НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМЇ

БЕЛЮГА Олександр Григорович

УДК 547.444:547.78+547.83+547.85+615.37

СИНТЕЗИ БІОАКТИВНИХ ПОХІДНИХ АЗОТИСТИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ
НА ОСНОВІ АМІДОФЕНАЦИЛЮЮЧИХ РЕАГЕНТІВ

02.00.10 – біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ
Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БРОВАРЕЦЬ Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії

біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БАЛЬОН Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин

імені В.П.Комісаренка АМН України,

завідувач лабораторії органічного синтезу

доктор біологічних наук, професор

КІБІРЄВ Володимир Костянтинович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії білка

Провідна установа Інститут органічної хімії НАН України,

відділ хімії фосфороорганічних сполук

Захист відбудеться 9 червня 2006 р. о 10-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України
(02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної
хімії та нафтохімії НАН України.

Автореферат розісланий 5 травня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Функціональні похідні азотистих гетероциклів займають чільне місце серед біорегуляторів природного та синтетичного походження. Саме тому пошук зручних підходів до синтезу нових або малодоступних раніше типів заміщених азолів та азинів з біофорними групами цілком актуальний і проводиться у багатьох наукових центрах усього світу. Одним із найважливіших напрямків тонкого органічного синтезу є дослідження специфічних реагентів для гетероциклізацій, до яких відносяться і амідофенацилюючі засоби загальної формули ArCOCHClNHCOR. Вивчення циклоконденсацій на їх основі ще тільки розпочато і тому можна було сподіватися на суттєве розширення сфери застосування цих своєрідних реагентів для одержання таких функціоналізованих азагетероциклів, котрі були б перспективними для створення біоактивних сполук.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота викону-валась в межах наукової теми відділу хімії біоактивних азотовмісних гетеро-ци-кліч-них основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 2000-2006 рр. Тема 2.10.11-02 "Синтез та дослідження перетворень нових похідних 1,3-оксазолу, 1,3-тіазолу та 1,2,4-тіадіазолу з біофорними групами" (№ держреєстрації 0102U003342).

Мета і задачі дослідження. Основна мета роботи полягала у розробці таких гетероциклізацій на основі амідофенацилюючих реагентів, які б приводили до нових похідних азотистих гетероциклів з біофорними групами. Для досягнення цієї мети треба було розв’язати три завдання:

1)

2)

3)

Об'єкт дослідження – амідофенацилюючі реагенти.

Предмет дослідження – нові функціональні похідні 1,3-азолів та конденсованих азагетероциклів, які одержані на основі амідофенацилюючих агентів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті широкопланових досліджень показано, що доступні поліцентрові реагенти загальної формули
ArCOCHClNHCOR можна використати для синтезу нових функціоналізованих азолів, азолоазолів та азолоазинів, які іншими способами одержати важко або неможливо.

Знайдено, що при взаємодії амідофенацилюючих реагентів з роданідом
натрію або триметилфосфітом і пентахлоридом фосфору утворюються реак-ційно-здатні похідні 1,3-оксазол-2(3H)-тіонів та дихлорангідриди 1,3-оксазол-4-ілфосфонових кислот, які використані для одержання нових сірко- та фосфоровмісних оксазолів, котрі близькі за своєю будовою до відомих біорегуляторів.

Доведено, що амідофенацилюючі засоби в результаті взаємодії з тіолами і реагентом Лоусона перетворюються в нові похідні 4-меркапто-1,3-тіазолу, а при взаємодії з тіоамідами – в 5_ацил-аміно-заміщені тіазоли, на основі яких синтезовані інші 5_функ-ціо-нально-заміщені тіазоли і продукти їх подальших гетероциклізацій.

Показано, що циклізації амідофенацилюючих реагентів з N_замі-щеними амідинами, 2-амінопіридином, 2-амінопіримідином та їх аналогами, 2-амінотіазолами і 2_аміно-1,3,4-тіадіазолами проходять регіоселективно і є зручним підходом до препаративного одержання нових біофорних похідних імідазолів, імідазо[1,2-a]азинів та імідазо[2,1-b]азолів, будова яких надійно доведена незалежними синтезами та рентгено-структурним дослідженням.

Встановлено, що послідовна обробка амідофенацилюючих реагентів спочатку роданідом натрію, а потім фенацилбромідом і поліфосфорною кислотою приводить не до очікуваних 3-ациламінотіазоло[2,3-b]оксазолієвих солей, а до продуктів їх подальшої рециклізації з утворенням заміщених (1,3-оксазол-4-іл)-1,3-тіазол-2(3Н)-онів.

Порівняння структур відомих біорегуляторів і різноманітних продуктів циклізацій, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів, дозволяє прогнозувати ви-соку біофорність нових функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[1,2-a]пі-ри-дину, імідазо[1,2-a]піримідину, імідазо[2,1-b]тіазолу та імідазо,1_b][1,3,4]тіа-дізолу. Цей прогноз підтверджено тим, що серед 4_фосфо-рильованих оксазолів та 3_ациламіно-заміщених імідазо[1,2-a]піримідинів дійсно знайдені ефективні імуностимулятори, які проявляють виражену активність у всіх трьох тестах, котрі характеризують імунну систему щурів, що стимулює інтерес до більш глибокого їх вивчення.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препаративних способів синтезу ряду нових функціональних похідних азотистих гетероциклів, серед яких варто вести пошуки різноманітних біорегуляторів і особливо імуностимуляторів.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, аналіз спектраль-них даних та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблені осо-бис-то дисертантом. Рентгеноструктурні дослідження двох сполук виконані разом з док-тором
хімічних наук О.М. Чернегою в Інституті органічної хімії НАН України, а ви-вчення імуномодулюючих властивостей ряду похідних азагетероциклів проведено разом зі співробітниками відділу медико-біологічних досліджень Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України під керівництвом кандидата біологічних наук С.Є.Могилевича.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на трьох Міжнародних конференціях з хімії азотистих гетероциклів (Харків, 2000, 2003 рр., Москва, 2001р.) та ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 4 статті у фахових наукових виданнях та тези 5-ти доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чоти-рьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 270 найменувань.

У першому розділі поданий детальний огляд літератури стосовно одержання б_функціоналізованих б-галогенокарбонільних сполук та гетероциклізацій на їх основі. В наступних двох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження циклоконденсацій за участю амідофенацилюючих реагентів. У четвертому розділі дається загальна характеристика потенційних біорегуляторних властивостей синтезованих похідних азотистих гетероциклів та наведені експериментальні дані їх імуномодулюючої активності.

Дисертаційна робота викладена на 167 сторінках машинопису і містить 35 таблиць, 32 схеми та 10 рисунків.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

У 1965 р. Д. Нарді описав продукти приєднання амідів карбонових кислот до фенілгліоксалю, на основі яких на початку 1970 рр. були синтезовані в нашій лабораторії амідофенацилюючі реагенти типу PhCOCHClNHCOR і знайдені деякі гетероциклізації на їх основі (див. Б. Драч та ін., ЖОрХ, 1973, 9, 414 та ХГС, 1974, N7, 928.). Результати цього першого етапу досліджень були узагальнені в дисертаційній роботі Долгушиної (м.Київ, 1975 р.). Нами продовжено у 2001-2006 рр. вивчення циклоконденсацій за участю амідофенацилюючих реагентів і для цього, насамперед, суттєво розширені межі застосування перетворень (1)>(2)>(3), що дозволило синтезувати більше 30 нових амідофенацилюючих реагентів та їх аналогів (3), представлених на схемі 1. Всі вони – безбарвні кристалічні речовини, з якими зручно працювати. Вивчення їх гетероциклізацій з різними нуклеофілами привело не тільки до розширення сфери відомих перетворень, але й до встановлення нових підходів до одержання цікавих похідних ряду азолів, азолоазинів та азолоазолів.

1. Синтези функціональнозаміщених 1,3-азолів

Нами вперше знайдено, що при обробці реагентів (3) роданідом натрію вже при 20-25оС утворюються, імовірно, проміжні продукти (4), які легко циклізуються і дають з високими виходами 5-арил-4-ациламіно-1,3-оксазол-2(3Н)-тіони (5) (див. схему 2).

Незважаючи на те, що за допомогою спектральних методів тіольну форму цих сполук знайти не вдалося, її ігнорувати не варто, бо вона може відігравати значну роль в певних перетвореннях.

Структура (5) узгоджується з даними ІЧ- та ЯМР 1Н спектрів, а також підтверджена ланцюгом перетворень (5)>(6)>(7)>(8), які приводять до відповідних 2,4-ди-функціо-нально-заміщених оксазолів.

На основі реагентів (3) вдалося синтезувати не тільки сірковмісні похідні заміщених оксазолів (5-7), але й нові 4-фосфорильовані оксазоли (10-16), представлені на
схемі 3. Перетворення (3)>(9) – частковий випадок перегрупування Арбузова, яке спостерігалось раніше при взаємодії сполук (3) з триетилфосфітом (див. ЖОХ, 1975, 45, 1251). Проте лише отримані нами продукти (9) з двома легковідхідними метоксигрупами
вдалося за допомогою пентахлориду фосфору перетворити у ключові сполуки (11), котрі виявились придатними для синтезу інших 4-фосфорильованих оксазолів (12-16).

Крім функціоналізованих оксазолів, на основі реагентів (3) синтезовані нові
похідні 4-меркапто- та 5-аміно-1,3-тіазолів (див. схеми 4,5).

Нами вперше показано, що цілком доступні продукти S-амідофенацилювання мер-кап-танів та тіофенолів (17) при обробці пентасульфідом фосфору, або краще реагентом Лоусона, перетворюються у заміщені похідні 4-меркапто-1,3-тіазолу (18), які легко окиснюються пероксидом водню в оцтовій кислоті у відповідні сульфони (19).

Незважаючи на те, що раніше було знайдено п'ять підходів для введення алкіл- або арилсульфонільних груп в положення 4 тіазольного кільця, всі вони не є загальними і не придатні для одержання більшості заміщених тіазолів (19), які представлені на схемі 4.

Разом з цим, для синтезу 5-ациламіно-1,3-тіазолів з успіхом застосована реакція Ганча. Хоча деякі представники сполук (20) синтезовані раніше, нами суттєво розширені межі застосування цього підходу і показано, що реагенти (3) швидко взаємодіють з тіоамідами аліфатичного, ароматичного і гетероциклічного рядів.

Конденсація з N-заміщеними тіосечовинами відбувається цілком регіоселективно, а перетворення: (3)> (22) і (3) >(23) приводять до таких продуктів циклізації, котрі містять два тіазольних кільця. Деацилювання сполук (20-23) має препаративне значення лише в окремих випадках. Значно цікавішими є ті перетворення ациламінних залишків біля центра С---5 тіазольного кільця, які представлені на схемі 6. Так, при обробці 5_ацил-аміно-заміщених тіазолів (20) пентахлоридом фосфору утворюються відповідні імідоїл-хлориди (24), котрі виявились придатними для введення ряду азолільних фрагментів в положення 5 тіазольного кільця [див. перетворення (24) > > (28, 29, 31, 32) ].

Зауважимо, нарешті, що нами вперше досліджені циклоконденсації амідофенацилюючих реагентів з бензамідом та його N-арил- і N-гетерилзаміщеними аналогами. Вони приводять до малодоступних раніше 5-ациламінозаміщених імідазолів (33), які в деяких випадках вдалося деацилювати:

2. Синтези похідних імідазоазинів та імідазоазолів

Систематичне дослідження циклоконденсації реагентів (3) з 2_аміно-піри-ди-ном та його заміщеними аналогами привело до отримання 3_ацил-аміно-імід-азо-[1,2-а]піридинів (35), які представлені на схемі 7. Незважаючи на різноманітність реак-тантів, які вдалося ввести в цю циклоконденсацію, всі вони взаємодіють цілком регіо-селективно, що підтверджено спектральними та хроматографічними дослідженнями безпосередніх продуктів циклізації, а також індивідуальних зразків після перекриста-лі-зації. Однак цих досліджень виявилося недостатньо, щоб остаточно довести будову одер-жаних продуктів циклізації і тому для однозначного встановлення структури продук-ту взаємодії 4_фторо-бензоїл-аміно(хлоро)ацетофенону з 2-амінопіридином був застосо-ваний рентгеноструктурний метод. Як видно з рис.1, ациламінний залишок у цій сполу-ці дійсно знаходиться у положенні 3 імідазо[1,2_а]піри-динової системи, котра майже планарна, оскільки відхилення атомів від середньоквадратичної площини не перевищує 0.019 Е.

Рис.1. Загальний вигляд молекули сполуки 2-феніл-3-(4_фторобензоїламіно)імідазо[1,2-a]піридину за даними РСД

Регіоселективність циклоконденсації 2-амінопіримідину з амідофенацилюючими реагентами, очевидно, аналогічна, і в результаті утворюються 3-ациламіно-
-іміда-зо[1,2_а]пі-ри-мідини (36), які споріднені зі сполуками (35). Обидва типи таких імідазоазинів перспективні для пошуку біорегуляторів різної дії (див.розділ 4). Їх деацилю-вання лише в деяких випадках має препаративне значення, бо 3_аміно-імід-азо[1,2_а]ази-ни (37, ) можна отримати іншими способами.

На основі реагентів (3), крім функціональнозаміщених імідазо[1,2-а]азинів, вдалося синтезувати також похідні імідазо[2,1-b]тіазолу та його 1,3,4-тіадіазольного аналогу, які представлені на схемі 8. Каскад перетворень(3)>(39)>(41) не тільки узгод-жується з даними ІЧ та ЯМР 1Н спектрів, але й доведений тим, що встановлена ідентичність двох зразків 5-аміно-6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу, отриманих, з однієї сторони, за схемою 8, а з другої – за допомогою знайденого раніше способу (див. Lion C. et al. Bull. Soc. Chem. Belg., 1989, 98, N8, 557). Крім цього, будову продукту взаємодії одного із амідофенаци-люючих реагентів (3, R = 4-ClC-6H4, Ar = 4-FC6H4) з 2-аміно-5-етил-1,3,4-тіадіазолом було однозначно встановлено за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 2). Центральна біциклічна система S(1)N(1-3)C(1-4) планарна і відхилення від середньоквадратичної площини не перевищує 0.013 Е. Разом з цим ациламінна група знаходиться в положенні 5 конденсованої системи.

Рис.2. Загальний вигляд молекули 2-етил-6-(4-фторофеніл)-

5-(4-хлоробензоїламіно)імідазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазолу за РСД

Таким чином, зручний спосіб спрямованого введення ациламінних залишків в положення 5 двох імідазоазольних систем представляє подвійний інтерес. По-перше, ті з продуктів циклізації (39, 40), котрі містять біля екзоциклічного атома ацильні залишки аліфатичних карбонових кислот, легко деацилюються в кислотному середовищі, що можна використати для препаративного одержання відповідних 5-аміноімідазо[2,1-b]азолів (41, 42). По-друге, всі чотири типи функціоналізованих імідазоазолів (39-42) придатні для пошуку біорегуляторів різної дії.

3. Рециклізація 3-ациламінотіазоло[2,3-b]оксазолієвих солей

У розділі 1.1 вже розглядалась взаємодія амідофенацилюючих реагентів (3) з роданідом натрію, яка приводить з високими виходами до нових похідних 4-аміно-2-мер-капто-1,3-оксазолу (5). У нас були підстави вважати, що останні вдасться легко перетворити в заміщені тіазоло[2,3-b]оксазолієві солі (44), які представлені на схемі 9. Проте виявилось, що такі солі утворюються лише як проміжні продукти, котрі при нагріванні в поліфосфорній кислоті рециклізуються.

Слід відзначити, що складне перетворення (44)>(45) супроводжується розщепленням оксазолієвої системи, утворенням нового оксазольного кільця за участю ацил-амінного залишку, який легко ідентифікується спектральними методами в сполуках (5) і (43), а потім зникає після нагрівання продуктів S-фенацилювання в поліфосфорній кислоті. До того ж, в цих умовах зникає активна метиленова група у фрагменті , що випливає з розгляду спектрів ЯМР 1Н споріднених пар сполук (43) і (45). Нарешті, наявність оксазольного кільця і 2-тіазолонового фрагмента в продуктах рециклі-зації узгоджується з даними спектрів ЯМР 13С, а відщеплення води в процесі
перетворення (43)>>(45) доведено за допомогою мас-спектрометричних досліджень. Основною причиною рециклізації тіазолооксазолієвих солей (44) є наявність вигідно розташованого нуклеофільного центра ациламінного залишку, котрий може атакувати електрофільний центр С2 конденсованої системи.

4. Імуномодулюючі властивості нових похідних азолів, імідазоазолів та
імідазоазинів

Актуальність пошуків ефективних імуностимуляторів природного і синтетичного походження цілком очевидна, бо ознаки ослаблення імунної системи тварин і лю-дей, пов’язані з цілим рядом несприятливих факторів, проявляються досить виразно.

Нами вивчався за загальноприйнятими методиками вплив шести типів субстратів гетероциклічної природи не тільки на клітинні та гуморальні реакції імунітету щурів, але й на неспецифічну резистентність їх організму (див.таблицю).

Таблиця

Вплив похідних азотистих гетероциклів на проліферативну активність імунокомпетентних клітин лімфоїдних органів і фагоцитарну активність щурів

Тип структури | № сполуки | R, R1 | Ar | % до контролю

Тимо-цити | Спленоцити | Фаго-
цити

10a | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)(OMe)OH . H2O | 160 | 96 | 96

12а | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)(OH)2OH . H2O | 161 | 123 | 126

13а | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)(OEt)2 | 144 | 75 | 82

14а | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)[O- . H3N+CH2Ph]2 | 112 | 99 | 100

15а | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)NHC3H7-n | 126 | 81 | 142

15б | 4-MeC6H4 | Ph | P(O)NHCH2C(O)OMe | 168 | 137 | 133

22а | Me | 2-тієніл– | 182 | 101 | 135

22б | 4-ClC6H4 | Ph– | 156 | 67 | 43

22в | 2-тієніл | Ph– | 132 | 97 | 87

35а | Et |

4-MeC6H4– |

105 | 152 | 118

36а | Et | 4-MeC6H4– | 122 | 129 | 149

36б | 4-ClC6H4 | 4-MeC6H4– | 160 | 132 | 155

36в | 2-фурил | 4-MeC6H4– | 110 | 102 | 155

39а | Et | 4-MeC6H4– | 97 | 108 | 29

39б | 4-ClC6H4 | 4-MeC6H4– | 85 | 78 | 63

39в | 2-фурил | 4-MeC6H4– | 171 | 140 | 52

40а | i-Pr | Ph | NHCOMe | 109 | 112 | 54

40б | H | 4-MeC6H4 | NHCOC6H4Cl-4 | 105 | 82 | 77

40в | Me | 4-MeC6H4 | NHCO-2-фурил | 123 | 101 | 67

42а | i-Pr | Ph | NH2 | 105 | 86 | 39

Фатізол
(структурний аналог) | ? | ? | ?– | 122 | 174 | 147

*Доза: 2.10-6 моль сполуки на 1 г маси щурів.

Із 20-ти досліджених сполук деякі похідні 4-оксазолілфосфонової кислоти (10а, 12а, 13а, 15б), 5-аміно-1,3-тіазолу (22а,б), 3-аміноімідазо[1,2-а]піримідину (36б) та 5_аміноімідазо[2,1-b]тіазолу (39в) значно індукували проліферацію тимоцитів (від 144% до 182% по відношенню до контролю). Цікаво, що цей вплив суттєво залежить від природи замісників біля атома фосфору в структурі (І), а також від будови конденсованої системи в сполуках (ІІІ-V). При цьому імідазо[1,2-а]піридинова система сприяє проліферації спленоцитів (до 152 %), а імідазо[1,2-а]піримідинова система суттєво збільшує фагоцитоз (в межах 149-155 %) (див. табл. і рис. 3).

Рис. 3. Залежність проліферації спленоцитів і рівня фагоцитозу від природи гетероциклічної системи

Таким чином, значну активність у всіх трьох тестах, які характеризують імунний захист, проявили сполуки (15б) і (36б). Виявилося, що вони проявляють більший вплив на проліферацію тимоцитів і приблизно однаково підвищують фагоцитоз, порівняно зі
струк-турним аналогом – фатізолом. Разом з цим сполуки (15б) і (36б) поступаються фатізолу в індукуванні спленоцитів. Зрозуміло, що перспективність дослідження імуномодулюючої активності аналогів сполук (15б) і (36б) цілком очевидна.

ВИСНОВКИ

1. Узагальнення результатів дисертаційної роботи дозволяє стверджувати, що сфера застосування амідофенацилюючих реагентів загальної формули ArCOCHClNHCOR в синтезах похідних азотистих гетероциклів виявилась значно ширшою, ніж це вважалося раніше. На основі цих доступних поліцентрових реагентів синтезовано цілий ряд нових функціоналізованих азолів, азолоазинів та азолоазолів, які одержати іншими способами важко або неможливо. Всі вони – потенційні біорегулятори різної дії, а деякі з них проявляють високу імуномодулюючу активність.

2. Показано, що амідофенацилюючі реагенти в результаті взаємодії з роданідом натрію або триметилфосфітом і пентахлоридом фосфору перетворюються в реакційно- здатні похідні 1,3-оксазолу двох типів:

, які

використані для одержання нових сірко- та фосфоровмісних оксазолів, котрі близькі за своєю будовою до відомих біорегуляторів.

3. Встановлено, що амідофенацилюючі засоби при обробці їх тіолами і реагентом Лоусона дають нові похідні 4-меркапто-1,3-тіазолу, а при взаємодії з тіоамідами – 5_ациламінозаміщені тіазоли, які введені в такий ланцюг перетворень:

4. Доведено, що циклоконденсації амідофенацилюючих реагентів з N-заміщеними амідинами, 2-амінопіридином, 2-амінопіримідином та їх аналогами проходять цілком регіоселективно і є зручними підходами для препаративного одержання заміщених 5_ацил-аміно-імідазолів та споріднених похідних імідазо[1,2-а]азинів – потенційних біорегуляторів двох загальних структур:

5. Знайдено, що циклізації амідофенацилюючих реагентів з 2-амінотіазолами та 2_аміно-1,3,4-тіадіазолами – спрямовані способи одержання нових біофорних похідних імідазо[2,1-b]азолів з характерними фрагментами:

Будова їх надійно доведена незалежними синтезами та рентгеноструктурним дослідженням.

6. Встановлено, що послідовна обробка амідофенацилюючих реагентів спочатку роданідом натрію, а потім фенацилбромідом і поліфосфорною кислотою приводить не до очікуваних 3-ациламінотіазоло[2,3-b]оксазолієвих солей, а до продуктів їх подальшої рециклізації за схемою:

7. Порівняння структур відомих біорегуляторів і різноманітних продуктів циклізацій, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів, дозволяє прогнозувати високу біофорність нових функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[1,2_а]пі-ри-дину, імідазо[1,2-а]піримідину, імідазо[2,1-b]тіазолу та імідазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазолу. Цей прогноз принаймні частково підтверджено тим, що серед 4-фосфорильованих оксазолів та 3-ациламінозаміщених імідазо[1,2-а]піримідинів дійсно знайдені ефективні імуномодулятори, які проявляють виражену активність у всіх трьох тестах, котрі характеризують імунну систему щурів і тому заслуговують подальшого дослідження.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Белюга А.Г., Броварец В.С., Драч Б.С. Применение пентасульфида фосфора и реагента Лоуссона для синтеза производных 4-меркапто-1,3-тиазола // Журн. общ. хим.–2004.–74, №9.–С.1529-1533.

2. Белюга А.Г., Броварец В.С., Чернега А.Н., Драч Б.С. Синтез 2-арил-3-ациламиноимидазо[1,2-а]пиридинов, а также их пиримидиновых аналогов на основе амидофенацилирующих реагентов // Журн. органич. и фарм. хим.–2004.–2, №4.–С.25-34.

3. Белюга А.Г., Броварец В.С., Драч Б.С. Удобный подход к синтезу 2-арил-5-фенил-1,3-оксазол-4-илфосфоновых кислот и их функциональных производных // Журн. общ. хим.–2005.–75, №4.–С.561-564.

4. Белюга А.Г., Броварец В.С., Чернега А.Н., Драч Б.С. Получение 6-арил-5-ациламиноимидазо[2,1-b]тиазолов, а также их 1,3,4-тиадиазольных аналогов на основе амидофенацилирующих реагентов // Журн. органич. и фарм. хим.–2005.–3, №4.–С.38-42.

5. Белюга О.Г., Зюзь К.В., Броварець В.С. Зручний підхід до синтезу похідних 4_меркаптотіазолу // Тези доповідей на ІІ Міжнародній конференції „Хімія азотовмісних гетероциклів”.– Харків. – 2000.–С.59.

6. Белюга А.Г., Выджак Р.Н., Харченко А.В., Головченко А.В., Броварец В.С. Циклоконденсации с участием амидофенацилирующих агентов // Тезисы докладов на І Международной конференции „Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов ”.–Москва.–2001.–2.–С.39.

7. Belyuga A.G., Slivchuk S.R., Panchishin S.Ya., Brovarets V.S., Khilya V.P. // Transformation of cyclocondensation products of б-acylamidophenacyl chlorides or their analogs and thiocarbamoylacetonitrile // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles. Abstracts. – Kharkov. – 2003. – P.64.

8. Belyuga A.G., Zyuz K.V., Brovarets V.S. Cyclocondensations of бchlorides and their analogs with dithiooxamide and dithiomalonamide // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles. Abstracts. – Kharkov. – 2003. – P.65.

9. Белюга О.Г., Броварець В.С., Чернега О.М., Драч Б.С. Гетероциклізації амідофенацилюючих реагентів з 2-аміноазолами та 2-аміноазинами // Тези доповідей XX Української конференції з органічної хімії. – Одеса. – 2004. – 2. – С.465.

АНОТАЦІЯ

Белюга О.Г. Синтези біоактивних похідних азотистих гетероциклів на основі амідофенацилюючих реагентів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної академії наук України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена дослідженню гетероциклізацій на основі амідо-фенацилюючих реагентів, які виявилися придатними для препаративних синтезів ціло-го ряду функціо-нальних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[1,2_а]ази-нів та
імідазо[2,1_b]азолів. Всі вони є потенційними біорегуляторами, а деякі з них вия-вилися ефективними імуностимуляторами, які підвищують проліферацію тимо-цитів на 60-70 %, а фагоцитарну активність – в 1.5 рази.

Ключові слова: амідофенацилюючі реагенти; похідні оксазолу, тіазолу та
імід-азолу з біофорними групами; 3-ациламіноімідазо[1,2-a]азини; 5_ациламіно-імідазо-[2,1-b]азоли; імуномодулятори гетероциклічної природи.

АННОТАЦИЯ

Белюга А.Г. Синтезы биоактивных производных азотистых гетероциклов на основе амидофенацилирующих реагентов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной академии наук Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена исследованию гетероциклизаций на основе амидофенацилирующих реагентов. Оказалось, что сфера применения таких циклизаций довольно широка, поскольку удалось синтезировать целый ряд новых функционализированных азолов, имидазоазолов, а также имидазоазинов, которые получить другими способами трудно или невозможно.

Найдено, что амидофенацилирующие реагенты при действии роданида натрия превращаются в неизвестные ранее производные 2-меркапто-4-амино-1,3-оксазола, а в результате последовательной обработки триметилфосфитом и пентахлоридом фосфора дают дихлорангидриды 2,5-диарил-1,3-оксазол-4-илфосфо-новых кислот. Оба типа реакционноспособных производных оксазола использованы для получения новых серо- и фосфоросодержащих азолов, которые близки по своему строению к известным биорегуляторам.

Установлено, что амидофенацилирующие средства при последовательном взаимо-действии их с тиолами и реагентом Лоуссона дают новые производные 4_меркапто-1,3-тиазола.

Доказано, что циклоконденсации амидофенацилирующих реагентов с N_заме-щенными амидинами, 2-аминопиридином, 2-аминопиримидином, а также их аналогами протекают вполне региоселективно и приводят к замещенным 5_ацил-амино-имидазолам и родственным производным соответствующих имидазо[1,2_а]азинов.

Найдено, что циклизации амидофенацилирующих реагентов с 2_амино-тиазолами и 2-амино-1,3,4-тиадиазолами – региоселективные способы получения 5_ациламиноимидазо[2,1-b]азолов.

Установлено, что последовательная обработка амидофенацилирущих реагентов сначала роданидом натрия, а потом фенацилбромидом и полифосфорной кислотой приводят не к ожидаемым 3-ациламинотиазоло[2,3-b]оксазолиевым солям, а к продуктам их дальнейшей рециклизации.

Строение всех продуктов этих превращений доказано спектральными и химическими методами. В двух особо сложных случаях применялось также рентгеноструктурное исследование.

Вполне очевидно, что разработка препаративных способов получения множества новых производных оксазола, тиазола, имидазола, имидазо[1,2-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[2,1-b]тиазола, а также имидазо[2,1-b] [1,3,4]тиа-диазола с биофорными группами дает возможность для систематического поиска среди них биорегуляторов различного действия.

Экспериментальное исследование влияния новых производных азотистых гетероциклов на иммунную систему крыс показало, что среди фосфорилированных оксазолов, а также 3-ациламиноимидазо[1,2-а]пиримидинов имеются эффективные иммуностимуляторы, которые в небольших дозах повышают пролиферацию тимоцитов на 60-70 %, а фагоцитарную активность – в 1.5 раза. Поскольку некоторые из них проявляют высокую активность во всех трех тестах, характеризующих иммунную систему, они заслуживают более глубокого изучения.

Ключевые слова: амидофенацилирующие реагенты; производные оксазола, тиазола и имидазола с биофорными группами; 3-ациламиноимидазо[1,2-а]азины; 5_ациламиноимидазо[2,1-b]азолы; иммуномодуляторы гетероциклической природы.

SUMMARY

Belyuga O.G. Synthesis of novel bioregulators - derivatives of nitrogencontaining heterocycles on the basis of amidophenacylic reagents. – A manuscript.

Dissertation for the candidate of chemical sciences degree in speciality 02.00.10 –
bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

Dissertation is devoted to the research of heterocyclizations based on amidoreagents which are available for the preparative synthesis of a number of functional derivatives of oxazoles, thiazoles, imidazoles, imidazo[1,2-a]azines and imidazo[2,1_b]azoAll of them are potential bioregulators, and some of them are useful as an effective immunostimulants which increase proliferation of thymocites in rats on
60-70% and fagocitosis in 1.5 times.

Keywords: amidophenacylic reagents; derivatives of oxazole, thiazole and imidazole with biophoric groups; 3-acylaminoimidazo[1,2-a]azines; 5,1_b]azoles; immunomodulators of heterocyclic series.