2001), друга частина на виявлення інших антифосфоліпідних антитіл (АФЛА) і вовчакового антикоагулянту (ВА) (Cobo-Sorіano R., 2001; Zіtounі M., 2002). Науковий і практичний інтерес представляє визначення клінічних і імунологічних особливостей судинних порушень ока в хворих з наявністю АФС. Для цієї категорії хворих не визначені підходи патогенетичної терапії.

Таким чином, перші дослідження з вивчення значення АФС у розвитку ішемічних уражень сітківки та зорового нерва (Levіne S.R., 1988) показали необхідність глибокого вивчення питання діагностики і лікування АФС у хворих із судинною патологією ока. Підвищення ефективності лікування судинної патології ока є актуальною проблемою клінічної офтальмології.

Зв'язок роботи з іншими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри очних хвороб Донецького державного медичного університету ім.М.Горького "Розробка і застосування нових методів діагностики і лікування захворювань зорового нерва" (номер державної реєстрації 0197U002109), де авторка була співвиконавцем.

Мета роботи: підвищення ефективності лікування хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених антифосфоліпідним синдромом, шляхом застосування патогенетично обґрунтованої імуносупресивної терапії (дексаметазон, целестон, плаквеніл).

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

1. Вивчити частоту виявлення та стан різних видів маркерів антифосфоліпідного синдрому у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва.

2. Дослідити функціональні показники та офтальмоскопічну картину у хворих на передню ішемічну нейропатію (ПІН), тромбоз центральної вени сітківки (ТЦВС), оклюзію центральної артерії сітківки (ОЦАС) та їх гілок, обумовлених антифосфоліпідним синдромом.

3. Вивчити стан системи гемостазу у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених антифосфоліпідним синдромом.

4. На підставі отриманих імунологічних та клінічних досліджень розробити методику застосування імуносупресивної терапії (дексаметазон, целестон, плаквеніл) у лікуванні хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених антифосфоліпідним синдромом.

5. Оцінити ефективність запропонованої методики в комплексному лікуванні хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених антифосфоліпідним синдромом.

Об'єкт дослідження: ішемічні ураження сітківки та зорового нерва.

Предмет дослідження: антифосфоліпідні антитіла, вовчаків антикоагулянт у хворих на передню ішемічну нейропатію, тромбоз центральної вени сітківки, оклюзію центральної артерії сітківки та їх гілок; клініка, лікування ішемічних уражень сітківки та зорового нерва, обумовлених антифосфоліпідним синдромом.

Методи дослідження: загальноприйняті офтальмологічні методи дослідження зорових функцій і стану органа зору хворих, дослідження судинно-тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу, імуноферментний метод, фосфоліпідзалежні коагуляційні тести для виявлення маркерів АФС.

Наукова новизна одержаних результатів. Доповнені наукові дані про наявність у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерву, обумовлених АФС, АФЛА в 86% випадків (в тому числі позитивні антикардіоліпінові антитіла в 65% випадків, антитіла до ?2-глікопротеїна I (в2-?П І) в 64% випадків), ВА в 74% випадків.

Вперше встановлено, що рівень АФЛА в цій категорії хворих підвищений в середньому в 7,5 рази, час згортання в фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах подовжений на 57%.

Вперше встановлено, у пацієнтів, хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, реоклюзії судин сітківки та зорового нерва були на 31% частіше.

Вперше встановлено, що у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обмовлених АФС, відбувається скорочення часу агрегації тромбоцитів на 31%, збільшення ступеня їх агрегації на 42%, зниження рівня антитромбіна III на 25%, рівня протеїну С на 42%, рівня плазміногена на 26%.

Вперше встановлено, що одержане поліпшення стану зорового аналізатора у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, після їх лікування з застосуванням імуносупресивної терапії (дексаметазон, целестон, плаквеніл), відображає зниження рівня АФЛА на 44%, скорочення часу згортання в фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах на 25%, нормалізацію показників системи гемостазу.

Практичне значення отриманих результатів. Клінічно обґрунтована доцільність визначення у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва маркерів АФС імуноферментним методом і в фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах.

Показано, що у хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, у яких при традиційному обстеженні причина ішемічного ураження не була встановлена, діагностовано наявність АФС у 26,5% випадків. Доповнена офтальмологічна симптоматика, яка полягає у тому, що у 61% хворих ішемічні ураження сітківки та зорового нерва були першими клінічними проявами АФС.

Запропоновано спосіб лікування хворих з ішемічними ураженнями сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, полягає в доповненні комплексного традиційного лікування патогенетично обґрунтованою імуносупресивною терапією (дексаметазон, целестон, плаквеніл).

Показано, що у хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, обумовлених АФС, зорові функції поліпшуються в 92% хворих після лікування за запропонованою методикою, і в середньому вище на 37%, порівняльно з пацієнтами, які отримували традиційну терапію.

У віддалені строки спостереження (1 рік) зорові функції в хворих, що лікувалися за запропонованою методикою, були вище на 63%, частота макулодистрофії менше на 39%, були відсутні рецидиви судинних захворювань.

Діагностика і лікування пацієнтів з ішемічними ураженнями сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, впроваджена в клінічну роботу відділення мікрохірургії ока Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання й Інституту невідкладної і відбудовної хірургії Академії медичних наук України, у навчальний процес кафедри очних хвороб Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. В процесі роботи автором самостійно проведено науковий пошук, та критичний аналіз джерел літератури, ретроспективний клініко-статистичний аналіз етіології ішемічних уражень сітківки та зорового нерва. Особисто дисертантом проводилось клінічне обстеження 355 хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС, та їх гілок, досліджених на маркери АФС. Імунологічні дослідження проведені на базі центра клінічної імунології та алергології кафедри Донецького державного медичного університету ім. М. Горького під керуванням к.м.н. Майлян Е.А. Запропонована методика лікування хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, розроблено разом з науковим керівником професором Павлюченко К.П. Автором самостійно проведено лікування та спостереження в динаміці 100% хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС. Дисертантом самостійно проведено узагальнення отриманих результатів, статистична обробка матеріалу, підготовка публікацій, зроблені висновки.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на засіданні товариства офтальмологів Донецької області (2004 р.), ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю "Хірургічне лікування і реабілітація хворих з офтальмологічною патологією" (Київ, 2004 р.), присвяченій 70-річчю з дня народження і 50-річчю творчої діяльності член-кор. Академії медичних наук України, проф. М.М. Сергієнка, науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нове в офтальмології", присвяченій 130-річчю з дня народження академіка В.П. Філатова, Одеса 2005р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 друкованих праць, з них 6 статей у наукових фахових журналах і збірниках, 3 публікації - в матеріалах і тезах з’їздів, науково-практичних конференцій.

Структура й об'єм дисертації. Дисертація написана російською мовою і складається з вступу, шести розділів, заключення, висновків і списку використаних літературних джерел. Робота викладена на 133 сторінках машинописного тексту. Текст ілюструють 24 таблиці (7 окремих сторінок) і 16 ілюстрацій (2 окремі сторінки). Список використаних літературних джерел складається з 187 джерел (17 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для досягнення поставленої в дисертації мети був проведений ретроспективний клініко-статистичний аналіз етіології ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок у 1030 пацієнтів у віці до 60 років. Було встановлено, що в 355 хворих (34,46%) з них причину ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок встановити не вдалося. Ці 355 пацієнтів (176 жінок, 179 чоловіків) у віці від 18 до 60 років з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, в яких при традиційному обстеженні етіологія ішемічного ураження сітківки та зорового нерва не була встановлена, обстежені на наявність маркерів АФС. Пацієнтів до 50 років виявилося 85%. Хворих із ТЦВС і тромбозом гілки центральної вени сітківки (ТГЦВС) було 142 (40±2,6%), з ПІН 138 (38,87±2,59%), з ОЦАС та її гілки 75 (21,13±2,17%). Хворих з ОЦАС і її гілки виявилося достовірно менше, ніж із ТЦВС і ТГЦВС і ПІН. Для контролю аналогічне дослідження проводилося в 50 здорових осіб відповідної статі і віку.

Імунологічне підтвердження АФС було отримано в 26,5% випадків (94 з 355) хворих з ішемічними поразками сітківки та зорового нерва. З 180 пацієнтів обстежених на маркери АФС ретроспективно, через 1-5 років після перенесених ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, АФС встановлений у 48 пацієнтів (26,67%). Ці 48 пацієнтів отримували традиційне лікування і склали контрольну групу.

У 29,29% випадків (46 з 175 обстежених) АФС був встановлений проспективно, протягом перших 3 днів обстеження і лікування в стаціонарі. Ці 46 пацієнтів отримували лікування за розробленою патогенетично обґрунтованою схемою лікування і склали основну групу спостереження. Розходжень у характері судинної патології в пацієнтів основної і контрольної груп не було. Давнина ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок коливалася від 1 дня до 1 місяця. Достовірних розходжень у порівнюваних групах не було.

При офтальмологічному дослідженні використовували такі методи, як візометрія, периметрія, біомікроскопія, тонометрія, гоніоскопія. Усім пацієнтам проводилось дослідження розгорнутого аналізу крові, визначення показників сосуднно-тромбоцитарного гемостазу (час і ступінь агрегації тромбоцитів), коагуляційного (міжнародне нормалізоване відношення, протромбіновий індекс за Квіком, протромбіновий час, активований частково тромбопластіновий час, тромбіновий час, тривалість кровотечі), і антикоагуляційного гемостазу (антитромбін ІІІ, система протеїну С), потенціал фібрінолітичної системи (плазміноген), біохімічний аналіз крові. Систему гемостазу вивчали за допомогою набору "Агрескин-тест" і "Технопластин-тест" фірми "Стандарт". Усім досліджуваним проводилось визначення С-реактивного білка, антиядерних, антинуклеарних антитіл. Інструментальні методи дослідження включали електрокардіографію, ехокардіографію, ультразвукову доплерографію сонних артерій і екстракраніальних судин за загальноприйнятою методикою.

Маркери АФС у хворих виявлялися двома взаємодоповнюючими методами: визначення АФЛА імуноферментним методом і ВА у фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах. Використовувалося виявлення в сироватці крові АФЛА класу Іg G і Іg M до комплексу антигенів (кардіоліпін, фосфатиділсерин, фосфатиділхолін, фосфатиділінозитол, фосфатиділова кислота) і антитіл до ?2-ГП І. Для визначення АФЛА класів Іg G і Іg M до комплексу антигенів і ?2-ГП І використовувалися імуноферментні тест-системи фірми ORGenTec Dіagnostіka Gmb. На другому етапі дослідження додатково в пацієнтів з позитивними значеннями АФЛА до комплексу антигенів вивчалася наявність антикардіолипінових антитіл і антитіл до ?2-ГП І. За допомогою імуноферментних тест-систем виробництва GENESІ Dіagnostіcs визначалися антитіла класу Іg M і антитіла класу Іg G до кардіоліпіну. Визначення антикоагулянтів вовчакового типу проводилося за допомогою діагностичного набору "Люпус-тест" фірми "Технологія-Стандарт", і, відповідно до рекомендацій міжнародного суспільства по тромбозу і гемостазу, діагностика АФС складалася з трьох основних етапів. Перший етап включав скрінінгові дослідження, засновані на подовженні часу згортання крові у фосфоліпідзалежних коагуляційних тестах, що дають уявлення про порушення, зв'язані з ефектами ВА. Другий етап - коригуюча проба, що має на уяві уточнення генезу подовження скрінінг-тестів. Третій етап - підтверджуючі тести. Підтверджуючі тести виконувалися тільки в тих тестах, в яких було виявлене уповільнення згортання крові при скринінговому обстеженні - проба додаванням контрольної нормальної плазми, проба з тромбопластином. Якщо при додаванні в досліджувану плазму надлишку фосфоліпідів час коротшає - це свідчення наявності ВА. Якщо немає - у плазмі присутні специфічні інгібітори факторів згортання.

Діагностували АФС на підставі класифікаційних критеріїв, прийнятих на міжнародному симпозіумі по АФС (Саппоро, Японія, 1998), заснованих на зіставленні клінічних і лабораторних ознак.

Дослідження АФЛА, ВА, показників системи гемостазу досліджували під час лікування і надалі через 3 місяці, 6 місяців, 1 рік, чим забезпечували контроль проведеного лікування і можливість його корекції. Результати імунологічного дослідження показали, що в жінок маркери АФС виявлялися достовірно частіше, ніж у чоловіків - 31,25±3,49% (55 з 176) і 21,79±3,08% (39 з 179), p<0,05. Розходжень у частоті виявлення маркерів АФС у вікових групах від 18 до 59 років у нашому дослідженні не виявлено. Аналіз результатів дослідження показав, що статистично достовірні розходження в частоті їх визначення в залежності від виду судинної оклюзії відсутні. При ТЦВС і її гілки маркери АФС були виявлені в 28,67±3,80% випадків, при ПІН у 26,08±3,74%, при ОЦАС і її гілки у 24,0±4,93%, р>0,05. У хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, наявність обох маркерів АФЛА і ВА було виявлено в 57 хворих (60,6%), наявність АФЛА і відсутність ВА мали 24 хворих (25,5%), у 13 хворих був виявлений тільки ВА (13,8%). Аналіз характеру розподілу маркерів АФС у хворих з ішемічними ураженнями сітківки та зорового нерва показав, що виявлення одного виду маркерів АФС відбувалося в 37 хворих (39,4%). Тобто паралельне дослідження АФЛА імуноферментним методом і ВА у фосфоліпідзалежних тестах збільшило число діагностованих випадків АФС на 10,4% (37 з 355 обстежених). У цілому, у хворих з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок АФЛА визначалися достовірно частіше (86,17±3,36% (81 хворий)), ніж ВА (74,47±4,49% (70 хворих)) p<0,05. Ретроспективні і проспективні дослідження АФЛА дозволили встановити, що на момент виникнення оклюзії судин сітківки та зорового нерва рівень АФЛА був підвищений у середньому в 7,5 рази у хворих основної групи і в 5,4 рази у хворих контрольної групи (табл. 1).

Таблиця 1

Рівень АФЛА у хворих з ішемічними ураженнями сітківки та зорового нерва в основній та контрольній групі (М±m) |

Група | АФЛА (МЕ/мл)

n | Ig G | n | Ig M

1 | Основна | 35 | 42,4±3,3 | 18 | 39,6±3,5

2 | Контрольна | 35 | 28,8±2,2 | 18 | 29,3±2,3

3 | Група здорових лиць | 50 | 5,6±0,3 | 50 | 5,2±0,8

Р 1, 2

Р 1- 3

Р 2 - 3 | <0,05

<0,001

<0,001 | <0,05

<0,001

<0,001

Якої-небудь кореляції між рівнем АФЛА і віком обстежуваних пацієнтів не виявлено.

При вивченні медичної документації (амбулаторні карти, історії хвороби, виписки з історії хвороби) 180 хворих з 355 обстежених, в яких визначення АФЛА і ВА проводилось ретроспективно, з'ясувалося, що в період від 3 місяців до 5 років після перенесеного порушення кровообігу в судинах сітківки та зорового нерва в них виникали рецидиви судинних захворювань. Однак у хворих з наявністю позитивних значень АФЛА і/або ВА (48 хворих) рецидиви судинних захворювань (реоклюзії судин сітківки та зорового нерва, гостре порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, тромбоз вен нижніх кінцівок) спостерігалися в 83,33±5,37% випадків (40 з 48 хворих). У хворих з відсутністю АФЛА і/або ВА (132 хворих) рецидиви судинних захворювань виявлені тільки в 25,75±3,8% випадків (34 з 132 хворих). Розходження статистично достовірне р<0,001. Причому встановлено, що в пацієнтів з наявністю АФЛА і/або ВА реоклюзії судин сітківки та зорового нерва відбувалися в 41,67±7,11% (20 з 48). У пацієнтів з відсутністю маркерів АФС у 10,6±2,6% випадків. Результати статистично достовірні (р<0,05).

При аналізі анамнезу хворих основної і контрольної групи, з'ясувалося, що 9 хворих (9,75%) перенесли інфаркт міокарда, 15 з 94 (15,95%) перенесли ОНМК. Неодноразово лікувалися з приводу тромбозу вен нижніх кінцівок 13 хворих з 94 (13,32%). Акушерську патологію (мимовільний аборт, мертвонародження) мали 32 з 53 жінок (60,38%). Так, у 39,36% (37 з 94) хворих виникненню судинної патології ока передували епізоди судинних оклюзій. У 60,64% (54 з 94) хворих ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок з'явилися першими клінічними проявами АФС. Звертає на себе увагу той факт, що в хворих з наявністю АФЛА і/або ВА достовірно частіше, ніж у хворих з відсутністю маркерів АФС зустрічалися в анамнезі хронічний тонзиліт (37,23±4,98% і 24,24±3,73%), p<0,05, герпетична інфекція (27,66±4,61% і 11,36±2,76%) p<0,05, інші запальні захворювання (легень, нирок і т. ін.) (22,34±4,29% і 10,61±2,58%) p<0,05.

Методом кореляційного аналізу виявлений прямий кореляційний зв'язок сильного ступеня (R=0,78, р<0,05) між фактами рецидивів судинних захворювань у хворих і наявністю в них збігу позитивних результатів визначення АФЛА, ВА й антитіл до ?2-ГП-І.

Результати клінічних досліджень показали, що стан зорових функцій, офтальмоскопічна картина ТЦВС, ТГЦВС, ПІН, ОЦАС та їх гілок у хворих з АФС була аналогічною клінічній картині судинних захворювань ока в хворих без АФС. Ступінь зниження зорових функцій відповідав наявним змінам на очному дні.

При загальноклінічному обстеженні хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, виявлена анемія (Hb 92-112 г/л у 16 пацієнтів (17%), підвищена швидкість зсідання еритроцитів в 32 пацієнтів (34%), тромбоцитопенія в 25 пацієнтів (26,6%). Кількість тромбоцитів коливалась від 134Т/л до 280Т/л і в середньому склала 180±10,5Т/л. Показники ліпідного обміну були в межах норми, середнє значення загального холестерину - 3,6±0,03ммоль/л, ?-ліпопротеїдів - 37,9±9,1ммоль/л. Ревматоїдний фактор, С-реактивний білок не виявлений у жодного хворого. При імунологічному обстеженні антиядерні антитіла виявилися позитивними в 9 пацієнтів (9,6%), антитіла до нативної ДНК у 7 пацієнтів (7,5%), однак жоден пацієнт не мав критеріїв діагностики захворювання сполучної тканини. Підвищений рівень циркулюючих імунних комплексів (більш 70 у.о.) мали 45 пацієнтів (47,9%). У цілому в досліджуваних хворих коливання рівня циркулюючих імунних комплексів було від 58 до 145 у.о. і в середньому в основній групі склало 102,5±10,8 у.о., у контрольній групі - 85±8,6 у.о. Проведені гемостазіологічні дослідження у хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, виявили істотні зміни показників системи гемостазу (таб. 2, таб. 3).

Таблиця 2

Показники судинно-тромбоцитарного гемостазу в хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, обумовлених АФС

Показники | Контроль

n = 94 | Норма | Хворі з АФС

Основна

n = 46 | Контрольна

n = 48

Тромбоцити, Г/л. | 300±6,4 | 180-380 | 180±10,4? | 185±9,8?

Тривалість кровотечі, с | 190±5 | 120-300 | 192±2,5 | 195±2,6

Час агрегації з універсальним індуктором агрегації, с | 16±0,55 | 14-18 | 11±0,78?? | 13±0,62??

Ступінь агрегації з універсальним індуктором агрегації, % | 98±2,3 | 80-100 | 128±3,2?? | 112±3,4??

? - статистично достовірне розходження з контролем,

? - статистично достовірне розходження між основною і контрольною групами.

У хворих з ішемічними ураженнями сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, виявлена активація судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу, незначна гіперкоагуляція в коагуляційній ланці гемостазу, зниження потенціалу антикоагулянтної і фібринолітичної системи гемостазу. Час згортання у фосфоліпідзалежних тестах було подовжено на 57% в основний та на 50,6% у контрольній групі.

Таблиця 3

Показники коагуляційного гемостазу, антикоагулянтної і фібрінолітичної активності плазми крові в хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, обумовлених АФС

Показники | Контроль | Норма | Основна група | Контрольна група

n = 94 | n = 46 | n = 48

Міжнародне нормалізоване відношення (МНО) | 1,0±0,05 | 0,7-1,1 | 0,84±0,08* | 0,89±0,07*

Протромбіновий індекс за Квіком, % | 102±3,2 | 60-130 | 128±4,6* |

125±4,4*

Протромбіновий час, с | 14±0,4 | 12-15 | 12±0,62* | 12±0,64*

Активований частково тромбопластіновий час, с | 28±0,5 | 25-35 | 34±1,5* | 33±1,4

Тромбіновий час, с | 15±0,3 | 14-17 | 16±0,6* | 16±0,5*

Антитромбін III, % | 96±1,8 | 85-115 | 72±2,6* | 73±2,7*

Система протеїна С | 0,9±0,1 | >0,7 | 0,52±0,11* | 0,54±0,11*

Плазміноген, % | 94±2,6 | 75-140 | 70±3,4* | 72±3,5*

* статистично достовірне розходження середніх величин з контролем (p<0,05).

Традиційно, лікування хворих контрольної групи з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок проводилося диференційовано, з урахуванням характеру ішемічного ураження та було спрямовано на відновлення кровообігу в зоні ішемії, поліпшення метаболічних процесів, зміцнення судинної стінки, поліпшення реологічних властивостей крові. Після проспективного встановлення у пацієнтів основної групи з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок АФС, тактика їх лікування була змінена. На підставі патогенезу порушень гемостазу при циркуляції АФЛА, власних результатів клінічного й імунологічного обстеження пацієнтів з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, обумовлених АФС, фармакокінетики обраних препаратів, була розроблена схема їх лікування (мал. 1).

Принциповою відмінністю лікування хворих основної групи від лікування хворих контрольної групи, що лікувалися традиційно, було включення в комплексну традиційну терапію імуносупресивних препаратів (дексаметазон, целестон, плаквеніл) в залежності від рівня АФЛА. Тривале призначення антикоагулянтів (фраксипарін, варфарин), антиагрегантів (тіклід, аспірин, курантіл) проводилось диференційовано залежно від характеру виявлених гемостазіологічних порушень і підвищеного ризику рецидивів судинних захворювань при циркуляції в крові АФЛА. Результати контролю

Мал. 1. Схема лікування хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС в основній групі хворих.

рівня АФЛА протягом 1 року в хворих основної групи показали позитивну динаміку їх рівня (мал. 2).

Мал. 2. Динаміка рівня АФЛА у хворих основної групи (М±m).

У пацієнтів контрольної групи, що отримували традиційне лікування, рівень АФЛА через 1 рік після перенесеного ТЦВС, ОЦАС та їх гілок або ПІН, склав Іg G 32,5±3,2 і Іg M 34,2±3,3, це достовірно більш високий рівень у порівнянні з рівнем пацієнтів основної групи, (р<0,05). Результати гемостазіологічного моніторингу лікування хворих основної групи за розробленою схемою показали позитивну динаміку часу та ступеню агрегації тромбоцитів, рівня антитромбіна III, протеїну С, плазміногена.

Вивчення зорових функцій показало, що при виписці кількість хворих з низькою гостротою зору (ГЗ) (до 0,1) в обох групах достовірно зменшилося: в основній з 86,96±4,96% до 36,96±7,12% (p<0,001), в контрольній з 87,5±4,77% до 58,33±7,11% (p<0,05). В основній групі після лікування кількість хворих з ГЗ 0,1 - 1,0 склало 63,04±7,11%, що достовірно більше, ніж у контрольній - 41,67±7,11 (p<0,05). В основній групі кількість хворих з ГЗ 0,1-1,0 на 21,37% більше, ніж у контрольній.

Таким чином, лікування хворих основної групи за розробленою схемою зменшило кількість хворих з низькою ГЗ на 50%, традиційне лікування тільки на 29,2%. При виписці середня ГЗ у хворих із ТЦВС у 1,65 рази більше в основній, ніж у контрольній групі, 0,109±0,009 і 0,066±0,007 (p<0,05). У хворих із ТГЦВС середня ГЗ у 1,4 рази більше в основній, ніж в контрольній групі, 0,521±0,018 і 0,359±0,014 (p<0,05). У хворих з ПІН середня ГЗ у 1,47 рази більше в основні, ніж у контрольній групі, 0,372±0,019 і 0,253±0,016 (p<0,05). У хворих з ОЦАС середня ГЗ достовірно не розрізнялася і була 0,05±0,006 в основній і 0,04±0,006 в контрольній.

Поле зору (ПЗ) при виписці достовірно більше в основній групі, ніж у контрольній (454,0±4,88° і 415,62±4,78° p<0,05). Розміри центральних скотом після лікування достовірно менше в основній групі, ніж у контрольній (38,12±1,44° і 43,12±1,42° p<0,05). Порівняльний аналіз змін офтальмоскопічної картини при виписці в хворих основної і контрольної груп після лікування показав, що в основній групі зменшення набряку ДЗН, макулярної області, сітківки відбувся в 39 хворих (84,78±5,29%), в контрольній в 31 (64,58±6,9%) хворого, p<0,05. В результаті проведеного лікування крововиливи зменшилися в 65,22±7,02% випадків у хворих основної групи (30 з 46 пацієнтів) і в 47,92±7,21% випадків у хворих контрольної групи (23 з 48 пацієнтів). Розходження недостовірне (p>0,05). Таким чином, при однаковій офтальмоскопічній картині до лікування, набряк ДЗН, макулярної області, сітківки зменшився в більшому ступені в хворих основної групи, що отримували лікування за розробленою схемою.

Через 3 місяці після виписки в основній і контрольній групі зорові функції змінилися. Порівняння ГЗ хворих основної і контрольної груп через 3 місяці після виписки показало, що вона достовірно вище в основній групі в порівнянні з контрольною: у хворих із ТЦВС у 1,84 рази (0,116±0,04 і 0,063±0,07), р<0,05. У хворих із ТГЦВС у 1,96 рази (0,622±0,016 і 0,317±0,016), у хворих з ПІН у 2 рази (0,441±0,02 і 0,212±0,018), р<0,05. У хворих з ОЦАС і її гілки у 1,5 рази (0,06±0,007 і 0,04±0,005) р<0,05. Результати вивчення ГЗ показали, що погіршення ГЗ через 3 місяці спостереження в порівнянні з випискою відбулося в 6,52±3,63% хворих основної групи й у 14,58±5,09% хворих контрольної групи (p>0,05). Стабільною залишалася ГЗ у 50,0±7,37% хворих основної групи й у 64,58±6,9% хворих контрольної групи (p>0,05). Кількість хворих з поліпшенням ГЗ в основній групі стало достовірно більше, ніж в контрольній 43,18±7,3% і 20,84±5,86% відповідно (p<0,05). Порівняння показників ПЗ хворих основної і контрольної груп через 3 місяці після виписки показало, що середні границі периферичного поля зору достовірно вище в основній групі 484,3±5,11° і 401,52±5,05° (р<0,05) і розміри центральних скотом достовірно менше в основній групі 39,98±1,42° і 47,98±1,44° (р<0,05). На очному дні через 3 місяці відбувалося подальше зменшення набряку ДЗН, макулярної області, сітківки, розсмоктувалися крововиливи на ДЗН, за ходом судин. З'явилася секторальна або тотальна деколорація ДЗН, дистрофічні вогнища сітківки в хворих обох груп.

Через 6 місяців при дослідженні зорових функцій в хворих основної і контрольної групи відзначена тенденція до їх зниження. Однак кількість хворих з погіршенням зорових функцій в основній групі достовірно менше, ніж у контрольній. Так, ГЗ погіршилася в 10,87±4,38% хворих основної групи й у 47,92±7,21% хворих контрольної групи (p<0,001). Поле зору погіршилося в 13,04±4,96% хворих основної групи й у 47,92±7,21% хворих контрольної групи, р<0,001. Кількість хворих зі стабілізацією зорових функцій (ГЗ, ПЗ) також достовірно більше в основній групі, ніж в контрольній - 89,13±4,58% і 54,08±7,21% р<0,001. Порівняння зорових функцій у хворих основної і контрольної групи через 6 місяців після виписки показало, що в основній групі вони були достовірно вище. Так, ГЗ при ТЦВС в основній групі 0,12±0,017, в контрольній 0,054±0,07 (p<0,05), при ТГЦВС 0,621±0,018 і 0,312±0,018 (p<0,05), при ПІН 0,435±0,02 і 0,195±0,016 (p<0,05), при ОЦАС і її гілки 0,04±0,008 і 0,02±0,007 (p<0,05) відповідно. Розміри ПЗ в основній групі 479,42±5,45°, в контрольній 385,78±5,85° (p<0,05). Розміри центральних скотом в основній групі 33,18±1,5°, в контрольній 48,68±1,48° (p<0,05). На очному дні через 6 місяців в обох групах наступила часткова або тотальна атрофія зорового нерва, дистрофія сітківки, макулодистрофія, у деяких хворих виникли ділянки перивазальної і перипапілярної неоваскуляризації.

Таким чином, застосування розробленої схеми лікування хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлені АФС, дозволило зберегти зорові функції стабільними протягом 6 місяців, у той час як у хворих, що отримували традиційне лікування, зорові функції продовжували погіршуватися.

Через 1 рік і в основній та в контрольній групі відбулося зниження зорових функцій. Як і раніше, через 1 рік усі зорові функції достовірно вище в основній групі. ГЗ у хворих із ТЦВС основної групи 0,111±0,016, в контрольній 0,048±0,06 p<0,05. У хворих з ТГЦВС ОЗ в основній групі 0,589±0,007, в контрольній групі 0,305±0,016 p<0,05. У хворих з ПІН ГЗ в основній групі 0,415±0,03, в контрольній 0,186±0,014 p<0,05. У хворих з ОЦАС і її гілок ГЗ в основній групі 0,03±0,009, в контрольній 0,01 ±0,006 p<0,05. ПЗ в основній групі 465±5,15°, в контрольній 376,68±6,12° p<0,05. Розміри центральних скотом в основній групі 35,84±1,52°, в контрольній групі 50,92±1,54°, p<0,05. У цілому, через 1 рік, зорові функції в основній групі на 63,43% вище, ніж у контрольній. Функціональні зміни відповідали змінам на очному дні. Через 1 рік на очному дні в хворих основної і контрольної групи ДЗН був від блідо-рожевого до блідого, за ходом судин, у макулярній області дистрофічні вогнища, новостворені судини на сітківці і зоровому нерві. Частота розвитку ускладнень протягом 1 року спостереження в хворих основної групи була достовірно менше (мал. 3). Через 1 рік спостереження функціональні результати були вище, а кількість ускладнень менше в групі хворих, що отримували лікування за розробленою схемою. Отримані дані підтверджують її ефективність при лікуванні ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок при АФС.

Мал. 3. Частота розвитку ускладнень за 1 рік спостереження в хворих основної і контрольної групи.

Аналіз вивчення частоти рецидивів судинних захворювань у хворих основної і контрольної груп показав, що протягом 1 року після перенесеної оклюзії судин сітківки та зорового нерва в хворих контрольної групи рецидиви судинних захворювань діагностовано в 34 з 48 хворих (70,83%). Гостре порушення мозкового кровообігу було в 8 хворих (16,67%), інфаркт міокарда був у 6 (12,5%) хворих, у 9 хворих був тромбоз вен нижніх кінцівок, реоклюзії судин сітківки та зорового нерва в 11 (22,92%) хворих. З них у 4 хворих відбулося порушення кровообігу в зоровому нерві в парному оці, у 3 хворих розвився ТЦВС в оці з раніше перенесеним ТГЦВС і в 4 хворих розвився ТЦВС у парному оці. У хворих із проспективно встановленим діагнозом АФС, що отримували патогенетично обґрунтоване лікування, рецидивів судинних захворювань за період спостереження не відбувалося.

Отже, результати проведених досліджень показали, що лікування хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, за розробленою схемою, дозволяє досягти кращих функціональних результатів, знизити кількість ускладнень та частоту рецидивів судинних захворювань.

ВИСНОВКИ

1. Ішемічні ураження сітківки та зорового нерва є однією з основних причин сліпоти та складають 19,2% випадків інвалідності серед працездатного населення. В останні роки встановлено наявність нозологічної форми – АФС, який може бути етіологічним фактором розвитку судинної патології сітківки та зорового нерва. Отже діагностика наявності АФС, патогенетично обґрунтована корекція викликаних ним порушень в сітківці та зоровому нерві є актуальною задачею клінічної офтальмології.

2. Встановлено, що у хворих з ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, у яких при традиційному обстеженні причина ішемічних уражень не була встановлена, в 26,5% випадків діагностовано наявність АФС. АФЛА в цій категорії хворих виявлялися в 86% випадків та їх рівень підвищений в середньому в 7,5 рази. ВА виявлявся в 74% випадків і час згортання у фосфоліпід залежних коагуляцій них тестах був подовжений на 57%.

3. Показано, що функціональні показники та офтальмоскопічна картина у хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС, обумовлених АФС, ідентична клініці ішемічних уражень сітківки та зорового нерва іншої етіології.

4. Встановлено, що в хворих на ішемічні ураження сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, відбувається активація судинно-тромбоцитарного гемостазу (скорочення часу агрегації тромбоцитів на 31% та підвищення ступеня їх агрегації на 42%), пригноблення протизгортаючої та фібрінолітичної системи гемостазу (рівень антитромбіна III знизився на 25%, рівень протеїна С знизився на 42%, рівень плазміногена на 26%).

5. Запропонований спосіб лікування ішемічних уражень сітківки та зорового нерва, обумовлених АФС, заснований на включенні в комплексне традиційне лікування патогенетично обґрунтованої імуносупресивної терапії (дексаметазон, целестон, плаквеніл), дозволяє знизити рівень АФЛА на 44%, нормалізувати показники системи гемостазу (час та ступінь агрегації тромбоцитів, їх кількість, рівень антитромбіна III, протеїна С, плазміногена), скоротити час згортання у фосфоліпід залежних коагуляцій них тестах на 25%.

6. Доведено, що у хворих на ПІН, ТЦВС, ОЦАС та їх гілок, обумовлених АФС, зорові функції після лікування за запропонованою методикою покращуються в 92% випадків і в середньому вище на 37%, порівняльно з пацієнтами, які отримували традиційну терапію. У віддалені строки спостереження (1 рік) зорові функції в хворих, що лікувалися за запропонованою методикою, були вище на 63%, частота макулодистрофії менше на 39%, були відсутні рецидиви судинних захворювань сітківки та зорового нерва.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Павлюченко К.П., Олейник Т.В., Мухина Е.В. Случаи двухстороннего гемофтальма при антифосфолипидном синдроме // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Київ-Луганськ-Харків. - 2003. – Вип. 4(50). – С.502-506.

2. Павлюченко К.П., Мухина Е.В., Майлян Э.А. Роль антифосфолипидных антител при ишемических заболеваниях сетчатки и зрительного нерва // Офтальмол.журн. – 2003. - № 6. – С.43-46.

3. Павлюченко К.П.,