АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК україни

інститут епідеміології та інфекційних хвороб

імені Л.В. Громашевського

ЄВТУШЕНКО ВІТАЛІЙ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

УДК 616.8-022.7/.9-053.4/.7:612.13:616.714.1-031.61

Стан церебральної гемодинаміки при гострих нейроінфекціях у дітей

14.01.13 – інфекційні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Крамарєв Сергій Олександрович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, Руденко Антоніна Олексіївна, завідувач відділу нейроінфекцій Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України;

доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології (Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України)

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України.

Захист відбудеться “17” березня 2006 р. о 11 годині на засіданні спеціальної вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. Амосова, 5).

Автореферат розісланий “17“ лютого 2006 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук |

В.В.Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Питома вага нейроінфекцій у структурі смертності дітей від інфекційних хвороб становить 15–20%. Кожного року в Україні на нейроінфекції хворіє 800–1000 дітей, із яких майже 100 помирає (Крамарєв С.О., 2002). Високим є рівень неврологічних ускладнень та несприятливих наслідків (Felter R., 2002; Fellick JM., 2002; Руденко А.О., 2001).

Незважаючи на значний прогрес у вивченні питань етіології, клініки інфекційних уражень центральної нервової системи, вивчення патогенезу та удосконалення методів діагностики й лікування цієї патології і на сьогодні вона залишається нагальною проблемою (Крамарєв С.О., 1999; Felter R., 2002; Богадельников И.В., 2002; M. van der Flier, 2003; Чернишова Л.І., 2003).

Із сучасних позицій у патогенезі ураження нервової системи при нейроінфекціях виділяють пряме ураження за рахунок дії інфекційного агента та вторинне – внаслідок порушень мозкової гемодинаміки, розвитку ішемії та гіпоксії мозку. Розлади церебральної гемодинаміки можуть проявлятися підвищенням внутрішньочерепного тиску, порушенням авторегуляції погіршенням загального чи регіонарного мозкового кровотоку, що в результаті призводить до гіпоксико-ішемічного ураження центральної нервової системи (Leib SL., 1999; Razonable R., 2002). Вважається, що на початку патологічного процесу під впливом медіаторів запалення відбувається дилатація мозкових судин, що супроводжується гіперемією мозку. Вазодилатація та збільшення проникності мозкових судин спричинюють набряк мозку, зростання внутрішньочерепного тиску і зниження мозкової перфузії (Haring HP., 1994; Razonable R., 2002). Причиною регіонарних порушень мозкового кровообігу здебільшого вважається розвиток васкулопатії, одним з проявів якої є спазм/стеноз магістральних церебральних артерій (Yamashima T., 1985; Pfister HW, 1992; Muller M., 1995). У доступній нам літературі відсутні дані про поширеність окремих варіантів порушень мозкового кровообігу при гострих нейроінфекціях у дітей, кореляцію гемодинамічних змін з тяжкістю захворювання, залежність їх від етіології захворювання.

Терапевтична тактика щодо корекції порушень церебральної гемодинаміки при гострих нейроінфекціях у дітей на сьогоднішній день остаточно не визначена. Більшість авторів наголошують на необхідності корекції мозкового кровотоку при його зниженні (гіпоперфузія) чи зниженні церебрального перфузійного тиску нижче критичного рівня (40 – 50 mm Hg) (Teasdale G.M., 1986; Todres D., 1996). Деякі автори дотримуються тактики обмеження мозкової перфузії (концепція Lund), розраховуючи через зменшення артеріального притоку знизити внутрішньочерепний тиск і зменшити можливість посилення набряку головного мозку (Asgeirsson B., 1995; Grande PO., 2002; Сорокина М.Н., 2002). Проте на думку інших дослідників, дегідратація і обмеження церебральної перфузії може призводити до посилення ішемії та вторинного ушкодження нервової системи (Jay H. Tureen, 1992). Натомість пропонується корекція цих розладів збільшенням середнього артеріального тиску і, відповідно, ЦПТ, що в свою чергу повинно викликати вазоконстрикцію церебральних судин, зменшення об’єму крові у порожнині черепа і зниження ВЧТ (Andrew P.J.D., 1995; Rosner MJ., 1996). У разі розвитку васкулопатії для корекції спазму/стенозу церебральних артерій здебільшого застосовуються спазмолітичні препарати, засоби, що поліпшують реологічні властивості крові (Clouston J.E., 1995; Kallmes D.F., 1997; Khurana G., 2001). Проте у випадку гострих нейроінфекцій у дітей терапевтична тактика при спазмі/стенозі магістральних церебральних артерій залишається невизначеною.

Усе вищевикладене дозволило вибрати напрям досліджень, який стосується вивчення патогенетичної ролі мозкової гемодинаміки при інфекційних ураженнях центральної нервової системи у дітей та розробки оптимальних методів їх патогенетичної терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом комплексної проблемної НДР “Стан систем гемостазу, центральної та периферичної гемодинаміки у дітей з тяжкими формами інфекційних хвороб”, яка виконувалась на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (номер держреєстрації 0101U000680).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – удосконалити діагностику порушень мозкового кровотоку і патогенетичну терапію гострих інфекційних уражень центральної нервової системи у дітей на основі вивчення стану церебральної гемодинаміки та визначення її патогенетичного значення.

Для реалізації поставленої мети було сформульовано такі задачі:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження: діти, хворі на гострі інфекційні ураження центральної нервової системи.

Предмет дослідження: клінічні прояви нейроінфекцій у дітей за різних варіантів змін церебральної гемодинаміки.

Методи дослідження: клінічні – для оцінки особливостей перебігу гострих нейроінфекцій у дітей; мікробіологічні, серологічні, вірусологічні та лабораторні -– для підтвердження діагнозу захворювання; інструментальні (ультразвукове доплерографічне дослідження мозкових судин) – для вивчення стану мозкової гемодинаміки; аналітико-статистичні – для оцінки одержаних даних, визначення залежностей, впливу певних факторів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у дітей з найбільш поширеними гострими інфекційними ураженнями центральної нервової системи (менінгіти, енцефаліти) за допомогою ультразвукової доплерографії проводилося визначення стану церебральної гемодинаміки (Патент України № 48834 А).

У дітей з гострими інфекційними ураженнями центральної нервової системи залежно від рівня церебральної перфузії на момент надходження до стаціонару було виділено три варіанти церебрального кровообігу: знижена перфузія (варіант І), нормальна (варіант ІІ) та збільшена перфузія (варіант ІІІ).

Проведено кореляцію між клінічними проявами захворювання та варіантами порушень мозкового кровотоку. Виявлено, що варіант зі збільшеним вихідним рівнем мозкової перфузії асоціюється з більш сприятливим та неускладненим перебігом. У хворих зі зниженим мозковим кровотоком під час надходження захворювання мало переважно тяжкий, ускладнений перебіг (Патент України № 60850 А).

Визначено, що у дітей з гострими нейроінфекціями у великому відсотку випадків зустрічається такий варіант порушень мозкового кровотоку як спазм/стеноз магістральних церебральних артерій.

Уперше для корекції порушень церебрального кровотоку у дітей з гострими інфекційними ураженнями центральної нервової системи запропоновано диференційований вибір вазоактивного засобу залежно від варіанту змін мозкового кровотоку та розроблено алгоритм моніторингу ефективності призначеної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Неінвазивні дослідження церебральної гемодинаміки за допомогою ультразвукової доплерографії рекомендуються для оцінки мозкового кровотоку, визначення стану церебральної гемодинаміки при гострих нейроінфекціях у дітей. Визначений варіант церебральної гемодинаміки може використовуватись як додатковий критерій тяжкості, а також для оцінки прогнозу захворювання.

Визначення характеру змін мозкового кровотоку дозволяє здійснювати диференційований підхід до патогенетичної терапії залежно від спрямованості порушень у досліджуваній системі, дозволяє проводити моніторинг з метою контролю ефективності лікування.

У патогенетичну терапію гострих інфекційних захворювань нервової системи при зниженій мозковій перфузії в комплекс терапії доцільно включати препарат інстенон, який сприяє більш швидкому відновленню мозкового кровотоку і запобігає ішемічним ураженням ЦНС. У разі виявлення вазоспазму ефективне застосування препаратів вінпоцетин та ніцерголін, які мають здатність знижувати опір патологічно звужених мозкових судин. У випадках вираженого спазму церебральних артерій слід надавати перевагу вінпоцетину. У пацієнтів з артеріальною гіпотензією, зниженим церебральним перфузійним тиском доцільніше застосування ніцерголіну.

Рекомендації, розроблені на основі проведених досліджень, було впроваджено в міській дитячій клінічній інфекційній лікарні м. Києва, а також використовуються у навчальному процесі на кафедрі дитячих інфекційних хвороб НМУ ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано вітчизняну і зарубіжну літературу з даної проблеми, проведено інформаційний пошук, самостійно виконано клінічне обстеження хворих, інструментальне дослідження стану церебральної гемодинаміки методом ультразвукової доплерографії, проаналізовано дані інструментальних досліджень, вивчена ефективність диференційованого застосування вазоактивних препаратів залежно від виявлених порушень церебральної гемодинаміки при гострих нейроінфекціях у дітей. Проведена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Результати дослідження викладені дисертантом у статтях, матеріалах наукових конференцій, доповідях.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції на пленумі Асоціації інфекціоністів України, 18–19 травня 2000 р., м. Львів; на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів Україні, 26–27 квітня 2001 р., м. Харків; на VI з’їзді інфекціоністів України, 25–27 вересня 2002 р., м. Одеса; Першому Конгресі дитячих інфекціоністів Росії, 6 грудня 2002 р., м. Москва.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 2 державних патенти України (№ 48834 А “Спосіб оцінки церебральної гемодинаміки при гнійних менінгітах у дітей”, № 60850 А “Спосіб прогнозування неврологічних наслідків гнійних менінгітів у дітей”), 8 статей у журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів кандидатських та докторських дисертацій, 7 опублікованих матеріалів наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, розділу клінічної характеристики хворих, двох розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Основний текст роботи викладено на 148 сторінках. Робота ілюстрована 15 таблицями, 8 рисунками. Бібліографія включає 287 найменувань, у тому числі 214 латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилисяь 193 хворі дитини з гострими інфекційними ураженнями нервової системи різної етіології: 129 дітей, хворих на гнійні менінгіти, 36 – із серозними менінгітами, 28 хворих з енцефалітами різної етіології, які були госпіталізовані до Київської міської дитячої клінічної інфекційної лікарні протягом 2000 – 2004 року.

Середній вік хворих, що перебівали під наглядом, – 5,74,9 (MSD). Він коливався від 2 місяців до 15 років; дівчаток було 81 (42,0%), хлопчиків – 112 (58,0%). Протягом перших трьох діб від початку захворювання до стаціонару потрапило 174 (90,2%) дітей, після третьої доби – 19 (9,8%).

Діагноз ставився на підставі клініко-епідеміологічних, лабораторних та інструментальних (магніто-резонансна томографія, нейросонографія) даних. Етіологію підтверджували за допомогою мікробіологічних, вірусологічних, серологічних методів досліджень.

Для виконання мети та задач роботи всім пацієнтам проводили ультразвукове доплерографічне дослідження судин головного мозку. Доплерографічне дослідження здійснювали у триплексному режимі за загальноприйнятою методикою (Митьков В.В., 1999). Визначались показники кровотоку в екстракраніальних ланках внутрішніх сонних артерій (ІСА) та середніх мозкових артеріях (АСМ). Дослідження мозкового кровотоку проводили на 1–2-у добу з моменту надходження до стаціонару, повторні дослідження – на 2–4-у, 4–6-у, 9–11-у, 14–16-у, 20–22-у добу перебування у стаціонарі. Визначалися такі показники мозкового кровотоку: максимальна систолічна швидкість (PS, м/с), мінімальна діастолічна швидкість (MD, м/с); розраховувалася середня лінійна швидкість (Vm, м/с), пульсаційний індекс Gosling (PI=(PS–MD)/Vm), коефіцієнт Vm(ACM)/Vm(ICA) (співвідношення Lindegaard), де: Vm(АСМ) – середня лінійна швидкість кровотоку у середній мозковій артерії, Vm(ICA) – середня лінійна швидкість у внутрішній сонній артерії. Показник церебрального перфузійного тиску (ЦПТ) обчислювався за формулою: ЦПТ=САТ·MD/Vm+14 (Sсhmidt E.A., 2000), де: САТ – середній артеріальний тиск, MD – мінімальна діастолічна швидкість у середній мозковій артерії, Vm – середня лінійна швидкість у середній мозковій артерії. Внутрішньочерепний тиск (ВЧТ) знаходили за формулою ВЧТ=САТ–ЦПТ (Черний В.И., 2001).

Для аналізу результатів роботи було визначено показники мозкової гемодинаміки, які не мають суттєвої вікової залежності й інтерпретація яких є однозначною. До таких показників було віднесено: Vm(ACM), Vm(ACM)/Vm(ICA), ВЧТ, де: Vm(ACM), Vm(ICA) – середня лінійна швидкість кровотоку відповідно у АСМ та ІСА, ВЧТ – внутрішньочерепний тиск. Враховуючи важливість показника церебрального перфузійного тиску (ЦПТ) для розуміння механізму порушень мозкового кровотоку, проводили його якісний аналіз (нормальний/знижений) відносно нижньої межі норми. Дані інструментального обстеження порівнювали з показниками контрольної групи, яку склали 30 соматично здорових дітей, відповідних за віком і статтю.

Статистичний аналіз одержаних даних проводили з використанням однофакторного дисперсійного аналізу, t-тесту Student, критерію Пірсона 2 та методу оцінки різниці між частотами появи ознаки в окремих серіях спостереження. Статистично достовірною вважали різницю, якщо р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення.

Мозкова перфузія, яку характеризує показник Vm(ACM), під час надходження до стаціонару у 37 (19,2%) пацієнтів була знижена, у 21 (10,9%) – збільшена і у 135 (69,9%) дітей цей показник знаходився у межах норми (табл. 1).

За представленими у таблиці 1 даними, у більшості пацієнтів (67,9–75,0%) в кожній нозологічній групі на момент надходження до стаціонару показник Vm(ACM) перебував у межах норми. Це свідчить про те, що у більшості хворих під час госпіталізації збережені механізми регуляції мозкового кровотоку і він підтримується на достатньому рівні. Проте в групі хворих на гнійні менінгіти більше ніж у чверті (27,1%) дітей відмічався знижений мозковий кровотік і у 3,9% – збільшений. При цьому серед хворих із пневмококовим менінгітом у жодному випадку під час надходження до стаціонару не виявлено зниження мозкової перфузії, хоча при гнійних менінгітах іншої етіології воно спостерігалося з майже однаковою частотою. У пацієнтів з пневмококовим менінгітом достовірно частіше, ніж при менінгококовому та менінгіті невстановленої етіології, відзначався нормальний вихідний рівень мозкової перфузії, а також достовірно рідше – знижений мозковий кровотік (p<0,05). Аналіз даних за допомогою критерію Пірсона 2 виявив суттєвість зв’язку між етіологією гнійного менінгіту і варіантами змін мозкової перфузії (p<0,05).

Таблиця 1

Характер мозкової перфузії під час надходження до стаціонару

Нозологічна форма (n) | Мозкова перфузія (Vm(ACM))

Знижена, n(%) | Нормальна, n(%) | Підвищена, n(%)

Гнійний менінгіт (129) | 35 (27,1%)СЕ | 89 (69,0%) | 5 (3,9%)СЕ

Менінгокок (73) | 23 (31,5%)Пк | 47 (64,4%)Пк | 3 (4,1%)

Пневмокок (20) | 0МкНе | 18 (90%)МкНе2 (10%)

Гемофільна паличка (7) | 2 (28,6%) | 5 (71,4%) | 0

Невстановленої етіології

(29) | 10 (34,5%)Пк | 19 (65,5%)Пк | 0

Серозний менінгіт (36) | 0Г | 27 (75,0%) | 9 (25,0%)Г

Енцефаліт (28) | 2 (7,1%)Г | 19 (67,9%) | 7 (25,0%)Г

Усього | 37 (19,2%) | 135 (69,9%) | 21 (10,9%)

ГСЕ – достовірна різниця між групами: гнійний, серозний менінгіт, енцефаліт, відповідно, p<0,05 за методом оцінки різниці між частотами появи ознаки у окремих серіях спостереження.

Мк Пк Не -– достовірна різниця між групами: менінгококовий менінгіт, пневмококовий, гнійний менінгіт невстановленої етіології, відповідно, p<0,05 за методом оцінки різниці між частотами появи ознаки у окремих серіях спостереження.

Серед дітей з серозними менінгітами у жодного хворого не було відмічено зниження перфузії, а збільшений показник Vm(ACM) відзначали у чверті пацієнтів. Серед хворих з енцефалітами знижений кровотік спостерігався тільки у 2 (7,1%) дітей, збільшений – у чверті пацієнтів.

За допомогою методу оцінки різниці між частотами появи ознаки у окремих серіях спостереження було визначено, що зниження перфузії достовірно частіше відбувалося у хворих на гнійні менінгіти, ніж при енцефалітах та вірусних менінгітах (p<0,05). Збільшений мозковий кровотік спостерігався достовірно частіше у хворих на вірусні менінгіти та енцефаліти (p<0,05). Між окремими етіологічними групами серозних менінгітів і енцефалітів статистичний аналіз не проводився у зв’язку з їх незначною чисельністю.

Під час надходження до стаціонару у 86 (44,6%) хворих відзначалося підвищення внутрішньочерепного тиску (ВЧТ), у 107 (55,4%) пацієнтів він був у межах нормальних величин. Серед хворих на гнійні менінгіти підвищений ВЧТ спостерігали у 62 (48,1%) дітей, нормальний – у 67 (51,9%); при вірусних менінгітах ці цифри становили відповідно: 12 (33,3%) та 24 (66,7%); при енцефалітах – 12 (42,9%) і 16 (57,1%). Суттєвої різниці за частотою виявлення ВЧТ чи за його середніми значеннями між нозологічними групами не було (p>0,05).

Церебральний перфузійний тиск (ЦПТ) при першому дослідженні був знижений у 27 (14,0%) пацієнтів, у межах норми – у 166 (86,0%). Серед хворих на гнійні менінгіти він був знижений у 20 (15,5%) хворих і у 109 (84,5%) не виходив за межі норми. При вірусних менінгітах знижений ЦПТ було виявлено у 6 (16,7%) пацієнтів, нормальний – у 30 (83,3%), при енцефалітах це були відповідно 1 (3,6%) та 27 (96,4%) дітей. Стан центральної гемодинаміки (системний артеріальний тиск, скорочувальна функція серця) у всіх хворих протягом періоду обстеження знаходився в межах норми, тому зниження ЦПТ було зумовлено зростанням ВЧТ.

Згідно з формулою МК=ЦПТ/R (МК – мозковий кровотік, R – опірність мозкових судин) (Donald D., 1978), важливим фактором, що впливає на рівень мозкової перфузії є церебральний перфузійний тиск. Проте серед 37 хворих зі зниженою мозковою перфузією тільки у 40,5% з них спостерігався знижений рівень ЦПТ, у 59,5% пацієнтів зі зниженим мозковим кровотоком показник ЦПТ був у межах норми. Причиною зниження мозкової перфузії у хворих з нормальним рівнем ЦПТ ймовірно є ураження мозкових судин зі зміною їх реактивності, порушення механізмів авторегуляції.

Середній показник відношення Vm(ACM)/Vm(ICA), збільшення якого характеризує певний ступінь звуження середньої мозкової артерії, в усіх групах на момент надходження перебував у межах норми (0,3?1,7) і суттєво не відрізнявся між окремими групами (p>0,05). За індивідуального аналізу цього показника в жодному випадку він не перевищував 3, що свідчило про відсутність у пацієнтів під час надходження до стаціонару спазму/стенозу середньої мозкової артерії.

Залежно від змін мозкового кровотоку (за показником Vm(ACM)) на час надходження до стаціонару всіх пацієнтів з гострими нейроінфекціями було згруповано у три групи: Vm(ACM)<0,23 м/с – варіант І зі зниженим вихідним рівнем мозкової перфузії, 0,23m/s?Vm(ACM)?0,91м/с – варіант ІІ з нормальним вихідним рівнем мозкової перфузії, Vm(ACM)>0,91 м/с – варіант ІІІ зі збільшеним вихідним рівнем мозкового кровотоку.

Варіант зі зниженим вихідним рівнем мозкової перфузії виявили у 37 (19,2%) пацієнтів (35 хворих на гнійний менінгіт, 2 – з енцефалітами), з нормальною перфузією – 135 (69,9%) дітей (89 хворих на гнійний менінгіт, 27 – з серозними менінгітами, 19 – з енцефалітами), зі збільшеною перфузією – 21 (10,9%) хворий (5 – з гнійними менінгітами, 9 – серозними менінгітами, 7 – енцефалітами) (табл. 2).

За даними таблиці 2, між окремими групами суттєво відрізнялися середні показники Vm(ACM), внутрішньочерепний тиск був суттєво вищий у групі дітей зі зниженим та нормальним вихідним рівнем мозкового кровотоку (варіант І, ІІ). Коефіцієнт Vm(ACM)/Vm(ICA) був знижений у групі з варіантом І, що може свідчити про певну тенденцію до дилатації АСМ (p<0,05); у групі зі збільшеним вихідним рівнем мозкового кровотоку (варіант ІІІ) він був підвищений (p<0,05), що характеризує тенденцію до звуження АСМ. Проте в усіх дітей показник Vm(ACM)/Vm(ICA) знаходився у межах нормальних величин (0,3?1,7) і його коливання ми розцінювали як прояв реактивності мозкових судин. Показник середнього артеріального тиску в усіх групах був у межах вікових нормальних величин.

Таблиця 2

Варіанти змін мозкової перфузії при гострих нейроінфекціях у дітей (M±SD)

Варіанти мозкової

перфузії (n) | Vm(ACM) | ВЧТ

м/с | mm Hg

Варіант І (37) | 0,19±0,0423 | 26,5±11,823 | 0,73±0,2823

Варіант ІІ (135) | 0,51±0,1513 | 16,6±8,613 | 1,15±0,6313

Варіант ІІІ (21) | 1,10±0,2612 | 11,3±4,912 | 1,34±0,3112

123 – достовірна різниця між групами: варіант мозкової перфузії І, ІІ, ІІІ відповідно, p<0,05 за критерієм Student.

Динамічне спостереження за показниками мозкового кровотоку виявило певні особливості (рис. 1, 2). У групі з варіантом І середній показник Vm(ACM) протягом усього терміну спостереження залишався достовірно нижчим за норму. Це свідчить про тривалу ішемію головного мозку у хворих цієї групи. На 2-4-у добу посилювався набряк головного мозку, який проявлявся підвищенням ВЧТ та зниженням ЦПТ без суттєвих змін мозкової перфузії. З 2–4-ї до 9–11-ї доби відмічено поступове зниження ВЧТ майже до нормальних значень та зростання ЦПТ, яке супроводжувалось незначним збільшенням мозкового кровотоку. Поступове зростання мозкової перфузії (Vm(ACM)) з 14–16-ї доби до закінчення терміну спостереження супроводжувалось паралельним зростанням ВЧТ, що свідчило про порушення механізмів авторегуляції мозкового кровотоку. Тонус магістральних церебральних судин (коефіцієнт Vm(ACM)/Vm(ICA)) з 2–4-ї доби зріс до рівня контрольної групи і суттєво не змінювався до кінця спостереження. Нормальний судинний тонус при знижених показниках мозкового кровотоку може вказувати на знижену реактивність мозкових судин.

У групі пацієнтів з варіантом ІІ з 2-го до 6-го дня спостерігалось достовірне зниження мозкової перфузії (Vm(ACM)). Паралельно зі зниженням мозкового кровотоку відмічалось зростання показника ВЧТ та зниження ЦПТ. Такі зміни свідчать, що в цей термін відбувалося посилення набряку/набухання головного мозку, яке супроводжувалось збільшенням внутрішньочерепного тиску і зниженням мозкової перфузії. У даний період відмічена тенденція до зменшення тонусу магістральних церебральних судин, яка проявлялася помірним зниженням коефіцієнта Vm(ACM)/Vm(ICA), що, ймовірно, є адаптаційною реакцією у відповідь на зниження мозкового кровотоку. На 9–11-у добу відзначено зростання Vm(ACM) вище норми, що розцінювалось як феномен реперфузії. Тонус магістральних церебральних артерій в цей період зростав (коефіцієнт перевищував Vm(ACM)/Vm(ICA) норму), що свідчить про нормальну реактивність судин на збільшення кровотоку. Разом з тим, відмічалася тенденція до нормалізації показників ЦПТ та ВЧТ. З 14-ї доби мозкова перфузія знаходилася у межах норми. Проте на 14–16-у добу спостерігалось зростання ВЧТ та зниження ЦПТ, що було розцінено як зростання набряку мозку внаслідок реперфузії. І тільки з 22–24-ї доби відмічалася нормалізація наведених показників. Показник Vm(ACM)/Vm(ICA) з 14–16 доби поступово знижувався і на 22–24-у добу суттєво не відрізнявся від контрольної групи.

Рис. . Динаміка показника Vm(ACM) у різних групах хворих

У групі хворих зі збільшеним вихідним рівнем мозкової перфузії (варіант ІІІ) Vm(ACM) був достовірно більшим порівняно з контрольною групою від початку спостереження до 9–11-ї доби, що свідчить про гіперемію головного мозку. З 14-ї доби відбувалось зниження цього показника до нормальних значень. Рівень ЦПТ з 1–2-го до 9–11-го дня мав тенденцію до зростання, а з 14–16 доби нормалізувався. Середній рівень ВЧТ у групі зі збільшеною перфузією протягом всього терміну спостереження істотно не змінювався і суттєво не відрізнявся від показника контрольної групи. Середній показник Vm(ACM)/Vm(ICA) зростав з 1–2-го до 9–11-го дня, з 14–16-ї доби він знижувався і на 20–22-у добу був у межах норми. З 2–4-ї доби до кінця терміну спостереження показник Vm(ACM)/Vm(ICA) змінювався паралельно з Vm(ACM) (коефіцієнт кореляції, r=0,97), що свідчить про нормальну реактивність мозкових судин.

Рис. 2. Динаміка показника ВЧТ у різних групах хворих

Вивчення перебігу захворювання показало, що у всіх пацієнтів з варіантом І захворювання мало ускладнений перебіг. У 100% хворих цієї групи спостерігались ознаки набряку головного мозку, в клінічній симптоматиці переважали симптоми порушення свідомості (сопор, кома), судомний синдром, виражений менінгеальний синдром, вогнищева неврологічна симптоматика, порушення вітальних функцій. У 48,0% дітей виявлено несприятливі неврологічні наслідки у періоді реконвалесценції (церебрастенічний синдром, мінімальна мозкова дисфункція, нейросенсорна туговухість, затримка мовного та рухового розвитку, атрофія зорового нерву).

Група дітей з нормальним вихідним рівнем мозкової перфузії характеризувалась сприятливим перебігом із повним видужанням у 91,9% хворих. У гострому періоді в більшості пацієнтів (57,8%) відзначено пригнічення свідомості (сопор, кома), короткочасні судоми спостерігали у 27,4%, менінгеальний синдром був виражений в усіх хворих.

У групі пацієнтів зі збільшеним вихідним рівнем мозкової перфузії захворювання мало у 90,5% сприятливий, неускладнений перебіг. Повне видужання зареєстровано у 95,2% хворих, у 4,8% пацієнтів на момент виписки зберігалася вогнищева неврологічна симптоматика. Менінгеальний синдром був виражений помірно і відмічався у 66,7%, свідомість була не порушена чи незначно пригнічена до сопору у 28,6% пацієнтів.

Враховуючи, що у пацієнтів зі зниженим вихідним рівнем мозкової перфузії спостерігається тривала ішемія головного мозку, а клінічна симптоматика характеризується значною частотою неврологічних ускладнень, можна розглядати варіант І як несприятливий в прогностичному плані. При варіанті ІІІ протягом гострого періоду захворювання періоди ішемії головного мозку відсутні, клінічна картина захворювання характеризується сприятливим перебігом, низькою частотою неврологічних ускладнень, тому ми вважаємо, що цей варіант прогностично сприятливий. У хворих з нормальним вихідним рівнем мозкової перфузії протягом першого тижня захворювання спостерігається період ішемії з наступною фазою реперфузії і відновленням кровотоку. В цій групі виявлена висока частота набряку головного мозку в гострому періоді захворювання, проте у переважної більшості відбувається повне видужання, що дало підставу розглядати варіант ІІ як відносно сприятливий в прогностичному плані.

Протягом динамічного спостереження було виділено окрему групу пацієнтів, у яких крім змін мозкової перфузії проявилися ознаки спазму/стенозу АСМ. Наявність спазму/стенозу визначали, коли принаймні в одній з артерій спостерігалися зміни, що характеризувались зростанням коефіцієнта Vm(ACM)/Vm(ICA) (співвідношення Lindegaard) понад 3. Звуження судини супроводжується зростанням у ній лінійних швидкостей кровотоку, в тому числі й Vm. Тому при виявленні вазоспазму ми не оцінювали перфузію головного мозку. Спазм/стеноз АСМ діагностували у 34 (17,6%) хворих (22 хворих на гнійні менінгіти, 7 пацієнтів з енцефалітами, 5 – з серозними менінгітами). Вазоспазм церебральних артерій спостерігали у 34 (17,6%) хворих. За гемодинамічними групами вони розподілялися так: 5 хворих з групи зі зниженим мозковим кровотоком, 6 – зі збільшеною і 23 – з нормальною мозковою перфузією. Ми не виявили залежності розвитку вазоспазму від нозологічної форми захворювання, від наявності того чи іншого варіанту змін церебральної гемодинаміки (p>0,05 за критерієм Пірсона 2).

Вазоспазм починав проявлятися на 2-–12-у добу від моменту госпіталізації хворого і зміни мозкового кровотоку зберігались до закінчення терміну спостереження (табл. 3). Під час аналізу динаміки показників мозкового кровотоку у групі хворих з вазоспазмом зростання середнього показника Vm(ACM) відмічалося з 1–2-го дня до 4–6-го дня. Максимальне значення цього показника спостерігалося на 4–6-у добу. З 9–11-го дня проявлялася тенденція до зниження Vm(ACM), проте до закінчення спостереження цей показник залишався збільшеним, порівняно з контрольною групою. Коефіцієнт Vm(ACM)/Vm(ICA) у групі пацієнтів зі спазмом/стенозом АСМ був достовірно збільшений вже на початку спостереження, що свідчить про наявність певного ступеня звуження АСМ. Цей показник поступово зростав, його максимальне значення відмічалось на 4–6-у добу. З 9–11-го дня відмічалася тенденція до зниження Vm(ACM)/Vm(ICA), проте до закінчення спостереження цей показник залишався збільшеним, порівняно з контрольною групою (p<0,05). Одержані дані свідчать, що максимального розвитку явища спазму/стенозу АСМ набувають на 4–6-й день з моменту госпіталізації, згодом зазнають зворотного розвитку, проте повного відновлення до 20–22-ї доби не відбувається.

Таблиця 3

Динаміка змін основних показників церебральної гемодинаміки у

групі хворих з церебральним вазоспазмом (M±SD)

Показник | День

1–2 | 2–4 | 4–6 | 9–11 | 14–16 | 20–22

Vm(ACM), м/с | 0,62

±0,48 | 1,02

0,36К | 1,29

0,37К | 0,87

±0,57К | 0,82

0,43К | 0,70

0,48К

1,43

±0,54К | 2,74

±0,85К | 3,03

±0,50К2,86

±1,07К | 2,36

±1,38К | 2,10

±1,23К

К – достовірна різниця з контрольною групою, p<0,05 за критерієм Student.

Розвиток вазоспазму крупних церебральних артерій корелює з більшою частотою неврологічних ускладнень у хворих на гострі нейроінфекції (Bode H., 1989, Muller M., 1995).

Враховуючи значну роль механізму ішемічного ураження нервової тканини при гострих нейроінфекціях (Leib SL., 1999; Razonable R., 2002), важливим компонентом патогенетичної терапії цих захворювань є раннє відновлення зниженого мозкового кровотоку. В роботі була оцінена можливість застосування вазоактивних препаратів для корекції виявлених порушень мозкового кровотоку.

Як засіб корекції мозкової гемодинаміки у хворих зі зниженим мозковим кровотоком, було вирішено застосувати препарат інстенон. Для проведення аналізу ефективності останнього щодо корекції мозкової гемодинаміки пацієнтів зі зниженим вихідним рівнем мозкової перфузії (варіант І) поділили на дві групи, одна з яких одержувала стандартну терапію (22 пацієнта), у лікуванні другої (20 хворих) додатково до стандартної терапії використовували інстенон у дозі 0,1 мл/кг/добу (добова доза вводилась повільно через перфузомат протягом 24 годин).

У групі хворих, що в комплексній терапії одержували інстенон спостерігалася швидша нормалізація показників церебральної гемодинаміки (рис. 3). Так, при застосуванні інстенону у пацієнтів зі зниженим мозковим кровотоком нормалізація показника Vm(ACM), який віддзеркалює мозкову перфузію, відбувалася на 14–16-у добу, тоді як на фоні стандартної терапії до кінця терміну спостереження середній рівень перфузії (Vm(ACM)) залишався нижчим за норму (p<0,05). З 4-6-го дня до закінчення спостереження різниця між середніми значеннями Vm(ACM) у групах з різними методами терапії була достовірною (p<0,05). Церебральний перфузійний тиск у всіх пацієнтів, що одержували інстенон, на 14–16-у добу вже знаходився у межах норми (p>0,05), а в групі зі стандартною терапією у 22,7% дітей в цей термін він ще залишався зниженим (p<0,05). Середній показник ЦПТ у групі дітей, що одержували інстенон, з 2–4-го дня був достовірно більший, ніж у хворих, яким проводили стандартну терапію (p<0,05). Відновлення мозкової перфузії у хворих, які одержували інстенон, відбувалося без хвилі реперфузії, що може свідчити про відсутність значних ішемічних уражень головного мозку.

Рис. 3 Динаміка показника Vm(ACM) при різних методах терапії

Гемодинамічний ефект інстенону корелював з позитивним впливом на клінічний стан хворих. Так, у неврологічному статусі всіх хворих на початку терапії спостерігалися порушення свідомості різного ступеня (загальмованість, сопор, кома). В групі хворих, що одержували стандартну терапію, порушення свідомості виявляли протягом 4,20,6 діб, тоді як в групі, що одержувала в комплексній терапії інстенон, тривалість порушень свідомості знаходилась на рівні 2,80,8 діб (p<0,05 за однофакторним дисперсійним аналізом). Судомний синдром зареєстровано у 13 (59,1%) дітей, що одержували стандартну терапію, тривалістю 3,60,5 діб. У групі хворих, де застосовувався інстенон, судомний синдром спостерігався у 10 (50,0%) дітей тривалістю 1,20,3 діб (p<0,05 за однофакторним дисперсійним аналізом). Застосування інстенону дозволило скоротити термін перебування хворих у відділенні інтенсивної терапії на 1,40,4 діб порівняно з групою стандартної терапії (p<0,05 за однофакторним дисперсійним аналізом).

Таким чином, призначення інстенону у хворих зі зниженою перфузією головного мозку призводило до більш швидкого відновлення мозкової перфузії, що запобігає вторинному ураженню ЦНС і має зменшувати частоту несприятливих наслідків. Під час застосування інстенону ми практично не відмічали бічних ефектів і лише у одного пацієнта на 7-й день терапію інстеноном було припинено у зв’язку зі скаргами на головний біль і виявленим підвищенням внутрішньочерепного тиску.

Для терапії церебрального вазоспазму застосовували препарати вінпоцетин та ніцерголін. Серед 34 пацієнтів із вазоспазмом стандартну терапію одержували 14 хворих (контрольна група); додатково у комплексну терапію було введено вінпоцетин – 10 дітей, ніцерголін – 10 дітей. Вінпоцетин призначали у дозі 0,25–0,35 мг/кг/добу, ніцерголін – 0,1–0,2 мг/кг/добу.

Рис. 4. Динаміка показника Vm(ACM)/Vm(ICA) при різних методах терапії

У дітей, в комплексній терапії яких використовували ніцерголін чи вінпоцетин, відмічалося швидше зниження до нормальних значень показника Vm(ACM)/Vm(ICA), порівняно з пацієнтами, що одержували стандартну терапію (рис. 4). Уже з 4–6-ї доби лікування у групі пацієнтів, де в комплексній терапії застосовували вінпоцетин, коефіцієнт Vm(ACM)/Vm(ICA) був достовірно нижчий, ніж у групі, де проводили стандартну терапію чи використовували ніцерголін (p<0,05). У хворих, що одержували ніцерголін, суттєва різниця з групою стандартної терапії спостерігалася з 14–16-ї доби лікування (p<0,05). Найшвидшу нормалізацію середнього показника Vm(ACM)/Vm(ICA) відмічено в групі, що одержувала в комплексній терапії вінпоцетин, – на 14–16-у добу лікування, з використанням ніцерголіну, – на 20–22-у добу (p<0,05 за однофакторним дисперсійним аналізом). У групі зі стандартною терапією нормалізація цього показника не відбувалася до кінця терміну спостереження (p<0,05 порівняно з групами, що отримували в комплексній терапії вінпоцетин, ніцерголін за однофакторним дисперсійним аналізом).

Динаміка показника Vm(ACM)/Vm(ICA) свідчить, що при застосуванні вінпоцетину відбувається швидша нормалізація тонусу АСМ порівняно з ніцерголіном. Це дозволяє надавати перевагу вінпоцетину у випадках вираженого спазму церебральних артерій, коли необхідно досягнення швидкого антиспастичного ефекту.

Під час застосування вінпоцетину відмічено незначний гіпотензивний ефект, описаний і в інших дослідженнях (Kovacs L., 1987; Bonoczk P., 1994). Він спостерігався вже протягом перших діб після призначення препарату, в середньому системний артеріальний тиск знижувався на 10,4±3,3 mm Hg. При застосуванні ніцерголіну істотних змін артеріального тиску відмічено не було (p>0,05). У пацієнтів з артеріальною гіпотензією, зниженим церебральним перфузійним тиском використання вінпоцетину, ймовірно, може погіршувати мозкову перфузію. В таких випадках доцільнішим має бути застосування ніцерголіну, який істотно не впливає на центральну гемодинаміку.

Зважаючи на наведене вище, призначення вазоактивних препаратів ніцерголін та вінпоцетин пришвидшує нормалізацію тонусу церебральних судин, що може запобігати подальшому розвитку артеріопатій і зменшувати ішемічні ураження головного мозку під час гострих нейроінфекцій.

ВИСНОВКИ

Таким чином, у роботі вирішено актуальне науково-медичне завдання – поліпшена діагностика порушень мозкової гемодинаміки при гострих нейроінфекціях у дітей на основі вивчення показників кровотоку в магістральних церебральних артеріях, визначено основні варіанти змін мозкового кровотоку, їх прогностичне значення, оцінено можливість запобігання ішемічного ушкодження нервової системи на підставі ранньої діагностики геодинамічних порушень, застосування вазоактивних препаратів.

1. Серед гнійних менінгітів в етіологічній структурі переважає менінгокок (56,6%), рідше спостерігається пневмококовий менінгіт (15,5%) та менінгіт, спричинений гемофільною паличкою (5,4%). У 29 (22,5%) випадках збудник гнійного менінгіту не встановлено.

2. В етіологічній структурі серозних менінгітів домінує паротитна інфекція (19,5%), ентеровірусна етіологія визначається у 11,1% пацієнтів, аденовірусна – у 5,6% хворих, парагрипозна – у 5,6%, краснушна – у 2,8%, у 55,6% хворих збудник не встановлено.

3. В етіологічні структурі енцефалітів переважає вірус вітряної віспи та оперізуючого герпесу – (50,0%), рідше зустрічаються енцефаліти, етіологічним чинником яких є: вірус простого герпесу – 14,9%, вірус Ебштейна Барра – 10,7%, цитомегаловірус – 7,1%, вірус краснухи – 7,1%; у 10,7% пацієнтів етіологію енцефаліту не встановлено.

4. У дітей, хворих на гострі нейроінфекції мають місце зміни мозкової гемодинаміки. На час надходження до стаціонару виявляється три варіанти змін мозкової перфузії: знижена, нормальна та збільшена. Знижений вихідний рівень мозкового кровотоку спостерігається у 19,2% хворих, нормальний – у 69,9%, збільшений – у 10,9%.

5. Варіант зі зниженим вихідним рівнем мозкової перфузії асоціюється з високою частотою неврологічних ускладнень, значною тривалістю змін мозкового кровотоку. Варіант зі збільшеним вихідним рівнем мозкової перфузії спостерігається у хворих з неускладненим перебігом, сприятливим прогнозом захворювання і характеризується відносно швидкою нормалізацією показників церебральної гемодинаміки. За варіанту з нормальним вихідним рівнем мозкової перфузії також відбувається нормалізація показників церебральної гемодинаміки, захворювання має сприятливий прогноз, проте у частини хворих спостерігаються ускладнення збоку ЦНС.

6. Збільшення внутрішньочерепного тиску відзначено у 44,6% хворих. Частота виявлення збільшеного внутрішньочерепного тиску та його рівень не залежить від нозологічної форми та етіології захворювання.

7. Вазоспазм середніх мозкових артерій спостерігається у 17,6% пацієнтів з гострими нейроінфекціями. Його розвиток не залежить від нозологічної форми захворювання, від наявності того чи іншого варіанту змін мозкової перфузії на початку спостереження.

8. Застосування інстенону при гострих нейроінфекціях у дітей ефективне у пацієнтів зі зниженим мозковим кровотоком. Його включення до комплексної терапії захворювань сприяє швидшій нормалізації мозкової перфузії, церебрального перфузійного тиску, зменшує тривалість неврологічних симптомів захворювання.

9. При спазмі/стенозі середніх мозкових артерій у дітей з гострими нейроінфекціями ефективне застосування ніцерголіну та вінпоцетину. Включення цих препаратів до комплексної терапії пришвидшує нормалізацію мозкового кровотоку, ліквідацію спазму церебральних артерій.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Патогенетична терапія гострих нейроінфекцій у дітей в кожному окремому випадку має враховувати стан церебральної гемодинаміки.

2. Неінвазивне дослідження мозкового кровотоку за допомогою методу ультразвукової доплерографії у дітей з гострими нейроінфекціями дозволяє оцінити стан церебральної гемодинаміки і визначити варіанти її порушення.

3. Визначення варіанту порушення мозкового кровотоку за вихідним рівнем мозкової перфузії (знижена, нормальна, підвищена), показників церебрального перфузійного тиску, внутрішньочерепного тиску дозволяє здійснювати диференційований підхід до патогенетичної терапії гострих нейроінфекцій. Контролювати ефективність терапевтичних заходів можливо при проведенні моніторингу показників гемодинаміки (рівень мозкової перфузії, церебральний перфузійний тиск, внутрішньочерепний тиск).

4. Показники мозкового