МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ДРОЗД ОКСАНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК:618.39-084-085

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ

РІЗНИХ МЕТОДІВ ТОКОЛІТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ

ПРИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГАХ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Київ-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Гнатко Олена Петрівна,
Національний медичний університет

імені О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

член-кореспондент НАН і АМН України

Степанківська Галина Костянтинівна,

Національний медичний університет

імені О.О.Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства і гінекології № 1.

доктор медичних наук, професор

Дашкевич Валентина Євдокимівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН

України, керівник акушерського відділення

екстрагенітальної патології вагітних

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології

Захист дисертації відбудеться “`16” березня 2006 р. о 1330 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.03 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 01030, м. Київ-030, бульвар Т.Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці НМУ імені О.О.Богомольця за адресою: 03057, м. Київ-057, вул. Зоологічна, 3

Автореферат розісланий “10” лютого 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Вітовський Я.М.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Невиношування вагітності є однією з найбільш актуальних проблем сучасного акушерства [J.E. Ferguson, 1990; R.L. Coper, 1993; В.И. Кулаков, 2002]. Частота передчасних пологів залишається стабільною і складає 4-12,9% [V.M. Roemer, 1998; B.A. Von Der Pool, 1998; В.М. Сидельникова, 2002] та значно варіює в залежності від соціально-економічного розвитку країн [A.D. Bocking, 1998]. В Україні частота передчасних пологів теж немає тенденції до зниження і становить 5-7% [Б.М.Венцковский, 1997; В.І. Пирогова, 2001].

Недоношеність є основним чинником, що визначає показники перинатальної, неонатальної і загальної дитячої смертності. Смертність недоношених дітей у 30 разів вища, ніж при своєчасних пологах і складає 70 % усієї перинатальної смертності та знаходиться в прямій залежності від ступеня недоношеності. Існує тісний зв'язок між недоношеністю і мертвонароджуваністю, що при передчасних пологах спостерігається частіше, ніж при своєчасних і складає до 50 % усіх випадків мертвонароджувань. На долю недоношених дітей приходиться 60 – 70 % ранньої неонатальної і 65 – 75 % дитячої смертності [В.И. Кулаков, 2002]. У недоношених дітей, що вижили, спостерігається висока ймовірність розвитку хронічної психосоматичної патології [В.В. Абрамченко, 2003].

Проблема невиношування вагітності, поряд з медичним, має і важливе соціально-демографічне значення, що зумовлено невисоким рівнем народжуваності, низькими темпами приросту населення і стабільним рівнем показників перинатальної смертності, як у нашій країні, так і в економічно розвинутих країнах.

Зниженню частоти передчасних пологів сприяють ряд заходів, спрямованих на пригнічення скорочувальної активності міометрія [П. Хейл, 1999; В.В. Абрамченко, 2003]. Разом з тим, наявність великої кількості лікарських препаратів, що застосовуються для зупинки передчасних пологів, говорить про недостатню їх ефективність.

Найчастіше для токолітичної терапії використовуються такі препарати як сульфат магнію, -адреноміметики (партусистен, ритодрин, гініпрал), блокатори фосфодіестерази (папаверин). Однак зазначені препарати мають певну кількість побічних ефектів, що обмежує їх широке застосування в практиці. Так, при використанні сульфату магнію можливі “припливи” (звичайно на початку лікування), серцебиття, головний біль і сухість у роті, іноді спостерігається диплопія і порушення акомодації. При призначенні сульфату магнію після масивної інфузійної терапії або -адреноміметиків можливий набряк легень. -Адреноміметики обумовлюють виникнення тахікардії, зниження артеріального тиску (особливо діастолічного), пітливості, тремору, занепокоєння (збудження), нудоти, блювоти, ознобу, головного болю, метеоризму, задишки, болю в грудях, а також гіперглікемії і гіпокаліємії. При тривалому застосуванні -адреноміметиків може спостерігатися пригнічення перистальтики кишечника [П. Хейл, 1999; В.И. Кулаков, 2002; В.В. Абрамченко, 2003].

Крім того, поряд з цим існує ряд протипоказань до застосування вищевказаних препаратів у проведенні токолітичної терапії – ішемічна хвороба серця, порушення внутрішньосерцевої провідності, міастенія, важка серцева недостатність, тиреотоксикоз, артеріальна гіпертонія, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність [П. Хейл, 1999; В.И. Кулаков, 2002; В.В. Абрамченко, 2003].

Перспективними в проведенні токолітичної терапії вважаються блокатори кальцієвих каналів, представником яких є ніфедипін [J.E. Ferguson, 1990; П. Хейл, 1999; В.В. Абрамченко, 2003]. Його використання рекомендовано наказом №582 МОЗ України від 15.12.2003 р. Не дивлячись на це, багато питань їх застосування ще залишаються відкритими. Основними з них є визначення впливу блокаторів кальцієвих каналів на плід і вагітну, яке обмежує їх застосування в акушерській практиці країн Європи і в Україні.

З цього погляду подальше вивчення цієї проблеми акушерства, створення і розробка нових методів лікування загрози передчасних пологів з визначенням диференційованого підходу до вибору токолітичної терапії є досить актуальним і має практичне значення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри акушерства і гінекології №2 НМУ ім. О.О.Богомольця на тему “Оцінка репродуктивного здоров'я жінок у сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, родів і післяродового періоду в жінок з полікістозом яєчників і безпліддям в анамнезі; вивчити деякі механізми патогенезу аномалій родової діяльності і гіпоксії плода при різних видах акушерської патології”, № державної реєстрації 0101U00319. Дисертант в комплексній темі виконувала окремий фрагмент.

Мета дослідження. Зниження частоти передчасних пологів і покращення перинатальних результатів шляхом обґрунтування диференційованого вибору лікування невиношування вагітності на підставі експериментальних даних та порівняльного аналізу токолітичного ефекту препаратів з різним механізмом дії та їх впливу на вагітну і плід.

Завдання дослідження.

1. Провести клініко-статистичний аналіз історій пологів з метою вивчення частоти й основних причин виникнення передчасних пологів (1996-2000 рр).

2. Порівняти за умов експерименту дію блокаторів кальцієвих каналів, -адреноміметиків і сульфату магнію, які розслаблюють міометрій людини.

3. Порівняти токолітичну ефективність блокаторів кальцієвих каналів, -адреноміметиків і сульфату магнію у вагітних при лікуванні загрози передчасних пологів.

4. Вивчити дію токолітичних препаратів на серцево-судинну систему та вміст глюкози в крові вагітних жінок.

5. Оцінити вплив токолітичних препаратів на стан плода.

6. Обґрунтувати диференційований підхід до токолітичної терапії передчасних пологів препаратами з різними механізмами дії, вивчити їх в клініці і дати практичні рекомендації по їх застосуванню.

Об’єкт дослідження. Скоротлива діяльність матки при передчасних пологах, матково-плацентарний і плодовий кровообіг, серцево-судинна система.

Предмет дослідження. Токолітична дія препаратів з різним механізмом впливу при передчасних пологах.

Методи дослідження: клінічні, клініко-лабораторні, біохімічні, фармакомеханічні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше представлені експериментальні дані, щодо порівняння розслаблюючої дії препаратів – сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну на скорочувальну активність гладеньком’язових клітин міометрія вагітних жінок.

Вперше проведено порівняльний аналіз ефективності токолітичної дії вказаних препаратів з урахуванням характеру впливу на скорочувальну активність міометрія і ступеня виразності загрози передчасних пологів. Проведена оцінка їх впливу на матір та плід.

Доведена відсутність негативного впливу ніфедипіну і гініпралу на кровоток в артеріях матки, пуповини, середній мозковій артерії й аорті плода і негативний вплив сірчанокислої магнезії на всі ланки матково-плацентарно-плодового кровообігу.

На підставі результатів проведених досліджень запропонований диференційований підхід до вибору токолітичної терапії передчасних пологів вищевказаними препаратами в залежності від ступеня виразності загрози передчасних пологів та стану матері і плода.

Практичне значення отриманих результатів. Токолітичну терапію необхідно проводити з урахуванням наявності у вагітних екстрагенітальних захворювань, ускладнень перебігу вагітності та ступеня виразності загрози передчасних пологів.

результати проведеного порівняльного аналізу ефективності токолітичних препаратів у терапії передчасних пологів свідчать, що блокатор кальцієвих каналів ніфедипін є одним з альтернативних токолітичних засобів, з високою токолітичною активністю, який позбавлений ряду побічних дій і негативного впливу на плід, поліпшує кровотік у матково-плацентарному та плодово-плацентарному колі кровообігу, що відкриває більші можливості його широкого застосовування в акушерській практиці.

Результати за матеріалами дисертації впроваджені в лікувальну роботу акушерських стаціонарів м. Києва та використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства і гінекології №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено патентний пошук і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за темою. Автором було виконано всі клінічні, експериментальні та лабораторні дослідження, що описані в роботі і проведено їх статистичну обробку, аналіз та узагальнення отриманих результатів. Особисто автором сформульовані висновки та практичні рекомендації, оформлені всі розділи дисертаційної роботи. У сумісних публікаціях автору належить виконання основних клінічних спостережень та експериментальних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були повідомлені на 56, 57, 58 та 59 наукових конференціях студентів та молодих вчених НМУ ім. О.О.Богомольця з міжнародною участю (2001-2005), на VI з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001), на з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), на науково-методичному симпозіумі студентів та молодих вчених (Київ, 2001), на Пироговській студентській науковій конференції (Москва, 2003), на всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Донецьк, 2003) та на 4-й міжнародній науково-практичній конференції (Санкт-Петербург, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, із них 5 статей в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, один патент та 8 публікацій в матеріалах наукових конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 133 сторінках машинопису, складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Покажчик використаної літератури містить 38 вітчизняних та 150 зарубіжних джерел. Робота ілюстрована 17 таблицями, 10 малюнками, 7 графіками, 6 діаграмами і 5 кардіотокограмами.

Основний зміст роботи

Об’єкт та методи досліджень. З метою визначення частоти передчасних пологів і з’ясування основних причин їх виникнення, проведено клініко-статистичний аналіз 1080 історій передчасних пологів з загальної кількості 13977 пологів, які відбулися в спеціалізованому по передчасних пологах пологовому будинку № 6 м. Києва, за період з 1996 по 2000 рр.

Комплексно обстежено 138 жінок в терміні 28-36 тижнів вагітності, яка ускладнилася загрозою передчасних пологів і 149 новонароджених. Всі обстежені жінки і їх новонароджені були розділені на три клінічні групи в залежності від препарату, що застосовувався з метою припинення передчасних пологів.

В 1-у групу ввійшли 47 вагітних, яким лікування загрози передчасних пологів проводили сірчанокислою магнезією. В 2-у групу ввійшли 49 вагітних, токоліз яким проводили -адреноміметиком гініпралом. 3-ю групу склали 42 вагітні, котрим з метою припинення передчасних пологів призначали блокатор кальцієвих каналів із групи 1,4-дигідропіридинів – ніфедипін. В залежності від ступеня виразності загрози передчасних пологів, токолітична терапія проводилася з урахуванням дози препаратів і в два етапи: гострий токоліз і підтримуюча терапія. Гострий токоліз сульфатом магнію проводили шляхом внутрішньовенного введення 16–24 мл 25 %-го розчину сірчанокислої магнезії в 100 мл ізотонічного розчину хлориду натрію зі швидкістю 133 мг/хв протягом 30–45 хв. Підтримуючу терапію проводили шляхом внутрішньовенного введення 25–50 мл 25 %-го розчину сірчанокислої магнезії (6,25–12,5 г) в 500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, зі швидкістю 33–66 мг/хв. Для проведення гострого токолізу гініпралом внутрішньовенно вводили від 1 до 4 ампул препарату в 500 мл 5%-го розчину глюкози зі швидкістю 0,123 мг/хв. За 30 хв до закінчення інфузії, гініпрал призначали в таблетках по 0,5 мг із наступним прийомом кожні 4–6 годин. Гострий токоліз ніфедипіном проводився призначенням препарату по 20 мг через 30 хв сублінгвально до зникнення симптомів загрози передчасних пологів. Підтримуюча токолітична терапія проводилася призначенням ніфедипіну по 10 мг кожні 3–4 год через 4–5 год після гострого токолізу. Зважаючи на те, що симптоми передчасних пологів з'являються чи підсилюються у вечірній і нічний час, остання добова доза ніфедипіну збільшувалася вдвічі. Терапію препаратами проводили протягом декількох днів або тижнів залежно від клінічних проявів загрози передчасних пологів.

Крім вищевказаних токолітичних препаратів, жінкам у терміні 28-34 тижні вагітності призначали дексаметазон та, при наявності ознак запальних процесів геніталій і сечовидільної системи, проводили антибактеріальну терапію.

Середній вік вагітних становив 25,8 8,6 років. За соціальним станом жінки досліджуваних груп розподілилися так: працюючі – 65 (47,1%) вагітних, непрацюючі – 53 жінки (38,4%) і вагітні, що навчалися – 20 (14,5%).

Термін вагітності, при якому були госпіталізовані жінки обстежених груп, із приводу загрозливих передчасних пологів, був 28-29 тижнів у 14,5% (20 жінок). У терміні 30-31 тиждень були госпіталізовані 18,1% (25 вагітних), 32-33 тижня – 30,5% (42 вагітні), 34-35 тижнів – 32,6% (45 вагітних) і в терміні 36 тижнів – 4,3% (6 вагітних).

З загальної кількості вагітних 102 (73,9%) жінки народжували вперше, повторні пологи були у 36 вагітних (26,1%). У 8% (11 жінок) дана вагітність була двійнею.

За віком, наявністю екстрагенітальної патології, терміном вагітності, в якому була розпочата токолітична терапія, ускладненнями та ступенем виразності загрози передчасних пологів статистичної різниці між групами ми не виявили, що дало підставу вважати групи статистично однорідні.

В ході вирішення поставлених задач нами вивчалося фармакомеханічне спряження скорочення-розслаблення гладеньком’язових клітин (ГМК) міометрія за умов експерименту [Д.П.Артеменко, 1982]. Дослідження проводили на гладеньком’язових (ГМ) препаратах поздовжнього шару міометрія вагітних жінок з передчасними (30-37 тиж) і своєчасними пологами (38-40 тиж) узятих під час операції кесарева розтину з ділянки розрізу на матці. Спонтанну та окситоцинвикликану скорочувальну активність смужок гладеньких м'язів досліджували в ізометричному режимі за допомогою тензометричного датчика сили. Сигнали реєстрували на папері за допомогою самописного потенціометра. Кількісна оцінка скоротливої функції гладеньких м’язів здійснювалась шляхом реєстрації основних параметрів (амплітуда, частота, тривалість скорочення) з подальшою статистичною обробкою отриманих даних.

Стан плода, тонус матки, швидкість кровотоку у маткових артеріях, судинах фето-плацентарного комплексу, з визначенням індексів судинного опору (ІСО), оцінювалися за допомогою ультразвукового дослідження апаратами ”Aloka SSD 1700” і “Acuson 280 ХР/10”. Характер маткової активності і стан плода під впливом токолітичних препаратів досліджувалися за допомогою кардіотокограм на антенатальному моніторі IP 50 фірми “Agilent”. При розшифровці записів показників кардіотокограм ми використовували критерії оцінки благополуччя плода рекомендовані Перинатальним комітетом FIGO (1985 р.). Показники гемодинаміки вагітних (АТ, ЧСС) визначалися за допомогою цифрового монітору для контролю за кров’яним тиском REF CH-302B фірми “Citizen”.

Для об'єктивної оцінки акушерської ситуації при загрозі передчасних пологів ми використовували: шкалу розвитку передчасних пологів – “Бальна система оцінки вагітних з підвищеним ризиком розвитку передчасних пологів або з передчасними пологами, що вже розпочалися” з кількісною характеристикою змін шийки матки [Ф.Ариас, 1989] і шкалу Баумгартена-Грубера [Е.А.Чернуха, 1991] з метою визначення токолітичного індексу при передчасних пологах. Для визначення токолітичної ефективності сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну вираховували індекс пролонгації вагітності при передчасних пологах, використовуючи шкалу Вейдінгера [Е.А.Чернуха, 1991].

Статистичне опрацювання результатів досліджень проводилось з використанням пакету програмного забезпечення Microsoft Excel. Для оцінки достовірності результатів використовували критерії Ст’юдента і Фішера. Розбіжності в отриманих показниках вважались достовірними при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. На підставі вивчення архівних даних встановлено, що передчасні пологи за досліджуваний період відбулися в 1080 випадках, що склало 7,7 %. Частота передчасних пологів у різні терміни вагітності неоднакова. З аналізу історій передчасних пологів було встановлено, що найчастіше передчасні пологи виникали при термінах вагітності 34-35 тижнів і склали 39,5 %. У 27,9 % жінок пологи відбулися на 32-33 тижні вагітності, у 16,5 % – на 36-37 тижні, у 12,1 % – на 30-31 тижні й у 3,95 % випадків пологи відбулися на 28-29 тижні вагітності

Під час аналізу гінекологічного анамнезу у жінок обстежених груп було встановлено, що найчастіше зустрічалися захворювання шийки матки (1 гр. – 31,9%, 2 гр. – 34,7%, 3 гр. – 33,3%), пізнє становлення менструальної функції (1 гр. – 25,5%, 2 гр. – 26,5%, 3 гр. – 28,6%), хронічне запалення додатків матки (1 гр. – 17,0%, 2 гр. – 16,3%, 3 гр. – 16,6%) та кольпіти (1 гр. – 14,9%, 2 гр. – 16,3%, 3 гр. – 16,6%). Серед екстрагенітальних захворювань найбільш поширеними виявились захворювання сечовидільної системи відповідно (1 гр. – 17,0%, 2 гр. – 18,3%, 3 гр. – 19,0%), гіпертонічна хвороба і ВСД за гіпертонічним типом (1 гр. – 12,7%, 2 гр. – 12,2%, 3 гр. – 14,3%) та захворювання шлунково-кишкового тракту (1 гр. – 12,7%, 2 гр. – 10,2%, 3 гр. – 11,9%). Серед ускладнень вагітності найчастіше зустрічались кольпіти специфічної і неспецифічної етіології (1 гр. – 55,3%, 2 гр. – 55,1%, 3 гр. – 54,7%), анемія вагітних (1 гр. – 53,2%, 2 гр. – 55,1%, 3 гр. – 52,4%), загроза переривання вагітності (1 гр. – 51,1%, 2 гр. – 51,0%, 3 гр. – 50,0%), захворювання дихальної системи (1 гр. – 23,4%, 2 гр. – 26,5%, 3 гр. – 21,4%) та захворювання сечовидільної системи(1 гр. – 17,0%, 2 гр. – 16,3%, 3 гр. – 16,7%). Рідше зустрічалися такі ускладнення як ранній токсикоз, фіброміома матки, 15,2 % вагітних були носіями TORCH-інфекцій, папіломовірусної інфекції, HBsAg та патогенного стафілококу.

Одними з провідних причин виникнення передчасних пологів, за нашими даними, є запальні захворювання геніталій і сечовидільної системи вірусної та бактеріальної природи (81%) і внутрішньоматкові втручання з приводу штучного або мимовільного переривання попередніх вагітностей (51,6 %).

До проведення клінічної оцінки токолітичної ефективності сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну, ми попередньо в порівняльному аспекті за умов експерименту провели вивчення їх розслаблюючої дії на ГМ смужки міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, взятих під час операції кесарева розтину (табл. 1).

Таблиця 1

Амплітудо-часові характеристики скорочень ГМ смужок міометрія вагітних жінок з передчасними пологами до та на тлі аплікації токолітичних препаратів

Токолітичні препарати | Амплітуда, мН | Тривалість, хв | Частота, Гц | до | після | до | після | до | після | Сірчанокисла магнезія

6 ммоль/л | 29,71,7 | 282,1 | 3,50,4 | 3,30,4 | 0,170,01 | 0,24 0,02

p>0,05 | p>0,05 | p<0,05

Гініпрал

1х10-8 ммоль/л | 24,21,7 | 16,90,8 | 4,10,5 | 2,80,3 | 0,102 0,005 | 0,08 0,003

p<0,05 | p<0,05 | p<0,05

Ніфедипін

1х10-6 ммоль/л | 28,91,8 | відсутня | 3,30,6 | відсутня | 0,090,01 | відсутня

p<0,01 | p<0,01 | p<0,01

Сірчанокислій магнезії притаманна пригнічуюча дія на спонтанну скоротливу активність ГМ смужок міометрія в дозозалежному ступені. Так у концентрації 3 ммоль/л частота спонтанних скорочень знижувалася до 21%, у концентрації 6 ммоль/л – до 40%, без зміни амплітуди та тривалості скорочення, а в концентрації 9 ммоль/л відзначалися тільки рідкі зі зниженою амплітудою скорочення або останні були відсутні цілком.

При впливі на ГМ смужки міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, яким притаманна спонтанна скорочувальна активність, гініпралом 1х10-8 ммоль/л спостерігали зниження амплітуди, зменшення тривалості, але збільшення частоти скорочувальних відповідей. При використанні в дослідах більших концентрацій гініпралу (5х10-7-5 ммоль/л) ми не спостерігали подальшого пригнічення спонтанних скорочень ГМ смужок міометрія вагітних жінок з передчасними пологами та не відмічали доза залежної дії гініпралу. При аплікації гініпралу більше 40 хвилин спостерігалося відновлення скорочень з початковими параметрами. Відзначався характерний для цього класу речовин “ребаунд-синдром”.

На відміну від вищеописаних препаратів ніфедипін повністю пригнічував спонтанні скорочення ГМ смужок міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, що відновлювалися після 30 хвилин їх відмивання у розчині Кребса.

Аналогічним чином вищевказані препарати впливали на окситоцинвикликані скорочення ГМ смужок міометрія вагітних жінок.

Аналізуючи результати експериментальних досліджень пригнічувальної дії на ГМ смужки міометрія вагітних жінок з передчасними пологами цих токолітичних препаратів, ми прийшли до висновку, що ефективність їх дії знижується в такій послідовності: ніфедипін сірчанокисла магнезія гініпрал.

Таким чином, ніфедипіну притаманна більш виражена розслаблююча дія на гладеньком’язові клітини міометрія вагітних жінок з передчасними пологами в порівнянні з сірчанокислою магнезією і гініпралом за рахунок повного пригнічення амплітуди, частоти та тривалості скорочення, обумовленого прямою дією на концентрацію вільного кальцію в ГМК міометрія. На відміну від цього сірчанокислій магнезії притаманна конкуруюча дія з зовнішньо клітинним кальцієм, тоді як гініпрал опосередковано діє на ГМК міометрія через ланцюжок подій після активації певних ферментів (аденілатциклаза).

До призначення токолітичної терапії ступінь виразності загрози передчасних пологів за “шкалою оцінки ризику передчасних пологів” від 0 до 3 балів був у 63,8% жінок 1-ї клінічної групи, у 61,2% жінок 2-ї клінічної групи й у 61,9% жінок 3-ї клінічної групи. Ступінь виразності загрози передчасних пологів 4-6 балів спостерігалася в 31,9%, 34,7% і 33,3% жінок відповідно. Більше 6 балів мало місце у 4,3% жінок 1-ї клінічної групи, у 4,1% жінок 2-ї і у 4,8% жінок 3-ї клінічної групи.

За шкалою Баумгартена-Грубера токолітичний індекс до 3 балів спостерігався у 61,7% жінок 1-ї клінічної групи, у 61,2% жінок 2-ї клінічної групи і у 59,5% жінок 3-ї клінічної групи. Токолітичний індекс більше 3 балів був у 38,3%, 38,7% і 40,5% жінок відповідно.

Оцінюючи токолітичну ефективність препаратів, за індексом пролонгації вагітності, відзначено, що їх ефективність зворотньо пропорційно залежить від ступеня виразності загрози передчасних пологів. Так, при низьких показниках ТІ (до 1 балу) і низькій оцінці за “шкалою оцінки ризику передчасних пологів” (до 2 балів) токолітичний ефект сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну був однаково високий, судячи за індексом пролонгації вагітності. По мірі збільшення виразності клінічних симптомів загрози, індекс пролонгації вагітності значно зменшувався в 1-й і 2-й групах, залишаючись високим в 3-й групі вагітних (рис. 1, 2).

Рис. 1. Зміна величин індексу пролонгації вагітності в залежності від ступеня виразності загрози передчасних пологів (за шкалою оцінки ризику) при токолітичній терапії

Рис. 2. Зміна величин індексу пролонгації вагітності в залежності від ступеня виразності загрози передчасних пологів (за токолітичним індексом) при токолітичній терапії

Таким чином, клінічна ефективність таких токолітичних препаратів, як сірчанокисла магнезія і гініпрал виявляється лише при відсутності структурних змін шийки матки і не різко виражених симптомах загрози передчасних пологів. При зростанні ступеня виразності симптомів загрози передчасних пологів і наявності структурних змін шийки матки токолітична ефективність вище зазначених препаратів різко знижується. В той час, ніфедипін показав високу токолітичну ефективність незалежно від ступеня клінічних проявів загрози передчасних пологів і структурних змін шийки матки.

Застосування сірчанокислої магнезії для токолізу з невеликою швидкістю введення (60-80 мг/хв.), за даними кардіотокограм, як правило, було не ефективне. При збільшенні швидкості інфузії (100 мг/хв.), токолітичний ефект сірчанокислої магнезії підвищувався з одночасним негативним впливом на плід, який проявлявся дистресом. На тлі токолізу сірчанокислою магнезією маткова активність припинялася не повністю, хоча суб’єктивно жінки відмічали зменшення ознак загрози передчасних пологів і полегшення стану, що, напевно, пов’язано зі знеболюючим ефектом сірчанокислої магнезії (рис. 3).

Рис. 3. Зміна скоротливої активності матки під впливом сірчанокислої магнезії під час проведення токолізу (в одиницях Монтевідео)

На відміну від цього, маткові скорочення під час гострого токолізу гініпралом зникали повністю (рис. 4), але через 4-5 годин потому, на тлі підтримуючої терапії виникали знову з початковою активністю.

Рис. 4. Зміна скоротливої активності матки під впливом гініпралу під час проведення токолізу (в одиницях Монтевідео)

На відміну від сірчанокислої магнезії і гініпралу, під час проведення токолізу ніфедипіном, ми спостерігали повне пригнічення маткової активності (рис. 5) і відсутність негативного впливу препарату на плід.

Рис. 5. Зміна скоротливої активності матки під впливом ніфедипіну під час проведення гострого токолізу (в одиницях Монтевідео)

З метою з'ясування впливу токолітичних препаратів на матковий, матково-плацентарний і плодо-плацентарний кровообіг використовувався метод допплерометрії, що характеризує резистентність судин і відображає зміну швидкості кровотоку в часі. У вагітних до застосування та через 1 годину після застосування відповідних токолітичних препаратів проводився вимір кривих швидкостей кровотоку (КШК) в матковій артерії, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода з обчисленням індексів судинного опору (систолодіастолічне відношення (СДВ), пульсацій ний індекс (ПІ), індекс резистенції (ІР) [С.Э.Сорокина, 1997].

Під впливом сірчанокислої магнезії ІСО в матковій артерії, аорті і середній мозковій артерії плода підвищувалися, що вказує на зниження швидкості кровотоку. В артерії пуповини ми не відмічали значних змін кривих швидкостей кровотоку, ІСО практично не змінювалися після введення препарату (рис. 6, 7, 8, 9).

Рис. 6. Зміни ІСО в матковій артерії під впливом сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну

Рис. 7. Зміни ІСО в артерії пуповини під впливом сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну

Рис. 8. Зміни ІСО в аорті плода під впливом сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну

Рис. 9 Зміни ІСО в середній мозковій артерії плода під впливом сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну

Після інфузії гініпралу ІСО в матковій артерії і артерії пуповини знижувались, що свідчить про покращення кровотоку в матково-плацетарному комплексі. В аорті і середній мозковій артерії плода ІСО не змінювалися (рис. 6, 7, 8, 9).

На відміну від цього, ІСО (СДВ, ПІ, ІР) в матковій артерії і артеріях пуповини знижувалися після прийому ніфедипіну, що свідчить про його розслаблюючу дію на міометрій і судини плаценти, в зв'язку з цим, поліпшення кровотоку в матці і матково-плацентарному комплексі. Результати допплерометрії в аорті і середній мозковій артерії плода показали зниження СДВ і ПІ та відсутність достовірних змін ІР, що свідчить про відсутність негативного впливу ніфедипіну на плодовий кровообіг (рис. 6, 7, 8, 9).

На підставі даних допплерометричного дослідження можна зробити висновок, що під час проведення токолізу гініпрал покращує матково-плацентарний кровообіг, але не впливає на гемодинаміку плода. Сірчанокисла магнезія негативно впливає на всі ланки матково-плацентарно-плодового кровообігу. На відміну від цього, ніфедипін покращує матково-плацентарний кровообіг і позитивно впливає на гемодинаміку плода.

Ефективність токолізу визначалася за тривалістю пролонгації вагітності і кількістю своєчасних пологів. Токоліз був успішний у 24 вагітних (51,1%) 1-ї клінічної групи, у 29 жінок (59,2%) – 2-ї групи і у 35 вагітних (83,3%) – 3-ї клінічної групи, вагітність у яких закінчилася терміновими пологами (р1-р2>0,05, р2-р3<0,01, р1-р3<0,01). Передчасно пологи закінчилися в 48,9%, 40,8% і 16,7% випадках відповідно.

Пологи через природні пологові шляхи відбулися в 41 вагітної 1-ї клінічної групи (87,2%), у 43 вагітних 2-ї групи (87,8%) і в 37 вагітних 3-ї клінічної групи (88,1%). Операцією кесарева розтину пологи закінчилися в 1-й обстеженій групі в 6 випадках (12,8%) в 2-й групі теж в 6 випадках (12,2%) і в 3-й групі в 5 випадках (11,9%). Показання до операції були як з боку матері, так і з боку плода.

З 41 пологів у жінок 1-ї клінічної групи, що відбулися через природні пологові шляхи, 15 було патологічних: у 7 (14,9%) і 6 (12,6%) жінок виконувалися відповідно ручна й інструментальна ревізії стінок порожнини матки, у 2 жінок (4,3%) була виконана операція ручного відшарування плаценти і виділення посліду. В 2-й групі обстежених жінок з 43 пологів, що відбулися через природні пологові шляхи, патологічних було 8: у 3 (6,1%) жінок виконувалися ручна й у 5 (10,2%) жінок інструментальна ревізії стінок порожнини матки. В 3-й клінічній групі патологічних пологів було 3 (7,1%) у зв'язку з виконанням ручної ревізії стінок порожнини матки (р1-р2<0,05, р2-р3<0,01, р1-р3<0,01).

Загальна крововтрата в 1-й клінічній групі під час кесарева розтину склала 632,0 61,6 мл, в 2-й групі – 630,0 36,0 мл і в 3-й клінічній групі – 633,0 48,4 мл (р>0,05). Під час пологів через природні пологові шляхи загальна крововтрата склала 263,5 37,8 мл, 253,3 28,6 мл і 258,6 30,4 мл в 1, 2 і 3-й групах відповідно (р>0,05).

Неефективна терапія сірчанокислою магнезією спостерігалася в 19,1% випадках (9 жінок) у обстежених 1-ї клінічної групи, а відносно і малоефективна – в 27,7% випадків. У обстежених жінок 2-ї клінічної групи, які отримували гініпрал, неефективний токоліз спостерігався в 14,3% випадків (7 жінок), а відносно і малоефективний токоліз – в 24,2% випадків.

Неефективною терапія ніфедипіном виявилася в 3 випадках (7,1%), коли при проведенні гострого токолізу під контролем кардіотокогрфії ми не спостерігали ніяких змін маткової активності. Одночасно, також не відбувалося і гемодинамічних змін в організмі вагітної, що мабуть пов’язано з низькою чутливістю до препарату.

У жінок 1-ї клінічної групи народилося 51 дитина (у 4 випадках двійні): 46,7% доношених і 53,3% недоношених новонароджених. В 2-й клінічній групі народилося 53 дітей (у 4 випадках двійня): 54,3% доношених новонароджених і 45,7% недоношених. У жінок 3-й клінічної групи народилося 45 дітей (у 3 випадках двійні). З них 76,8% доношених новонароджених і 24,4% недоношених. Стан дітей після народження був оцінений за шкалою Апгар (табл. 2).

Таблиця 2

Оцінка новонароджених за шкалою Апгар

Кількість балів | Обстежені новонароджені

1 група (n=51) | 2 група (n=53) | 3 група (n=45) | абс. число | % | абс. число | % | абс. число | % | 1 хвилина | 0-3 бали | 2 | 3,9 | 1 | 2,0 | - | - | 4-5 балів | 10 | 19,6 | 2 | 3,8 | 2 | 4,5 | 6-7 балів | 34 | 66,7 | 39 | 73,5 | 33 | 73,3 | 8 і більше балів | 5 | 9,8 | 11 | 20,7 | 10 | 22,2 | 5 хвилина | 0-3 бали | - | - | 1 | 2,0 | - | -

4-5 балів | 5 | 9,8 | - | - | - | - | 6-7 балів | 30 | 58,8 | 30 | 56,6 | 20 | 44,4 | 8 і більше балів | 16 | 31,4 | 22 | 41,4 | 25 | 55,6 |

У дослідженнях не зареєстровано жодного випадку інтранатальної смерті. З 149 новонароджених у ранньому неонатальному періоді померло 3 дитини (2,0%). Серед 3 померлих дітей, 2 народилося передчасно від матерів, які з метою токолізу приймали сірчанокислу магнезію. 1 дитина, також народжена передчасно, була з 2 клінічної групи, вагітні в якій одержували -адреноміметик гініпрал. В III клінічній групі перинатальних втрат не було. Причиною смерті дітей була недоношеність і морфо-функціональна незрілість.

Під час лікування загрози передчасних пологів сірчанокислою магнезією, у 29 вагітних (61,7%) спостерігали зниження АТ під час гострого токолізу на 10-15 мм рт. ст. від початкового 117,3 ± 21,4/76,6 ± 13,6 мм рт. ст. (р>0,05), який нормалізувався зі зниженням швидкості введення препарату. ЧСС у вагітних на фоні лікування збільшувалося з 74,2 ± 5,3 хв-1 до 84,3 ± 5,7 хв-1 (р>0,05). У 19 вагітних (40,4%) були відмічені зміни в роботі серця. На ЕКГ спостерігалася брадикардія, подовження РR і QRS інтервалів, неоднотипні зміни зубця Т, які нормалізувалися після припинення терапії.

У 100% вагітних під час проведення лікування загрози передчасних пологів гініпралом ми спостерігали збільшення ЧСС з 76,4 ± 6,1 хв-1 до 115,3 13,7 хв-1 (р<0,05). Змін систолічного АТ ми не спостерігали, але у 45 жінок (91,2%) відмічалося зниження діастолічного АТ на 5-10 мм рт. ст. від початкового 68,5 ± 7,6 мм рт. ст. (р>0,05) і відповідно збільшення пульсаційного тиску. При проведенні ЕКГ у 5 вагітних (10,2%) відмічалися зменшення інтервалів РR і QRS, зниження і реверсія зубця Т, що супроводжувалося синусовою тахікардією. В цей час жінки відмічали задуху і біль у грудях.

У вагітних 3-ї групи, при проведенні гострого токолізу, ми спостерігали наступні зміни артеріального тиску. У більшості випадків (96%) систолічний артеріальний тиск зменшувався на 5-10 мм рт. ст. від початкового 115,6 ± 11,3 мм рт. ст. (р>0,05), а діастолічний – на 10-15 мм рт. ст. від початкового 71,5 ± 5,7 мм рт.ст. (р<0,05). У 2 вагітних (4,8%) було відзначено істотне зниження артеріального тиску, що викликало необхідність зменшити дозу ніфедипіну вдвічі. Частота серцевих скорочень збільшувалася відповідно зменшенню артеріального тиску від 74,6 ± 5,2 хв-1 до 96,3 5,7 хв-1 (р<0,05). Вищевказані параметри нормалізувалися після закінчення проведення гострого токолізу. Під час токолізу ніфедипіном тільки у 6 жінок (14,3%) ми спостерігали тахікардію, що підтверджувалася ЕКГ дослідженням. Причому, у половини з них (7,1%) нами відзначене тільки незначне (до 102 хв-1) підвищення ЧСС. Грубих змін серцевої діяльності під впливом ніфедипіну нами не відзначено.

Порівнювався вплив токолітичних препаратів на концентрацію глюкози в крові вагітних жінок. Рівень глюкози крові до введення сірчанокислої магнезії складав 3,9 0,4 ммоль/л і під час лікування він мало чим відрізнявся від попередніх значень і становив 3,7 0,7 ммоль/л (р>0,05). В 2-й клінічній групі до введення гініпралу рівень глюкози складав 4,1 0,3 ммоль/л, а після проведення гострого токолізу - значно підвищувався і становив 6,3 0,9 ммоль/л (р<0,05). У вагітних 3-ї клінічної групи рівень глюкози крові до призначення ніфедипіну складав 4,3 0,7 ммоль/л, а на тлі лікування – 3,6 0,4 ммоль/л (р>0,05).

Таким чином, на фоні токолізу гініпралом рівень глюкози крові достовірно підвищувався. На відміну від цього, представлені дані впливу сірчанокислої магнезії і ніфедипіну на рівень глюкози в крові вагітних під час проведення токолітичної терапії статистично недостовірні. Однак, їх необхідно враховувати в клінічній практиці, особливо при лікуванні загрози переривання вагітності в жінок з цукровим діабетом.

Нами доведено, що застосування ніфедипіну в комплексній терапії загрози передчасних пологів сприяє зниженню частоти передчасних пологів на 23% і перинатальних втрат на 25%. Безсумнівно, блокатор кальцієвих каналів (ніфедипін) можна вважати препаратом вибору при лікуванні загрози передчасних пологів. Блокатори кальцієвих каналів повинні знайти більш широке застосування в акушерській практиці при профілактиці і лікуванні загрози передчасних пологів у вагітних груп високого ризику по невиношуванню з захворюваннями серця, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, прееклампсією, хронічною плацентарною недостатністю та хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода.

ВИСНОВКИ

В дисертації вирішена актуальна медична задача – зниження частоти передчасних пологів і перинатальних втрат шляхом розширення клінічних можливостей лікування невиношування вагітності, розроблених на підставі порівняльної оцінки ефективності деяких токолітичних препаратів і їх впливу на вагітну і плід.

1. Клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту передчасних пологів (28-37 тижнів) – 7,7% і тенденцію до її подальшого росту. Основними причинами виникнення передчасних пологів є запальні захворювання геніталій і сечовидільної системи вірусної і бактеріальної природи (87,5%) та внутрішньоматкові втручання з приводу штучного або мимовільного переривання попередніх вагітностей (51,4 %).

2. Експериментальні дослідження пригнічуючої дії токолітичних препаратів на гладеньком’язеві смужки міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, взятих під час операції кесарева розтину, показали, що їх ефективність знижується в такій послідовності: ніфедипін сірчанокисла магнезія гініпрал в співвідношенні 1:0,7:0,5. Виявлена відсутність дозозалежності пригнічуючої дії гініпралу на гладеньком’язові клітини міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, на відміну від сірчанокислої магнезії і ніфедипіну.

3. При виражених симптомах загрози передчасних пологів і наявності структурних змін шийки матки токолітична ефективність ніфедипіну на 35,5% вища ніж сірчанокислої магнезії і на 32,9% вища ніж гініпралу.

4. Результати допплерометрії швидкості кровотоку в артерії матки, пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода свідчать, що сірчанокисла магнезія негативно впливає на всі ланки матково-плацентарно-плодового кровообігу, гініпрал покращує матково-плацентарний кровообіг, але не впливає на гемодинаміку плода, ніфедипін покращує матково-плацентарний кровообіг і позитивно впливає на гемодинаміку плода.

5. Застосування сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну в терапевтичних дозах не впливає суттєво на основні показники гемодинаміки вагітних (АТ та ЧСС).

6. Сірчанокисла магнезія не змінює рівень глюкози крові у вагітних, на відміну від ніфедипіну, який знижує рівень глюкози в сироватці крові на 16,3% і гініпралу, який підвищує його на 35%.

7. Клінічна ефективність токолітичної терапії ніфедипіном, за кількістю доношених вагітностей, складає 83,3%, гініпралом – 59,2% і сірчанокислою магнезією – 51,1%. Застосування ніфедипіну в комплексній терапії загрози передчасних пологів сприяє зниженню частоти передчасних пологів на 23% і перинатальних втрат на 25%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для припинення передчасних пологів, поряд з традиційними токолітичними препаратами – сірчанокислою магнезією і гініпралом,