Луганський державний медичний університет

ЯРЦЕВА Світлана Володимирівна

УДК 615.22:616.23-002+616.12-005.4

ГЕМОРЕОЛОГІЧНІ ПОРУШЕННя У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ, СПОЛУЧЕНЕ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ, ТА Їх КОРЕКЦІя

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття вченого ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Путінцев Володимир Гнатович, завідувач кафедри внутрішньої медицини №2 Луганського державного медичного університету

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ячник Анатолій Іванович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, провідний науковий співробітник клініко-функціонального відділення

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія

Володимирівна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, професор кафедри внутрішніх хвороб №2

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра госпітальної терапії №2 (м. Київ) МОЗ України.

Захист відбудеться “29” _квітня__ 2005 року о _8_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська,1).

Автореферат розісланий “5” березня 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Велика розповсюдженість і частота ускладнень хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), зрос-та-н-----ня при цьому інвалідизації та смертності населення свідчать про актуаль-ність даної проблеми в соці-ально-медич-ному й економічному аспектах. В 2000 році в Росії хвороби органів дихання в структурі загальної захворю--ваності складали 5,3-17,1 %, посідаючи перше місце в захворюваності з тимчасовою втратою працездатності й третє-четверте - як причина інва-лідності й смертності населення (А.Г. Чучалин, 2002). Найбільш питому вагу мали ХОЗЛ, розповсюдженість яких коливалася в регіонах від 0,14 % до 19,0 %. Захворюваність хворобами органів дихання серед вперше зареє-с-тро-ваних захворювань в Україні складала 26,1 % , і в 2000 р. по-рівняно з 1999 р. збільшилася на 16,1 %, захворюваність – на 14,8 %, смертність – на 3,4 % (П.Н. Дорошенко, 2003; Ю.І. Фещенко, 2003). У Луганській області в районах з високим рівнем промислового забруднення захворюваність на ХОЗЛ у 2000 р. дорівнювала 2002,8-2043,5, у сільсько-господ-ар-ських районах – 1191,5-1571,2 на 10000 населення (Л.М. Іва-но-ва, 2002). За розрахунками економістів, у 2002 р. втрати від смертності у зв’язку із захворюваннями бронхолегеневої системи станови-ли в Росії 16,81 у.о. на 1 мешканця (Г.І. Єрмаков, 2002). З великої кілько-сті ендогенних і екзогенних факторів, що сприяють виникненню й прогресуванню ХОЗЛ, відзначимо супутні й фонові зах-ворювання, порушення гемостазу (В.К. Гав-ри-сюк, 2002; Ю.І. Фещенко, 2003), легеневу не-до-статність (ЛН), гіпоксію, поліцитемію (А.І. Ячник, 2000), роз-лади гемоди-на-міки (К.М. Амосова, 2003), активацію утворення й ме-та-бо-ліз-му оксиду азоту (В.І. Коломієць, 2002; R.P. Marshall, 2003). Перелічені моменти мають значення для розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) і, отже, для її сполучення з ХОЗЛ. У старшої вікової групи спо-лучен-ня ХОЗЛ і ІХС відмічено в 21,6-70,2 % випадків (Л.В. Распутіна, 2003).

У країнах світу (M.J. Tobin, 2003) і в Україні (Міжгалузева ко-мп--лек-сна програма „Здоров’я нації” на 2002-2011 роки) існують Федераль-ні Програми зниження захворюваності й хворобливості населення. Ра-зом із тим їх реалізація не сприяла покращенню наведених показників. Од-нією з причин такого явища є відсутність раціо-на-ль-ного алгоритму лікування ХОЗЛ при наявності супутніх захво-рювань (Ю.І. Фещенко, 2003). Дані літератури (Ю.І. Фещенко, 2001; В.К. Гаврисюк, 2003) дають підставу вважати мож-ливим підви-щення ефективності лікування таких хворих шляхом вклю-чення до комплексної терапії ?-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) - конкурентів ара-хі-до-нової кислоти та її метаболітів. В Інституті фтизіатрії й пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН Ук-раї-ни роз-роблено препарат теком (епадол), який містить до 45 % суміші ейко-з--о-пента-є-но-вої й докозагексаєнової жирних кислот (Ю.І. Фе-щен-ко, В.К. Гаврисюк, 1996). Він має дозвіл Фармакологіч-ного ко-мітету МОЗ Ук-раїни для клініч-ного застосу-вання. Ми не виявили досліджень про вплив ?-3 ПНЖК на гемореологічні процеси на початкових етапах формування цих порушень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася у відповідності до основного плану Луганського державного медичного університету і була фрагментом НДР пріоритетного фінансування Кабінету Міністрів України “Клініко-патоге-нети-чна характеристика захворювань внутрішніх органів, їх корекція” (№ держреєстрації 0104U002193).

Мета роботи - підвищення ефективності лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, сполучене з ішемічною хворобою серця, шляхом корекції гемореологічних порушень пато-ге-нетично обґрунтованим вклю-ченням до комплексної терапії -3 поліненасичених жирних кислот.

Завдання дослідження:

1. Установити причини виникнення гемореологічних порушень у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, сполучене з ішемічною хворобою серця.

2. Характеризувати у хворих порушення гемореологічних процесів:

а) особливості внутрішньосерцевої гемодинаміки й мікро-гемо-циркуляції в судинному, внутрішньо- і позасудинному відділах;

б) особливості вторинної сурфактантопатії сироватки крові – кон-цен-трацію низько- (нітрити/нітра-ти) й середньомолекулярних (пепти-ди середньої маси, дрібно- і середньомолекулярні циркулюючі імунні ком-п-лекси, дієнові кон’югати, малоновий діальдегід) поверхнево ак-тивних речовин, факт витискаючої адсорбції ними високомоле-ку-лярних сурфактантів; розробити спосіб персоніфікованої оцінки вира-женості сироваткової сурфактантопатії;

в) особливості функцій клітин крові (корпус-кулярний об’єм еритроцитів, гемато-крит, фагоцитарна активність моноцитів, цито-гене-тичні зміни в ядерній речовині лімфоцитів), обумовлені пору-шенням сорбційної здатності їх мембран і клітинного метаболізму.

3. Оцінити клінічну ефективність використання в комплексному лікуванні хворих -3 поліненасичених жирних кислот.

4. Установити in vitro цитопротективні властивості ?-3 полі-нена-си-че-них жирних кислот на моделі вивчення сорбційної здатності клітинних мем-бран, їх вплив на корпускулярний об’єм і перекисний гемоліз еритро-цитів.

5. Оцінити у хворих вплив -3 поліненасичених жирних кислот на ци-тогенетичні показники лімфоцитів, фагоцитарну активність мо-но-ци-тів.

6. Вивчити вплив -3 поліненасичених жирних кислот на процеси мікрогемоциркуляції, перекисного окислювання ліпідів, активність ен-догенної антиоксидантної системи, метаболізм оксиду азоту, сур-фа-ктантні властивості сироватки крові, вміст і структуру цирку-лю-ючих імунних комплексів, концентрацію середньомолекулярних пе-п-тидів.

Об’єкт дослідження – гемореологічні процеси, їх сироваткові й клітинні компоненти у хворих на ХОЗЛ, сполучене з ІХС.

Предмет дослідження – гемореологічні порушення: клініко-біо-хі-мічні показни-ки, активність у крові систем перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) – ан-тиоксидантного захисту (АОЗ) і оксиду азоту, сурфактантні властивості сироватки крові, вміст середньомолекулярних пептидів (СМП), цир-кулюючих імунних комплексів (ЦІК), морфоло-гічна й функціональ-на ха-ракте-рис-тика формених елементів крові, показники мікроге-моцир-куляції); вплив -3 ПНЖК на перебіг захворювань і гемореологічні процеси; критерії ефективності лікування.

Методи дослідження: клінічний, бактеріологічний (типу-вання мікробної флори із бронхіальних аспіратів), лабора-тор-но-біохімічний in vivo і in vitro (комплекс показників для оцінки активності запалення, сорбційні властивості еритро-цитів, фагоцитарна активність моноцитів, функція систем ПОЛ-АОЗ і оксиду азоту), цитогенетичний, інструментальний (бронхоскопічне, рентгенографічне, спірографічне, електро- і ехокардіографічне дослідження, визначення кор-пус-ку-ля-р-ного об’єму (MCV), біомікроскопія бульбарної кон’юн-кти-ви), фізико-хіміч-ний (тензіо-реометрія сироватки крові), імунологічний (концентрація і фракційний склад ЦІК), статистичний (параметричний, непараметричний).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше у хворих на ХОЗЛ, сполучене з ІХС, в умовах комплексного дослідження гемореологічних процесів на етапі, що передує виникненню хронічного легеневого серця, конкретизовані порушення сироваткових й клітинних компонентів гемоперфузії, мікрогемоциркуляції у судинному, внутрішньо- і позасудинному відділах, їх взаємозв’язок з активністю й розповсюдженістю ендобронхіту, проявами ІХС, показниками ліпідного обміну. От-ри-мані результати по-ши-рюють уявлення про патогенез ХОЗЛ, сполуче-ного з ІХС.

Уперше у хворих in vitro вивчено вплив -3 ПНЖК на сорб-ційні влас-тивості мембран, MCV і перекисний гемоліз еритроцитів, та встановлено, що -3 ПНЖК здатні зменшувати пошкоджуючи дію екзо- та ендотоксинів відносно мембран еритроцитів.

Патогенети-чно обґрунтована доцільність включення до комп-лек-с--ного лікування хворих -3 ПНЖК. Встановлено їх позитивний вплив на функціонування систем ПОЛ-АОЗ і оксиду азоту, сорбційну здатність і MCV еритроцитів, вміст СМП і ЦІК, на сурфактантні властивості сироватки крові, цитогенетичні показники лімфоцитів, фагоцитарну активність моноцитів, мікрогемоциркуляцію.

Практичне значення одержаних результатів. Результати робо-ти призначені для покращення якості діагностики й лікування геморе-ологічних порушень у хворих на ХОЗЛ із супутньою ІХС. Установле-но факт виникнення таких порушень на етапі, що передує клінічним про--явам хронічного легеневого серця. Конкретизовані зміни в крові по-казників систем ПОЛ-АОЗ і метаболітів оксиду азоту, вмісту й струк-тури сироваткового сурфактанту (у т.ч. концентрації СМП і ЦІК, фрак-ційного складу останніх), MCV і сорбційних влас-ти-востей еритроцитів, цитоге-нетичних порушень, фагоцитарної актив-ності моноцитів, мікрогемоди-наміки. Визначені інтегральні по-каз-ники тензіо-рео-грам, які можуть бути використані для діагностики, прогнозування й моніторування гемореологічних процесів, що дозволить раціонально будувати профілактичну роботу й попе-реджати формування гемо-реологічних по-рушень. Розроблені діаг-но-стичні й прогностичні критерії гемореологічнх показників, уста-новлені критерії ефективності лікування хворих: клініко-лабо-раторні (системи ПОЛ-АОЗ і оксиду азоту, рівень СМП, кон-центрація й фракційний склад ЦІК, сорбційні властивості еритроцитів, фагоци-тарна активність моноцитів, цитогенетичні зміни в ядерних структурах лімфоцитів) та інструментальні (показники мікрогемодинаміки, тензіо-реометрії сироватки крові, величина MCV). Для підвищення ефективності лікування клінічно й патогенетично обґрунтована доцільність включення до комплексної терапії -3 ПНЖК (текома, епадола), що мають протизапальну, цитопро-тек-тивну, імуномоделю-ючу дію й покращують бронхіальну прохідність, гемореологічні про--цеси, мікрогемоциркуляцію (Патенти України №№ 62467 А, 64987 А, 64963 А, 64964 А, 70429 А; Реєстри галузевих нововведень. - 2002. - № 16-17. - С. 134; 2003. - № 18-19. - С. 180.). Обґрунтована доцільність їх застосування для діагностики й оцінки вираженості гемореологічних порушень.

Основні результати дослідження впроваджені в практику терапевтичних відділень10 ліку-вальних закладів: обласного госпіталю для інвалідів Вітчизняної Вій-ни (м. Чернівці), міської лікарні №4 (м. Полтава), республіканської клі-ні--ч--ної лікарні нафтопереробної промисловості (м. Київ), міської клініч-но-ї лікарні №13 (м. Харків), обласного клінічного територіального меди--ч-ного об’єднання (м. Донецьк), богатопрофільної клінічної лікарні №9 (м. Запоріжжя), міської комунальної лікарні №2 (м. Тернопіль), Луганської обласної клінічної лікарні, а також міських лікарень №3 і №4 м. Луганську.

Отримані нові дані впроваджені в навчальний процес 6 кафедр медичних вузів України: факультетської й госпітальної терапії № 2 Лугансь-ко-го державного медичного університету, пропедевтики внутрішніх хвороб Ук-раїнської медичної стоматологічної академії (м. Полтава), сімейної медицини Запорізької медичної академії після-дипломної освіти, госпітальної терапії та госпітальної терапії № 2 Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача полягає в здійсненні інформаційно-патен-т-ного пошуку, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок, підборі, розподілі на групи, комплексному обстеженні й лікуванні 107 хворих на ХОЗЛ, сполучене з ІХС, динамічному вивченні у них клініко-бі-охімічних показників, дослідженні в крові (у т.ч. in vitro) гуморального імунітету, процесів ПОЛ-АОЗ, метаболітів оксиду азоту, маркерів ендотоксемії, тензіо-рео-ме-т-рії, сорбційної здатності й MCV еритроцитів, цитогенетичних показників, фагоцитарної активності моноцитів, біо-мік-роскопії бульбарної ко-н’юн-ктиви; участі у фіб-ро-бронхоскопічному дослідженні, ехокардіографії, бактеріоло-гіч-ному дослідженні бронхіальних аспіратів; розробці й патогенетичному обґрунтуванні методу лікування – включення в комплексну терапію хворих ?-3 ПНЖК (текома, епадола) для корекції гемореологічних порушень; проведенні статистичної обробки та аналізу одержаних результатів, формулюванні висновків, практичних рекомендацій.

Здобувачем запропоновано й впроваджено до клінічної практики використання -3 ПНЖК з метою корекції порушень сорбційної здатності мембран еритроцитів (патент України № 62467 А), цитогенетич-них порушень (патент України №64987 А), судинних та внутрі-судинних порушень мікрогемоциркуляції (патент України №64963 А), системи оксиду азоту у сиро-ватці крові (патент України №64964 А), визначення ефективності функціонування антиоксидантної системи еритроцитарних мембран (патент України №70429 А).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені й обговорені на науково-практичних конференціях і з’їздах: Х конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (м. Чернівці, 2003), ІІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 2003), І Всеросійській конференції “Фізі-ологія імунної системи” і І Всеросійській конференції „Фізіологія і па-тологія імунної системи” (м. Сочі, 2003), Всеукраїнській науковій конферен-ції студентів, аспірантів, клінічних ординаторів “Стрес, шок, термінальні стани” (м. Донецьк, 2003), науково-практичній конференції “Актуальні пробле-ми клінічної пульмонології” (м. Київ, 2003), школі молодих учених „Сучасні аспекти клінічної імуно-ло-гії та алергології” (м. Полтава, 2003), ХI російському національному конгресі “Людина та ліки” (м. Москва, 2004), ХV з’їзді терапевтів України (м. Київ, 2004), VII національному конгресі кардіологів України (м. Дніпропетровськ, 2004), засіданнях обласної асоціації терапевтів і пульмонологів (м. Луганськ, 2002-2004).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 8 статтях (у тому числі 7 одноосібних) у фахових виданнях, які затверджені ВАК України, а також у 10 тезах доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій і симпозіумів, 2 - включені в Реєстр галузевих нововведень за 2002 –2003 рр.; за темою дисертації отримано 5 патентів України на винахід.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 152 сторінках, складається зі вступу, 5 розділів (у тому числі: огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку джерел літератури, який містить 440 найменувань (242 кирилицею і 198 латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 107 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії без проявів хронічного легеневого серця віком 43-56 ро-ків (75 чоловіків, 32 жінки). Одночасно у 81 із них мала місце стабі-льна сте-нокардія напруги, у 26 - атеросклеротичний міокардіосклероз. I фун-к-ціональний клас стенокардії напруги діагностовано в групах, відповідно, в 5,4 % і 4,2 %, II - в 75,7 % і 68,6 % випадків. Діагноз і стадія захворювань установлювалися за опубліковани-ми критеріями: ХОЗЛ (Ю.І. Фещенко, 2003), ЛН (В.К. Гаврисюк, 2003), ІХС (К.М. Амосова, 2003). Із числа пацієнтів були сфо-р---мовані дві реп-ре-зентативні групи: I (37 осіб) і II (70). Лікування хворих будувалося за принципом “крокової” терапії (Ю.І. Фещенко, 2002, 2003): призначалися селективні холінергічні препараті, ?2-аго-нисті короткої дії, їх комбінації, за показаннями - мукорегуляторні засо-би, анти-бактеріальні, імунорегуляторні, антиоксидантні тощо; прово-ди-лося лікування ІХС (блокатори кальцієвих каналів та ін.). Таке лікуван-ня, що здійснюва-ло-ся у пацієнтів I групи, ми умовно визначили як “ба-зисне”. Хворим II групи до базисної тера-пії додавалися ?-3 ПНЖК (теком, епадол) у дозі 1,0 4 рази на добу на протязі 4 тижнів (з лікування виключалися імуномоделюючі, дезагрегантні засоби, антикоагулянти). Бактеріологічне вивчення мікробної флори бронхіальних аспіратів здійснювалося на початку госпіталізації. У перші й останні 1-2 дні перебування в стаціонарі у пацієнтів проводилися клінічні, лабораторні й інструментальні (бронхоскопія, рентгенографія легень, комп’ютерна спірографія, електрокардіографія) дослідження. Сонографічне дослідження серця й магістра-льних судин виконувалося в стандартних проекціях апаратом Sonos-100 Hewlett-Packard (США) в М-, В- й допплерівсь-ко-му режимах за стандартними методиками. Ін-дивідуальна толерантні-сть до фізичних навантажень і верифікування функціонального класу стенокардії напруження визначалися на велоергометрі фірми „Сіменс-Еле--ма” (Швеція) за методикою навантаження, що безпе-рервно ступінь-ча-топодібно зростало, й безперервного моніторування. Для оцінки геморе-ологічних процесів методом біомікроскопії бу-льбарної кон’юнк-ти-ви з використанням щілинної лампи ЩЛ-2М вивчалися якісні зміни мікро-судинного русла, а також кількісні - судинні, внутрішньо- і позасудинні порушення виражалися в балах (відповідно, КІ1, КІ2 і КІ3), загальний кон’юн-ктивальний індекс (КІзаг) розраховувався як сума КІ1, КІ2 і КІ3 (І.І. Бенедиктов, 1999). Оскільки гемореологічний гомеостаз має плазмову й клітинну складові у хворих досліджувалися сурфактантні властивості сироватки крові на комп’ю-терних тензіометрах “МРТ2-Lauda” (Германія) і “ADSA” (Ка-нада) у відповідності до описаних методик (В.Н. Казаков, 1998) - дос-лідження проводилося в Міжнарод-но-му медичному фізи-ко-хі-мі-ч-но--му центрі (м. Донецьк). Визначалися також кон-центрація й фракці-й-ний склад циркулюючих імунних комплексів - ЦІК (M.Digeon, 1977; В.М. Фролов, 1990), вміст метаболітів оксида азоту нітритівніт-ра-тів - NOx (L.C. Gre1982), СМП (В.В. Николайчик, 1991). Інтенсивність про-цесів ПОЛ- АОЗ вивчалися за вмістом в крові дієнових кон’югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА), активності каталази й супероксиддисмутази - СОД (М.А. Королюк, 1988; Е.Н. Коро-бей-нико--ва, 1989). Як маркери порушень метаболізму в клітинах крові аналіза-тором К-1000 (Susmex, Япония) визначалися MCV (M. Reynaud, 2000), сорбційна здатність еритроцитів (А.А. Тогайбаев, 1988), фагоцита-рна активність моноцитів (В.М. Фро-лов, 1990), цитогенетичні зміни в ядрах лімфоцитів (К. Бактон, Г. Эванс, 1975). Контроль-ну групу скла-ли 30 здорових осіб. Для виявлення у ?-3 ПНЖК протективних властивостей по відношенню до клітинних мембран in vitro проводилася 2-годинна інкубація еритроцитарної суспензії хворих з текомом (епадолом), після чого вивчалися зміни MCV, сорбційної здатності й інтенсивності перекисного гемолізу ерит-ро-цитів (А.М. Горячківский, 1998). Математична обробка отриманих даних проводилася на ЕОМ Pentium II 450 Intel MMX Technology з використан-ням програм “Microsoft Excel” (Mathcard 7 Professional, MathSoft Inc., 1997). Вірогідність розходжень середніх величин оцінювалася стандартним методом, розраховувалися критерії Ст’юден-та.

Отримані результати та їх обговорення. Причиною загострення захворювань у 62,2 % і 51,4 % випадків хворі обох груп вважали респіраторні вірусні інфек-ції, у 37,8 % і 48,6 % - сполучення інфекційного фактору й контакту з полютантами, зловживання палінням тютюну. Особ-ли-вістю маніфес-тації стенокардії напруги у 81,1 % і 72,9 % обс-те-же-них було виникнення на фоні типових ан-гінозних нападів короткоча-сного або тривалого ниючого бо-лю в області серця. У 24,3 % і 14,3 % ви-пад-ків у пацієнтів мало місце підвищення температури тіла. У всіх ви-являлися клінічні ознаки емфіземи легень, вислуховувалися сухі хри-пи, у 24,3 % і 14,3 % - різнокаліберні вологі в невеликої кількості. У ге-мограмі у хворих був збільшений вміст лейкоцитів, прискорена ШОЕ, виявлялися гострофазові реакції, схильність до гіперкоагуляції, у (45,9 ±8,2) % і (42,9 ±5,9) % - порушення ліпідного обміну (гіпер-холес-теринемія, гіперліпідемія, збільшений вміст ліпопротеїдів високої й низької щільності). У бактеріограмах бронхіальних аспіратів визнача-лися патогенні й умовно патогенні мікроорганізми. Під час рентгенологічного обстеження дифузний пневмосклероз було діагностовано у 78,4 % і 70,0 % пацієнтів, у решти - полісегментарний, у 21,6 % і 21,4 % мала місце дріб-но-вог-нищева перибронхіальна інфільтрація. Фіброброн-хоско-пічне дос-лід--ження виявляло катаральний ендобронхіт, відповідно, у 16,2 % і 14,2 %, ката-рально-гнійний - у 67,6 % і 68,7 %, гнійний - у 16,2 % і 17,1 %, обмежений - у 18,9 % і 17,1 %, дифузний - у 81,1 % і 82,9 % випадків. Атрофічні зміни слизової оболонки відміча-лися у 9 і 27 пацієнтів. ЛН I ступеня за обструктивним типом мала міс-це у 21,6 % і 21,4 %, II - у 75,7 % і 74,3 %, у решти - III ступеня. Під час електро- і ехокардіографічного обстеження у окремих пацієнтів виявлялись ознаки перевантаження лівих або правих відділів серця, дистро-фічні зміни в міокарді, порушення внутрішньопередсердної і/або внутрі-шньо-шлу-ноч-ко-вої провідності, екстрасистолія, помірно виражена систоло-діа-с-то-лічна дис-функція міокарда.

Під час загострення захворювань ми констатували у хворих збільшення в крові концентрації NOx до (5,78±0,15) і (5,90±0,18) мкмоль/л, у здорових осіб - (4,43±0,13) мкмоль/л, Р<0,05. Їх вміст був пов'язаний з активністю ендобронхіту, вираженістю ЛН. У середньому, в групах порівняно з нормою збільшення ДК відбувалося в 1,6 і 1,7, МДА - в 1,9 і 2,0 рази. Одночасно було зниження активності ка-талази в 1,5 і 1,7, СОД - в 1,3 і 1,3 рази. Зміни в системі АОЗ були різноспрямованими: у 78,3 % і 74,3 % обстежених активність каталази була знижена, у 10,8 % і 15,7 % - не змінена, у 10,9 % і 10,0 % - дещо підвищена; схожа тенденція виявлялася стосовно активності СОД - у 73,0 % і 74,3 % випадків вона була знижена, у 27,0 % і 25,7 % - не змінена. Подібні спів-відношення процесів ПОЛ-АОЗ відображали у хворих наявність про-антиок-сидант-ного дисбалансу. У пацієнтів також відмічалося збіль-шення СМП в 1,7 (Р<0,05) і 1,8 рази (Р<0,05). Сум-арний вміст ЦІК був збільшений у 2,1 і 2,1 рази (Р<0,05), найбільш патогенних фракцій середньомолекулярних - у 2,7 і 2,5, дрібномолеку-ляр-них - у 3,1 і 3,25 рази. Указані зміни супроводжувалися пору-шеннями в судинному, внутрішньо- і позасудинному відділах мікроге-мо-циркуляції. При загостренні захворювань у сироватці крові пацієнтів виявля-лися відхилення тензіо-реометричних показників, що свідчили про ви-никнення вторинної сурфактантопатії, збільшення питомої ваги дода-т-ко-вих низько- і середньомолекулярних поверхнево активних речовин (ПАР) при зменшенні високомолекулярних. Наприклад, показник 1 (поверхневий натяг в області коротких часів життя поверхні) дорівнював у хворих (72,10,3) і (72,40,2) мН/м, у здорових осіб - (70,1 0,3) мН/м, P<0,05, 3 (показник рівноважного поверхневого натягу), - відповідно, (51,3±0,4) мН/м, (51,5±0,3) мН/м, (53,2±0,5) мН/м, P<0,05, 1-2 був збільшений у 2,8 і 2,7, ? (1-3) - у 1,2 і 1,2 рази. Показник 4 (поверхневий натяг реограми) так-ож зростав, що свідчило про наявність у сироватковому сурфактанті витискаючої адсорбції молекул ПАР, що існували раніше, з’єднаннями з менш вираженими поверхнево актив-ни-ми властивостями (значення - в групах бу-ли в 3,1 і 2,7 рази менше, ніж у здорових осіб), а збільшені 1 дозволяли ототожнювати додаткові сурфактанти саме з низькомолеку-лярними ПАР. Зміна сумар-ної концентрації ПАР відображалась в збільшенні кута нахилу тензіогра-ми (1) і зни-женні кута нахилу реограми (2). Якщо врахувати, що ці показники відоб-ражали окремі компоненти ПАР з урахуванням їх сорбційної активності, то зменшення в групах 2 до (79,3 5,2) і (83,1 5,7), у той час як у здорових осіб він дорівнював (165,8 12,1) мНм-1 с1/2, P<0,05, свідчило про зменшення в сироватковому моношарі ПАР з більшою моле-кулярною масою. За рахунок різноспрямованості змін 1 і 2 се-редні значення (1/2) у пацієнтів були в 3,0 і 3,0 рази вище таких у здо-рових осіб. Подібні зміни відображали дисбаланс білкових і ліпідних сурфактан-тів і порушення кінетики й енергетик-и процесів адсорбції, нездатності моношару відновлювати реоло-гічні властивості в стресовій ситуації. Порушення реологічних власти-востей проявлялося також в збільшенні (час релаксації моноша-ру) в 2,1 і 2,0 рази (P<0,05) і зменшені (модуль в’язкое-ластич-ності) в 1,2 і 1,4 (P<0,05). Посилення знайшло відображення в зменш-е-н--ні ?1 (е/у4), який у групах був в 1,3 і 1,5 рази менше, ніж у здорових осіб (P<0,05). Інтегральний показник порушень сурфактантних властиво-стей крові (?) був в 2,4 і 2,25 рази вище норми. Додатковими низькомолекулярними ПАР у хворих могли бути надмірно утворені NOx, середньомолекулярни-ми - СМП, ДК, МДА, низько- і середньомолекулярні фракції ЦІК. Під час персоніфікованого аналізу змін тен-зіо-рео-грам у хворих з різною активністю ендобронхіту нами були розраховані коефіцієнти, що класифікують дискримінантні функції (Df) і дозволяють за індивідуальними значеннями показників визначати виразність вторинної сурфактантопатії сироватки кро-ві (специфічність розрахунків - 90,2 %, чутливість - 85,7 %).

Порушення формених елементів крові проявлялося у хворих збіль-шенням MCV в групах до (105,0±0,45) fl і (106,0±0,58) fl, у здорових осіб (98,2±0,48) fl, P<0,05, що сполучалося з посиленням сорбційної здатності еритроцитів, відповідно, (37,2±1,7) % і (36,9±2,0) %, (29,6±1,2) %, P<0,05. Цитогенетичні зміни лімфоцитів характеризувалися більш частим відносно здорових осіб виявленням аберантних метафаз (у I групі - в 1,4, II - у 1,5 рази, Р<0,05), хромосомних і хроматидних аберацій у клітинному ядрі (збільшенні в 2,0 і 2,1 рази, Р<0,05). Фагоцитарний індекс моноцитів (ФІ) складав в групах (11,6±0,9) і (12,4±1,0), у здорових осіб – (28,6 ±1,6) ум. од., Р<0,05, фагоцитарне число (ФЧ) - (1,33 ±0,08) і (1,40 ±1,34), (3,30 ±0,18) ум. од., Р<0,05.

Між показниками, що характеризували порушення гемореологічних пр-оцесів виявлялися кореляційні зв’язки різної інтенсивності, що залежали від активності ендобронхіту й вираженості ЛН (рис.).

Рис. Кореляційні взаємозв’язки між деякими показниками сироватки крові (–– - прямий кореляційний зв’язок; - - - зворотній кореляційний зв’язок; ЗЛ - загальні ліпіди; Т - тригліцериди; ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності; Ф - фібриноген; ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності; Х – холестерин; ЗБ – загальний білок; ?1, у2 , у3, о - ?оказники тензіограми).

Особливістю явищ, що вивчалися, було зменшення числа й зміна сили зв’язків при високій активності ендобронхіту.

Під впливом терапії у хворих I групи до моменту виписування зі ста-ціонару були менш виражені задишка й інтоксикаційний синдром, гній-ний характер харкотиння зберігав-ся в 16,2 % випадків, у 10,8 % пацієнтів у легенях вислуховувалися вологі хрипи. Гострофазові зміни гемограми збе-рігалися у 5,4 %, порушення лі-підного обміну - у 21,6 % випадків, позитивні зміни білко-во--го обміну були неістотними. Так, в період загострення проте-ін-емія <73,1 г/л виявлялася у хворих у (56,8±8,1) % і при випи-суванні зі стаціонару – у (51,4±8,2) % випадків, коефіцієнт альбуміни/гло-бу-ліни <1,2 од. - відповідно, у (37,8±8,0) % і (43,2±8,1) %. Показники зовнішнього дихання до моменту виписування зі стаціонару не-вірогідно відрізнялися від таких у періоді загострення захворювань. Під час фібробронхоскопічного дослідження у 37,8 % па-ці-єнтів відмічалися ознаки ендобронхіту, під час рентгенологічного - у 5,4 % виявлялася перибронхіальна інфільтрація. У хворих був кон-статований уповільнений темп зниження інтенсивності про-цесів ПОЛ (вміст ДК зменшувався у них в 1,25, МДА в 1,3 рази) і поси-лення активності каталази в 1,13 й СОД в 1,01 рази, зменшен-ня ко-нцентрації NOx. Зміни у внутрішньосудинному відділі мікро-гемо-цир--ку-ляції, вміст у сироватці крові й сечі СМП, MCV, сорбційна здатність еритроцитів, цитогенетичні порушення в ядрах лімфоцитів, фаго-ци-тарна активність моноцитів виявляли лише тенденцію до покращення. Так, загальний вміст ЦІК зменшився тільки на 38,9 %, крупно-моле-ку-лярних ЦІК - на 20,0 %, середньомолекулярних - на 14,5 %, дрібномолекулярних - на 15,1 %, ФІ дорівнював (19,4±1,2), Р<0,05, ФЧ – (1,92±0,12) ум. од., Р<0,05. Серед цитогенетич-них порушень у пацієнтів відбувалося відновлення лише частоти абера-н-тних метафаз в ядрах лімфоцитів. Значення MCV і сорбційної здатно-сті еритроци-тів дорівнювали, відповідно 103,2±0,76 fl і 35,0±1,5 %, а вміст СМП у крові складав 0,76±0,05 г/л. Су-марно у хворих у 37,8 % випадків зберігалися клінічні, лабораторні й інструментальні признаки ендобронхіту, у 21,6 % - порушен--ня ліпідного обміну, у 78,4 % - тензіо-рео-мет-ричних показників, у 100 % - збільшення концентрацій NOx, СМП, кількості й фракційної стру-ктури ЦІК, цитогенетичних змін лімфоцитів, високі значення MCV і сорбційної здатності еритроци-тів, зниження фагоцитарної активно-сті моноцитів, порушення мікрогемодинаміки, про-анти-окси-дант-ний дисбаланс. До моменту виписування у хворих залишалася зниженою толерантність до фізичного навантаження, і всі вони в амбулаторних умовах продовжували приймати бронхолі-тичні й мукорегуляторні засоби. 7 осіб протягом 6 місяців повторно були госпіталізовані у зв’язку із загостренням ХОЗЛ.

Включення до терапії ?-3 ПНЖК (текома, епадола) сприяло більш по-в-ному відновленню порушених показників. У хворих було усу-нено асте-но-нев-ро-тичний синдром, харкотиння було слизового харак-теру, змен-шувалася кількість і площина вислуховування сухих хри-пів, не вислу-ховувалися вологі хрипи, у гемограмі були відсутні гостро--фазові реак-ції, порушення ліпідного і білкового обміну. У них були усунені екстра-систолі-чні порушення серцевого ритму, дрібновогнищева пери-бро-н-хі-а-ль-на інфільтрація. У крові бу-ла відновлена належна концентрація NOx, СМП, покращувалися мікрогемодинаміка в судинному й внутрішньосуди-нному відділах, тензіо-реометрічні показники (наприклад, були віднов-лені належні значення електростатичних процесів на межі розподілу фаз і, отже, на клітинних мембранах). Разом із тим у пацієнтів при гнійно-му ендобронхіту до моменту завершення лікування в крові зберігалася збіль-шена концентрація низькомолекулярних ПАР - коефіцієнти Df і ? виявляли мінімальні порушення сурфактантно-го гомеостазу. Відзначи-мо, що, хоча у цей період абсолютний вміст дрібномолеку-лярних ЦІК (<11 S) у хворих був вірогідно менше, ніж при загостренні і у пацієнтів I гру-пи, однак він не досягав контрольних значень. Позитивні зміни обумо-в-и-ли скорочення у хворих II групи порівняно з I терміну перебування в стаціонарі на 4,3 дні.

Теком і епадол у дослідах in vitro й in vivo виявляли протективну дію стосовно клітинних мембран. У пацієнтів покращувався клітинний мет-а-болізм: у ядрах лімфоцитів були усунені цитогенетичні порушення, зростала фагоци-тарна активність моноцитів (ФІ складав 26,6±1,9 ум. од., ФЧ – 2,9±0,2 ум. од.), зменшувалася величина MCV до 99,03±0,65 fl і сорбційної здатності еритроцитів до 29,1±1,4 %. У дослідженні in vitro при загостренні захворювань ми виявляли у хворих різноспрямовані змі-ни показників перекисного гемолізу еритроцитів. У 49 осіб до інкубації по-казник складав (9,370,62) %, після - (10,20,7) %. У цих хворих було діагностовано ката-ральний і катарально-гнійний ендобронхіт, тривалість ХОЗЛ складала (6,80,7) років і число рецидивів за 3 роки – (2,30,2). У 58 інших пацієнтів показник дорівнював (9,73 0,91) % і (21,82,0) %, P<0,05. У них був дифузний катарально-гній-ний і гнійний ендобронхіт, тривалість ХОЗЛ складала (11,61,8) років, P<0,05, число рецидивів за 3 роки – (4,20,5) %, P<0,05. У клінічних спостереженнях було встановлено, що після завершення лікування у пацієнтів обох груп ДК і МДА в крові не досягали контрольних величин, хоча в II групі були значно нижчі (ДК в 1,1 і МДА - в 1,2 рази), ніж у I. У II групі ми відмічали в цей пе-ріод відновлення активності каталази й СОД. Наведені спостереження доз-волили констатувати неістотний вплив ?-3 ПНЖК на показники перо-ксидації ліпідів в умовах достатньої ефективності функціонування сис-теми АОЗ. Даний факт дозволяє вважати, що посилення перекисного ге-молізу еритроцитів після двогодинної інкубації з щ-3 ?НЖК можна використовувати як діагностичний тест для оцінки ефективності функціонування даної системи. Певно, такий відрізок часу був недостатнім для відновлення належних величин показника, і зменшення MCV при чотиритижневому використанні -3 ПНЖК було наслідком накопичення позитивних змін у мембранах еритроцитів. Збереження до закінчення лікування у частини хворих з високою активністю ендобронхіту порушень окремих гемореологічних показників свідчило про доцільність більш тривалого призначення у вказаних випадках ?-3 ПНЖК. Логічно при-пустити можливість більш короткочасного застосування препаратів при невисокій і помірній активності ендобронхіту. Критерієм тривалості такого міг бути темп відновлення належних значень тензіо-реометри-чних показників ? і Df. Клінічні спостереження й дослідження in vitro дозволяли стверджувати наявність у ?-3 ПНЖК помірно виражених про-оксидантних властивостей, що успішно усуваються при ефективному функціонуванні в них ендогенної системи АОЗ. Відсутність такого ефекту можна використовувати як діагностичний тест для оцінки функціонального стану системи АОЗ. Дані, що були отримані в результаті проведених дослід-жень, дозволяють рекомендувати застосування ?-3 ПНЖК у лікуванні хворих на ХОЗЛ, сполучене з ІХС, для усунення гемореологічних порушень.

ВИСНОВКИ

Результати дослідження поширюють розуміння патогенезу ге-мореологічних порушень у хворих на хронічне обструк-тивне захворювання легень, сполучене з ішемічною хворобою серця, обґрунтовують доцільність включення до комплексної терапії ?-3 поліненасичених жирних кислот.

1. Загострення захворювань проявляється у хворих ендобронхітом, ендогенною ток-семією, легеневою недостатністю, порушеннями імунітету, метаболізму оксиду азоту, дисбалансом про- і анти-ок-си-дант-них процесів, що обумовлюють виникнення ге-мореологічних порушень.

2. Гемореологічні порушення при загостренні хронічного обструктивного захворювання легень характери-зуються:

а) погіршенням внутрішньосерцевої гемодинаміки (виникненням систоло-діастолі-чної дисфункції лівого шлуночка), гемоперфузії в судинному, внутрішньосудинному і позасудинному відділах мікрогемоциркуляції;

б) виникненням вторинної сурфактантопатії сироватки крові - збільшенням концентрації низько- (нітрити/нітра-ти) і середньомолекулярних (пептиди середньої маси, дрібно- і середньомолекулярні циркулюючі імунні комп-лекси, дієнові кон’югати, малоновий діальдегід) поверхнево активних речовин, витискаючою адсорбцією ними високомолекулярних сурфактантів, погіршенням енергетики адсорбційних процесів у моношарі (збільшення часу його релаксації, зниження модуля в’язко-еластич-но-с-ті); розроблено спосіб персоніфікованої оцінки вторинної сироваткової сурфактантопатії зі специфічністю 90,2 %, чутливістю 85,7 % і часткою дійсних резуль-татів 88,7 %;

в) дисбалансом ме-таболізму у формених елементах крові внаслідок посилення сорбційної здатності їх мембран, що обумовлюють збільшення корпус-кулярного об’єму еритроцитів, зниження фагоцитарної активності моноцитів, виникнення цитогенетичних порушень у ядерній речовині лімфоцитів неспецифічного характеру.

3. В умовах базисної терапії до моменту виписування зі стаціонару у хво-рих в 37,8 % випадків зберігалися клінічні, лабораторні й інструментальні ознаки активності ендобронхіту, у 21,6 % - порушення ліпідного обміну, у 78,4 % - тензіо-реометричних показників, у 100 % - мікрогемодинаміки, концентрації нітритів/нітратів, пептидів середньої молекулярної маси, кількості й фракційної структури циркулюючих імунних ком-плексів, про-анти-оксидантного дисбалансу, неспецифічних цитогенетичних змін у лімфоцитах, збільшеного корпускулярного об’єму й сорбційної здатності еритроци-тів, зниженої фагоцитарної активності моноцитів.

4. Включення до лікування хворих ?-3 поліненасичених жирних кислот (текома, епадола) у дозі 1,0 4 рази на добу протягом 4-х тижнів збіль-шувало в порівнянні з базисною терапією темп усунення ендобронхі-ту, гострофазових змін гемограми, покращувало прохідність бронхів, по-казники білкового обміну, справляло гіпохолестеринемічну й гіполіпі-демічну дію, на 4,3 дні скорочувало перебування пацієнтів у стаціонарі.

5. щ-3 ?оліненасичені жирні кислоти (теком, епадол) in vitro і в клінічних спостереженнях зменшували сорбційну здатність і корпускулярний об’єм еритроцитів, число хромосомних і хроматидних аберацій у лімфоцитах, посилювали фагоцитарну активність моноцитів. Вони виявляли помірно виражені прооксидантні властивості, що не вимагали до-даткової корекції.

6. Під впливом ?-3 поліненасичених жирних кислот (текома, епадола) у хворих відбувалося покращення гемореологічних процесів - послаблення порушень мікрогемоперфузії, про-анти-ок-си-дант-ного дисбалансу, покращення структури сироваткового сурфактанту за рахунок зменшення загального вмісту й дисбалансу низько-, середньо- і високомолекулярних поверхнево активних речовин, відновлення належної концентрації нітритів/нітратів, пептидів середньої молекулярної маси, дрібно- і середньомолекулярних циркулюючих імунних комплексів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2. Для покращення гемореологічних процесів у комплексному лікуванні хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, сполучені з ішемічною хворобою серця, рекомендується використовувати -3 поліненасичені жирні кислоти у вигляді препаратів теком (епадол) у дозі 1,0 г 4 рази на добу внутрішньо після їжі протягом 4 тижнів.

3. Вплив -3 поліненасичених жирних кислот в дослідженні in vitro на корпускулярний об’єм, сорбційні властивості, перекисний гемоліз ери-троцитів, рекомендовано використовувати у науково-дослідних роботах з вив-чен-ня дії лікарських засобів, які впливають на метаболізм арахідонової кислоти.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ярцева С.В. Гемореологические нарушения у больных хроническим обструк-тивным бронхитом со-четанным с ишемической болезнью сер-дца и возмож-ность их кор-рекции препара-тами с ?-3 полиненасыщенными жирными кислотами // Укр. мед. альманах. - 2002. - Т. 5, № 5. - С.192-196.

2. Ярцева С. В. Циркулюючі імунні комплекси і вільноради-кальні процеси у хворих на хронічний обструктивний бронхіт сполучений з ішемічною хворобою серця в умовах диференційованої терапії // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ-Лу-ганськ-Харків, 2003. - Вип. 3 (49). – С. 153-163.

3. Ярцева С. В. Эффективность ?-3 полиненасыщенных жирных кислот в кор-рекции нарушений внутрисосудистого от-дела микрогемоцир-ку-ляции у больных хроническим обструк-тив-ным бронхитом со-че-танным с ишемической болезнью сер-дца // Укр. мед. альманах. - 2003. - Т. 6, № 5. - С. 199-201.

4. Ярцева С. В. Фактори ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень у хворих на хронічний обструктивний бронхіт сполучений з ішемічною хворобою серця // Укр. журн. екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. – 2003. – Т. 4, № 4. – С. 41-45.

5. Ярцева С. В. Цитологическая характеристика крови у больных хроническим обструктивным бронхитом сочетанным с ишемической болезнью сердца // Буков. мед. вісник. – 2003. - № 4. – С. 133 – 136.

6. Ярцева С.В. О возможности оптимизации лечения больных хроническим обструктивным бронхитом сочетанным с ишемической болезнью сердца // Укр. мед. альманах. – 2003. – Т. 6, № 6. – С. 155-158.

7. Путинцев В.И., Ярцева С.В. Характеристика гемореологических процессов у больных хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с ишемической болезнью сердца // Лік. справа. – 2004. - № 8. – С. 23-27 (Підбір та обстеження хворих).

8. Ярцева С.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и процессы свободнорадикального окисления липидов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких, сочетанным с ишемической болезнью сердца // Укр. пульмонол. журн. - 2004. - № 4. - С. 23-25.

9. Патент України № 62467 А, МКІ А61В5/0205. Спосіб корекції порушень сорбційної здатності мембран еритроцитів / Путінцев В.Г., Ярцева С.В., Путинцева Н.В.. - заявка № 2003032689; заявлено 28.03.03; опубл. 15.12.03; Бюл. № 12.

10. Патент України № 64987 А, МКІ А61В5/0205. Спосіб корекції цитогенетич-них порушень / Путінцев В.Г., Ярцева С.В., Путинцева Н.В. – заявка № 003043174; заявлено 09.04.03; опубл. 15.03.04; Бюл. № 3.

11. Патент України № 64963 А, МКІ А61В5/0205. Препарат для корекції судинних та внутрі-судинних порушень мікрогемоциркуляції / Ярце-ва С.В., Путінцев В.Г., Макарук В.А. - заявка № 2003032763; заявлено 31.03.03; опубл. 15.03.04; Бюл. № 3.

12. Патент України №