МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БЕРЕГОВА Юлія Петрівна

УДК: 618.14-002:665.6-051

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ЕНДОМЕТРІОЗУ У РОБІТНИЦЬ, КОНТАКТУЮЧИХ З МАЛИМИ ДОЗАМИ ЛЕТЮЧИХ АРОМАТИЧНИХ ВУГЛЕВОДНІВ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук, професор Запорожан Валерій Миколайович, Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1, м. Київ

доктор медичних наук, професор Андрієвській Олександр Георгійович, Одеський обласний медичний центр МОЗ України, завідувач відділу гінекології, м. Одеса.

Провідна установа:

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення планування сім’ї та статевого розвитку дітей та підлітків, м. Київ

Захист відбудеться “22” лютого 2006 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою:65082, м. Одеса, пров. Валіхівський, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65082, м. Одеса, пров. Валіхівський, 3.

Автореферат розісланий “20” січня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради О.О. Старець

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Охорона репродуктивного здоров’я жінки-робітниці на сучасному етапі розвитку суспільства є пріоритетним напрямком в загальній проблемі збереження здоров’я населення (Запорожан В.М., 2001; Гойда Н.Г., 2005).

Оцінюючи негативні наслідки хімічного забруднення атмосферного повітря летючими ароматичними вуглеводнями (ЛАВ), слід прийняти до уваги, що їх вплив на жіночий організм призводить до зниження адаптаційних можливостей організму людини, підвищення рівня різноманітної патології, особливо захворювань репродуктивної системи. Незважаючи на численні дослідження, що стосуються впливу хімічних факторів на репродуктивне здоров’я жінки, поглиблене вивчення тривалого впливу малих доз ЛАВ на основні регуляторні системи жіночого організму, зокрема ензимну проводилось в поодиноких випадках (Нагорна В.Ф. та співавт., 2003).

Застосування нових хімічних технологій зумовили появу чинників, яким належить етіологічна роль в розладі репродуктивного здоров’я жінки-робітниці, підвищення частоти захворювання малими формами ендометріозу (Фаттахова Н.Ф., Некрасова Г.И., 2004). За даними Кундієва Ю.І., Красюка О.П. (2003), знання механізмів ушкоджуючої дії професійних чинників, встановлення залежностей “дія-ефект”, “дія-відповідь” можуть бути надійною основою для визначення групи ризику, ранньої діагностики, ефективного лікування екопрофесійно залежних захворювань серед робітниць хімічної промисловості.

Актуальність проблеми лікування хворих на ендометріоз зумовлена неясністю багатьох аспектів патогенезу цього захворювання, високою частотою його розповсюдження, порушеннями з боку репродуктивної, менструальної та статевої функцій, а також супутніми екстрагенітальними змінами (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 2003; Коханевич Е.В., 2001).

Існуючі на сьогодні методи діагностики та лікування ендометріозу не враховують особливостей його перебігу у робітниць, контактуючих з ЛАВ, особливо в умовах їх довготривалого впливу. В наш час особливе значення мають прості і зручні діагностичні технології, які можуть використовуватись на доклінічному етапі (Запорожан В.М., Кожаков В.Л. 2001). Такі можливості має лазерно-кореляційна спектрометрія, а своєчасна донозологічна і рання діагностика може значно підвищити рівень і скоротити об'єм лікування та реабілітації при зовнішньому ендометріозі, що має як медичне, так і соціально-економічне значення.

Більшість дослідників для лікування ендометріозу використовують ендохірургічне втручання (Запорожан В.М., 2003; Гладчук І.З., 2003; Волянська А.Г., 2003), комбінуючи його з до- або післяопераційною традиційною гормональною терапією. Але ендохірургічні втручання в різних варіантах не можуть усунути причин, які викликають захворювання (Chapron C., 1999; Howard F.M., 2000), а гормональна терапія в більшості випадків викликає „медикаментозну оваріоектомію”, що сприяє виникненню та поглибленню екстрагенітальної патології.

В таких умовах особливого значення набувають дослідження, спрямовані на визначення ролі та місця несприятливих чинників екопрофесійного середовища, зокрема ЛАВ на етапах розвитку зовнішнього ендометріозу у робітниць.

Таким чином, розробка нового патогенетично обґрунтованого методу ранньої діагностики, лікування і реабілітації хворих з початковими формами зовнішнього ендометріозу з урахуванням особливостей перебігу захворювання, ензимно-гормонального стану, тривалості впливу ЛАВ, супутньої екстрагенітальної патології, репродуктивних намірів є актуальною проблемою гінекології, що і зумовило вибір теми дисертаційного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дисертаційні дослідження є фрагментом НДР кафедри акушерства і гінекології №1 Одеського державного медичного університету „Патогенетичні механізми розвитку захворювань репродуктивної системи за умов дії агресивних факторів середовища та шляхи їх корекції”, № держреєстрації 0199U004330).

Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета дослідження. Підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування зовнішнього ендометріозу І-ІІ ступеня на основі вивчення особливостей його перебігу у робітниць, працюючих в умовах тривалого впливу малих доз ЛАВ з розробкою диференційних патогенетично обгрунтованих лікувально-діагностичних рекомендацій

Задачі дослідження.

1. Оцінити особливості перебігу ендометріозу та функцію гіпофізарно-яєчникової системи у робітниць, контактуючих з малими дозами ЛАВ за даними вмісту ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, прогестерону.

2. Вивчити стан протеолітичної системи та її інгібіторів за даними активності еластази, макроглобулінів.

3. Оцінити діагностичні можливості ЛКС та онкомаркерів в ранній діагностиці ендометріозу.

4. Експериментально обґрунтувати можливість включення в діагностично-лікувальний алгоритм природних гормоно-, ензиморегуляторів: біотріту-С та кріокорду-С.

5. Розробити алгоритм диференційної діагностики і лікування початкових стадій зовнішнього ендометріозу та оцінити його ефективність порівняно с традиційними заходами.

Об’єкт дослідження – перебіг зовнішнього ендометріозу І-ІІ ступеня у робітниць і вплив ЛАВ на органи репродуктивної системи статевозрілих щурів.

Предмет дослідження – показники ензимного, гормонального гомеостазу, ЛКС та її зміни під впливом довготривалої дії малих доз ЛАВ з розробкою експериментально обгрунтованої методики лікування хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня.

Методи дослідження - експериментальні, лазерно-кореляційно - спектрометричні, клініко-лабораторні, інструментальні, ендоскопічні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчені особливості ензимного і гормонального гомеостазу у хворих на зовнішній ендометріоз робітниць під впливом малих доз ЛАВ.

Вперше визначене місце ензимів і їх інгібіторів, їх співвідношень з деякими ланками ендокринної системи в патогенезі ендометріозу у робітниць в залежності від тривалості дії агресивних професійних факторів.

Вперше застосована методика ЛКС для ранньої діагностики зовнішнього ендометріозу у робітниць і визначене її місце в алгоритмі ведення хворих.

Вперше розроблений і експериментально обгрунтований лікувальний комплекс з включенням природних ензимо-, гормонорегуляторів для диференційованого лікування зовнішнього ендометріозу І-ІІ ступеня у робітниць, контактуючих з ЛАВ, в залежності від репродуктивних намірів.

Вперше визначена клінічна ефективність комбінованого лікування хворих на ендометріоз робітниць з реабілітацією репродуктивної функції виконанням ендоскопічного лікування, призначенням біотріту-С, кріокорду-С.

Практичне значення роботи. На основі одержаних результатів дослідження розроблений і експериментально обґрунтований диференційований комплексний метод лікування робітниць, хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня, що включає реабілітацію репродуктивної функції. Розроблений алгоритм сприяє підвищенню ефективності лікування хворих на початкові форми зовнішнього ендометріозу робітниць та істотно знижує частоту рецидивів захворювання.

Метод лікування ендометріозу впроваджений в роботу гінекологічних та ендохірургічних відділень у містах Одесі, Миколаєві, Іллічівську, Києві.

Результати дослідження впроваджені в учбовий процес кафедр акушерства і гінекології №1,2 ОДМУ.

Особистий внесок здобувача. Вибір напрямку, об’єму та методів дослідження виконаний спільно з науковим керівником. Дисертант самостійно провів клінічні і експериментальні дослідження, а також забір матеріалів для гормональних, ензимних, лазерно-кореляційно-спектрометрічних досліджень. Приймав участь у виконані ендохірургічних операцій, в тому числі 56 лапароскопій. Статистична обробка, аналіз та узагальнення результатів дослідження, оформлення дисертації виконані автором самостійно. Сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на міжнародному конгресі з ендоскопічної хірургії (Одеса, 2003), пленумі асоціації акушерів-гінекологів України (Очаків, 2003, Харків, 2004).

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 11 наукових робіт, зокрема 8 статей в профільних журналах, затверджених ВАК України, решта робіт - у збірниках конференцій та симпозіумів. Одержано деклараційний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 16 таблицями, 29 рисунками. Складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел, який складається з 252 вітчизняних і російськомовних і 72 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Для рішення клінічних задач, які були поставлені, проведене комплексне дослідження 97 хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня. З них 65 робітниць увійшли в основну групу. 33 робітницям з позитивними репродуктивними намірами було призначене комбіноване лікування (лапароскопічна ексцизія осередків ендометріозу та біотріт-С і кріокорд-С), 32 робітниці без репродуктивних намірів одержували консервативне лікування (біотріт-С та кріокорд-С). Контрольну групу склали 30 практично здорових жінок репродуктивного віку. В групі порівняння було 32 жінки, які хворіли на початкові форми зовнішнього ендометріозу та перебували в таких же несприятливих професійних умовах і одержували для лікування ендометріозу традиційну гормональну терапію (утрожестан).

Обстеження включало вивчення характеру скарг, менструальної, статевої і дітородної функцій та результатів клініко-лабораторних, інструментальних, ендоскопічних методів дослідження.

Оцінку стану ендокринної системи хворих на ендометріоз здійснювали за результатами дослідження вмісту стероїдних (естрадіол, прогестерон) та гонадотропних (ФСГ, ЛГ, пролактин) гормонів у сироватці крові радіоімунологічним методом на 3-5, 13-15 і 21-25-й дні менструального циклу.

В ті ж дні вивчались такі показники ензимної системи та інгібіторів протеаз: активність еластази, 1-інгібітора протеаз, 2– макроглобуліна.

Активність еластази визначали за методикою Visser I., Blant. Активність 1-інгібітору протеаз (1 –І П) – регулятора активності протеолітичних ферментів - визначали згідно методиці Веремеєнко К.Н. та співавт. у модифікації Левицького А.П., активність 2– макроглобуліну (2 – МГ) визначали за методом Веремеєнко К.М., Волховської Л.І.

За допомогою лазерно-кореляційної спектрометрії розраховували функції розподілення часток по розмірам для полідісперсних систем (сироватка крові). Розрахована кореляційна функція опрацьовувалась методом регуляризації за Лебедєвим А.Д. та співавт., що використовує зручне гістограмне відображення показників, що вивчалися.

Всім хворим проведено ехографічне дослідження органів малого тазу. Трансабдомінальне і трансвагінальне ультразвукове сканування проводилось на апараті Aloka SSD-680 (Японія).

На заключному етапі обстеження 33 пацієнткам з зовнішнім ендометріозом І-ІІ ступеня виконували лапароскопічні втручання (ексцизія ендометріоїдних гетеротопій, адгезіолізис, сальпінгооваріолізис). Для проведення ендоскопічних втручань застосовували спеціальні набори обладнання та інструментів виробництва „Olympus”(Японія), „Karl Storz” та „Martin” (Німеччина), „Circon” (США). Лапароскопії проводили за типовою методикою. Знеболювання здійснювали шляхом ендотрахеального наркозу. Стадіювання зовнішнього ендометріозу проводили згідно з переглянутою класифікацією Американського Товариства Фертильності (1995). При виявлені спайкового процесу його оцінювали згідно з класифікацією Американського Товариства Фертильності (1998).

Веріфікацію ендометріозу у пацієнток здійснювали за результатами лапароскопії, в ході якої одержували матеріал для гістологічного дослідження, оцінювали топографо-анатомічні особливості локалізації ендометріоїдних гетеротопій, виявляли супутні фактори безплідності, що враховували при виборі лікувальної тактики, та виконували ендохірургічні втручання: ексцизію осередків ендометріозу, при наявності спайкового процесу виконували адгезіолізис, сальпінгооваріолізис.

Для експериментального обґрунтування використання в розробленому алгоритмі природних ензимо-, гормонорегуляторів (біотріту-С і кріокорду-С) було взято 95 білих безпорідних статевозрілих щурів з вагою тіла 180,0 - 200,0. Роботу з лабораторними тваринами проводили, додержуючись норм проведення дослідів і правил, прийнятих комісією з етики проведення експериментальних досліджень ОДМУ, та правил, що передбачені Європейською комісією з нагляду за проведенням лабораторних та інших дослідів з участю експериментальних тварин різних видів.

В 1 групу ввійшло 30 щурів, що на протязі 60 днів контактували з випарами бензолу, рівень якого не перевищував граничних концентрацій. Ці тварини з моменту контакту з несприятливим чинником отримували кріокорд-С в дозі 0,015 мл підшкірно через день. Всього було зроблено 5 ін’єкцій. 30 щурів 2 групи в такі самі терміни і в тих же професійних умовах одержували біотріт-С в якості харчової домішки, добова доза якого становила 0,040/кг ваги. 20 щурів 3 групи знаходились в тих же умовах і були на звичайному раціоні.

Контрольна група нараховувала 15 здорових щурів, що не мали впливу професійних чинників і перебували на звичайному раціоні.

Тварини забивались методом дислокації шийних хребців. Матеріал для дослідження фіксувався в суміші Лілі, заливався у парафін. Забарвлення проводилось гематоксиліном і еозином. Сполучна тканина визначалась за методом Ван-Гізона. Еластичні волокна визначали методикою Харта, нейтральні глікозаміноглікани – ШИК-реакцією за Шабадашом.

Для проведення статистичного аналізу одержані результати досліджень були внесені в сформовану базу даних, що вміщала паспортну частину, дані клінічних та параклінічних досліджень. Кількісні переміни були попередньо перевірені на нормальність розподілу з допомогою крітерію Колмогорова – Смирнова.

Результати власних досліджень та їх обговорення. У 97 робітниць основної групи був діагностований зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня. При аналізі клініко-анамнестичних видно, що вік обстежених робітниць хворих на ендометріоз знаходився у межах від 18 до 40 років. Серед клінічних проявів зовнішнього ендометріозу найчастіше зустрічались скарги на дисменорею (80 %), хронічні тазові болі (66,9 %), безплідність (65%).

Серед екстрагенітальної патології у робітниць основної групи часто зустрічались полівалентна алергія (70 %), патологія шлунково-кишкового тракту (100 %). Захворювання печінки і жовчовивідних шляхів зустрічались у кожної третьої працюючої жінки як в основній групі, так і в групі порівняння. Така ж закономірність спостерігалась і при патології підшлункової залози. Нейроциркуляторна дистонія зустрічалась у 30% випадків у всіх жінок основної групи і групи порівняння. Згідно з отриманими нами даними кожна третя хвора перенесла чимало інфекційних захворювань, кожна п’ята – операції на органах імуногенезу (апендектомію чи тонзилектомію). Найпоширенішою поєднаною гінекологічною патологією у пацієнток були кольпіти (50 %), доброякісні пухлини матки і молочних залоз (33 %), аднексити (29 %). Первинна неплідність частіше зустрічалась у групі від 18 до 30 років (55,6 %). Вторинна неплідність переважала в групі жінок у віці 31-40 років (40,3 %). Подібна симптоматика у хворих на зовнішній ендометріоз описується багатьма авторами (Іванюта Л.І., 1998; Speroff, 1994).

Результати дослідження рівня гонадотропних та статевих гормонів у сироватці крові у робітниць, хворих на зовнішній ендометріоз ІІ ступеня, свідчать про наявність змін гормонального гомеостазу. Про це можна судити по достовірному підвищенню рівня пролактину (23,8+1,2) нг/мл, (р<0,05) у робітниць, хворих на зовнішній ендометріоз, в перші роки роботи з ЛАВ у порівнянні з показниками контрольної групи. Однак при І стадії захворювання цей показник знаходився на рівні верхньої границі норми. Після 10 років контакту з ЛАВ концентрація пролактину суттєво знижалась у всіх пацієнток, що підтримує дисфункцію в системі гіпофіз-яєчники.

Проведені нами дослідження вмісту гонадотропних гормонів показали достовірне збільшення секреції ЛГ у ІІ фазу менструального циклу при І стадії ендометріозу на 17,7 % (р>0,05), при ІІ – на 18,4 % (р<0,05), а ФСГ відповідно на 18,3 % (р<0,05), 19,2 % (р<0,05) відповідно. Спостерігалося зниження рівня прогестерону при І стадії – у 2,1 рази, при ІІ- 2,3 рази. Низький рівень прогестерону (6,5 + 1,9) нг/мл, (р<0,05) при нормальних показниках вмісту естрадіолу, виявлений у робітниць, хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня, свідчить про відносну гіперестрогенемію і може пояснити часті випадки недостатності лютеїнової фази (60,1 %), синдром неовульованого фолікулу (34,5%) у робітниць, контактуючих з ЛАВ. Отримані дані співпадають з даними Адамян Л.В., Кулакова В.І. (1998).

При дослідженні деяких ланок ферментного гомеостазу нами виявлено, що активність еластази залежить від тривалості дії малих доз ЛАВ, типів менструального циклу і його періодів. Найбільш суттєві зміни в активності фермента у хворих на ендометріоз робітниць основної групи спостерігались в перші роки і після 10 років праці. В перші 3 роки контакту з малими дозами ЛАВ спостерігався значно нижчий підйом активності еластази в овуляторний і лютеїновий періоди, ніж у осіб контрольної групи (6,38 + 0,15 і 6,82 + 0,24 нкат/л). Ще нижчою була активність еластази в ті ж періоди менструального циклу у стажованих робітниць, тобто після 10 років праці з ЛАВ (6,19 + 0,23 і 6,79 + 0,23 нкат/л).

Зовсім по-іншому реагують інгібітори ензимів: замість зниження в овуляторний і лютеїновий періоди, що спостерігається у жінок контрольної групи (0,67 + 0,05 і 0,66 + 0,01нкат/л), відмічено зростання активності ?1 – інгібітора протеаз (1,01 + 0,06 і 0,97 + 0,03 нкат/л). Такі ж зміни спостерігаються в інгібіторній активності ?2 – макроглобуліну і інгібітора трипсину. Найбільш високі показники цих інгібіторів були виявлені в овуляцію і лютеїновий період (3,26 + 0,14 нкат/л; 1,32 + 0,05 і 3,16 + 0,13; 1,10 +0,03 нкат/л), що, на наш погляд, також підтримує процес ановуляції і патологію жовтого тіла у робітниць з ендометріозом.

Отримані нами дані підтверджують думку авторів, які розглядають ендометріоз як єдиний ензимно-ендокринний патологічний процес, що негативно впливає на специфічні функції жіночого організму та на якість життя (Старцева Н.В., 1994; Пересада О.А., 1999).

При дослідженні онкомаркерів (МСА, СА125) у хворих на початкові форми ендометріозу робітниць, виявлено, що тільки значення МСА і СА125 мали істотні відмінності (P<0,05) в основній, групі порівняння і контрольній групах (МСА – 12,690,63, 8,550,49, 4,320,90 і СА125 – 39,634,32, 17,400,73, 9,99,57 відповідно в основній, порівняльній і контрольній групах). При визначені кореляції онкомаркерів виявлені сильні зв'язки СА125 зі стажем роботи (RS – 0,204) і віком жінки (RS – 0,154); МСА з ендометріозом (RS – 0,174), СА125 з ендометріозом (RS – 0,185). Найбільш сильним є зв'язок всіх досліджуваних онкомаркерів з професійними шкідливостями (RS МСА - 0,461, RS СА125 - 0,491). Слід відмітити, що виявлені закономірності простежуються лише у чверті обстежених пацієнток з зовнішнім ендометріозом І-ІІ ступеня і не можуть бути рекомендовані для діагностики захворювання.

В той же час проведена лазерно-кореляційна спектроскопія сироватки крові дозволила запідозрити наявність початкових форм ендометріозу у всіх робітниць. При цьому аналіз ЛКС-гістограм здорових жінок контрольної групи виявив, що вони здебільшого (91,26 %) складаються з великодисперсних часток (мода 104,67 нм). Найменший внесок (0,25 %) складають дрібнодисперсні частки (2,54 нм). ЛКС-гістограми 30 здорових робітниць, контактуючих з ЛАВ, характеризуються бімодальним розподілом світлорозсіючих часток, процентні вклади яких розподіляються подібно таким же, одержаним для здорових жінок контрольної групи. Однак, ЛК-гісторама має значні відмінності, що полягають в помірному контрастуванні фракції часток в діапазоні розмірів від 37 до 95 нм і зсуванні функції розподілу в бік підвищення вкладу часток великих розмірів, що характеризує процеси агрегації. На наш погляд, цим проявляються зміни субфракційного стану, які характерні для впливу несприятливих професійних чинників (ЛАВ).

Усереднена гістограма, сформована у робітниць з ендометріозом, має характерні візуальні особливості. При ендометріозі ЛК-гістограма набуває вигляду чітко розмежованої бімодальної функції зі зсувом розподілу в бік зменшення розмірів візуалізованих біологічних структур (рис.1).

Рис.1. Гістограма субфракційного складу крові у пацієнток з ендометріозом

Збільшення вкладу часток низькомолекулярної фракції (2-11 нм) може свідчити про активацію дегенеративно-дистрофічних процесів в організмі. В той же час залишається підвищеним до 39 % вклад часток, відповідних за розмірами імуноглобулінам (11-37 нм), що свідчить про активізацію аутоімунних процесів, властивих ендометріозу. Таким чином, результати дослідження свідчать про інформативність методу, а його доступність дозволяє широко використовувати ЛКС для ранньої діагностики ендометріозу у хворих робітниць.

При проведенні експерименту було виявлено, що ЛАВ в першу чергу викликають зміни в стінках кровоносних судин щурів 3 групи. В яєчниках, яйцеводах, матці розвиваються помірно виражені морфологічні зміни. В яєчниках вони проявляються в зміні стінок кровоносних судин у вигляді підсилення еозинофілії, набухання та часткової гомогенізації стінки, розвитком периваскулярних набухань з виходом поліморфноядерних лейкоцитів в навколосудинні простори. Це свідчить про суттєву зміну проникливості судинних утворень. Вказані порушення супроводжуються підсиленням забарвлення ШИК-позитивних компонентів судин. Розміри фолікулів і лютеїнових тіл є меншими в порівнянні з тваринами контрольної групи. При співставленні морфології матки з маткою тварин контрольної групи можна констатувати деяке збільшення активності ШИК-реакції в тканинах кровоносних капілярів і артеріол, підсилення їх еозинофільного забарвлення з ознаками застійного повнокров'я. В структурі яйцеводів видимих морфологічних змін в порівнянні з тваринами контрольної групи не встановлено, за винятком гіперемії кровоносних капілярів і слабо вираженої набряклості тканин, які створюють їх стінки.

Дослідження ефекту біотріту-С показали його здатність нормалізувати у щурів 2 групи структуру тканин кровоносних судин і капілярів. В паренхімі органів зменшуються явища альтерації (круглоклітинна інфільтрація, дегенерація і деструкція клітин). Спостерігаються продуктивні зміни – заміщення вогнищ некрозу фіброзною з’єднувальною тканиною. Характерна також менш інтенсивна ШИК-реакція в децидуальних клітинах матки та яєчників.

Найменшими були зміни під дією ЛАВ у щурів 1 групи, що одержували кріокорд-С. В яєчниках зменшилася набряклість тканин судинної стінки і вираженність периваскулярних набряків, тинкторіальні властивості їх відновилися, що вказує на нормалізуючу дію сироватки кордової крові на проникливість стінок судин. Остання обставина узгоджується з нормалізацією ШИК-реакції в стінках судин яєчника. В тканинах матки і яйцеводів не було виявлено відмінностей в порівнянні з органами щурів контрольної групи.

Проведені дослідження показали, що ЛАВ викликають виражені морфологічні зміни в яєчниках щурів і помірно виражені – в матці та яйцеводах. Кріокорд-С і біотріт-С мають захисну дію на органи репродуктивної системи. Протекторна дія кріокорду-С більш виражена, що дозволяє рекомендувати його для реабілітації розладів репродуктивного здоров’я жінкам-робітницям при тривалому контакті з ЛАВ, а біотріт-С – на початку роботи в умовах дії ЛАВ.

Одержані результати дослідження дають нам змогу запропонувати лікувально-діагностичні рекомендації для жінок-робітниць, що тривалий час контактують з ЛАВ. Всі жінки репродуктивного віку відносяться до групи високого ризику щодо виникнення зовнішнього ендометріозу. Для ранньої діагностики захворювання треба один раз в півріччя проводити ЛКС сироватки крові жінок цієї групи. В разі діагностики ендометріозу призначати лікування біотрітом-С і кріокордом-С. При наявності у робітниць позитивних репродуктивних намірів – лікування починати з лапароскопічної ексцизії ендометріоїдних вогнищ, а при необхідності проводити сальпінголізис чи адгезіолізис.

Враховуючи результати клінічних і експериментальних досліджень, ми розробили лікувально-діагностичний алгоритм (рис.2).

Рис.2. Алгоритм діагностичних і лікувальних заходів

Розроблені заходи спрямовані на ранню діагностику та лікування доклінічних і клінічних проявів захворювання з нормалізацією ензимно-гормонального гомеостазу, репродуктивного здоров'я жінок-робітниць.

Диференційне використання алгоритму призвело до покращення функціювання системи гіпофіз-яєчники, що проявляється в нормалізації продукції гонадотропних гормонів і статевих гормонів (77%). В ряді випадків спостерігається зменшення дисфункції секреції ФСГ і ЛГ на тлі нормального вмісту пролактину, естрогенів і прогестерону. Остання обставина призвела до суттєвого зниження порушень менструальної функції у обстежених пацієнток, яке було найбільш виражене при комбінованому лікуванні (рис.3).

Рис. 3. Порівняльний вплив комбінованого і консервативного лікування на

менструальний цикл у хворих з зовнішнім ендометріозом І-ІІ ступеня

Розроблені нами методи лікування початкових форм ендометріозу довели, що вплив комбінованої терапії на больовий синдром більш ефективний ніж консервативне лікування. Це можна пояснити тим, що лапароскопічне лікування дозволяє видаляти всі ендометріоїдні імплантанти та адгезії, а кріокорд-С маючи в своєму складі опіодні гормони дозволяє знизити больову чутливість і ліквідує дисфункцію в ензимній і гормональній системах. При традиційній терапії суттєвого зменшення больового індексу не відбувалось (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка больового індексу (бали) у хворих з зовнішнім ендометріозом І-ІІ стадії в залежності від методу лікування (М+m)

Термін обстеження | Больовий індекс, бали

Комбіноване лікування (n-35) | Консервативне лікування (n-32) |

Традиційне гормональне лікування (n-32)

До операції

8,3+0,30 | До початку лікування

8,3+0,37 | До початку лікування

8,3+0,37

1 міс.

3 міс.

6 міс.

9 міс.

12 міс.

24 міс. | Після операції

4,0+0,23*

2,1+0,19*

2,1+0,18*

2,1+0,19*

2,0+0,20*

2,0+0,20* | Після лікування

6,2+0,44*

4,0+0,23*

2,4+0,19*

2,4+0,18*

2,8+0,20*

2,7+0,19* | Після лікування

6,8+0,44*

5,0+0,34*

3,4+0,18*

3,4+0,18*

3,4+0,21*

3,5+0,33*

Примітка * достовірні відмінності при порівнянні з показниками традиційного гормонального лікування (р<0,05).

Під впливом розробленого діагностично-лікувального алгоритму спостерігалась нормалізація активності основних показників ензимної системи з підвищенням еластази в овуляторну фазу з одночасним зниженням інгібіторів протеолізу, що свідчить про відновлення овуляторних циклів у робітниць основної групи (табл.2).

Таблиця 2

Активність еластази у обстежених робітниць основної групи в залежності

від виду лікування.

Лікування | n | Фази циклу

фолікулярна | овуляторна | лютеїнова

Комбіноване | 33 | 6,50 +0,05

(р<0,05) | 7,61 +0,6

(р<0,05) | 7,10 +0,15

(р<0,05)

Консервативне | 32 | 6,34 +0,20

(р<0,05) | 7,38 +0,20

(р<0,05) | 7,10 +0,21

(р<0,05)

Традиційне | 32 | 6,56 +0,04

(р<0,05) | 7,21 +0,06

(р<0,05) | 7,15 +0,06

(р<0,05)

Реабілітація репродуктивних намірів у обстежених робітниць основної групи також залежала від методу лікування, який використовували. Комбінована терапія покращує результати запліднення в перші 2 місяця в 2,5 рази, а в послідуючі 6-9 місяців – майже вдвічі. (рис.4).

Рис. 4. Частота та динаміка настання вагітності у хворих з ендометріозом І-ІІ ступеня в залежності від методу лікування.

В той же час слід зауважити, що тільки поєднання ранньої діагностики і разом з тим своєчасної комбінованої терапії призводить до таких високих і швидких результатів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове рішення наукової задачі сучасної гінекології, що виявляється у визначенні особливостей перебігу початкових форм зовнішнього ендометріозу робітниць в залежності від тривалості дії ЛАВ, оцінки місця ензимів і інгібіторів в патогенезі ендометріозу; обґрунтована доцільність використання ЛКС для ранньої діагностики захворювання, наведено експериментальні пояснення включення в розроблений діагностично-лікувальний алгоритм природних ензимо- і гормонорегуляторів. Диференційне лікування пацієнток в залежності від репродуктивних намірів призвело до підвищення ефективності терапії зовнішнього ендометріозу в 2,1 рази.

1. Летючі ароматичні вуглеводні (ЛАВ) викликають у працюючих жінок підвищену частоту зовнішнього ендометріозу на початку роботи (1,5-3 роки) і після 10 років праці. Порушення ендокринної функції у робітниць, контактуючих тривалий час з ЛАВ, характеризується в перші 3 роки гіперпролактинемією і зв’язаною з цим дисфункцією виділення статевих гормонів з формуванням ановуляції, на тлі якої частіше виникає ендометріоз. У робітниць після 10 років праці спостерігається виснаження функції яєчників, що пов’язане з тривалою гіпопролактинімією.

2. Розлади ензимних порушень у хворих на ендометріоз робітниць характеризуються достовірним підвищенням активності інгібіторів протеаз і відносним зменшенням активності протеолітичних ферментів в овуляторну і лютеінову фази менструального циклу.

3. Для ранньої діагностики малих форм зовнішнього ендометріозу у робітниць доцільно використовувати лазерно-кореляційну спектрометрію сироватки крові.

4. Природні ензимо- і гормонорегулятори (біотріт-С і кріокорд-С) здатні ефективно впливати на морфо-функціональні відносини в органах репродуктивної системи, зокрема нормалізувати проникливість стінок судин, зменшувати явища альтерації, дегенерації і деструкції клітин, що дозволяє рекомендувати їх для нормалізації специфічних функцій жіночого організму

5. Диференційна комплексна терапія в залежності від репродуктивних намірів хворих на зовнішній ендометріоз робітниць з використанням ендоскопічного лікування, кріокорду-С і біотріту-С в порівнянні з традиційним гормональним методом лікування сприяє покращенню віддалених результатів лікування, що проявляється підвищенням репродуктивних результатів на 39,6% та зниженням частоти рецидивів захворювання на 28,5% упродовж 24 місяців спостереження.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4. Берегова Ю.П. Особливості гормонального і деяких ланок ферментного гомеостазу у хворих на ендометріоз робітниць нафтопереробного заводу // Педіатр., акуш., гінекологія. – 2003. - № 1. - С. 109-111.

5. Мозговой Ю.С., Берегова Ю.П., Ліпіна О.В. Порівняльна характеристика протекторної дії кріокорда-С і біотріта в профілактиці патології печінки і органів репродуктивної системи // Пробл. криобиологии. – 2003. - № 1. – С. 81-84. (Особисто здобувачем здійснено пошук літератури, проведення експерименту, статистичну обробку проведених даних, оформлення статті).

6. Берегова Ю.П. Порівняльний вплив кріокорду-С і біотриту-С в профілактиці патології органів репродуктивної системи // Трансплантологія. – 2003. - Т.4, № 1. – С. 53-54.

7. Берегова Ю.П., Шелест Т.Д. Реабілітаційна терапія хворих на ендометріоз після лапароскопічних операцій // Одеськ. мед. журнал. – 2003. - № 4. – С.79-81. (Особисто здобувачем здійснено клінічні і ендоскопічні дослідження, пошук літератури, оформлення статті).

8. Патент України на корисну модель МПК7: А61К35/14,А61К35/78. Спосіб консервативної терапії зовнішнього ендометріозу І-ІІ ступенів у робітниць нафтопереробної промисловості / Берегова Ю.П. – Опубл. 15.12.2004 р. - Бюл. № 12. – 2 с.

9. Берегова Ю.П. Шляхи корекціх деяких ланок гормонального гомеостазу у хворих на ендометріоз робітниць, контактуючих тривалий час з малими дозами ароматичних вуглеводнів // Збірн. науков. праць асоц. акушерів-гінекологів України. – 2003. - С. 382-385.

10. Берегова Ю.П. Післяопераційне лікування хворих на ендометріоз // Матер. 4-ї всеукраїнської конференції з гінекологічної ендоскопії. – 2003. - С. 45-46.

11. Берегова Ю.П., Ковшар К.Ф. Диференційний підхід в лікуванні зовнішнього ендометріозу у робітниць нафтопереробної промисловості // Труды крымского государственного университета им. С.И.Георгиевского. Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения – 2005. – Т. 141, часть 2. – С. 5-6.

12. Берегова Ю.П. Особливості репродуктивної функції у хворих на ендометріоз робітниць, контактуючих з ароматичними вуглеводнями // Збірн. науков. праць асоц. акуш.-гінекологів України. – 2004. – С. 401-404.

АНОТАЦІЯ

Берегова Ю.П. Особливості перебігу ендометріозу у робітниць, контактуючих з малими дозами летючих ароматичних вуглеводнів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006

Дисертація присвячена актуальній проблемі - підвищенню ефективності ранньої діагностики та лікування зовнішнього ендометріозу І-ІІ ступеня у робітниць, контактуючих тривалий час з ЛАВ, шляхом застосування ЛКС та диференційованого призначення, в залежності від репродуктивних намірів лапароскопічного лікування, кріокорду-С і біотріту-С. За матеріалами досліджень проведено вивчення ЛКС, основних показників ензимно-ендокринного стану у хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня жінок-робітниць в залежності від віку, тривалості дії малих доз ЛАВ. Встановлено, що зміни ензимно-гормонального стану не залежать від стадії захворювання і найбільш виражені при довготривалій дії малих доз ЛАВ та наявності екстрагенітальної патології.

У роботі експериментально обґрунтована клінічна ефективність розробленого та впровадженого в практику комплексного методу лікування хворих на зовнішній ендометріоз І-ІІ ступеня, в залежності від репродуктивних намірів. Його диференційоване застосування сприяло покращенню найближчих та віддалених результатів лікування, нормалізації показників ензимо-гормонального гемостазу та призвело до покращення репродуктивних результатів, підвищило якість життя хворих на зовнішній ендометріоз робітниць.

Ключові слова: ендометріоз, ензими, гормони, ендохірургічне лікування, кріокорд-С, біотріт-С.

АННОТАЦИЯ

Береговая Ю.П. Особенности течения эндометриоза у работниц, контактирующих с малыми дозами летучих ароматических углеводородов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2006.

Диссертация посвящена актуальной проблеме повышения эффективности ранней диагностики и лечения наружного эндометриоза І-ІІ степени у работниц, контактирующих длительное время с малыми дозами ЛАУ, с учетом репродуктивных намерений путем использования ЛКС и разработанных дифференцированных комплексов - лапароскопической эксцизии очагов эндометриоза, использования криокорда-С и биотрита-С. По материалам исследования проведено изучение ЛКС, МСА, СА125, основных показателей энзимно-гормонального гомеостаза у работниц в зависимости от возраста, стажа работы, стадии эндометриоза, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Обнаружена выраженная дисфункция в системе энзимы-ингибиторы у работниц с наружным эндометриозом І-ІІ степени при длительном влиянии ЛАУ, которая по сравнению с практически здоровыми женщинами встречается в 1,8 раза чаще. Также при этом имеет место повышение уровня нарушений в системе гипофиз-яичники. Нарушенный энзимно-гормональный гомеостаз пациенток с наружным эндометриозом І-ІІ степени не зависит от стадии заболевания и характеризуется изменением активности протеолитических ферментов и половых гормонов в овуляторный и лютеиновый периоды. Изменения эндокринной функции у работниц, контактирующих длительное время с малыми дозами ЛАУ, характеризуется в первые годы гиперпролактинимией и связанной с этим ановуляцией, на фоне которой возникает эндометриоз. После 10 лет работы обнаруживается истощение функции яичников, которое протекает на фоне гипопролактинемии. Нарушение энзимного гомеостаза при начальных формах наружного эндометриоза характеризуется повышением активности ингибиторов протеаз и уменьшением активности протеолитических ферментов в предовуляторный и лютеиновый периоды.

У всех обследованных работниц ЛК-гистограмма при эндометриозе имеет вид четко разделенной бимодальной функции с уменьшением размера визуализированных биологических структур и увеличением вклада низкомолекулярной фракции. Это позволяет диагностировать начальные формы эндометриоза с помощью современного информативного метода - лазерно-корреляционной спектрометрии.

Разработан и экспериментально обоснован алгоритм диагностики и лечения начальных форм эндометриоза у работниц, контактирующих с ЛАУ. Изучены ближайшие и отдаленные результаты в зависимости от метода лечения.

В результате проведенных исследований выявлено, что использование у больных с наружным эндометриозом І-ІІ степени комбинированного лечения (эксцизия очагов эндометриоза и криокорда-С, биотрита-С), в отличие только от консервативного лечения (криокорд-С и биотрит-С) способствовало более быстрой нормализации энзимно-гормонального состояния с восстановлением репродуктивной функции. Наблюдалось выраженное уменьшение болевого индекса и отсутствие клинических рецидивов в течение 24 месяцев.

Применение патогенетически направленной комплексной терапии у работниц с наружным эндометриозом І-ІІ степени в зависимости от репродуктивных намерений способствует отсутствию побочных эффектов от назначения гормональных препаратов, используемых при традиционной терапии, и позволяет осуществить полный курс рекомендованного лечения всем больным.

Предложенный лечебно-диагностический алгоритм позволил своевременно диагностировать ранние проявления эндометриоза, улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения, повысить репродуктивные результаты (на 39,6%) и снизить частоту рецидивов (на 28,5%) заболевания в течение 24 месяцев наблюдения. Использование разработанного метода сопровождается нормализацией субъективных и объективных показателей репродуктивного здоровья, способствует уменьшению уровня экстрагенитальной патологии в 4,5 раза и улучшает качество жизни женщин-работниц.

Ключевые слова: эндометриоз, энзимы, гормоны, эндохирургическое лечение, криокорд-С, биотрит-С.

SUMMARY

Beregova Yu.P. The peculiarities of the endometriosis course in female workers being in contact with small doses of volatile aromatizing hydrocarbon. - Manuscript.

A theses for a scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.01 – obstetrics and gynecology. - Odessa State Medical University of Health of Ministry of Health Care of Ukraine, Odessa 2006

The thesis is devoted to the problem of prognosis and treatment of external endometriosis by using laser correlation spectroscopy (LCS) and differential administration of criocord-C and biotrit-C. The investigations studies LCS the main indices of enzyme-endocrine state in female workers with external endometriosis of I-II degree depending on the duration effect of low doses of volatile aromatizing hydrocarbon (VAH). It is established that changes in enzyme-endocrine state do not depend on the stage of the disease and is mostly marked in long-term effect of low doses of VAH and existence of extragenital pathology.

The study experimentally grounded clinical efficacy of the devised and introduced into practice complex method of prevention and treatment of female workers with external endometriosis of I-II degree. Its application promoted improvement of the immediate and remote results of treatment, normalization of indices of enzyme-hormonal state and resulted in improvement of reproductive results, increased quality of life of female workers with endometriosis.

Key words: endometriosis, enzymes, hormones, endosurgical treatment, criocord-C, biotrit-C.