МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

СОБОЛЄВА ОЛЕНА МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.248-053.2/.6:612.176:616-08

СТАН СТРЕС–РЕАЛІЗУЮЧОЇ

І СТРЕС–ЛІМІТУЮЧОЇ СИСТЕМ У ДІТЕЙ

З БРОНХІАЛЬНОЮ АСТМОЮ I СПОСОБИ

КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ В ЦИХ СИСТЕМАХ

НА РІЗНИХ ЕТАПАХ РЕАБІЛІТАЦІЇ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті

ім. С. І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Каладзе Микола Миколайович,

Кримський державний медичний університет ім. С. І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Юліш Євген Ісаакович,

Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб;

доктор медичних наук, професор Дриневський Микола Павлович,

Український науково-дослiдницький iнститут дитячої курортології і фізіотерапії МОЗ України, керівник відділення прогнозування, планування і координації наукових досліджень.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра госпітальної педіатрії №2.

Захист відбудеться „17” червня 2005 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий „17”травня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченоi ради,

кандидат медичних наук, доцент Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) є однією з важливих проблем сучасної медицини. Це пов'язано з тим, що в останнє десятиріччя в усьому світі, у тому числі й в Україні, відзначається неухильний ріст даної патології в структурі хронічних захворювань органів дихання (Фещенко Ю. И., 2000; Ласица Е. И. с соавт.; 2001; Вельтищев Ю. Е. с соавт., 2001; Балаболкин И. И., 2002). Епідеміологічні дослідження, проведені по програмі ІSAAC, свiдчать про високу поширеність БА у дітей (Попова И. В. с соавт., 2004; The Іnternatіonal Study of Asthma and Allergіes іn Chіldhood (ІSAAC) Steerіng Commіttee, 1998; Asher M.І., 1998).

Підвищення частоти і важкостi астми у дітей може бути обумовлено недостатньою адаптацією дитини до тривалого впливу ендо- та екзогенних стресових чинникiв (Лук'янова Е.М. с соавт., 1995; Мозалевский А.Ф. с соавт., 1999), особливе значення серед яких набувають психологічні стреси, зміни біосфери, збільшення рівня антропогенного забруднення ксенобiотиками (Каладзе Н.Н., 1994; Дука Е.Д., 1998; Чумак А.А., 1998; Дриневский с соавт., 2002). Стрес є необхідним моментом процесу адаптації, але в залежності від змін тривалості в часі і сили стресу, адаптивні ефекти стрес-реакції можуть переходити в ушкоджуючi і перетворюватися в загальну ланку патогенезу різних захворювань, у тому числі і БА (Пшенникова М.Г., 2001). При дiп ?тресора у системi нейроендокринної регуляцiп ?иникає активацiйний контур гормонального та вегетативного забезпечення функцiй, який врiвноважується складноорганiзованим стрес-лiмiтуючим регуляторним контуром, спрямованим на пiдтримання гомеостатичних параметрiв. Як реалізація, так і обмеження проявів стресу на рівні цілісного організму відбувається з обов'язковим залученням у процес основних регулюючих систем - нервової, ендокринної та імунної.

Незважаючи на успіхи сучасної медицини в розшифровці імунного механізму хронічного запального процесу при БА (Чернушенко Е.Ф., 2000; Алешина Р.М., 2000), недостатньо вивченими залишаються питання взаємозв'язків нервової та ендокринної систем з імунним статусом. В останні роки отримані нові дані про механізми, що забезпечують комплексну взаємодію між даними системами (Камаев И.Т., 1997; Акмаев И.Г., 2001). Передбачається, що інтегратором цієї взаємодії є епіфіз. Його основний гормон, мелатонiн, бере участь у регуляції діяльності центральної і вегетативної нервової систем, ендокринних органів і імунної системи, а також здатний здійснювати захист від стресу на центральному і периферичному рівні (Малиновская Н.К., 1998; Семичева Т.В. с соавт, 2000; Maestronі G.J. 1995). Питання про роль мелатонiну в патогенезі БА у дітей вивчено недостатньо, що створює передумови для більш глибокого вивчення патогенетичного зв'язку нейрогуморальних порушень з імунними механізмами.

Актуальними є пошуки способів підвищення ефективності базисної терапії (основні принципи якої, визначені Міжнародними консенсусами і нормативними документами МОЗ України, враховують сучасну концепцію патогенезу, фазу і ступінь важкостi захворювання), тому що не завжди вдається отримати бажаний ефект від проведеного лікування.

Таким чином, вивчення патогенезу БА з урахуванням змін у стрес-залежних системах організму, а також впровадження в практику нових способів лікування, здатних потенціювати ефективність базисної терапії і санаторно-курортного лікування, є актуальними і перспективними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломноi освiти Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України: “Ефективність лікування поширених захворювань у дітей на різних етапах реабілітації” (шифр 02/10, номер державної реєстрації 0102U006362).

Мета дослідження: підвищення ефективності базисної терапії бронхіальної астми у дітей на підставі вивчення і корекції стрес-залежних змін ендокринної, імунної, центральної і вегетативної нервової систем.

Завдання дослідження:

1.Дати оцінку змінам рівня "стресових" гормонів гiпофiзарно-наднирковоi осі (АКТГ, кортизол) при бронхіальній астмі у дітей.

2.Виявити особливості добового ритму секреції мелатонiну у дітей, що страждають на бронхіальну астму.

3.Вивчити функціональну інтеграцію гормональних компонентів стрес-реалізуючої (АКТГ, кортизол) і стрес-лімітуючоi (мелатонiн) систем при загостренні і в ремісії бронхіальної астми у дітей.

4.Оцінити показники психологічного і вегетативного статусу при бронхіальній астмі з позиції стійкості дітей до стресу, виявити залежність гормональних зрушень, імунного статусу і функції зовнішнього дихання від психологічних особливостей особистості і вегетативної регуляції.

5.Дати патофізiологічне обгрунтування доцільності використання та оцінити клінічну ефективність застосування препаратів Три-Вi плюс і глiцирам у комплексній терапії загострення, а також методу бiорезонансноi вiбростимуляцiп ? ремісії бронхіальної астми у дітей, на санаторно-курортному етапі реабілітації.

Об'єкт дослідження: патогенетичні аспекти бронхіальної астми у дітей.

Предмет дослідження: особливості стрес-залежних змін ендокринної, імунної, центральної і вегетативної нервової систем при бронхіальній астмі у дiтей.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, функціональні (спірографія, кардiоiнтервалографiя), гормональні, імунологічні, психологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичної сутності БА у дітей, за рахунок розшифровки стрес-опосередкованих змін ендокринної, імунної, центральної і вегетативної нервової систем.

У дітей, що страждають на БА, доведено наявність системи стрес-опосередкованоi регуляції функціональної інтеграції ендокринної, імунноi, центральної і вегетативної нервової систем.

Вперше дана оцінка добового профілю секреції мелатонiну, як стрес-лімітуючого фактора при БА у дітей.

Доведено залежність функції зовнішнього дихання та імунного статусу від секреції АКТГ, кортизолу і мелатонiну, а також від психологічних особливостей і вегетативного статусу при БА у дітей.

Дано наукове обгрунтування доцільності корекції дисбалансу стрес-реалізуючих і стрес-лімітуючих факторів у дітей, хворих на БА.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що оцінка стану стрес-реалізуючої і стрес-лімітуючої систем у дітей, що страждають на БА, істотна при виборі диференційованої патогенетичної терапії захворювання.

Доведено, що корекція стрес-опосередкованих змін ендокринної та імунної систем (з використанням препаратів Три-Вi плюс і глiцирам) дозволяє підвищити ефективність базисної терапії при загостреннi БА у дітей.

Доведено ефективність використання методу БРВС, з метою підвищення стрес-резистентності у дітей з БА, на санаторно-курортному етапі реабілітації.

Результати роботи впроваджені в практику роботи пульмонологічних відділень I-го дитячого міського клінічного об’єднання та Республіканської дитячої клінічної лікарні м. Сімферополя, I дитячої лікарні м. Євпаторії, Мiжнародного дитячого медичного центру “Євпаторія” м. Євпаторії, санаторію “Ювілейний” м. Євпаторії, Кримського республiканського науково-дослiдного iнституту фiзичних методiв лiкування i медичноi клiматологiп iм. I.М.Сеченова м. Ялти.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено інформаційно-патентний пошук, підібрана і проаналізована література, стосовно проблеми дослідження, що надало можливість сформулювати тему, актуальність і дослідницьку програму роботи. Виконано індивідуальне клінічне обстеження, збір і підготовка біологічного матеріалу для подальшого дослідження з використанням методу iмуноферментного аналізу, проведено психологiчне анкетування (тести Спiлбергера, Айзенка). Автором самостійно проведена статистична обробка отриманих у ході дослідження даних, теоретичний аналіз і узагальнення результатів досліджень, сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені та обговорювались на засіданнях кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського; щорічних наукових читаннях “День науки” (м. Сімферополь, 2003, 2004); III, IV, V Республіканських Конгресах курортологів і фізіотерапевтів “Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии” (м. Євпаторія, 2003, 2004, 2005); IV, V, VI науково-практичних конференціях “Актуальные вопросы биорезонансной вибростимуляции” (м. Євпаторія, 2003, 2004, 2005); міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы реабилитации детей из регионов антропогенного загрязнения” (м. Євпаторія, 2003); III, IV Всеукраїнських науково-практичних конференціях “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Євпаторія, 2004, 2005); I науково-практичній конференції “Биофизические и клинические эффекты ультрафиолетовой радиации” (м. Євпаторія, 2004); міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы реабилитации детей из регионов антропогенного загрязнения” (м. Євпаторія, 2004); II Мiжнароднiй науково-практичній конференції “Здорова дитина: здоровiй дитині – здорове середовище” (м. Чернiвцi, 2004); щорічних наукових читаннях лікарів Євпаторійського курорту “Аcta Eupatorica” (м. Євпаторія, 2004, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 20 праць, у тому числі: 9 статей у провiдних спеціалізованих журналах, 11 у матеріалах з'їздів, конгресів, конференцій, тезах доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 201 сторінці комп’ютерного тексту і складаються iз вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (302 видання вітчизняних і російськомовних, та 98–іноземних авторів). Робота ілюстрована 47 таблицями і 15 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. На базі пульмонологiчних відділень І дитячої міської клінічної лікарні і Республіканської дитячої клінічної лікарні м. Сімферополя, а також МДСОЦ " Дружба" м. Євпаторії було обстежено 119 дітей у віці 7-14 років, що страждають на БА, різного ступеня важкості. 70 пацієнтів з БА обстежені у фазі загострення (пiсляприступний період, середня тривалість 5,1 ± 0,4 дні). У фазі клінічної ремісії БА (середня тривалість 3,24 ± 0,21 місяці) обстежено 49 пацієнтів.

Діагноз БА був верифiкований на підставі даних анамнезу, фiзикального обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження (спірографія - з визначенням основних параметрів ФЗД: ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ1, ПОШВ, МОШ25, МОШ50, МОШ75.). Оцінка ступеня важкості (iнтермiтуючий перебiг, персистуючий - легкий, середньо-важкий і важкий) здійснювалася відповідно до рекомендацій Міжнародних Консенсусів та Наказу МОЗ України № 499 вiд 28.10.2003 р.

Комплексні клініко-функціональні, лабораторні, гормональні, імунологічні і психологічні дослідження проводилися в динаміці: при надходженні в стаціонар (на 2-3 день) чи на санаторно-курортний етап реабілітації (на 5-6 день), і після закінчення повного курсу лікувально-реабілітаційних заходів.

Методом твердофазного імуноферментного аналізу в сироватці крові визначали кількісну концентрацію кортизолу (тест-системи ТОВ “Хема-Медика”, м. Москва і “стероидІФА-Кортизол-01” ЗАТ “Алкор Био”, м. Санкт-Петербург) і АКТГ (тест-системи “Sangui BioTech, Inc.”, USA і “Biomerica”, USA). Про вміст в організмі мелатоніну судили по концентрації його основного метаболіту 6-сульфатоксимелатоніну (6-СОМТ) у денній (з 8.00 до 20.00 годин) та нічній (з 20.00 до 8.00 годин) порціях сечі. Методом імуноферментного аналізу (тест-система “IBL”, Hamburg, Germany), визначалась кількість 6-СОМТ в кожній із проб. Зразки сироватки та сечі зберігались в замороженому стані при температурі –20 °С. Обстеження проводилось в осінньо-літній період (з квітня по липень), з метою виключення сезонних коливань рівня даного гормону.

Для проведення медико-психологічного обстеження дітей були використані наступні методики: Ч.Д. Спілбергера, Ю.Н. Ханіна - для кількісної оцінки показників реактивної (РТ) і особистісної тривожності (ОТ) (Райгородский Д.Я., 2001); тест - опитувальник Г. Айзенка (адаптований А.Г. Шмельовим) для визначення психологічного типу особистості та стану емоційної лабільності (Райгородский Д.Я., 2001).

Дослідження стану ВНС проводили шляхом реєстрації кардіоінтервалограм в стані спокою та при проведенні кліноортостатичної проби (КОП) (Баевский Р.М. и др., 2001). При цьому визначали: величину моди (Мо, с), амплітуду моди (АМо, %), варіаційний розмах (?Х, с), індекс напруження (ІН, у.о.) - за яким судили про вихідний вегетативний тонус (ВВТ); вегетативний показник ритму (ВПР). Вегетативна реактивність (ВР) визначалась при проведенні КОП по відношенню ІН2 в ортоположенні до ІН1 в стані спокою.

Для вивчення імунного статусу використовувався комплекс показників клітинного і гуморального імунітету. Дослідження клітинної ланки складалися із визначення абсолютної та відносної кількості субпопуляцій лімфоцитів, що несуть на своїй поверхні наступні рецептори: CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, а також обчислення індексу імунорегуляції (СD4/СD8). Для виявлення CD-маркерів використовувався метод непрямої реакції поверхневої імунофлюоресценції (РІФ) з моноклональними антитілами. Дослідження гуморальної ланки (кількісне визначення сироваткових імуноглобулінів класів А і Е) проводилось за допомогою методу твердофазного імуноферментного аналізу (тест-системи ЗАТ “Вектор-Бест” м. Новосибірськ) з використанням моноклональних антитіл.

Препарати базисної терапiп ?ризначалися з урахуванням важкості і фази БА (“Iнструкцiя про дiагностку, клiнiчну класифiкацiю та лiкування бронхiальноi астми” (Наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003 р.))

Для потенціювання базисної терапії у фазі загострення, в стандартну схему лікування була включена комбінація препаратів - Три-Ві плюс і гліцирам. Препарат Три-Ві плюс призначався по 1 таблетці через день, вранці, під час їжі. Гліцирам - по 0,02 г двічі на день, за 30 хвилин до їжі. Курс терапії становив 14 днів.

Для підвищення ефективності санаторно-курортної реабілітації застосовувався метод БРВС, з використанням апарата БРС-2М, функціонуючого за принципом біологічного зворотного зв’язку (БЗЗ). Терапевтичний вплив був спрямованний на область грудної клітки і проекцію надниркових залоз. Курс лікування становив 8 щоденних процедур.

У залежності вiд запропонованих способів корекції були сформовані наступні групи: у фазi загострення БА в умовах стаціонару 40 дітей (група порівняння) одержували препарати базисної терапії в залежності вiд ступеня важкості захворювання і 30 дітей (основна група), яким на тлі базисної терапії призначалися препарати Три-Вi плюс і глiцирам. Група дітей, що знаходилися в фазі клінічної ремісії БА (49 осiб), у комплекс санаторно-курортного лікування (СКЛ) яким були включені сеанси БРВС. Контрольну групу склала 21здорова дитина тогож вiку i статi.

Статистична обробка даних проводилась з використанням методів непараметричної статистики за допомогою комп’ютерного пакета Statistica v 6 (StatSoft, USA). Визначались основні статистичні характеристики: середнє, помилка середнього і стандартне відхилення. Перевірка гіпотез щодо рівності двох середніх виконувалась з використанням парного критерію Вілкоксона і U-тесту Манна-Уїтні. Для оцінки ступеня взаємозв’язків проводився кореляційний аналіз з обчисленням парних коефіцієнтів кореляції Спірмена (r). Вивчення зв’язків між перемінними, підбір лінійної моделі та оцінка її адекватності виконувалося методом множинної покрокової регресії з використанням критерію Фішера (р) (Гельман В.Я., 1999).

Результати досліджень та їх обговорення. За даними анамнезу, головними стресовими факторами, що викликали загострення захворювання були: фізичне (52,1 %) та психоемоційне навантаження (37,8 %), часті ГРВI (37,8 %), зміна метеоситуацi(32,8 %). У 28,6 % дiтей реєструвалися різні комбінації факторів, а 35,3 % постійно підпадали під вплив екологічно-несприятливого середовища. Приступи частіше виникали в нічнi та ранковi години у 73,1 %, у ранкові і денні - у 14,3 %, а в 15 пацієнтів (12,6 %) - не залежали від часу доби.

Оцінка стану гормональних компонентів стрес-реалізуючої і стрес-лiмiтуючої систем свiдчила про те, що у дітей, хворих на БА, мають мiсце зміни в стрес-реалізуючій системі організму (табл. 1).

Таблиця 1

Показники гормональних компонентів стрес-реалізуючої системи

у дітей з БА (М±m)

Показники | Здорові діти | Діти з БА

(загострення) | р2-1 | Діти з БА

(ремісія) | р3-1 | р2-3

1 | 2 | 3

Кортизол нмоль/л

289,59±12,89 | 235,81±15,84 | р<0,05 | 580,38±61,14 | р<0,001 | р<0,001

n=20 | n=65 | n=45

АКТГ пг/мл

41,10±18,93 | 57,48±18,56 | р<0,05 | 23,61±2,31 | р<0,05 | р<0,01

n=15 | n=60 | n=40

У фазі загострення захворювання виявлено вірогідне підвищення концентрації АКТГ, як порівняно із здоровими (р<0,05), так і з дітьми, що перебувають в ремісії (р<0,01), що свідчить про підвищення функціональної активності гіпофізу, внаслідок активації стрес-реалізуючої системи. Однак дані зміни не супроводжувалися адекватним стрес-індукованим збільшенням продукції кортизолу, рівень якого залишався нижче, ніж у здорових дітей (р<0,05). У фазі ремісії рівень кортизолу, що перевищував в 2 рази аналогічний показник у здорових дітей (р<0,001), був поєднаний зі зниженим рівнем АКТГ (р<0,05). В обох групах дітей, що страждають на БА, кореляційний аналіз не виявив вірогідних зв’язків між рівнем АКТГ і кортизолом, що свідчить про порушення внутрішнього механізму регуляції активності стрес-реалізуючої системи (у здорових дітей дані показники пов’язані зворотним кореляційним зв’язком (r=-0,385; р<0,05)).

Дані, отримані при обстеженні групи здорових дітей (табл.2), свiдчили, про те, що секреція мелатоніну підкоряється циркадіанній ритміці (з максимальними значеннями в нічні, і мінімальними - в денні години), а також те, що функціональна активність епіфізу знаходиться в протифазі з діяльністю гіпофізу. Даний факт був підтверджений результатами кореляційного аналізу. Виявлені вірогідні зворотні кореляції між вмістом АКТГ, з одного боку, і добовою (r=-0,473; р<0,05), денною (r=-0,467; р<0,05) і нічною (r=-0,477; р<0,05) концентрацією мелатоніну, з другого, а також добовою концентрацією мелатоніну i кортизолу (r=0,698; р<0,05). Таким чином, підтверджується існування двох механізмів регулювання активності стрес-системи організму. Перший механізм (внутрішньої регуляції) полягає в тому, що обмеження активності гіпофізарно-надниркової осі (стрес-реалізуюча система) підкоряється принципу зворотного зв’язку. Другий механізм (зовнішньої регуляції) контролюється основним гормоном стрес-лімітуючої системи - мелатоніном, і полягає у тому, що модулюючий вплив цього гормона виявляється в антагонізмі дії, щодо гіпофізарної продукції АКТГ, і синергізмі – у відношенні продукції кортизолу наднирковими залозами. Дані, одержані при обстеженні групи дітей, що страждають на БА (табл.2), свiдчили про порушення добового ритму секреції мелатоніну, з високими денними і низькими нічними показниками. Порушення кількісної продукції і ритму секреції мелатоніну є пусковим моментом, що призводить на початкових етапах до виникнення десинхронозу, за яким слiдує виникнення органічної патології.

Таблиця 2

Загальний рівень і добовий розподіл концентрації мелатоніну у дітей,

хворих на БА (М±m)

Показники | Здорові діти | Діти з БА

(загосторення) | р2-1 | Діти з БА (ремісія) | р3-1 | р2-3 | 1 | 2 | 3 | Мелатонін (6-СOMT) нг/мл -доба

448,16 ± 4,52 | 498,09 ± 52,42 | р>0,05 | 270,08 ± 39,28 | р<0,05 | р<0,05 | n=10 | n=20 | n=15 | Мелатонін (6-СOMT) нг/мл- день

31,59 ± 3,39 | 198,38 ± 54,72 | р<0,01 | 228,58 ± 87,16 | р<0,05 | р>0,05 | n=10 | n=20 | n=15 | Мелатонін (6-СOMT) нг/мл- ніч

416,57 ± 5,58 | 299,71 ± 50,09 | р<0,05 | 41,50 ± 3,10 | р<0,001 | р<0,01 | n=10 | n=20 | n=15 |

У фазi загострення захворювання нічна концентрація мелатоніну була пов’язана з рівнем кортизолу (r= -0,654; р<0,01) і АКТГ (r= -0,359; р<0,05), а денна – зворотно корелювала з рівнем АКТГ (r= -0,694; р<0,01), ступенем важкості (r= -0,660; р<0,001) і тривалістю захворювання (r= -0,593; р<0,01), а також із вмістом кортизолу (r=0,637; р<0,01). Той факт, що у дітей, хворих на БА, мали місце вихідно знижені показники нічної концентрації мелатоніну, які не залежали від ступеня важкості і тривалості захворювання, є провiидним у розвитку десинхронозу. Модулюючий вплив даного гормона у відношенні активності гіпофізарно-надниркової осі, спрямований на підтримку гомеостазу та здійснення адаптації, реалізується за рахунок підвищення його денного вмісту. У тому випадку, коли цього не відбувається, ми можемо прогнозувати обтяження перебігу захворювання.

У фазi ремісії БА, денний рівень мелатоніну був зворотно пов'язаний з концентрацією кортизолу (r= -0,695; р<0,001), а нічний – прямо з рівнем АКТГ (r=0,544; р<0,01) і зворотно - з вмiстом кортизолу (r=-0,753 р<0,01). Виявлена залежність важкості перебігу захворювання від денної (r= -0,547 р<0,05) і нічної концентрації мелатоніну (r=-0,705 р<0,001). Таким чином, більш важкий перебіг захворювання асоціювався з низьким рівнем як нічної, так і денної концентрації мелатоніну, що свідчить про зниження функціональних резервів стрес-лімітуючої системи у дітей з більш важким перебігом БА. Одержані результати свідчать про збереження десинхронозу, який підтверджується різноспрямованим впливом нічної і денної концентрацій мелатоніну на продукцiю кортизолу. Зниження потенціалу стрес-лімітуючої системи, на тлі високих показників кортизолу у дітей в стадії ремісії, ймовірно, пов’язано не тільки з основним захворюванням, але і з додатковим екологiчним стресовим навантаженням в місцях постійного мешкання дітей.

Психологічні особливості особистості і стан ВНС відіграють значну роль, як в механізмах реалізації стресу, так і в формуванні стрес-резистентності. Висока тривожність є однією з головних причин низької стійкості до стресу, оскільки її рівень передбачає подальший розвиток адаптаційних процесів у всіх функціональних системах (Бройтигам В. И.с соавт., 1999; Макаева М.Я.с соавт., 2000). Було встановлено, що у фазі загострення БА, рівні РТ і ОТ (за тестом Спілбергера) були нижче, ніж в фазі ремісії, але ці відмінності не були вірогідними. Діти із загостренням БА обстежувались в ранньому пiсляприступному періоді, коли відбувається розвиток і зростання стрес-протекторних проявів, отже, більш низькi показники РТ і ОТ пов’язані з ініціюючим впливом ЦНС у розвитку адаптаційного процесу. У дітей з БА, обстежених у фазі ремісії, показник ОТ відповідав високому рівню (45 і більше балів) і корелював з тривалістю захворювання (r=0,388; р<0,05).

За результатами теста-опитувальника Айзенка, найбільш поширеним психологічним типом особистості серед дітей з БА, був інтравертований. Прояви екстра-інтраверсії (у фазі загострення) залежали від тривалості пiсляприступного періоду (r=-0,422; р<0,05), що свідчить про стрес-індуковане збільшення даного показника. При вивченні взаємозв’язків між основними психологічними характеристиками і центральними гормональними компонентами стрес-реалізуючої і стрес-лімітуючої систем, нам на вдалося виявити вірогідних кореляційних зв’язків, що може стати непрямим свідченням десинхронізації нейроендокринних міжсистемних взаємодій. В той час як у здорових дітей нами був виявлений взаємозв’язок добової концентрації мелатоніну з показниками РТ (r=0,518; р<0,05) та екстра-інтраверсією (r=0,601; р<0,05), якi відображають адаптивні можливості психіки.

У періоді загострення встановлено пiдвищення показників АМо (р<0,001), ВПР (р<0,01), зниження ?Х (р<0,001). ВВТ (по ІН1=243,05 ± 38,04 у.о.) і ВР (4,22±0,66) відповідали гіперсимпатикотонічному варіанту, що свідчило про підвищену активність стрес-реалізуючої системи і виражене напруження адаптаційно-пристосувальних механізмів. При вивченні психовегетативних взаємовідносин було виявлено, що зростаючи ерготропні прояви пов’язані зі змінами психологічного статусу і гормональною активністю. Так, пiдвищення активності симпатичного відділу ВНС супроводжувалось зниженням показників ОТ і збільшенням екстравертованості: ІН1 - ОТ (r= -0,458; р<0,01); ВПР - екстра-інтраверсія (r=0,471; р<0,01); АМо - екстра-інтраверсія (r=0,400; р<0,05). Денна концентрація мелатоніну була пов’язана зворотним зв’язком з ІН1 (r= -0,589; р<0,05) і ВПР (r=- 0,595; р<0,05). Даний факт свідчить про те, що підвищення рівня мелатоніну необхдне для зниження активності симпатичного відділу ВНС. В свою чергу, зростання активністi симпатичного відділу ВНС, за показниками АМо (r=0,386; р<0,05), ІН1 (r=0,366; р<0,05), і ВПР-(r=-0,397; р<0,05) і ?Х (r=-0,356; р<0,05), асоціювалось з більш високим рівнем кортизолу.

В ремісії захворювання вірогідні відмінності (порівняно зі здоровими) мали тільки показники ?Х (р<0,001) і ВПР (р<0,01). ВВТ відповідав ейтонічному варіанту (57,32 ± 6,02 у.о.), а ВР характеризувалась як нормотонічна (2,34 ±0,15). Однак, враховуючи значну питому вагу гуморального (Мо), парасимпатичного (?Х) і симпатичного впливу (ВПР) в підтриманні ейтонії, можна розцінити одержані результати, як напруження адаптаційних механізмів.

У будь-якій функціональній системі гомеостатичного рівня, імунні механізми наряду з нервовими, ендокринними та іншими виступають в ролі одного із компонентів динамічної саморегулюючої організації, спрямованої на адаптацію організму до оточуючого середовища (Судаков К.В., 2003). Встановлено, що у дітей, хворих на БА, мають мiсце зміни в імунному статусі. Відмічалось вирогiдне зниження (порівняно з контролем) абсолютних (у фазі загострення), та відносних (у фазі ремісії) значень показників СD3 (р<0,001), СD4 (р<0,001), СD8 (р<0,001), СD16 (р<0,001). Рiвень В-лімфоцитiв (СD22) був вище як в загостренні (р<0,001), так в ремісії (р<0,05). В гуморальнiй ланцi імунітету виявлено підвищення рівня загального IgE (р<0,001) та зниження концентрації сироваткового IgA.

При аналізі міжсистемних зв’язків між показниками стрес-реалізуючої і стрес-лімітуючої систем, з одного боку, і імунним статусом, було виявлено, що при загостреннi БА знижені показники нічної концентрації мелатоніну асоціювались з підвищеним рівнем IgE (r= -0,875; р<0,05), а підвищена концентрація АКТГ – зі зменшеним вмістом IgA (r= -0,590; р<0,05). У фазi ремісії зміни як нічної, так і денної концентрації мелатоніну були пов'язанi зi станом клітинної ланки імунітету. Загальна кількість СD3-лімфоцитів залежала від денного (r=0,882; р<0,01) і нічного (r=0,955; р<0,001) рiвня мелатоніну. В той час, як відносний вміст субпопуляцій лімфоцитів СD16 (r=0,812; р<0,001), СD8 (r=0,783; р<0,01), СD22 (r= -0,841; р<0,01), а також ІРІ (r= -0,662; р<0,01), був повязаний з його нічним рiвнем.

Встановлені взаємозв’язки між показниками імунного статусу і станом ВНС, психологічними особливостями особистості. У фазi загострення БА більш високі показники реактивності ВНС і значения ОТ прямо корелювали з показником СД4: ІН2 - СД4 % (r=0,475; р<0,001), ОТ - СД4 % (r= -0,398; р<0,05). В ремісії більш важкий перебіг захворювання асоціювався з низьким рівнем IgА (r= -0,351; р<0,01), а зростання i?ривалостi супроводжувалось більш високими значеннями даного показника (r=0,343; р<0,01). Збільшення активності парасимпатичного відділу ВНС (зиження ІН1, ІН2, АМо, збільшення ?Х) було повязано з рiстом відносної кількості СD8, зниженням ІРІ та зменшенням рівня IgЕ. В свою чергу, відносна кількість NK (СD16) корелювала з показниками РТ (r= -0,691; р<0,05), ОТ (r= -0,939; р<0,001) та нейротизмом (r= -0,573; р<0,05).

Аналіз показників ФЗД свідчив про наявнiсть проявiв бронхіальної обтрукцiі у фазi загострення БА, що підтверджувалось вирогiдним зниженням об’ємних і швидкісних параметрів. В ремісії показники ФЗД не відрізнялись від відповідних здоровим дітям. Встновлено, що пiд час загострення знижені показники ОФВ1 (r=-0,332; р<0,05) і ЖЄЛ (r=-0,332; р<0,05) асоціювались з високим рівнем ОТ, що може бути одним з підтверджень психосоматичного генезу захворювання та проявiв нейрореспiраторноi дезадаптацi? ремісії БА відмічався негативний вплив високих рівнів кортизолу на такі показники ФЗД, як ФЖЄЛ (r=-0,650; р<0,001) і ОФВ1 (r=-0,604; р<0,001). У здорових дітей нами була виявлена залежність ЖЄЛ (r=0,934; р<0,001) від денної, а ПОШВ (r=0,824; р=0,02) – від нічної концентрації мелатоніну.

Можливість впливу на виявлені зміни в стрес-системі вивчалась при проведенні реабілітаційного лікування з використанням як медикаментозних, так і немедикаментозних методів. На етапі стаціонарного лікування дiти були розподiленi на групу порівняння (40 осіб) - базисна терапія, та основну групу (30 осіб), яким додатково до препаратiв базисної терапії призначалися Три-Ві плюс і гліцирам. Тривалiсть лiкування становила 14 днів.

За період спостереження в обох групах була відмічена позитивна динаміка, що проявлялось зменшенням добової кількості і важкості приступiв, зменшенням або відсутнiстю нічних приступiв, зменшенням інтенсивності кашлю і сухих хрипів в легенях при аускультації. Обстеження хворих основноi групи свiдчило, що позитивний клінічний ефект спостерігався у 27 (90 %) із 30, хворих на БА. При аналізі динаміки основних клінічних ознак у пацієнтів групи порівняння спостерігалась менш виражена динаміка, позитивний ефект відмічався у 31 дитини (78 %).

Після проведеного лікування в обох групах позитивна динаміка виражалась у збільшенні рівня кортизолу і зниженні концентрації АКТГ, але тільки в основній групі дітей, зміни вмісту АКТГ були вірогідними (р<0,05). Також в основній групі, на відміну від групи порівняння, відновлювався зворотний зв’язок між рівнем кортизолу та АКТГ (r= -0,705; р<0,01), що свідчить про репарацію внутрішнього механізму обмеження активності стрес-реалізуючої системи. В обох групах відмічалась односпрямована динаміка змін рівня мелатоніну. При практично незмінній нічній концентрації, добова знижувалась за рахунок зменшення денного рiвня. Дані зміни були більш виражені у дітей основної групи, однак не Мали вірогідного характеру. Призначення препаратів Три-Ві плюс і гліцирама практично не впливало на показники психологічного статусу і стан ВНС. В iмунному статусi cпостерігалось вірогідне збільшення відносної кількості NK-клiтин (СD16) (р<0,05) та зниження абсолютної кількості В-лімфоцитів (СD22) (р<0,01), рівня IgE (р<0,05) і більш виражена тенденція до нормалiзацiп ?івня IgA. Дані зміни були більш вираженими завдяки дії препарату Три-Ві плюс, який містить основні мікроелементи, що нормалізують роботу імунної системи.

При порівнянні даних, що характеризують стан ФЗД, потрібно зазначити, що у дітей основноi групи, відмічалось вірогідне покращення як об’ємних, так і швидкісних показників. Імовірно, така динаміка була пов’язана з протизапальною дією препарату гліцирам (завдяки стимуляції кори надниркових залоз та збільшення продукції ендогенного кортизолу).

При аналiзi вiддалених результатiв клiнiчного ефекту проведеної терапії (впродовж 3-х та 6-ти місяцiв) нами було обстежено 20 дiтей основноi та 23 дитини группи порiвняння.

Результати аналізу свідчили про покращення перебігу захворювання, вирогiдне (р<0,01) зниження кількості загострень, госпіталізацій та подовження ремісії у дітей основноi групи. Рівень кортизолу мав слабковиражену тенденцію до зниження, однак залишався більш високим у дітей основної групи. Денна концентрація мелатоніну мала тенденцію до зниження в обох групах, але у групі порівняння даний показник був вище і повязувався з бiльш високим рівнем АКТГ, що свідчило про підвищену активність стрес-реалізуючої системи та стрес-індуковане збільшення денної концентрації мелатоніну. Виявлено збільшення рівня особистісної тривожності і показника інтраверсії, а також зниження активності симпатичного відділу ВНС в обох групах дітей. Показники імунного статусу залишались більш стабільними у дітей основної групи.

На етапі санаторно - курортної реабілітації нами було обстежено 49 дітей в фазi клiнiчноi ремісії БА. Тривалість перебування в санаторії становила 21 день. Всім дітям обстеженої групи в комплексі СКЛ призначались сеанси БРВС. Після проведеного СКЛ відмічалось вірогідне зниження рівня кортизолу (р<0,05), при стабільній концентрації АКТГ. Відмічена позитивна динаміка у відношенні нормалізації ритму секреції мелатоніну, за рахунок вирогiдного (р<0,01) зростання нічноi концентраціi, що підтверджує позитивний вплив методу БРВС, спрямований на відновлення змінених біоритмів. Показники РТ і ОТ (р<0,05) мали тенденцію до зниження. Кількість дітей, у яких показник ОТ характеризувався як високий, знизилась на 10,2%, за рахунок збільшення відсотка дітей із середнім і низьким рівнем цього показаника. Прояви емоцiональноi лабльностi в процесі реабілітації зменшились, та досягли рiвня здорових дітей (12,43±0,92). Отже, СКЛ c застосуванням методу БРВС сприятливо впливало на психологічний стан дітей з БА, призводило до корекціi негативних психоемоційних ознак, які формуються в результаті тривалого перебігу хронічної патології, та підвищення адаптивних можливостей психіки. Показники, що характеризують вегетативний гомеостаз, практично не змінились, однак тенденцію до росту мали параметри, які відображають стан симпатичного відділу ВНС і ВР (АМо, ІН1, ІН2), що свідчило про зростання адаптаційного потенціалу організму і реактивності ВНС. В процесі реабілітації відмічалась тенденція до зростання показників клітинного імунітету (за виключенням СD22 %) та Ig A, зниження рівня Ig Е (р<0,05), а також вірогідне збільшення швидкiсних показників ФЗД - МОШ50 (р<0,05) і МОШ75 (р<0,05)

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і практичне рішення актуальної наукової задачі, що поллягає в розшифровці патогенетичної ролі стрес-залежних змін ендокринної, імунної, центральної і вегетативної нервової систем при БА у дітей і розробка методів їх корекції.

1. При БА у дітей виявлені особливості функціонування стрес-реалізуючої і стрес-лiмiтуючої систем, якi залежать від фази захворювання і характеризуються рiзнонаправленими змінами показників основних гормонів стресу (АКТГ, кортизол); ритму секреції мелатонiну, психологічного статусу і вегетативного гомеостазу, що свідчить про нейроендокринну дезiнтеграцiю, підвищення стрес-реактивності й обумовлює необхідність диференційованої корекції.

2. У дітей з БА має місце порушення кількісної продукції і циркадiанного ритму секреції мелатонiну. Виявлено зворотну залежність між рівнем мелатонiну і ступенем важкостi захворювання. Дано оцінку виявленим порушенням з позицій дисбалансу стрес-лімітуючої системи. Показана стрес-протекторна модулююча дія мелатонiну, яка спрямована на обмеження активності гiпофiзарно-наднирковоi осі і симпатичного відділу ВНС (за рахунок зміни денного вмісту гормону).

3. Встановлено порушення внутрішнього механізму обмеження активності стрес-реалізуючої системи, який здійснюється за принципом зворотного зв'язку в системі гiпофiз-наднирковi залози, а також зниження функціональних можливостей стрес-лімітуючої системи (рiзнонаправлений вплив денного і нічного вмісту мелатонiну на продукцiю кортизолу), що призводить до неспроможності зовнішнього механізму обмеження стрес-реакції при БА у дітей.

4. Показано, що важливою складовою порушення стрес-резистентності при БА у дітей є високий рівень ОТ та інтравертована спрямованість рис темпераменту, що поєднується з підвищеною активністю симпатичного відділу ВНС. При цьому рівень ОТ не тільки визначає розвиток процесу адаптації в умовах стресу, але і зростає у випадку більш тривалого перебiгу захворювання. Підвищення цього показника (у фазі загострення БА) супроводжується зниженням показників ОФВ1 і ЖЄЛ, що дозволяє виділити синдром нейрореспiраторноi дузадаптацiп.

5. Виявлено виражені психоiмуннi та психоендокриннi зв'язки при БА у дітей. У фазі загострення захворювання збільшення ОТ і реактивності ВНС прямо корелювали з показником хелперно-iндукторноi субпопуляцiп ?-лiмфоцитiв (СD4), а в ремісії, приводили до зниження NK-клiтин (СD16). Зміни гормонального статусу (підвищення вмісту АКТГ і денного рівня мелатонiну), при загостренні БА, відображалися на стані гуморальної ланки імунітету (збільшення ІgЕ і зниження ІgА). У фазі ремісії зниження активності парасимпатичного відділу ВНС і низький денний рівень мелатонiна були поєднані зі зменшенням відносної кількості СD8, IРI і рівня ІgE, що підтверджує участь ЦНС, ВНС і гормонального статусу у формуванні імунних порушень при БА.

6. Встановлено, що комплексна оцінка стану стрес-системи у дітей, що страждають на БА, дозволяє виділити фактори, якi впливають на важкiсть захворювання, а саме: знижений вміст і порушення циркадiанного ритму секреції мелатонiну, неадекватна відповідь на стрес з боку надниркових залоз (низький рівень ендогенного кортизолу) і зниження адаптивних можливостей психіки з формуванням патологічного типу реагування на стрес.

7. Дано патофізиологічне обґрунтування доцільності корекції ендокринного дiсбалансу й особливостей стрес-реактивності при БА у дітей в залежності від фази захворювання. Доведена клінічна ефективність застосування препаратів Три-Вi плюс і глiцирам у фазi загострення (підвищення рівня ендогенного кортизолу, відновлення внутрішнього механізму обмеження активності стрес-реалізуючої системи, нормалізація показників ФЗД, зниження рівня ІgЕ та поліпшення показників клітинної ланки імунітету), і методу БРВС у ремісії захворювання (тенденція до нормалізації ритму секреції мелатонiну, зниження показників як психологічного (РТ і ОТ), так і фізіологічного компонентів стресу (рівень кортизолу), збільшення ерготропного потенціалу ВНС, зниження рівня ІgЕ, поліпшення показників клітинної ланки імунітету і ФЗД).

ПРАКТИЧНI РЕКОМЕНДАЦIЇ

1. При БА у дітей рекомендована комплексна динамічна оцінка стану стрес-реалізуючої і стрес-лiмiтуючоi систем (гормональний i психологічний статус, вегетативний гомеостаз), що необхідно враховувати при виборі диференційованої лікувальної тактики, прогнозуванні перебiгу захворювання та оцінки адекватності проведеної терапії.

2. При загостренні БА у дітей зі зниженою стрес-резистентністю (показник рівня ОТ по тесту Спилбергера більш 45 балів, гiперсимпатiкотонiчний варіант ИВТ і ВР, низький вміст ендогенного кортизолу, порушення циркадiанного ритму секреції мелатонина, у поєднаннi зі зниженими показниками як денного, так і нічного його рівня) рекомендується призначення препаратів Три-Вi плюс (по 1 таблетці через день, вранцi, під час їжі) і глiцираму (по 0,02 м двічі на день, за 30 хвилин до їжі), курсом не менш 2-х тижнів, для потенцiювання ефективності базисної терапії.

3. У комплекс СКЛ рекомендується включати сеанси БРВС (на курс не менш 8 щоденних процедур, терапевтичний вплив на область грудної клітки і проекції надниркових залоз), з урахуванням його модулюючого впливу на змінені параметри гормонального, психологічного, імунного статусу і вегетативного гомеостазу.

Список опублIкованих ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДЭ?ЕРТАЦIЇ

1. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М. Мелатонин и бронхиальная астма // Таврический медико-биологический вестник. – 2003. – Т.6, №1. – С.203-212 (Пiдбiр та аналiз лiтератури, написання статті).

2. Соболева Е.М. Психологические особенности личности и состояние вегетативной нервной системы у детей с бронхиальной астмой на санаторно-курортном этапе реабилитации, в оценке состояния стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем организма // Таврический медико-биологический вестник. – 2004. – Т.7, №2. – С.137-141.

3. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М. Психонейроиммунологические взаимодействия у детей с бронхиальной астмой // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2004. – №2. – С.45-47 (Участь у плануваннi клiнiчних дослiджень, збiр, пiдготовка, аналiз i статистична обробка матерiалу, написання статтi).

4. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М. Состояние кардиореспираторной системы у детей с бронхиальной астмой на санаторно-курортном этапе реабилитации //