МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Заіка Аліна Вітольдівна

УДК: 616.366-002+616.37-002]:616.12-07-08

ОСОБЛИВОСТІ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ЗМІН ЖОВЧНОГО МІХУРА І ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ЇХ ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2005

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Кошля Володимир Іванович, Запорізька медична академія

післядипломної освіти, завідувач кафедри сімейної медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кривенко Віталій Іванович, завідувач кафедри сімейної медицини та терапії Запорізького державного медичного університету МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, завідувач кафедри гастроентерології та терапії Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться "_02_"_листолпада_2005 р. о_16__годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (69095, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (69095, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий "_28_"_вересня_2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д17.600.02

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність є одним з найбільш частих і важких ускладнень захворювань серцево-судинної системи (Дзяк Г.В. та співавт., 2000; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000), з яким приходиться мати справу практичному лікарю, так як вона обумовлює передчасну втрату працездатності, ранню інвалідизацію, значне зменшення тривалості життя хворих та високий рівень летальності (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 2000; Визир В.А., Березин А.Е., 2000, Воронков Л.Г., 2001; Koller-Strametz J. et all.,1997). Разом з циркуляторними розладами у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю практичному лікареві приходиться мати справу з ураженням інших органів і систем, в тому числі і з патологією органів черевної порожнини. Незважаючи на досягнуті успіхи сучасної гастроентерології, проблема ураження органів шлунково-кишкового тракту не втрачає своєї актуальності з огляду на те, що в структурі загальної захворюваності вони складають до 9,3% та істотно погіршують якість життя (Голубчиков М.В., 2000; Іванченко Р.А. та співавт., 2000). Поєднана кардіологічна та гастроентерологічна патологія цілком логічно пояснюється тісними анатомічними і функціональними звязками (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1996; Філіпов Ю.О., Шмігель З.М., 2003).

Зважаючи на те, що в останнє десятиріччя концептуальна модель хронічної серцевої недостатності зазнала значні зміни (Дзяк Г.В. та співавт., 1999, 2001; Лутай М.И., 2001; Zannad F., 1998), головна увага дослідників перемістилась з гемодинамічної на нейроендокринну модель (Амосова Е.Н., 1997; Дзяк Г.В. та співавт., 2001; Lusher T.F., 1997). Останні багатоцентрові рандомізовані дослідження (Remme W.J., 1997) показали, що вже на ранніх етапах розвитку дисфункції лівого шлуночка виникають не тільки гемодинамічні розлади, а й активація нейрогуморальної системи (Беленков Ю.Н., 2000; Pitt B. et al. 1999; R. Ferrari еt al.,1998; Monge J.C., 1998). Відповідно до концепції нейроендокринної моделі провідними механізмами дисфункції серця є активація ренін-ангіотензинової систем (Амосова Е.Н., 1997; Корж А.Н.,1997; Визир В.А., Березин А.Е., 2000; Jeserich M. et al., 1995), а також судинних ендотеліальних факторів (Vanhoutte P.M., 1998), що призводять до порушення нейроендокринної регуляції в тому числі й органів шлунково-кишкового тракту. Довготривале існування циркуляторних змін (Трибрат Т.А. та співавт.,1998; Терещенко С.Н. та співавт., 2000; Bonaduce D. et al.,1999) та підвищеної активності нейрогуморальних і ендотеліальних чинників (Сидоренко Б.А.,1998; Cowburn P.J., 1997; Britten M.B. et al., 1999) може призводити до прямої пошкоджуючої дії на підшлункову залозу, систему жовчовиділення, які сприяють запуску генетичної програми загибелі клітин (Передерий В.Г. та співавт., 2001) та формують порочне коло, без розриву якого неможливе усунення дисфункцій підшлункової залози і жовчного міхура та попередження несприятливого віддаленого прогнозу (Кузнецова Л.Ф.,1997; Лыховский О.И., 1998).

Обтяження структурно-функціональних розладів у шлунково-кишковому тракті і, перш за все, у підшлунковій залозі та в жовчному міхурі, у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю може бути зумовлене набряковим синдромом.

У ряді випадків структурно-функціональні зміни в жовчному міхурі та підшлунковій залозі є наслідком проведення вазоактивної та інотропної терапії хворих з хронічною серцевою недостатністю (Проценко Н.М., 1998; Передерий В.Г.та співавт. 2001; Кривенко В.І. та співавт. 2001; Решетілов Ю.І., Безбородько Б.М., 2003). У звязку з цим виникає проблема не тільки проведення ефективної терапії та пошуку нових підходів і нових лікарських засобів, а також розробка найбільш раціональних схем їх застосування не лише для досягнення проміжної мети – запобігання гемодинамічних розладів, але і кінцевої мети – попередження розвитку ураження органів – мішенів в тому числі підшлункової залози та жовчного міхура і, в кінцевому результаті, збільшення тривалості життя, що і послугувало для вибору мети та задач даного дослідження.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України і є окремою науково-дослідною роботою (номер державної реєстрації 0103U001158). У рамках зазначеної теми автором проведене вивчення структурно-функціональних змін підшлункової залози та жовчного міхура у хворих з хронічною серцевою недостатністю і розроблені методи їх корекції.

Мета дослідження: дати наукове обґрунтування доцільності діагностики та лікування вторинних змін жовчного міхура та підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю і розробити методи їх диференційованої терапії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити структурні зміни підшлункової залози та жовчного міхура за даними ультразвукових досліджень у хворих з хронічною серцевою недостатністю з урахуванням її стадії.

2. Встановити особливості змін функції жовчовиділення, виділення панкреатичних ферментів та зміни біохімічного складу жовчі у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

3. Уточнити медикаментозно-залежні зміни функціональних розладів жовчного міхура та підшлункової залози, що виникають у процесі лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю.

4. Розробити диференційований підхід до лікування структурно-функціональних розладів жовчного міхура та підшлункової залози, обумовлених як гемодинамічними розладами, так і застосуванням периферичних вазодилататорів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента та серцевих глікозидів у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Обєкт дослідження. Серцево-судинна система, підшлункова залоза, жовчний міхур.

Предмет дослідження. Стан центрального кровообігу, стан кровообігу в черевній порожнині, зовнішньосекреторна функція підшлункової залози, моторна активність жовчного міхура, активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і фактора Віллебранда.

Методи дослідження. Ультразвукове дослідження жовчного міхура та підшлункової залози, тетраполярна торакоабдомінальна реоплетизмографія черевної порожнини та ехокардіографія серця для визначення системної гемодинаміки, дуоденальне зондування для одержання жовчі та соку підшлункової залози, біохімічні методи дослідження жовчі та ферментів панкреатичного соку та активності фактора Віллебранда, радіоімунні методи визначення рівня реніну та альдостерону.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше встановлені особливості змін геометрії підшлункової залози та жовчного міхура, ступінь їх функціональних змін в залежності від стадії хронічної серцевої недостатності, а також дана комплексна оцінка динаміки рівня амілази, ліпази та трипсину як в дуоденальному вмісті, так і в сироватці крові.

Вперше проведена оцінка впливу ренін-ангіотензиновї системи, альдостерону та фактора Віллебранда на функціональну активність жовчного міхура і підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю та розроблені методи їх корекції.

Вперше показані особливості впливу різних варіантів лікування хронічної серцевої недостатності на підшлункову залозу та жовчний міхур і розроблені методи корекції несприятливого впливу лікарських засобів на структурно-функціональні зміни в підшлунковій залозі та жовчному міхурі.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати проведених досліджень свідчать, що комплексна оцінка змін підшлункової залози, ремоделювання жовчного міхура, активності медіаторів нейрогуморальної системи, а також розладів системної гемодинаміки має істотне значення при виборі диференційованої терапії та дозволяє нормалізувати моторну активність жовчного міхура і функціональний стан підшлункової залози, скоротити строки лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю, зменшити можливість виникнення ускладнень.

За матеріалами дисертаційної роботи виданий інформаційний листок МОЗ України: Особливості діагностики та лікування функціональних розладів жовчного міхура у хворих із застійною серцевою недостатністю” (№13-2002, Київ-2002) та нововведення „Сучасна технологія діагностики та лікування "застійної" підшлункової залози” (Реєстр галузевих нововведень МОЗ України. - №16-17. – 2002). Практичні рекомендації по корекції зрушень моторної активності жовчного міхура, функціонального стану підшлункової залози, корекції структурно-функціональних розладів, викликаних застосуванням вазоактивної терапії та дігоксину впроваджені в науковий і навчальний процес на кафедрах госпітальної терапії №2 і факультетської терапії в Запорізькому державному медичному університеті, на кафедрах сімейної медицини і терапії в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти, а також у лікувальний процес терапевтичного відділення 9-ї міської клінічної лікарні м. Запоріжжя, Приазовської та Михайлівської ЦРЛ Запорізької області, у міській поліклініці м. Первомайськ Миколаївської області, в обласному кардіологічному диспансері Херсонської області та в терапевтичному відділенні 1-ї міської лікарні м. Севастополь АР Крим.

Особистий внесок здобувача.

Автором виконано інформаційний пошук, сформульовані мета і задачі дослідження, проведене клінічне обстеження хворих, виконані інструментальні та лабораторні дослідження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Проведена математична обробка, аналіз і узагальнення результатів дослідження, сформульовані висновки і практичні рекомендації, написана дисертація.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації доповідались на конференції молодих вчених "Актуальні проблеми сучасної медицини" в 1997 р. у м. Запоріжжі; на 58, 59 і 61 підсумкових науково-практичних конференціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів у м. Запоріжжі в 1997, 1998 і 2001 роках; на IV Всеукраїнській науково-практичній конференції "Новое в клинической фармакотерапии заболеваний внутренних органов" у м. Харкові в 2002 р.; на XLVII підсумковій науково-практичній конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження академіка І.Я. Горбачевського в м. Тернополі в 2004 р.; на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Использование природных и преформированых факторов в восстановительном лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" в м. Запоріжжі в 2004 р.; на XV-му зїзді терапевтів України в 2004 р. у м. Києві; VII національному конгресі кардіологів України у м. Дніпропетровську в 2004 р. Апробація дисертації проведена 15 грудня 2004 р. на спільному засіданні співробітників кафедр сімейної медицини, кардіології, терапії І, терапії ІІ і гастроентерології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 20 робіт, серед яких 5 статей у фахових виданнях ВАК України та 9 статей без співавторів.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 21 малюнком, містить 17 таблиць, що у загальному займають 45 сторінок.. Список літератури містить 294 джерела, з них 190 - кирилицею і 104 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи досліджень. Під наглядом знаходилось 166 хворих, з яких у 81 пацієнта була ХСН І стадії і у 85 - ХСН ІІА стадії, обумовлена ІХС. Обстежені пацієнти ХСН були розподілені в залежності від наявності систолічної (СН І стадії: ФВ - 43,32,0%, відношення ЛП/КДР – 0,560,07, ТЗСЛШ – 0,94,3 см, кардіоторакальний індекс – 56,84,3%; СН ІІА стадії: ФВ – 37,91,3%, відношення ЛП/КДР – 0,480,12, ТЗСЛШ – 0,82 0,06см, кардіоторакальний індекс – 67,25,0%) чи діастолічної дисфункції лівого шлуночка (СН І стадії – ФВ - 53,82,1%, відношення ЛП/КДР 0,810,06, ТЗСЛШ – 1,20,05 см, кардіоторакальний індекс 46,11,2%; СН ІІА стадії: ФВ – 47,91,8%, відношення ЛП/КДР – 0,890,04, ТЗСЛШ – 1,50,08см, кардіоторакальний індекс – 42,43,1%). З метою контролю було обстежено 30 здорових людей, 28 хворих з хронічним панкреатитом без СН в фазі ремісії та 25 хворих з хронічним некалькульозним холециститом відповідної статі та віку. Обстежені хворі були в найбільш працездатному віці – 30 –39 (17,5%), 40-49 (24,7%), 50-59 (38,6%) та 60 і старіше (19,3%) років. Серед обстеженої групи пацієнтів 56,6% були чоловіки і 43,4 - жінки.

Наявність СН діагностувалась шляхом застосування комплексу інструментально-клінічних та рентгенологічних методів діагностики у відповідності до вимог класифікації СН, рекомендованої обєднаним пленумом кардіологів та кардіохірургів 6-8 жовтня 1999р. та прийнятою VI конгресом кардіологів України, 2000р. Виділення форм ІХС проводилось на основі клінічної класифікації ІХС ВООЗ та рекомендацій обєднаного пленуму кардіологів та кардіохірургів (6-8 жовтня 1999р.). У всіх обстежених хворих СН була обумовлена дифузним кардіосклерозом.

Згідно до мети та задач дослідження для вивчення впливу корінфару, нітросорбіду, периндоприлу та дігоксину на структурно-функціональний стан підшлункової залози і жовчного міхура були проведені фармакологічні тести з вказаними препаратами, а курсове лікування включало призначення корінфару в добовій дозі 30-60 мг при хронічній СН І стадії, нітросорбіду – 60-90 мг при СН ІІ А стадії; периндоприлу – 4-8 мг та дігоксину – від 0,5 мг до 1,25 мг на добу при хронічній СН І та СН ІІА стадії.

Методи дослідження. В роботі використані методи, які дозволяють проводити комплексне дослідження стану жовчного міхура, підшлункової залози, центральної та регіонарної гемодинаміки, проводити фракційне дослідження дуоденального вмісту, а також визначати ефективність лікарських засобів. Провідне місце належало таким неінвазивним методам як ультразвукове сканування жовчного міхура, підшлункової залози, ехокардіографія, торакоабдомінальна тетраполярна реоплетизмографія, зондовим методам фракційного дослідження, а також біохімічним методам вивчення стану жовчі та соку підшлунковї залози, фактору Віллебранда.

При обстеженні хворих з СН проводився також комплекс обовязкових досліджень системної гемодинаміки методами ехокардіографії та тетраполярної торакоабдомінальної реоплетизмографії.

Ехокардіографічне дослідження проводилось за загальноприйнятими методиками, що відпові-дають рекомендаціям Європейської асоціації кардіологів. Загальний периферійний судинний опір (ЗПСО) розраховувся за формулою Хікема.

Тетраполярна торакоабдомінальна реоплетизмографія проводилась згідно з прийнятими методиками з реєстрацією реоплетизмограм черевної порожнини. Для визначення вираженості застійних явищ за даними реоплетизмограм розраховувались показники питомих об’ємів крові (рідини). Розрахунок цих показників проводився по методу Є.А. Лужнікова та співавт. в модифікації Н.А.Єлізарової та співавт. (1982) з визначенням питомих об’ємів крові (рідини) в черевній порожнині.

Вміст реніну і альдостерону визначався радіоімунним методом за допомогою наборів для радіоімунологічного дослідження виробництва фірми "ІМУНОТЕХ" (Чехія), а активність фактора Віллебранда визначалась за методом Поліводи С.М і співавт. (патент Україна 35204 А МПК 6 G01N33|00, 1999).

Дані досліджень оброблені на персональному комп’ютері ІВМ Pentium III методами варіа-ційного та корелятивного аналізу за стандартними програмами SAS.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати аналізу структурно-функціонального стану підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю наведені в таблиці 1. Як свідчать проведені дослідження з прогресуванням ХСН відмічається прогресуюче зростання ехогенності підшлункової залози. При цьому у частини хворих відмічався незначний біль при пальпації в зоні локації (проекції) пішлункової залози та нерівномірність її контура. Визначення ехографічних розмірів підшлункової залози показало наявність достовірного збільшення в обох групах розмірів голівки, тіла і хвоста, яке у пацієнтів з СН ІІА стадії було найбільш істотним і складало, відповідно, до здорових + 50,2% (р<0,001), на +60,2% (р<0,001) і на +44,3% (р<0,001) і до хворих з СН І стадії – на +18,1% (р<0,01), на +4,4% (р0,05) і на +9,1% (р0,05). Дослідження функціонального стану підшлункової залози за даними визначення вмісту ферментів амілази та трипсину в дуоденальному секреті та вмісту амілази і ліпази в сироватці крові показало, що вміст амілази та трипсину в дуоденальному секреті в обох групах обстежених з прогресуванням важкості СН мав тенденцію до зниження, що відносно контролю при СН І стадії становило в середньому на -2,1% (р0,05), а при СН ІІ А стадії на -18,6% (р<0,05) і на - 4,5% (р0,05). Водночас знижувався і вміст амілази та ліпази в сироватці крові (1-а група: амілаза на - 5,7%, (р0,05), ліпаза на - 8,3%, (р0,05); 2-а група на - 24,5%, (р<0,001) і на - 20,2%, (р<0,02)).

Таким чином, розвиток ХСН супроводжується як збільшенням ультразвукових параметрів тіла, голівки та хвоста підшлункової залози, так і зниженням її зовнішньосекреторної функції, що може бути обумовлено застійними процесами в підшлунковій залозі та її набряком.

Таблиця 1

Структурно-функціональний стан підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Показники | Контроль

(n=30) | СН І ст.

(1-а група; n=81) | СН ІІА ст.

(2-а група; n=85)

Показники ультразвукового дослідження підшлункової залози

Ехогенність | + | + | + +

Контур | рівн. | рівн. | нерівн.

Розмір (мм):

- голівка

- тіло

- хвіст |

22,11,3

10,30,7

17,41,9 |

28,10,9*

15,81,0*

23,00,7* |

33,21,3*,**

16,51,1*

25,11,2*

Вірсунгова протока | без змін | розширена рівномірно | нерівномірно розширена; спалася; невидима

Біль при ехоскопічно контрольованій пальпації в зоні проекції залози |

відсутня |

відсутня |

Присутня або відсутня

Показники зовнішньосекреторної функції підшлункової залози

Амілаза (г/л) | 9,70,6 | 9,5 0,5 | 7,9 0,6*,**

Трипсин (мкмоль/л) | 3,310,05 | 3,240,03 | 3,160,07

Вміст ферментів підшлункової залози в сироватці крові

Амілаза

(г/л) | 24,50,9 | 23,10,7 | 18,50,6*,**

Ліпаза

(од/л) | 97,35,8 | 89,27,1 | 77,65,3*,**

Примітка: * - розбіжності достовірні (р0,05-р0,001) відносно групи здорових; ** - розбіжності достовірні (р0,05-р0,001) відносно групи хворих з ХСН І стадії.

Як видно з представлених в табл.2 даних, у хворих з ХСН відмічалось достовірне збільшення обєму жовчного міхура і товщини його стінки (СН І ст. - на +14,5% (р<0,001) і на +44,4% (р<0,001); СН ІІА ст. - на +38,0% (р<0,001) і на +94,4% (р<0,001)). При цьому відмічався прямий корелятивний звязок між товщиною стінки жовчного міхура та питомим обємом крові (рідини) в черевній порожнині (rСНІ ст. = + 0,403 (р0,05); rСНІІА ст. = + 0, 448 (р0,02)). Водночас ступінь зростання його обєму при проведенні проби з дегідрохолевою кислотою свідчила про достовірне і прогресивне зменшення даного показника з наростанням важкості серцевої недостатності. Дані дослідження також показали наявність осадку в жовчному міхурі у хворих першої групи і більш істотну при СН ІІА стадії.

Фракційне дуоденальне зондування у хворих з ХСН І і ІІА стадії показало, що з наростанням важкості декомпенсації відмічалась прогресуюча тенденція до збільшення часу жовчовиділення у всіх фазах та зменшення кількості жовчі, що в більшості випадків відносно здорових носило достовірний характер. При цьому найбільш істотні зміни спостерігались в четверту та пяту фази.

Як видно з представлених в табл.2 даних, перебіг ХСН накладав певні риси на зміни біохіміч-них показників жовчі в порції "В". Так з наростанням важкості СН в більшості випадків відміча-лось достовірне і прогресуюче збільшення щільності жовчі, зменшення її рН та вязкості. Водночас було відмічене і прогресуюче зростання кількості лейкоцитів, кристалів холестерину і білірубінату кальцію, найбільш істотно виражене при СН ІІА стадії, а вміст жовчних кислот, фофоліпідів та холато-холестериновий коефіцієнт достовірно знижувались.

Проведене поглиблене дослідження структурних змін жовчного міхура при ХСН дозволило ви-

явити у більшості обстежених (110) наявність його дискінезії. При цьому у 46 хворих була діаг-

ностована гіпермоторна дискінезія жовчного міхура, у 64 - гіпомоторна, а у 56 - симптомів дискі-

Таблиця 2

Структурно-функціональний стан жовчного міхура у хворих з хронічною серцевою недос-татністю

Показники | Контроль

(n=30) | СН І ст.

(1-а група; n=81) | СН ІІА ст.

(2-а група; n=86)

Показники ультразвукового дослідження жовчного міхура

Обєм жовчного міхура (см3) | 75,31,2 | 86,21,9 * | 103,92,6 *,**

Відсоток збільшення обєму жовчного мі-хура при проведенні проби з дегідрохо-левою кислотою |

45,01,4 |

36,82,0 * |

23,71,3 *,**

Товщина стінки жов-чного міхура (мм) | 1,80,1 | 2,60,1 * | 3,50,2 *,**

Наявність осадку | - | + | + +

Показники жовчовиділення

Швидкість виділення жовчі з жовчного міхура (мл/хв) | 2,50,1 | 2,30,1 | 1,50,2 *,**

Індекс евакуації (%) | 29,70,6 | 22,40,8 * | 15,91,3 *,**

Ефективний викид жовчі печінкою (мл/хв) | 1,50,2 | 1,20,1 | 0,70,2 *,**

Індекс секреторного тиску печінки (%) | 60,01,3 | 49,62,2 | 43,71,7 *,**

Примітка: * - розбіжності достовірні (р0,05-р0,001) відносно групи здорових; ** - розбіжності достовірні (р0,05-р0,001) відносно групи хворих з ХСН І стадії.

незії не спостерігалось. Особливості змін обєму жовчного міхура у хворих з гіпермоторною дискінезією характеризувались достовірним зменшенням його обєму відносно здорових у хворих з СН І стадії (на +18,7% (р0,001)), а при СН ІІА стадії ці зміни були менш істотними і складали 6,8%. В групах хворих з гіпомоторною дискінезією спостерігалась протилежна тенденція, тобто обєм жовчного міхура був достовірно збільшений (відповідно на +53,3% (р0,001) і на +85,7% (р0,001)). При цьому у останніх його показники достовірно перевищували і дані хворих з СН І стадії (на +21,1% (р0,001)). У пацієнтів з СН, яка перебігала без дискінезії жовчного міхура, також відмічалось прогресуюче збільшення обєму жовчного міхура відносно контролю (СН І ст. – на +9,8% (р0,01); СНІІА ст. – на +34,8% (р0,001)). Аналізуючи дані зміни, було встановлено, що збільшення обєму жовчного міхура у всіх групах супроводжувалось і прогресуючим зростанням товщини його стінки, що, напевно, було обумовлено як циркуляторними розладами, так і латентним набряком стінки жовчного міхура і підтверджувалось збільшенням питомого обєму крові (рідини) в судинному басейні черевної порожнини, а також застосуванням периферичних вазодилататорів. Найбільш істотно дана залежність проявлялась у хворих без дискінезії, а найбільш суттєвий ступінь зростання товщини стінки жовчного міхура відмічався при гіпермоторній дискінезії (відповідно – на +55,6% (р<0,001) і на +122,2% (р<0,001)).

Враховуючи те, що розвиток ХСН (Афанасьев С.В., 2003; Визир В.А., Березин А.Е., 2000, 2003; Кошля В.І. та співавт., 2003) супроводжується активацією гуморальних та ендотеліальних систем регуляції нами було проведено вивченя вмісту реніну, альдостерону та активності фактора Вілле-бранда, які водночас можуть істотно впливати і на функціональний стан підшлункової залози. Дослідження стану ренін-ангіотензин-альдостеронової систем та активності фактора Віллебранда (табл.3) показало наявність їх підвищеної активації уже у хворих з СН І стадії. Так вміст реніну в сироватці крові у обстежених хворих з хронічною СН І та ІІА стадії істотно перевищував показники здорових (відповідно – на +17,9% (р<0,001) і на +30,4% (р<0,001)). Водночас відмічалось і прогресуюче з наростанням важкості СН підвищення вмісту альдостерону та активності фактора Віллебранда, яке у пацієнтів 1-ї групи, відповідно, становило 9,1% (р<0,001) і 12,0% (р<0,02), а в другій групі - 33,3% (р<0,001) і 24,4% (р<0,001). Проведені дослідження також дозволили встановити, що вміст реніну та альдостерону в сироватці крові тісно корелював з розмірами тіла підшлункової залози (ренін: r СНІ ст. = + 0,374 (p0,05), r СНІІА ст. = + 0,419 (p0,02); альдостерон: r СНІ ст = + 0,396 (p0,05), r СНІІА ст. = + 0,432 (p0,01)) та питомим обємом крові (рідини) в черевній порожнині (r СНІ ст. = + 0,442 (p0,01), r СНІІА ст. = + 0,507 (p0,001)), що свідчило про участь даних механізмів в розвитку набрякового синдрому, в тому числі і в підшлунковій залозі. Разом з тим, була виявлена достовірна зворотня кореляційна залежність між активністю фактора Віллебранда та вмістом амілази і ліпази в сироватці крові (амілаза: r СНІ ст. = - 0,405 (p0,01), r СНІІА ст. = - 0,412 (p0,01); ліпаза: r СНІ ст. = + 0, 349 (р0,05); r СНІІА ст. = + 0,372 (р0,05)), що свідчить про роль ендотеліальних механізмів і в тому числі фактора Віллебранда в генезі функціональних розладів в підшлунковій залозі та її зовнішньосекреторної недостатності. Як відомо (Амосова Е.Н. 1999; Бобров В.А., Жаринов О.И., Салам Саид, 2000), активація даних систем є однією з найважливіших ланок патогенезу СН, маркером її важкості і прогресування захворювання.

Виявлені структурно-функціональні зміни підшлункової залози та жовчного міхура в співставленні з станом центральної і регіонарної гемодинаміки та активністю гуморальних факторів (ренін-ангіотензинової системи, рівня альдостерону і активності фактора Віллебранда) послугували базисом для розробки диференційованого підходу до лікування даних зрушень з включенням в комплекс терапії антагоністів кальцію, нітратів, блокаторів ангіотензинперетворюючого ферменту і серцевих глікозидів.

Таблиця 3

Показники вмісту реніну, альдостерону та активності фактора Віллебранда у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Показники | Контроль

(n=30) | СН І ст.

(1-а група, n=81 ) | СН ІІА ст.

(2-а група, n=85)

Ренін (в одиницях ангіотензину 1мкг /л/год) | 5,60,1 | 6,60,2* | 7,30,1*,**

Альдостерон (нг/%) | 163,38,1 | 289,613,2* | 394,415,8*,**

Фактор Віллебранда | 106,23,4 | 118,93,9* | 132,1 3,1*,**

Примітка: * - розбіжності достовірні (p<0,05-0,001) відносно здорових; ** - розбіжності достовірні (p<0,05-0,001) відносно хворих на СН І ст.

В багатоцентровому дослідженні (PROGRESS, 1998 р. ) була показана спроможність даних засобів досягати не тільки клінічного ефекту, а і покращення та якості життя хворих та прогнозу. Разом з тим, вплив даних препаратів на функціональний стан підшлункової залози, моторну функцію жовчного міхура, біохімічні показники жовчі по даних літератури вивчений недостатньо. В звязку з цим до початку лікування хворих у 81 пацієнта з ХСН І стадії та у 85 пацієнтів з ХСН ІІА стадії нами були проведені фармакологічні тести. Проведення фармакологічних тестів заключалось в дослідженні структурно-функціонального стану жовчного міхура та підшлункової залози до та через 3 години (з врахуванням максимуму дії препаратів) після прийому разової терапевтичної дози корінфару 30 мг, нітросорбіду 30 мг, периндоприлу 4 мг і дігоксину 0,5 мг.

Проведені дослідження показали, що під впливом корінфару у хворих з СН І та ІІА стадій від-мічалось збільшення розмірів голівки (відповідно на +7,1% (р<0,05) і на +2,8%), тіла (СН І стадії - на +2,5%; СН ІІА стадії - на +11,6% (р<0,05)) та хвоста (відповідно: на +3,5% і на +4,8%) підшлункової залози. На тлі проведення фармакологічних тестів з нітросорбідом відмічалась аналогічна тенденція в змінах даних показників, однак вона була виражена більш істотно, як в 1-й, так і 2-й групах. При цьому розмір головки підшлункової залози під впливом нітросорбіду в 1-й групі зростав на +8,2%, в 2-й - на +7,0%; розмір тіла, відповідно, на +2,5% і на +11,7% (р<0,05); розмір хвоста - на +8,4%(р<0,05) і на +10,8% (р<0,05).

Аналіз змін ультразвукових показників підшлункової залози в фармакологічних тестах з периндоприлом та дігоксином свідчив, що через 3 години після прийому 4 мг периндоприлу та 0,5 мг дігоксину відмічалась тенденція до зменшення розмірів підшлункової залози. Так розмір головки підшлункової залози при СН І стадії зменшувався на -10,0% (р<0,02), а на фоні дігоксину – на -12,1% (р<0,001); при СН ІІА стадії - на -14,5% (р<0,001) і на -15,1% (р<0,001); розмір тіла, відповідно, на -8,1% (р<0,02) і на -16,3% (р<0,001) та на -9,7% (р<0,001) і на -10,4% (р<0,02); розмір хвоста - на -10,5% (р<0,001) і на -20,2% (р<0,001) та на -14,2% (р<0,001) і на -15,1% (р<0,001).

Дослідження структурно-функціональних змін жовчного міхура в фармакологічних тестах проводилось з врахуванням варіанту дискінезії: гіпермоторна, гіпомоторна та без наявності дискінезії. За даними фармакологічних тестів було встановлено, що корінфар і нітросорбід в усіх групах (незалежно від варіанту дискінезії) призводили до збільшення обєму жовчного міхура, товщини його стінки та зменшення швидкості виділення жовчі. Разом з тим ступінь змін даних показників залежала як від стадії СН, так і від варіанту дискінезії. Так на тлі фармакологічних тестів з корінфаром у пацієнтів з СН І стадії при гіпермоторній дискінезії обєм жовчного міхура збільшувався на +15,7% (р<0,01), при гіпомоторній - на +12,9% (р<0,01) і у пацієнтів без дискінезії - на +13,3% (р<0,01). У хворих з СН ІІА стадії динаміка змін даних показників була аналогічною. Вказані зміни супроводжувались збільшенням товщини стінки жовчного міхура та зменшенням швидкості виділення жовчі.

В фармакологічних тестах з периндоприлом та дігоксином відмічалась наявність протилежних (відносно корінфару та нітросорбіду) структурно-функціональних змін жовчного міхура. Так в фармакологічних тестах з периндоприлом при всіх варіантах дисфункції жовчного міхура відмічалось зменшення обєму та товщини його стінки (1- група: гіпермоторна дискінезія – на -0,8% і на -3,8%, гіпомоторна дискінезія – на -3,6% і на -4,0%; у пацієнтів без дискінезії – на -2,2% і на -7,7%; 2-а група, відповідно: на -4,7% і на -5,0%; на -4,5% і на -6,1%; на -4,6% і на -5,9%), а швидкість виділення жовчі в усіх групах (за виключенням пацієнтів з СН І стадії при гіпермотоній дискінезії жовчного міхура) зростала. Під впливом дігоксину відмічалось більш істотне, порівняно з периндоприлом, зменшення обєму жовчного міхура та товщини його стінки, що в 1-й групі пацієнтів при гіпермоторній дискінезії складало 1,0% і 10,7%, в 2-й - 5,1% і 8,9%; при гіпомоторній - 16,6% (р<0,001) і 11,1% та 17,0% (р<0,001) і 20,0% і у пацієнтів без дискінезії - 8,8% (р<0,05) і 15,4% та 14,3% (р<0,001) і 8,6%. Вказані зміни супроводжувались збільшенням швидкості виділення жовчі.

Таким чином, проведені фармакологічні тести з корінфаром, нітросорбідом, периндоприлом та дігоксином свідчать про необхідність проведення диференційованого призначення даних препаратів при комплексному лікуванні ХСН з урахуванням їх впливу на структурно-функціональний стан підшлункової залози та жовчного міхура.

Враховуючи дані проведених досліджень, корінфар та нітросорбід призначались у хворих з ХСН з переважаючою діастолічною недостатністю ЛШ, наявність якої підтверджувалась даними ехокардіографії. При цьому корінфар призначався пацієнтам з СН І стадії в добовій дозі 30 - 60 мг, а нітросорбід - пацієнтам з ХСН ІІА стадії по 60 - 90 мг на добу. Особливості впливу даних засобів

на структурно-функціональний стан жовчного міхура свідчили, що найбільш доцільним було їх призначення при гіпермоторній дискінезії жовчного міхура. Однак наявність побічного ефекту даних препаратів, який був виявлений в фармакологічних тестах (виникнення набряку стінки жовчного міхура та підшлункової залози) свідчило про необхідність сполучення корінфару і нітросорбіду з сечогонними засобами, в звязку з чим в комплекс лікування пацієнтів додатково включався і тріампур (тріамтерен 25мг та дігідрохлортіазид 12,5 мг) в дозі 3 табл. один раз на тиждень при лікуванні корінфаром і два рази - при лікуванні нітросорбідом.

Комплексне лікування хворих з ХСН, що перебігала з гіпермоторною дискінезією жовчного міхура, із застосуванням корінфару (при СН І ст.) та нітросорбіду (при СН ІІА ст.) характеризу-валось збільшенням обєму жовчного міхура (відповідно, на +12,3% (р<0,001) та на +7,5% (р<0,05)), товщини його стінки та зменшенням швидкості виділення жовчі. При цьому розміри підшлункової залози мали тенденцію до нормалізації. Водночас відмічалось і покращення фізико-хімічних властивостей жовчі, зовнішньосекреторної функції підшлункової залози та вмісту її ферментів в сироватці крові. Так в обох групах спостерігалась тенденція до зростання щільності жовчі в порції "В" (відповідно - на +4,6% і на +5,0%), достовірне збільшення її рН (1-а група – на +25,5% (р<0,001); 2-а група – на +38,3% (р<0,001)), зменшення вмісту білірубіну (відповідно – на -0,7% і на -11,3% (р<0,01)), холестерину (на -2,9% і на -18,2% (р<0,05)) та жовчних кислот (на -1,4% і на -13,3% (р<0,001)). В обох групах спостерігалось і збільшення вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті. Так вміст амілази під впливом корінфару в дуоденальному секреті зростав на +4,3%, триспсину - на +2,1%, а під впливом нітросорбіду - на +15,2% (р<0,05) і на +4,4%, а вміст амілази та ліпази в сироватці крові збільшувався в 1-й групі (відповідно) на +4,7% і на +8,2%; в 2-й – на +19,0% (р<0,001) і на +19,1% (р<0,05). Вказані зміни проходили на тлі позитивної динаміки системного кровообігу: збільшення УІ і СІ та УО і ХО кровообігу в черевній порожнині. Відмічалось і зниження питомого обєму крові (рідини) в черевній порожнині, яке в 2-ій групі носило достовірний характер та достовірно зменшувались рівень реніну, альдостерону та активність фактора Віллебранда.

Лікування периндоприлом було проведено у хворих з ХСН І та ІІА стадії, що перебігала з більш істотною активацією ренін-ангіотензинової системи. При цьому периндоприл був рекомендований хворим, у яких не відмічалось дискінезії жовчного міхура і згідно до рекомендацій призначався один раз на добу в дозі 4 мг. Вплив периндоприлу на ультразвукову динаміку обєму жовчного міхура проявлявся достовірним зменшенням його обєму (при СН ІІА стадії – на -5,5%) та достовірним зменшенням товщини стінки (відповідно: 1-а група – на -20,8% (р<0,05); 2-а – на -30,3% (р<0,001)). При цьому швидкість виділення жовчі з жовчного міхура змінювалась різнонаправлено. У хворих з СН І стадії відмічалась тенденція до її зниження (на -7,4%), а у хворих з СН ІІА стадії - до збільшення (на +8,7%). Водночас на тлі лікування периндоприлом відмічалось і зменшення щільності жовчі в порції "В" (1-а група - на -0,2%; 2-а група - на -0,5%), збільшення рН жовчі (відповідно – на +11,5% (р<0,01) і на +12,1%) та достовірне зниження вмісту білірубіну (на -8,6% (р<0,02) і на -13,7% (р<0,01)). Позитивні зміни відмічались і збоку рівня холестерину та жовчних кислот. Так рівень холестерину в 1-й групі знижувався на -11,1%; в 2-й - на -17,2%, (р<0,001), а рівень жовчних кислот мав тенденцію до збільшення (відповідно – на +0,6% і на +29,4%, р<0,001). Вплив комплексного лікування хворих з застосуванням периндоприлу на структурно-функціональний стан підшлункової залози у хворих з ХСН характеризувався достовірним зменшенням розмірів голівки та тіла підшлункової залози в обох групах (СН І стадії – на -18,3% (р<0,001) і на -29,1% (р<0,001); СН ІІА стадії – на -25,1% (р<0,001) і на -20,9% (р<0,001)), збільшенням вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті (СН І ст.- на +1,0% і на +1,9% (р<0,01); СН ІІ А ст. - на +20,5% (р<0,01) і на +39,0% (р<0,05)) та амілази і ліпази - в сироватці крові (СН І ст.- на +7,4% і на +9,4% (р<0,02); СН ІІ А ст. - на +21,0% (р<0,05) і на +17,8% (р<0,05)).

Зміни показників системної гемодинаміки на тлі лікування периндоприлом характеризувались достовірним в обох групах збільшенням УІ ЛШ (1-а група - на +10,8% (р<0,02); 2-а група - на +14,7% (р<0,01)), УО периферичного кровообігу в черевній порожнині (відповідно – на +4,6% (р<0,05) і на +14,8% (р<0,05)) та тенденцією до зростання СІ (1-а група - на +7,1%; 2-а група - на +7,4%) і ХО кровообігу в черевній порожнині (в 2-й групі) на тлі зниження питомого обєму крові (рідини): 1-а група – на +3,2% і 2-а група - на +15,8% (р<0,01).

Вміст реніну на тлі лікування периндоприлом при ХСН І стадії знижався на -13,2%, при ХСНІІА стадії - на -17,3% (р<0,01); альдостерону (відповідно) – на -23,1% (р<0,001) і на -18,1% (р<0,01); активність фактора Віллебранда - на -9,8% (р<0,02) і на -10,8%.

Дослідження комплексного лікування з застосуванням дігоксину проводилось у пацієнтів на ХСН з переважанням систолічної недостатності при гіпомоторній дискінезії жовчного міхура. Дігоксин призначався хворим в дозі 0,5 мг всередину на добу (по 0,25 мг два рази на день). Вплив комплексного лікування хворих з хронічною СН з застосуванням дігоксину на структурно-функ-ціональний стан підшлункової залози і жовчного міхура характеризувався достовірним зменшен-ням обєму жовчного міхура (1-а група – на -30,2% (р<0,001); 2-а група – на -38,8% (р<0,001)), товщини його стінки (відповідно – на -24,0% (р<0,01) і на -33,3% (р<0,01)) та зростанням швидкості виділення жовчі з жовчного міхура (СН І ст. – на +25,5% (р<0,05) і на +53,3% (р<0,01)). Разом з тим, відмічалось зменшення щільності жовчі, вмісту білірубіну та холестерину і збільшення жовчних кислот. Під впливом лікування дігоксином спостерігалось достовірне зменшення розмірів підшлункової залози в обох групах, яке супроводжувалось збільшенням вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті та вмісту амілази і ліпази в сироватці крові (відповідно, 1-а група – на +7,0% і на +6,3%; 2-а група – на +24,9% (р<0,001) і на +20,2% (р<0,01)), яке перебігало на тлі істотного покращення системної гемодинаміки та зниження активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і активності фактора Віллебранда.

Таким чином, як свідчать проведені дослідження, розроблене нами диференційоване лікування хворих з ХСН в усіх групах супроводжувалось позитивними змінами як збоку