Інститут очних хвороб і тканинної терапії

ім. В.П. Філатова АМН України

СКРИПНИК Рімма Леонідівна

УДК 617–092–07–089:616.379–008.64

ПОШКОДЖЕННЯ ЗОРОВОГО НЕРВА

ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ

(патогенез, клініка, діагностика, лікування)

14.01.18 – очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса – 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано у Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Жабоєдов Геннадій Дмитрович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра очних хвороб, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

-

-

-

Провідна установа: Харківський державний медичний університет, кафедра очних хвороб, МОЗ України, м. Харків.

Захист відбудеться “ 18 ”__березня____2005 р. о_10_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

Автореферат розісланий “14_”__лютого________ 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованної вченої ради

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет – одне з поширених хронічних поліетіологічних захворювань ендокринної системи людини, яке не піддається радикальному лікуванню. У сучасній структурі захворювань в економічно розвинутих країнах чітко простежується тенденція до збільшення частоти цього захворювання. В Україні поширення цукрового діабету за останні 30 років зросло в 5,5 рази, кількість хворих у країні досягає 1 млн. [Тронько Н.Д., Маньковский Б.Н., 1999; Сергієнко О.О., Єфімов А.С., 2002]. Одним із тяжких ускладнень цукрового діабету є розвиток необоротного патологічного процесу в зорово-нервовому аналізаторі, що призводить до зниження, а нерідко і до втрати зорових функцій.

Сент-Вінсентською декларацією профілактику і лікування трьох ускладнень цукрового діабету – діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії і діабетичної стопи – виділено як пріоритетні напрями роботи органів охорони здоров’я країн, які підписали цю декларацію. В Україні також було створено державну програму “Цукровий діабет”, яка включає розроблення методів діагностики, лікування і профілактики ускладнень цього тяжкого захворювання.

Пошкодження зорового нерва при цукровому діабеті відмічено, за різними даними, в 7–23% випадків [Форофонова Т.И., Кацнельсон Л.А., 1984; Калинин А.П. и др., 1999; Гогіна І.Ф. та ін., 2000]. Причому можна вважати, що ці цифри значно занижені, оскільки епідеміологічні аспекти даної патології практично не розроблялися. Дуже мало вивчені патогенетичні механізми і клінічні прояви оптичних нейропатій, незважаючи на те, що вони є однією з головних причин порушень зорових функцій при цукровому діабеті. Протягом багатьох років клініцисти приділяли основну увагу змінам сітківки при цьому захворюванні, що можна пояснити її більшою доступністю при дослідженні очного дна, ніж зорового нерва, хоч ураження останнього бувають значно частіше, ніж прийнято вважати [AlganZieglerDrouin1993; Недзвецкая О.В., 1999; Гогіна І.Ф., 1995; Густов А.В., Сигриановский К.И., Столярова Ж.П., 2002].

Успіхи вітчизняної ендокринології в дослідженні патогенезу цукрового діабету, на жаль, не поширюються на вивчення причин і умов розвитку оптичних нейропатій як прояву даного захворювання. При цьому навіть у працях, що торкаються даної проблеми, дослідники частіше дотримуються не лише різних, а нерідко і суперечливих точок зору [Балаболкин М.И., 1997; Ефимов А.С., Скробонская Н.А., 1998; Alison M., 1998; Касаткина Э.П. и др., 1999].

Залишаються невизначеними патогенетичні механізми і клінічна картина гострого і хронічного пошкодження зорового нерва, зокрема, не сформульовано його клініко-функціональні критерії. Не враховано в клініці ту обставину, що патологічний процес у зоровому нерві при цукровому діабеті не завжди становить гостру катастрофу. Він часто є хронічним і на початкових стадіях не супроводжується значним розладом зорових функцій, що обумовлює відносний спокій і хворого, і лікаря.

Немає достатньо аргументованої клінічної класифікації пошкоджень зорового нерва. Практично відсутні відомості про гемодинамічні порушення у системі зорового нерва і їхньої ролі в розвитку патологічного процесу в ньому. Немає єдиної точки зору на специфічні для даної патології функціональні і електрофізіологічні показники, імунологічні порушення, не розроблено показання для використання принципово нових методів діагностики захворювань зорового нерва, зокрема, таких інформативних, як кольорової допплерографії. Не вивчено проблему пошкодження нейронів і нейрогліальних клітин як основних функціональних елементів зорово-нервового аналізатора, нейронспецифічних маркерів у процесі деградації ретинальних нейронів [Nakamuraеt al., 1999].

Незважаючи на великий фактичний матеріал, зібраний в офтальмологічній клініці, в літературі немає праць, у яких було б узагальнено відомості про результати дослідження порушень трофіки зорового нерва, часу зіничного циклу, даних про зміни центрального поля зору, кольорового поля зору при пошкодженні зорового нерва, зумовленого цукровим діабетом.

Суттєвою прогалиною у проблемі, що вивчається, є нестача знань про особливості ураження початкового відділу зорового нерва, а саме – нервових волокон внутрішньоочної ділянки. Всі дослідники основну увагу приділяють судинам сітківки, а якщо і торкаються патології зорового нерва, то тільки починаючи з його диска.

Розглянуті обставини і насамперед відсутність диференціальних критеріїв, необхідних для ранньої діагностики оптичної нейропатії при цукровому діабеті, зумовили недостатню ефективність лікування цієї патології.

Клініка не має системи терапевтичних і хірургічних методів, які б давали змогу вибору оптимальної лікувальної тактики в тій чи іншій стадії патологічного процесу в зоровому нерві і проведення патогенетично зумовленої терапії. Нині лікування даної патології значною мірою є емпіричним, без врахування патогенезу, стадійності процесу пошкодження зорового нерва при цукровому діабеті. Це визначає недостатню ефективність терапії, що проводиться, і викликає необхідність пошуку принципово нових шляхів лікування, спрямованих на нормалізацію процесів обміну в зоровому нерві при цукровому діабеті, і розробки системи реабілітаційних і профілактичних заходів. Усе викладене визначає актуальність проблеми оптичних нейропатій при цукровому діабеті і необхідність проведення досліджень у цьому напрямі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є структурною частиною державної програми “Цукровий діабет”, у рамках якої виконується науково-дослідна робота “Діагностика та лікування діабетичної нейро- та ретинопатії” (номер державної реєстрації 0102V000795 від 10.01.2000 р.), і складовою частиною наукових досліджень кафедри очних хвороб НМУ на тему “Нові методи діагностики та лікування дистрофічних уражень сітківки і зорового нерва” (номер державної реєстрації 0101V000683 від 20.02.2001 р.), де дисертантка була співвиконавцем.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність лікування хворих на діабетичну оптичну нейропатію шляхом розробки патогенетично обґрунтованих способів корекції аутоімунних, гемодинамічних порушень. Для досягнення вказаної мети в роботі було поставлено такі завдання:

1. Вивчити особливості офтальмологічних і електрофізіологічних показників – критичної частоти злиття миготінь (КЧЗМ), порога електричної чутливості (ПЕЧ), лабільності зорового нерва (ЛЗА), викликаних зорових потенціалів (ВЗП) з метою ранньої діагностики діабетичної оптичної нейропатії.

2. Систематизувати клінічні прояви діабетичної оптичної нейропатії.

3. Вивчити за допомогою кольорової допплерографії особливості гемодинаміки в очній артерії (ОА), центральній артерії сітківки (ЦАС), задніх циліарних артеріях (ЗКЦА) і зв’язок з розвитком діабетичної оптичної нейропатії.

4. Провести морфометричні дослідження судин бульбарної кон’юнктиви хворих на цукровий діабет для вивчення стану мікроциркуляторного русла (МР).

5. Вивчити функціональний стан ендотеліальних клітин (ЕК) шляхом проведення ультрагістохімічного дослідження цитохімічної реакції на лужну фосфатазу (ЛФ) в стінці кровоносних капілярів бульбарної кон’юнктиви у хворих на цукровий діабет.

6. Провести імуногістохімічні дослідження тканини зорового нерва.

7. Дослідити роль нейросенсибілізації у розвитку різних форм діабетичної оптичної нейропатії.

8. Вивчити стан ангіогенного фактора васкулотропіну і його патогенетичну роль у розвитку діабетичної оптичної нейропатії.

9. Провести порівняльне вивчення комплексного консервативного лікування з використанням препарату берлітіон і внутрішньоартеріального введення інфузату з тренталом на функціональні показники органа зору у хворих з розвиненими формами і стадіями діабетичної оптичної нейропатії.

10. Провести порівняльне вивчення (за допомогою тесту РБТЛ з мозковим антигеном і тесту клітинної нейросенсибілізації) впливу комплексного консервативного лікування з використанням препарату берлітіон і внутрішньоартеріального введення інфузату з тренталом на процеси аутонейросенсибілізації у хворих з різними формами і стадіями діабетичної оптичної нейропатії.

11. На основі одержаних даних розробити патогенетично обґрунтовану систему лікувальних засобів, що включає медикаментозний і хірургічний засоби з врахуванням форми і стадії діабетичної оптичної нейропатії.

Об’єкт дослідження – оптична нейропатія у хворих на цукровий діабет, що призводить до зниження функцій органа зору.

Предмет дослідження – вивчення окремих сторін патогенезу (гемодинамічних, аутоімунних, мікроциркуляторних), особливостей ранньої діагностики, порушення локальної гемодинаміки; особливості електрофізіологічних показників; роль ангіогенного фактора васкулотропіну в розвитку патологічного процесу в задньому полюсі ока; неспецифічні імунні реакції у хворих на діабетичну оптичну нейропатію; порівняльна оцінка ефективністі різних методів лікування.

Методи дослідження. Комплекс методів дослідження функціонального стану зорового аналізатора: дослідження гостроти зору, візоконтрастопериметрія, дослідження центрального поля зору, кольорового поля зору, офтальмоскопія, офтальмохромоскопія, дослідження критичної частоти злиття миготінь, електричної чутливості і лабільності зорового нерва, викликаних зорових потенціалів; кольорова допплерографії; імунологічні методи дослідження; визначення рівня ростового фактора васкулотропіну; морфологічні й гістохімічні методи досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено, що в патогенезі діабетичних оптичних нейроретинопатій значна роль належить функціональним порушенням капілярів сітківки і зорового нерва, що супроводжуються підвищенням проникності, створює умови для стимуляції вироблення ангіогенних факторів з розвитком ішемії і проліферації.

Вперше визначено, що існує патогенетична залежність між розвитком патологічного процесу при діабетичних оптичних нейропатіях і особливостями гемодинамічних порушень.

Уперше виявлено аутоімунні механізми в розвитку ураження зорового нерва, що справляють нейротоксичний вплив, і таким чином формують один із етіопатогенетичних пускових механізмів розвитку діабетичних оптичних нейропатій.

Вперше за даними імуногістохімічних досліджень біоптатів зорового нерва встановлено стадійність змін під час розвитку діабетичної нейропатії.

Доповнено відомості про електрогенез зорової кори у пацієнтів з діабетичною хронічною оптичною нейропатією. При цукровому діабеті 1-го типу спостерігається зниження провідності, зумовлене розвитком процесів демієлінізації в зоровому нерві; при 2-му типі цукрового діабету переважало зниження амплітуди комплексу, пов’язане з переважним порушенням провідності по волокнах зорового нерва.

Вперше клінічно виявлено взаємозв’язок рівня ангіогенного фактора васкулотропіну в сироватці крові і у внутрішньоочній рідині при прогресуванні діабетичної оптичної нейропатїї. Ефективність лікування після проведення панретинальної лазерної коагуляції оцінювали за зниження рівня васкулотропіну у сироватці крові. Прогноз подальшого перебігу захворювання ґрунтується на використанні рівня васкулотропіну як маркера тяжкості патологічного процесу.

Доведено, що для підвищення ефективності лікування діабетичних оптичних нейропатій введення препарату берлітіону сприяє підвищенню зорових функцій і електрофізіологічних показників.

Практична значимість одержаних результатів. Встановлено, що діабетичні оптичні нейропатії виникають у 87,2% пацієнтів. Діабетичні оптичні нейропатії бувають у двох формах – гострій і хронічній.

Показано, що діабетична хронічна оптична нейропатія має свої відмінні особливості, у розвитку якої виділяють такі стадії: 1 – початкова, 2 – виражена, 3 – дистрофічна.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику новий спосіб лікування хворих з оптичною нейроретинопатією при цукровому діабеті “Спосіб лікування діабетичної нейроретинопатії”. З метою підвищення ефективності лікування розроблено комплексну терапію з використанням препарату берлітіон, який містить антиоксидантну і нейропротекторну дію ( патент 43079 А України, №2001020896 від 15.11.2001 р.). Препарат у дозі 300 мг застосовують внутрішньовенно крапельно № , з наступною терапією в амбулаторних умовах у комплексній терапії по 300 мг щоденно протягом 2–4 місяців; а також запропоноване внутрішньоартеріальне “суперселективне” введення лікарських препаратів шляхом катетеризації гілок зовнішньої сонної артерії (патент 69435 А України, №2001085720 від 15.09.2004 р.).

Методика полягала у проведенні протягом доби трьох пролонгованих фармакоперфузій, тривалістю 40 хвилин. До складу інфузату входять: трентал – 5,0 мл, еуфілін 2,4% – 5,0 мл, натрія хлорид 0,9% – 150 мл.

З метою профілактики прогресування діабетичної оптичної нейропатії запропоновано спосіб визначення показань для проведення лазерного лікування діабетичної оптичної нейропатії (патент 60049 А України, № 2003010425 від 15.09.2003 р.).

Для оцінки тяжкості аутоімунного процесу визначали рівень васкулотропіну в сироватці крові, що відображає активність аутоімунного процесу, при показаннях 150,0 нг/мл і вище, а також, враховуючи особливості офтальмоскопічної картини, рекомендували лазерне лікування.

Результати досліджень і спосіб лікування впроваджено в практику очного відділення Центральної міської клінічної лікарні, Міської клінічної ендокринологічної лікарні м. Києва.

Основні наукові і практичні положення дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес. Вони використовуються у лекціях, практичних заняттях на кафедрі очних хвороб Національного медичного університету ім. академіка О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автор визначила мету і поставила завдання наукового дослідження, визначила методологію наукової роботи.

Автор самостійно провела клінічні спостереження 874 пацієнтів з цукровим діабетом, виконала весь комплекс клінічних, офтальмологічних, функціональних і електрофізіологічних досліджень та наукову інтерпретацію одержаних результатів, сформулювала теоретичні і практичні висновки й рекомендації.

Здобувач самостійно виконувала забір біологічного матеріалу для проведення гістохімічних, імуногістохімічних і морфологічних досліджень, а також провела оцінку їх і узагальнила одержані результати. Статистичний і кореляційний аналіз одержаних даних автор провела самостійно.

У наукових працях, опублікованих на тему дисертації у співавторстві, провідна роль у постановці завдання дослідження, аналізу результатів положень медичної значимості і можливості використання у практичній охороні здоров’я належить авторові даної наукової роботи.

Здобувач висловлює щиру вдячність науковому консультантові дисертації завідуючому кафедри очних хвороб Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця, доктору медичних наук, професору, члену-кореспонденту АМН України Геннадію Дмитровичу Жабоєдову за слушні й цінні поради і вказівки під час виконання наукової роботи, а також співавторам наукових праць.

Апробація результатів дисертації. Матеріали наукових досліджень доповідалися і обговорювалися на ІІІ Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000 р.), на засіданні Товариства офтальмологів м. Києва (2000 р.), на Міжнародній конференції Одеса–Генуя (Чернівці, 2001 р.), на Міжрегіональній науково-практичній конференції офтальмологів (Донецьк, 2001 р.), на Міжнародній медичній конференції студентів і молодих учених (Дніпропетровськ, 2001 р.), на Міжнародній конференції “Орган зору і діабет” (Одеса, 2002 р.), на ІІ Міжнародній конференції “Мікроциркуляція та вікові зміни” (Київ, 2002 р.), на Міжнародному конгресі Європейського товариства вітреоретинальних хірургів (Сопрон, Угорщина, 2003 р.), на ІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Регіональні проблеми офтальмологів Причорномор’я” (Одеса, 2004 р.), науково-практичній конференції “Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною патологією” (Київ, 2004 р.).

Публікації. Результати дисертаційного дослідження опубліковано в 35 наукових працях. З них 20 статей – в спеціалізованих наукових виданнях, затверджених ВАК України; в тому числі опубліковано 3 аналітичні статті з оглядом літератури в наукових фахових виданнях; 9 праць – у матеріалах і тезах конференцій, симпозіумів, з’їздів. Одержано 3 патенти на винахід.

Обсяг і структура роботи. Дисертацію викладено на 324 сторінках комп’ютерного тексту, російською мовою. Вона складається зі вступу, 7 розділів, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних джерел наукової літератури, 30 таблиць, 62 рисунків, що займають 22 окремі сторінки. Список літератури складається з 428 назв, вміщених на 45 сторінках.

Основний зміст роботи

Характеристика хворих. Під клінічним спостереженням перебувало 874 хворих на цукровий діабет (1747 очей) з різними порушеннями зорових функцій. Серед них було 402 чоловіки (45,9%) і 472 жінки (54,1%) віком від 15 до 84 років.

Тривалість захворювання на цукровий діабет становила від 3-х до 38 років.

За даними офтальмоскопічного обстеження хворих було поділено на три групи. Першу групу становили 274 хворих (548 очей, 31,5%) з непроліферативною ретинопатією, у другу групу ввійшли 312 хворих (624 ока, 35,6%) з препроліферативною ретинопатією, третя група об’єднувала 288 пацієнтів (575 очей, 32,9%) з проліферативною ретинопатією.

Як контрольна група було обстежено 40 практично здорових донорів (25 чоловіків і 15 жінок), середній вік яких становив 35,7 років.

Матеріали і методи дослідження. Хворим і особам контрольної групи проводили традиційне офтальмологічне обстеження, в яке входило проведення візометрії, дослідження поля зору (кольорового поля зору, центрального поля зору), візоконтрастопериметрія, біомікроскопію, офтальмоскопію, офтальмохромоскопію.

Дослідження нейрорецепторної провідності зорового аналізатора включало визначення критичної частоти злиття миготінь, вивчення електричної чутливості, лабільності зорового нерва, дослідження викликаних зорових потенціалів, визначення часу зіничного циклу, показника трофіки в осіб, які страждають на цукровий діабет, а також у здорових осіб контрольної групи.

Для оцінки кровотоку в судинах органа зору було використано метод ультразвукового триплексного сканування. Дослідження проводили на апараті “Acuson-128” (США).

Кількісну оцінку основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів проводили ПАП-методом за допомогою моноклональних антитіл виробництва Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України. Досліджували експресію антигенів CD (Т-лімфоцити), CD (Т-хелпери), СD (Т-супресори-кілери), CD (В-лімфоцити).

Здатність Т-лімфоцитів до проліферації оцінювали за реакцією бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з неспецифічним антигеном при ФГА. Комплексний склад сироваткових імуноглобулінів (Ig) класів А, G, М досліджували методом імунодифузії за Манчіні.

Для визначення нейросенсибілазіції хворих застосовували ОБМ і білок 14-3-2 – НСЕ. ОБМ визначали за методом Е.П. Козуліної (1973).

Інтенсивність аутоімунних реакцій визначали в декількох тестах у реакції проліферації лейкоцитів у присутності мозкового антигена за методом В.В. Хоробрих (1983).

Клітинну нейросенсибілізацію визначали в реакції інгібіції адгезії нейтрофілів до пластику з 20,0 мм/кг за методом А.А. Бутакова (1991). Інтенсивність аутоімунних реакцій вивчали в тестах РБТЛ у присутності мозкового антигена (10 мкг на 1,0). Аутоантитіла визначали методом непрямого імуноферментного аналізу (ІФА) за А.er et P.Welcangi (1976, 1990).

Рівень ростового фактора васкулотропіну (VEGF) визначали у внутрішньоочній рідині і сироватці крові імуноферментним методом. Це здійснювалось в 3 етапи: 1) отримання імуногена васкулотропіна з тканини плаценти; 2) отримання поліклональних антитіл до VEGF; 3) визначення рівня VEGF.

Дослідження судинного русла бульбарної кон’юнктиви проводили на біопсійному матеріалі, взятому під час хірургічних втручань у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет, а також в осіб контрольної групи.

Морфометрію проводили з використанням програмно-апаратного комплексу “Морфометричне сканування оцифрованих зображень” (“Раradise” НПК “ЕВА”). Кількісно оцінювали такі показники: 1) площу розтину ядер ендотеліальних клітин; 2) площу розтину перицитів; 3) товщину базальної мембрани; 4) кількість мікропіноцитових везикул на люмінальній і базальній мембранах ендотеліоцитів на одиницю довжини (1 мкм); 5) кількість мікропіноцитозних везикул на люмінальній і базальній мембранах перицитів на одиницю довжини (1 мкм).

На біопсійному матеріалі бульбарної кон’юнктиви проводили дослідження лужної фосфатази. Для ультрацитохімічного аналізу було використано метод Гоморі в модифікації І.Б. Бухвалова (1982).

Гістохімічне дослідження для виявлення клітинних детермінант СD 44+ (еритроцити) проводили з використанням інзимних комплексів за методом J.M.(1996).

Статистичну обробку одержаних у дослідженнях даних проводили методами варіаційної, описової статистики з визначенням середніх величин, показників варіації, оцінкою міжгрупової різниці середніх величин і визначенням критерію достовірності Стьюдента–Фішера (критерій ?2).

Результати досліджень та їх обговорення.

Клінічні і функціональні прояви оптичної діабетичної нейропатії. Проведене комплексне міждисциплінарне дослідження процесів ураження зорово-нервового аналізатора при цукровому діабеті показало, що ураження зорового нерва може бути ізольованим, проте у переважної більшості хворих (87,2%) розвивається нейроретинопатія. При цьому за клінічним перебігом оптична нейропатія може бути як гострою, так і хронічною, але здебільшого є хронічною: частота цих форм становить, відповідно, 1,9% і 98,1%.

Гостра оптична нейропатія проявляється зниженням гостроти зору в середньому до 0,07±0,002, появою в полі зору скотом, частіше секторальних, зміною КЧЗМ, ПЕЧ, ЛЗА і викликаних зорових потенціалів, найчастіше порушенням симетричності їхніх ранніх компонентів. Для картини очного дна характерні порушення чіткості меж диска зорового нерва, його збліднення і набряк (до 2,0 мм) і зміни судин сітківки – розширені й звивисті вени, дещо звужені артерії. Хронічна оптична нейропатія характеризується стадійністю розвитку.

У першій (початковій) стадії процесу, що спостерігалася у 33,3% хворих, найранішим і постійним симптомом є зміни меж диска зорового нерва, чітко видимі в безчервоному світлі, найчастіше (65,5%) – у їх перетині великими судинами. Визначаються в різному ступені виражена гіперемія диска, часто (67,1%) виявлена тільки при надавлюванні на очне яблуко, і зміни судин сітківки: розширення вен, звивистість їх, нерідко – мікроаневризми по ходу судин. У більшості випадків (56,4%) указані зміни прогресують, переходячи в наступну, другу стадію нейропатії.

Друга (виражена) стадія діабетичної оптиконейропатії, відмічена нами у 49,5% пацієнтів, характеризується вираженою гіперемією диска зорового нерва, часто визначеною навіть при традиційній офтальмоскопії. Судинний індекс підвищений нерідко до 1,5. Відмічено деяке випинання диска (до 1,0 мм) і двокольоровість у пурпурному світлі – синє світіння набряклої тканини і червоний колір диска. В жовто-зеленому світлі виявлено потовщення нервових волокон сітківки.

У третій (дистрофічній) стадії оптичної нейропатії (17,2%) межі диска зорового нерва набувають чіткості. При офтальмохромоскопії у пурпурному світлі виявлено збліднення диска, в жовто-зеленому світлі видно „обрив” і зникнення нервових волокон.

Вивчення показника трофіки зорового аналізатора показало, що цукровий діабет супроводжується порушенням мікроциркуляторних обмінних процесів у сітківці і зоровому нерві.

Ми розробили методику кольорової комп’ютерної кампіметрії, що забезпечує можливість об’єктивної діагностики патологічних змін зорового аналізатора уже в початковій їх стадії.

Перша, початкова стадія нейропатії характеризується появою в полі зору парацентральних відносних хроматичних скотом.

Для другої, вираженої, стадії характерні звуження капілярів, спазм прекапілярних артеріол і ішемія нервових волокон зорового нерва, а також перехід частини хроматичних відносних скотом у ахроматичні.

У третій, дистрофічній, стадії нейропатії відбувається дистрофія нервових волокон і проліферація гліозної тканини, що проявляється збільшенням розмірів відносних ахроматичних скотом, появою секторальних дефектів у всіх квадратах і концентричним звуженням поля зору.

Дослідження викликаних зорових потенціалів дозволяє виявити збільшення латентності й амплітуди компонента Р100, що відображає грубе порушення як оболонок, так і аксонів зорового нерва, і призводить до зниження його провідності.

При проведенні комплексного електрофізіологічного обстеження хворих з ознаками діабетичного ураження судин сітківки і зорового нерва було виявлено достовірні зміни електрогенезу (зменшення ЛЗА, КЧЗМ і різке збільшення ПЕЧ), ступінь яких зростала відповідно стадії оптичної нейропатії.

Гемодинамічні показники при різних стадіях хронічної оптичної нейропатії. Аналіз допплерографічного спектра виявляє істотні зміни внутрішньоорганного кровотоку. В першій стадії патологічного процесу в зоровому нерві відмічено зменшення діастолічної швидкості Vd-33,5±1,1 см/с в очній артерії при незмінній Vs (швидкость систолічна), збільшується індекс резистивності (RI) 0,8±0,07 (табл. 1).

Таблиця 1

Показники гемодинаміки в очній артерії

при хронічній оптичній нейропатії

Гемодинамічні показники | Контрольна група, n=23 | Основна група, n=77

Стадії нейропатії

перша | друга

Vs, см/с | 34,42,1 | 33,51,1

P<0,05 | 27,53,2

P<0,05

Vd, см/с | 13,71,2 | 8,31,9

P<0,01 | 9,21,7

P<0,05

Vmax (TAMX), см/с | 30,22,3 | 29,42,2

P<0,05 | 23,22,6

P<0,05

RI | 0,60,08 | 0,80,07

P<0,05 | 0,90,08

P<0,01

Примітка:

Р — достовірність відмінностей порівняно з контролем.

Зміна діастолічної швидкості при незмінності систолічної, можливо, пов’язана з підвищенням периферічного опору внаслідок спазму дрібних артеріол сітківки, що певною мірою можна вважати підтвердженням судинної теорії захворювання.

У другій стадії прогресивно зменшуються всі гемодинамічні показники (табл. ).

Таблиця 2

Показники гемодинаміки в центральній артерії сітківки і задніх коротких циліарних артеріях у другій стадії хронічної нейропатії

Гемодинамічні показники | Контрольна група | Основна група

ЦАС

n=32 | ЗКЦА

n=32 | ЦАС

n=32 | ЗКЦА

n=32

Vs, см/с | 12,30,2 | 13,21,1 | 7,80,1

P<0,001 | 6,20,1

P<0,001

Vd, см/с | 4,30,07 | 4,21,4 | 2,10,04

P<0,001 | 2,61,3

P<0,05

Vmax, cм/с | 8,60,1 | 7,31,7 | 4,20,3

P<0,001 | 3,70,1

P<0,01

RI | 0,60,08 | 0,60,04 | 0,80,04

P<0,01 | 0,70,1

P<0,05

Примітка:

Р — достовірність відмінностей порівняно з контролем.

Зміни кровотоку, виявлені у третій, дистрофічній, стадії хронічної оптичної нейропатії, видно з даних, представлених у таблиці 3. У третій стадії відбувається ще більше зниження лінійних швидкостей кровотоку в усіх судинах і наявний склероз судинної стінки, що пояснює це зниження.

Таблиця 3

Показники гемодинаміки у третій стадії хронічної нейропатії

Гемодинамічні показники | ОА | ЦАС | ЗКЦА

Vs, см/с | 23,10,4

P<0,001 | 5,30,1

P<0,001 | 4,70,4

P<0,001

Vd, см/с | 6,40,3

P<0,001 | 1,70,4

P<0,001 | 1,50,2

P<0,05

Vmax (TAMX), см/с | 19,60,01

P<0,001 | 2,20,1

P<0,001 | 2,50,6

P<0,01

RI | 0,90,01

P<0,001 | 0,81,2

P<0,01 | 0,81,0

P<0,001

Примітка:

Р — достовірність відмінностей порівняно з показниками при початковій

оптичній нейропатії.

Одержані дані дають підставу вважати, що порушення гемодинаміки у басейні зорового нерва є одним з факторів передчасної загибелі (апоптозу) зорово-нервових клітин при цукровому діабеті.

Дослідження клітинного і гуморального імунітету у хворих з діабетичною оптичною нейропатією показало, що зміни імунних реакцій організму при цьому захворюванні пов’язані з активацією Т-клітинного ланцюга імунітету і кілерної здатності натуральних кілерних клітин залежно від форми нейропатії.

При гострому процесі в зоровому нерві в крові хворих підвищується кількість цитотоксичних лімфоцитів (NК-клітин і Т-супресорів), що свідчить про більш виражену, направлену імунну відповідь, тоді як при хронічному перебігу нейропатії імунна відповідь менш активна.

Зміни функціональної активності лімфоцитів – зниження активності Т-лімфоцитів, активація спонтанної проліферації і підвищення спонтанної цитотоксичної здатності натуральних кілерів – відображає паралельні процеси пригнічення і активації імунної системи в умовах цукрового діабету.

За результатами тесту клітинної нейросенсибілізації – інгібіції адгезії нейтрофілів у присутності нейробілків ОБМ і NSE найбільша нейросенсибілізація до маркерних антигенів і мієлінової оболонки була виявлена у хворих з хронічною діабетичною оптичною нейропатією (табл. 4). У хворих з гострою нейропатією рівень клітинної сенсибілізації ОБМ і NSE дещо нижчий, але також достовірно підвищений порівняно з контролем.

Таблиця 4

Показник клітинної нейросенсибілізації

хворих (М±m)

Група

обстежених | РБТЛ з мозковим антигеном, % | Сенсибілізація

нейтрофілів, % | Аутоантитіла

до ОБМ, у.о.

ОБМ | NSE

Контрольна, n=40 | 1,50,7 | 5,10,5 | 3,50,4 | 26,051,5

Перша*, n=17 | 10,81,7

P<0,001 | 8,10,7

P<0,01 | 12,51,3

P<0,001 | 29,13,3

P>0,05

Друга**, n=28 | 16,81,2

P<0,001 | 28,51,2

P<0,001 | 35,02,1

P<0,001 | 34,72,4

P<0,01

Примітка:

Р – достовірність відмінностей порівняно з контролем.

* – Перша група пацієнтів з гострою оптичною нейропатією.

** – Друга група пацієнтів з хронічною оптичною нейропатією.

При хронічній оптиконейропатії значно більше, як при гострій її формі, виражені процеси аутонейросенсибілізації.

Рівень нейроантитіл був підвищений у хворих обох груп. Достовірне збільшення кількості аутоантитіл – у 1,3 рази – було відмічено у другій групі, тобто у хворих на хронічну діабетичну оптичну нейропатію. Це можна пов’язати з менш активним процесом клітинної нейросенсибілізації при гострому порушенні кровообігу в зоровому нерві, тоді як в умовах хронічної гіпоксії нервових клітин і порушення гематоретинального бар’єру процеси аутонейросенсибілізації відбуваються більш активно.

Таким чином, дослідження аутоімунних реакцій дозволило виявити достовірно найвираженіші процеси аутонейросенсибілізації при хронічній діабетичній оптичній нейропатії і меншу вираженість таких реакцій при гострій формі цього захворювання.

Одержані дані вказують на те, що аутосенсибілізація до нейроспецифічних білків, з одного боку, є показником ураження сітківки при діабетичній оптичній нейропатії, а з другого – може самостійно підсилювати патологічні процеси в зоровому нерві. Із результатів проведених досліджень випливає, що інтенсивність нейроаутоімунних процесів залежить від перебігу діабетичного ураження зорового нерва, вона значно вища при хронічній нейропатії, ніж при гострій її формі.

Можна передбачити, що це пояснюється відсутністю у хворих з гострою нейропатією системного ураження периферічної нервової системи, тоді як хворі з хронічним процесом у зоровому нерві, як правило, страждають від периферічної ішемічної полінейропатії. Генералізація процесу зумовлює більше антигенне навантаження на імунну систему і зниження нейроаутоімунних резервів гомеостазу.

В крові і внутрішньоочній рідині хворих з діабетичною нейроретинопатією виявився достовірно підвищеним рівень ангіогенного фактора васкулотропіну, причому було виявлено високу кореляційну залежність цих рівнів при всіх стадіях.

Результати проведених досліджень показано в таблицях 5 і 6.

Було встановлено, що у хворих на діабет 1-го типу з непроліферативною формою ретинопатії кількість васкулотропіну у внутрішньоочній рідині дещо перевищує його рівень у сироватці крові, що видно з даних таблиці 5. Водночас обидва ці показники достовірно відрізняються від показників, одержаних під час дослідження рівня васкулотропіну у здорових осіб.

У групі хворих з препроліферативною ретинопатією рівень васкулотропіну був достовірно вище як у внутрішньоочній рідині, так і у сироватці крові. У хворих з проліферативною формою захворювання вміст васкулотропіну і в сироватці крові, і у внутрішньоочній рідині не відрізнявся від даних, одержаних у хворих з препроліферативною формою захворювання, проте статистично достовірно перевищував показники норми.

Таблиця 5

Рівень васкулотропіну (нг/мл) у хворих

на цукровий діабет 1-го типу

Середовище визначення | Контроль, n=30 | Форми ретинопатії

непроліфера-тивна, n=22 | препроліфера-тивна, n=23 | проліфера-

тивна, n=25

Внутрішньоочна рідина | 44,63,2 | 96,76,6

P<0,001 | 156,213,0

P<0,001 | 163,912,5

P<0,001

Сироватка крові | 39,22,9 | 92,67,8

P<0,001 | 151,011,4

P<0,001 | 151,810,7

P<0,001

Примітка:

Р — достовірність відмінностей порівняно з контролем.

Таблиця 6

Рівень васкулотропіну (нг/мл) у хворих

на цукровий діабет 2-го типу

Середовище визначення | Контроль, n=30 | Форми ретинопатії

непроліфера-тивна, n=24 | препроліфера-тивна, n=21 | проліфера-тивна, n=20

Внутрішньоочна рідина | 44,63,9 |

98,38,1

P<0,001 | 148,413,1

P<0,001 | 153,411,7

P<0,001

Сироватка крові | 39,23,0 |

99,29,8

P<0,001 | 142,612,9

P<0,001 | 147,313,4

P<0,001

Примітка:

Р — достовірність відмінностей порівняно з контролем.

При всіх формах діабетичної ретинопатії у хворих на цукровий діабет 1-го типу було одержано високу кореляційну залежність рівнів васкулотропіну у сироватці крові і внутрішньоочній рідині. Цікавий і той факт, що кількість васкулотропіну у внутрішньоочній рідині і в усіх хворих на діабет 1-го типу, і у здорових осіб перевищував вміст цього ангіогенного фактора у сироватці крові, що підтверджує підвищену продукцію васкулотропіну у тканинах ока при діабеті.

У хворих на цукровий діабет 2-го типу, про що свідчать дані таблиці 6, рівень васкулотропіну у внутрішньоочній рідині при непроліферативній формі ретинопатії був дещо нижчим, ніж у сироватці крові, але обидва показники достовірно відрізнялись від даних контрольної групи.

У групі хворих з препроліферативною діабетичною ретинопатією рівень васкулотропіну був достовірно вищим порівняно з контролем як у внутрішньоочній рідині, так і в сироватці крові. Проте він був у середньому на 8,7 нг/мл нижче цих показників у хворих на цукровий діабет 1-го типу.

У хворих з проліферативною формою захворювання вміст фактора, що вивчається в сироватці крові і у внутрішньоочній рідині в середньому перевищував показники з препроліферативною формою на 4,9 нг/мл і суттєво відрізнявся від даних контрольної групи.

Як при цукровому діабеті 1-го типу, при всіх формах діабетичної нейроретинопатії у хворих на діабет 2-го типу було встановлено позитивну кореляцію рівня васкулотропіну у сироватці крові і внутрішньоочній рідині.

Таким чином, рівень васкулотропіну як у внутрішньоочній рідині, так і в крові хворих на цукровий діабет був підвищений при всіх формах діабетичної ретинопатії. Але, якщо при непроліферативній ретинопатії він перевищував норму в 2,1 рази, то при препроліферативній і проліферативній формах – у 3,5 і в 3,6 рази, відповідно, що свідчить про зростання рівня цього ангіогенного фактора паралельно зі змінами у сітківці і зоровому нерві.

Під час аналізу співвідношення рівня васкулотропіну у внутрішньоочній рідині і сироватці крові виявлено стійку тенденцію до більш високої концентрації цього ангіогенного фактора у внутрішньоочній рідині, ніж у сироватці крові як у нормі, так і при патології. Це може свідчити про первинне утворення васкулотропіну у тканинах ока і вторинному надходженні його у сироватку крові з подальшим впливом на інші органи і тканини, в значно більшому ступені – у хворих на діабет.

Таким чином, визначення рівня васкулотропіну в сироватці крові може бути використано для оцінки тяжкості і прогнозування перебігу захворювання, розробки лікувальних заходів, спрямованих на блокування процесів ангіогенезу в сітківці. В цілому виявлені аутонейросенсибілізація до нейроспецифічних білків, високі рівні васкулотропіну, функціональний зв’язок електрофізіологічних порушень з офтальмологічною картиною захворювання свідчать не тільки про прогресуючий патологічний процес у зоровому нерві, але й про єдиний нейроімунологічний механізм розвитку нейроретинопатії при цукровому діабеті.

Результати морфологічних та гістохімічних досліджень бульбарної кон’юнктиви та біоптатів зорового нерву. Генералізована мікроангіопатія значною мірою визначає перебіг і прогноз цього тяжкого захворювання і оптичної нейропатії як його ускладнення. Ультраструктурні порушення було виявлено в мікроциркуляторному руслі бульбарної кон’юнктиви в усіх обстежуваних хворих.

Виявлені при морфологічному дослідженні накопичення білків плазми крові в просвіті капілярів, гіперагрегація еритроцитів, прилипання тромбоцитів до люмінальної ділянки плазмолеми ендотеліальних клітин, вакуолізація цитоплазми цих клітин, поліморфізм мітохондрій, поява дрібних мітохондрій з електронно щільним матриксом, накопичення глікогена в цитоплазмі ендотеліальних клітин, різке падіння піноцитозної активності (рис. 1), витончення, фенестрація, гомогенізація цитоплазми ендотеліальних клітин, мікроклазматоз, потовщення і колагенізація базальної мембрани, плазморагічне просочування, гіаліноз можна розглядати як прояв різного ступеня вираженості деструктивно-дистрофічних процесів у капілярах бульбарної кон’юнктиви.

Процеси деструкції призводять до руйнування ендотеліальних клітин (ЕК), злущуванню їх і оголення базальної мембрани, до глибоких порушень структури капілярів, що зумовлює функціональні зрушення в мікроциркуляторному руслі і, ймовірно, ці ультраструктурні зміни лежать в основі діабетичних ангіопатій, які є характерним ускладненням цукрового діабету.

Проведені ультрацитохімічні дослідження ЛФ в мікроциркуляторному руслі бульбарної кон’юнктиви показали, що її активність при цукровому діабеті 1-го типу значно нижча, ніж при захворюванні 2-го типу.

При обох типах захворювання (рис. 2) випадіння продукту реакції спостерігалося на ядерній оболонці, в цитоплазмі ЕК, на мембранах піноцитозних везикул, на плазмолемі, в зоні контакту цитоплазматичних мембран. У хворих на діабет 1-го типу висока активність ЛФ спостерігалася на мембранах ендоплазматичного ретикулуму.

У хворих на діабет обох типів в ЕК з добре розвиненими елементами цитоскелета відмічено низьку піноцитозну активність і відсутність активності фермента на мембранах піноцитозних везикул, що, можливо, пов’язано з адаптаційною перебудовою клітин, спрямованою на посилення механічної функції і пригнічення транспортної функції ЕК. У невеликій кількості перицитів при діабеті 1-го і у більшості перицитів при діабеті 2-го типів ферментативна активність спостерігалася на мембрані піноцитозних везикул і на плазмолемі, зворотній до ЕК.

Очевидно, це пояснюється більш агресивним розвитком мікроангіопатії при 1-му типі діабету, зв’язок між типом діабету і ступенем активності лужної фосфатази відображає обмінні порушення як одне з ланцюгів патогенезу мікроциркуляторних змін у зоровому аналізаторі при цукровому діабеті.

При гістохімічному дослідженні було виявлено наявність маркера CD + на еритроцитах, у судинах і паравазально в системі кровопостачання зорового нерва. При цьому виявилось, що середня кількість еритроцитів у внутрішньоочній частині зорового нерва знижена порівняно з нормою і ступінь зниження зростає з розвитком нейроретинопатії.

Метаболічні порушення, що відбуваються при цукровому діабеті, викликають глибокі біохімічні зрушення у нервовій тканині, змінюють її якість і якість аксоплазмового транспорту, призводять до зменшення нервової провідності. Пошкодження судинного ендотелію обумовлюють зміни клітинного імунітету, збільшення проникливості гематоретинального бар’єра. Створюються додаткові умови для проникнення аутоантитіл до нейронів сітківки, і разом з прямим пошкодженням нервового волокна, як показали гістохімічні дослідження тканини зорового нерва за допомогою моноклональних антитіл (CD +), відмічено зміни і судин зорового нерва. Це вказує на високу вірогідність участі імунних клітин в активації факторів росту і впливу їх на зорово-нервове волокно, про важливе значення CD + у лейкоцитально-ендотеліальній взаємодії і в подальшому – в активації ендотеліоцитів у процесі ангіогенезу і цитотоксичному аутоімунному пошкодженні нерва.

Патогенез оптичної нейропатії досить складний, але основними його патогенетичними механізмами є метаболічний, судинний, аутоімунний, складна взаємодія яких обумовлює різноманіття усіх клініко-морфологічних проявів ураження зорового нерва при цукровому діабеті (рис. 3).

Виявлені в проведених дослідженнях патогенетичні механізми діабетичного ураження зорового нерва, результати клінічних, електрофізіологічних, ангіографічних досліджень стали основою для розробки клінічної класифікації цієї патології, що включає такі основні форми:

А. Гострі оптичні нейропатії;

Б. Хронічні оптичні нейропатії:

1 стадія (початкова);

2 стадія (виражена);

3 стадія (дистрофічна).

Рис. 3. Схема патогенезу оптичної нейропатії.

Таким чином, запропонована класифікація дозволила розробити діагностичний алгоритм пошкоджень зорового нерва при цукровому діабеті, показаний на рис. 4.

Рис. 4. Алгоритм диференціальної діагностики діабетичної оптичної

нейропатії.

Розроблена система діагностики відкриває можливість раннього виявлення уражень зорового нерва при цукровому діабеті і розробки адекватних лікувальних впливів і реабілітаційних заходів. Водночас складний патогенез і поліморфність проявів оптичної нейропатії при цукровому діабеті визначають необхідність системного підходу не лише до її діагностики, але й до патогенетичного лікування.

Дослідження різних способів лікування хворих з діабетичною оптичною нейропатією. При розвитку у хворого на діабет гострої оптичної нейропатії лікувальні заходи повинні бути спрямовані на зменшення набряку нервової тканини, покращення кровопостачання зорового аналізатора і компенсацію метаболічних порушень. Система лікування хронічної оптичної нейропатії включає ноотропні препарати, вітамінотерапію, антиоксиданти, препарати, які поліпшують реологічні властивості крові, ферментні препарати і інгібітори ферментів, ангіопротектори.

Лікування проводять залежно від клінічної стадії патологічного процесу в зоровому нерві. В початковій стадії застосовують нейропротектори; у вираженій стадії, крім цих засобів, проводять імунокоригуючу терапію, препарати, які покращують мікроциркуляцію в зоровому аналізаторі, використовують тканинні препарати, імплантацію ембріональної нервової тканини. В дистрофічній стадії нейропатії поряд з консервативною терапією використовують хірургічні методи лікування і черезшкірну електростимуляцію зорового нерва.

Вважаючи патогенетично обумовленим застосування при пошкодженні зорового нерва нейропротекторних