львівський національний медичний університет

імені данила галицького

Федорів

Василь Іванович

УДК:616.37-002-036.11-07-08

Особливості перебігу, діагностики та лікування гострого біліарного панкреатиту

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Львів – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті ім.Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник | доктор медичних наук, професор Чуклін Сергій Миколайович – професор кафедри факультетської хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького МОЗ України

Офіційні опоненти:

· Гончар Михайло Григорович – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри хірургії стоматологічного факультету Івано-Франківської державного медичного університету МОЗ України;

· Шідловський Віктор Олександрович – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри загальної та оперативної хірургії з топографічною анатомією, травматологією і ортопедією Тернопільського державного медичного університету ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України.

Провідна установа

Інститут хірургії та трансплантології АМН України, м.Київ

Захист відбудеться 23 жовтня 2006 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.01 у Львівському національному медичному університеті ім.Данила Галицького МОЗ України (79010, м.Львів, вул.Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького МОЗ України (79010, м.Львів, вул.Січових Стрільців, 6)

Автореферат розісланий 21 вересня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Переяслов А.А.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В останні десятиріччя в країнах Європи збільшується кількість хворих на жовчнокам’яну хворобу. Тісний анатомічно-фізіологічний взаємозв’язок позапечінкових жовчних шляхів з панкреатичною протокою зумовлює часті супровідні ураження підшлункової залози.

Вважається, що гострий панкреатит (ГП) розвивається у 3,5-8% хворих на жовчнокам’яну хворобу, і його слід відносити до біліарної форми і виділяти в окрему групу, тому що при цьому спрацьовують специфічні механізми патогенезу, з урахуванням яких потрібно вибирати лікувальні заходи (Chi-Leung L. et al., 1997; Ranson J.H.C., 1997; Панцырев Ю.М. и соавт., 1999; Андрющенко В.П. і співавт., 2001).

В ініціюванні гострого біліарного панкреатиту (ГБП) провідну роль грає порушення відпливу секрету підшлункової залози (Niederau C., Luther R., 1997; Hammarstrom L.E. et al., 1999; Kohut M. et al., 2001). Початок ГБП можливий за двома патогенетичними механізмами: 1) обтураційним – внаслідок обструкції термінального відділу панкреатобіліарної системи жовчним каменем у ділянці великого сосочка дванадцятипалої кишки; 2) необтураційним – внаслідок стійкого спазму сфінктера Oddi, що настає при дисфункції або травматичному набряку після проходження конкремента (мікроконкремента) (Lee S.R. et al., 1992; Hernandez C.A., Lerch M.M., 1993; Acosta J.M. et al., 1997; Osuna A.V. et al., 1998; Старков Ю.Г. и соавт., 2000). Водночас, частка цих змін невідома (Morotta P.J. et al., 1996; Shaffer E.A., 2001). У деяких дослідженнях важливим вважається вплив токсичних агентів, нейро-гуморальна дисрегуляція у розвитку ГБП (Muayama K.M. et al., 1993; Raty S. et al., 2000). Провідна роль у посиленні патологічного процесу належить різноманітним медіаторам запальної відповіді, передусім цитокінам (Glasbrenner B., Adler G., 1993; Павловський М.П. і співавт., 1997; Ikei S. et al., 1998; Messmann H. et al., 1998; Berney T. et al., 1999; Pezzilli R. et al., 1999).

Незважаючи на відносно широку розповсюдженість цієї патології, є складності своєчасної її діагностики, прогнозування перебігу (Horzic M. et al., 1997; De Sanctis J.T. et al., 1997; Barthet M.,2001; Sandberg Е.A., Borgstrцm A., 2002; Dholakia K. et al., 2004). Використовують різні лабораторні показники (Appelros S., 1998; Lankisch P.G. et al., 1999; Chen C.C. et al., 1999; Garg P.K. et al., 2000; Andersen J.M. et al., 2001; Levy P. et al., 2005), багатофакторні системи (Imrie C.W., 1997; Ranson J.H.C., 1997; Pezzilli R. et al., 1999; Isenmann R. et al., 2001; Liu C.L. et al., 2005), інструментальні й апаратні дослідження (Bolegnese A. et al., 1996; Chalmers A.G., 1997; Кармазановский Г.Г., 1999; Дыньков С.М. и соавт., 2000; Даценко Б.М. и соавт., 2001; Leytens J.W. et al., 2001; Liu C.L. et al., 2001; Makary M.A. et al., 2005; Romagnuolo J., Currie G., 2005; Kim Y.S. et al., 2006), які не позбавлені певних недоліків.

На думку багатьох хірургів (Шалимов С.А. и соавт, 1990; Bassi C. et al., 1997; Beger H.G. et al., 1997; Uhl W. et al., 1997; Брискин Б.С., Рыбаков Г.С., 2000; Дадвани С.А и соавт., 2000; Schietroma M. et al., 2002), гострий панкреатит залишається захворюванням з непередбаченим перебігом і прогнозом, а при розвитку панкреонекрозу і гнійних ускладнень зберігається високий рівень летальності.

Дискусійними залишаються деякі тактичні питання, які стосуються як консервативного лікування, так і хірургічного, що залежить від особливостей поєднання патологічних процесів у жовчовивідній системі і підшлунковій залозі (Назаренко П.М. и соавт., 1997; Sees D.W., Martin R.R., 1997; Иванов П.А. и соавт., 1998; Шевчук І.М., 1998; Suc B. et al., 1998; Романчишин А.Ф. и соавт., 2000; Kimura Y. et al., 2006). Водночас, запровадження у хірургічну практику складних інструментальних методів дослідження і малоінвазійних хірургічних втручань, зокрема ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатикографії (ЕРХПГ), ендоскопічної папілосфінктеротомії (ЕПСТ), лапароскопічних операцій, дозволило по-новому підійти до лікування хворих на ГБП (Neoptolemos J.P. et al., 1988; Ballestra-Lopez C. et al., 1997; Fцlsch U.R. et al., 1997; Васильев Ю.В., 2000; Малярчук В.И. и соавт., 2000; Apel D., Rimann J.F., 2000; Hagenmuller F., Keuchel M., 2000; Gislason H. et al., 2001; Kraft M., Lerch M.M., 2003; Lakatos L. et al., 2004). Проте ЕРХПГ і ЕПСТ самі можуть спричинити панкреатит більше, ніж у 3-5% пацієнтів, можливі й інші ускладнення (Gottlieb K., Sherman S., 1998; Nitshe R., Fцlsch U.R., 1998; Cervantes J. et al., 2001; Christensen M. et al., 2004; Hдfner M., Schцfl R., 2005; Fogel E.L. et al., 2005). Відомі і віддалені негативні наслідки ЕПСТ (Bergman J.J. et al., 1997; Frimberger E.,1998; Rabenstein T. et al., 1998).

Дотепер не вирішено питання про доцільність і методи декомпресії протокової системи, термінів операцій на жовчовивідній системі й можливості застосування лапароскопічної холецистектомії при ГБП (Soper N.J. et al., 1994; Bulkin A.J., 1997; Kwon S.K. et al., 2001; Ricci F. et al., 2002; Venneman N.G. et al., 2005; Kimura Y. et al., 2006).

Вказані обставини вимагають удосконалення діагностики ГБП, прогнозування важкості його перебігу, а також зумовлюють необхідність обґрунтування лікувально-тактичних підходів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота тісно пов’язана з науковою темою „Поліорганна недостатність в абдомінальній та ендокринній хірургії” (державна реєстрація №0100U002266) кафедри факультетської хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – поліпшення результатів лікування хворих на гострий біліарний панкреатит на підставі визначення особливостей перебігу захворювання, вдосконалення діагностики і оптимізації лікувальної тактики.

Основні завдання дослідження:

1. Визначити місце лабораторних показників, інструментальних і апаратних методів у діагностиці ГБП.

2. Вивчити спектр і динаміку різних медіаторів запальної відповіді при ГБП у залежності від термінів і форми захворювання.

3. Дослідити прогностичну цінність показників при ГБП.

4. Визначити доцільність застосування ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатикографії і папілосфінктеротомії при ГБП.

5. Провести порівняльний аналіз різних методів лікування хворих на ГБП.

Об’єкт дослідження – хворі на гострий біліарний панкреатит.

Предмет дослідження – концентрація в сироватці крові прозапальних (інтерлейкіни (ІЛ) 1б, 1в, 6, 8, фактор некрозу пухлин б) і протизапальних (антагоніст рецепторів інтерлейкіну 1 – ІЛ-1Ра, інтерлейкін 10) цитокінів, трипсиноген-активуючого пептиду (ТАП), мієлопероксидази (МПО), ліпази, білків гострої фази (С-реактивний білок (СРБ), б1-антитрипсин, б2-макроглобулін) у залежності від етіології гострого панкреатиту, важкості і термінів захворювання; критерії прогнозування перебігу ГБП; ендоскопічні втручання у хворих на ГБП; вибір методу лікування хворих на ГБП.

Методи дослідження – загальноклінічні, імуноферментний аналіз, рентгенологічні, ультрасонографія, комп’ютерна томографія, ендоскопічна ретроградна холангіографія, магнітно-резонансна томографія, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Робота є комплексним дослідженням, в якому проведено оцінку особливостей перебігу різних форм гострого біліарного панкреатиту. Доведено, що виникнення органних дисфункцій і важкість захворювання залежить від дисбалансу між системною запальною і компенсаційною протизапальною відповіддю. Визначено цінність біохімічних показників при диференціації гострого біліарного й алкогольного панкреатитів, зокрема білірубіну, АлАТ, лужної фосфатази, а також б2-макроглобуліну. Встановлено, що для раннього прогнозування важкості перебігу найбільшу цінність мають ліпаза, ТАП, ІЛ-8 і МПО. Запропоновано діагностичну програму при ГБП і систему для визначення важкості перебігу патологічного процесу. Показано ефективність ендоскопічних втручань при ГБП. Обґрунтовано терміни, показання і обсяг лікувальних заходів.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення АлАТ, білірубіну, лужної фосфатази при ГП дозволяє запідозрити його біліарну природу. Дослідження у крові активності ліпази, концентрацій ТАП, ІЛ-8, МПО дозволяє на ранніх стадіях захворювання прогнозувати важкий перебіг патологічного процесу. Впроваджено діагностично-лікувальні ендоскопічні втручання при ГБП. Патогенетично обґрунтоване консервативне лікування, сучасні ендоскопічні технології, хірургічні втручання за чітко усталеними показаннями дозволили зменшити кількість ускладнень і знизити летальність.

Результати роботи впроваджено у навчальний процес на кафедрах хірургії Львівського національного медичного університету ім.Данила Галицького, використовуються у діагностично-лікувальному процесі медичних закладів міст Львова, Луцька, Івано-Франківської, Чернівецької, Закарпатської, Хмельницької областей, занесено в „Реєстр галузевих нововведень” (2004 р., реєстраційний №89/20/04). Отримано патент України на винахід.

Особистий внесок здобувача. Автор визначив мету і завдання дослідження, брав участь в обстеженні та лікуванні багатьох хворих, асистував під час ендоскопічних втручань. Конкретні результати досліджень, їх статистичний аналіз і узагальнення здобувач отримав і провів самостійно. Автор визначив особливості перебігу ГБП, його диференціально-діагностичні критерії.

Результати роботи автор опублікував у статтях, які написав самостійно і у співавторстві, отримав патент України, доповідав на різноманітних національних і міжнародних форумах.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на: 31-й зустрічі Європейського панкреатичного клубу (Люнебург, ФРН, 1999), 34-й щорічній науковій зустрічі Європейського товариства з клінічних досліджень (Орхус, Данія, 2000), 32-й зустрічі Європейського панкреатичного клубу (Кіль, ФРН, 2000), 8-му Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Ніца, Франція, 2000), 9-му Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Маастрихт, Нідерланди, 2001), науковій конференції з міжнародною участю „Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний гепатопанкреатодуоденобилиарной зоны” (Одеса, 2001), міжнародній конференції хірургів „Деякі питання ургентної хірургії” (Ужгород, 2001), 60-му з’їзді товариства хірургів Польщі (Варшава, 2001) 10-му Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Лісабон, Португалія, 2002), Спільній зустрічі Міжнародного товариства з панкреатології і Європейського панкреатичного клубу (Гайдельберг, ФРН, 2002), Щорічній зустрічі Американської асоціації панкреатологів (Чикаго, США, 2002), науково-практичній конференції „Актуальні питання діагностики і лікування гострого панкреатиту” (Львів, 2002), науково-практичній конференції „Хірургічне лікування захворювань підшлункової залози” (Київ, 2003), 37-ій Щорічній зустрічі Європейського товариства з клінічних досліджень (Верона, Італія, 2003), 11-ому Міжнародному конгресі Європейської асоціації з ендоскопічної хірургії (Глазго, Великобританія, 2003), 44-ому Конгресі Австрійського товариства хірургів (Брегенц, Австрія, 2003), міжнародній конференції хірургів „Окремі питання невідкладної хірургії” (Ужгород, 2003), Щорічній зустрічі Американської асоціації панкреатологів (Чикаго, США, 2003), 12-ому Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Барселона, Іспанія, 2004), 13-ому Міжнародному конгресі Європейської Асоціації з ендоскопічної хірургії (Венеція, Італія, 2005), 6-ому Конгресі Європейської гепато-панкреато-біліарної асоціації (Гайдельберг, ФРН, 2005).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлено у 27 публікації, зокрема у 7 статтях, одному патенті України, 19 роботах у матеріалах і тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 205 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел і додатку (акти впровадження). Праця ілюстрована 38 рисунками, 41 таблицею, включає список із 304 літературних джерел.

основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Проаналізовано результати ретро- і проспективного обстеження та лікування 227 хворих на ГБП, які перебували на лікуванні протягом 1987-2002 років.

Діагноз ГБП встановлювали на підставі анамнезу, об’єктивного обстеження пацієнта, результатів лабораторного, рентгенологічного, ультрасонографічного (УСГ) обстежень, комп’ютерної томографії (КТ), ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатикографії.

Згідно з Міжнародною класифікацією (1992 р., Атланта, США) всіх хворих ми розділили на 2 групи: перша – 170 (74,9%) пацієнтів з легким перебігом і друга – 57 (25,1%) пацієнтів із важким перебігом ГБП. Важкий перебіг встановлювали при органній дисфункції, виявленні на УСГ, КТ або під час операції некротичних змін у підшлунковій залозі, скупчень рідини у парапанкреатичних ділянках чи у вільній черевній порожнині, наявності інфільтрату.

Для рентгенологічного обстеження використовували рентгенапарат з електронно-оптичним перетворювачем Sirescop CX („Siemens”, ФРН).

УСГ виконували ультразвуковими апаратами Picker International LS 5000, Acuson XP 128 і Siemens SL-1, обов’язково у динаміці.

Комп’ютерна томографія виконана 46 хворим (у 19 - з набряковою й у 27 - з некротичною формою ГБП). Її здійснювали томографами „Tomoskan Cx” („Philips” ,Нідерланди), „Somatom DR” („Siemens”, ФРН). Отримані при КТ дані визначали згідно з класифікацією Balthazar (1990).

Для візуалізації патологічного процесу у підшлунковій залозі і парапанкреатичних тканинах використовували також магнітно-резонансну томографію, яку проводили томографом Signa Contur 3B („General Electric”, США).

Фіброгастродуоденоскопію і папілоcфінктеротомію виконували фіброгастродуоденоскопом JF-1T10 і електрохірургічним блоком UES-10 („Olympus”, Японія).

При обстеженні частини хворих на ГБП також використовували спеціальні методи досліджень. Проби крові для дослідження брали відразу після надходження, на 3-ю, 7-у, 14-у та 21-у добу. Визначали рівень цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-1, ІЛ-1Ра, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ФНП-), С-реактивного білка (СРБ), трипсиноген-активуючого пептиду (ТАП), мієлопероксидази (МПО) імуноферментним методом. Для імуноферментного аналізу використовували стандартні комерційні набори фірм Immunotech (Франція), R&D System GmbH (ФРН), Boehringer Mannheim (ФРН), Biotrin International GmbH (ФРН), DAKO (Великобританія) з визначенням на аналізаторах COBAS EIA („Roche”, Франція) і Fascan Flow Cytometry („Becton Dickinson”, США). Дослідження активності ліпази проводили з допомогою наборів Lypase EPS фірми „Boehringer Mannheim” (ФРН) з визначенням на аналізаторі Hitachi 750 (Японія).

З допомогою відповідних стандартних наборів фірми „Eagle Diagnostics” (США) на аналізаторі Technicon RA-1000 (США) визначали активність у сироватці крові лактатдегідрогенази, АсАТ, АлАТ, лужної фосфатази, амілази, г-глютамілтрансферази. Концентрації б1-антитрипсину, б2-макроглобуліну визначали на нефелометрі Immunochemistry System ICS Analyser II („Beckman”, США) з допомогою наборів фірми „Beckman” (США).

Показники кислотно-основного балансу визначали аналізатором ACID-BASE CART ABCI („Radiometer”, Данія).

Статистичне вичислення показників проводили з допомогою стандартних комп’ютерних програм (Statistica v5.5a for Windows) з визначенням середнього арифметичного (Х), помилки середнього арифметичного (m). Різницю між показниками обчислювали за Student, Mann-Whitney або критерієм ч2 Pearson і вважали істотною при р<0,05. Проводили також кореляційний аналіз Pearson з визначенням коефіцієнта кореляції (r). Прогностичне значення показників оцінювали за наступними критеріями: специфічність, чутливість, позитивна прогностична цінність (ППЦ), від’ємна прогностична цінність (ВПЦ), ефективність (загальна точність), рівень помилковості (РП), коефіцієнт імовірності (КІ) (likelihood ratio – LR).

Результати досліджень. Гострий біліарний панкреатит діагностували у 4,2% хворих на жовчнокам’яну хворобу. Визначали особливості перебігу різних форм захворювання, а у відношенні до алкогольного панкреатиту (ГАП) – другою за частотою (30%) формою гострого панкреатиту – також диференціально-діагностичні критерії.

Клінічний аналіз показав, що при ГБП частіше під час госпіталізації у хворих були нудота, жовтяниця, а також позитивні симптоми Kцrte, Kehr. При важкому перебігу ГБП частіше, ніж при легкому, об’єктивним оглядом діагностували метеоризм, жовтяницю, позитивний симптом Blumberg.

У загальноклінічному аналізі крові тільки ШОЕ була вищою при ГАП (28,742,98 мм/год), ніж при ГБП (19,342,21 мм/год) (р<0,05). При некротичній формі ГБП загальноклінічний аналіз крові відрізнявся підвищеною кількістю лейкоцитів, еозинопенією і лімфоцитопенією. На 7-у добу при важкому перебігу ГБП знижувалася кількість лейкоцитів. Відсоток паличкоядерних лейкоцитів істотно знижувався при легкому перебігу до 14-ї доби, а при важкому – тільки до 21-ої. ШОЕ при ГБП підвищувалася при обох формах до 7-ої доби, а потім починала зменшуватися поступово.

Особливості поєднаного ураження підшлункової залози (ПЗ) і жовчовивідних проток при ГБП виявлялись у збільшенні, порівняно з ГАП, концентрації білірубіну до 40,16±5,62 мкмоль/л проти 22,89±2,32 мкмоль/л (р<0,05), активності АлАТ (1,33±0,16 ммоль/г·л проти 0,52±0,04 ммоль/г·л, р<0,05) і лужної фосфатази (231,18±24,56 од/л проти 105±10,56 од/л, р<0,05). Інші дослідники також підтверджували біліарну етіологію ГП раннім підвищенням амінотрансфераз (Davidson B. et al., 1988) чи білірубіну (Neoptolemos J. et al., 1987).

Білірубінемію вище від 20,5 мкмоль/л встановили у 122 хворих на ГБП. Концентрація білірубіну була вищою при важкому перебігу ГБП. Водночас, активність таких ферментів, як АлАТ і АсАТ, була вищою при набряковій формі ГБП. Концентрація білірубіну досягала нормальних величин на другому тижні захворювання. Активність амілази зменшувалася швидше при набряковому ГБП (вже на 7-у добу), АлАТ – при легкому перебігу на 14-у добу.

Визначення активування ферментів підшлункової залози важливе для діагностики гострого панкреатиту і моніторингу його перебігу. Під час активування від трипсиногену відщеплюється білок – трипсиноген активуючий пептид (ТАП), який чітко віддзеркалює рівень позакишкового активування трипсиногену. Показники ТАП були значно більшими під час госпіталізації у хворих із важким перебігом ГБП (16,750,74 нМ/л проти 9,740,32 нМ/л, р<0,05). Пошкоджувальний потенціал самого трипсину є невисоким, але незв’язаний трипсин викликає ланцюг каскадних реакцій з виділенням великої кількості ферментів зі значним пошкоджувальним потенціалом - фосфоліпази А2 і ліпази. Пошкоджувальний потенціал ліпази (939,4598,94 МО/л проти 600,3211,06 МО/л, р<0,05) високий при некротичній формі ГБП, що загрожує поширеними некрозами парапанкреатичної жирової клітковини внаслідок вивільнення великої кількості вільних жирних кислот із наступним активуванням процесів перекисного окислення ліпідів. Це підтверджується фактами частішого виявлення стеатонекрозів при ГБП.

Безумовно, основне значення для точної діагностики ГБП мають сучасні інструментальні методи.

Рентгенологічне обстеження важливе, передусім, для оцінки змін у легенях і плевральній порожнині, а також для виключення перфорації порожнистих органів, зокрема при виразках, з метою диференціальної діагностики. При важкому перебігу ГБП частіше діагностували пневмонічну інфільтрацію, міжчастковий плеврит, ателектази, а також випіт у плевральній порожнині. У прогнозуванні некротичного панкреатиту наявність плевриту мала чутливість 28,1%, а специфічність – 93,1%.

Ультрасонографічне обстеження органів черевної порожнини можна виконати і повторити у будь-який час і у будь-якому стані хворого. При ГБП частіше, ніж при ГАП, під час ультрасонографії візуалізували: нечіткість, розмитість контурів ПЗ, її збільшення; розширення холедоха, наявність у ньому і жовчному міхурі конкрементів; набряк печінково-дванадцятипалої зв’язки. Наявність конкрементів у жовчному міхурі і ознак ГП дозволяє думати про біліарну природу панкреатиту. Якщо це поєднується з ознаками біліарної гіпертензії і холедохолітізом, діагноз ГБП є найімовірнішим. Проте, парез кишок часто утруднює візуалізацію ПЗ, що частіше було при ГАП. Водночас, чутливість УСГ для передбачення холедохолітіазу низька: 51,1% для дилятації загальної жовчної протоки і 26,7% для візуалізації конкрементів, натомість специфічність для цих параметрів становить 82,7% і 97,5%, відповідно.

Некротичну форму ГБП ультрасонографічно характеризувало істотне збільшення наступних ознак: нечіткість і розмитість контурів ПЗ, випіт у парапанкреатичних ділянках і вільній черевній порожнині, наявність секвестрів, набряк печінково-дванадцятипалої зв’язки, гострі псевдокісти.

Комп’ютерну томографію ми вважаємо „золотим стандартом” для діагностики некротичного панкреатиту. З метою уточнення локалізації і поширення некрозу тканин підшлункової залози, виявлення локальних ускладнень: гострих псевдокіст чи парапанкреатичного випоту – 46 хворим виконана КТ (у 19 з набряковою і у 27 з некротичною формою ГБП). За класифікацією Balthazar (1990): стадія А діагностована у 4 пацієнтів з набряковою формою ГБП, стадія В – у 15 з набряковою формою і у 9 – з некротичною формою ГБП, стадія С – у 6 хворих, стадія D – у 12 хворих із некротичною формою ГБП. Незважаючи на високий відсоток виявлення зміни розмірів підшлункової залози і об’ємних змін у парапанкреатичних зонах з допомогою КТ, вона є обмежена для широкого використання через значне променеве навантаження, високу вартість обстеження, недостатню діагностику конкрементів у жовчовивідних шляхах, неможливість виконання біля ліжка хворого.

В останні роки іноді застосовували магнітно-резонансну томографію (МРТ). Проте, метод обмежується високою вартістю обстеження. Водночас, МРТ дає можливість чіткіше візуалізувати зони скупчення рідини у парапанкреатичній клітковині і паренхімі ПЗ при повній відсутності променевого навантаження.

Тепер широко використовуємо ендоскопічну ретроградну холангіографію для діагностики змін жовчовивідних проток. Вона майже у всіх випадках передує виконанню лікувальної маніпуляції – ендоскопічній папілосфінктеротомії. З огляду на інвазійність процедури і небезпеку загострення патологічного процесу, маніпуляцію проводимо дуже обережно з наступним обов’язковим призначенням антибіотиків, спазмолітиків і продовженням повноцінної консервативної терапії гострого панкреатиту.

При легкому перебігу ГБП при ендоскопічному дослідженні 26 хворих у чотирьох випадках діагностовано вклинення конкремента в папілі, у 22 – був набряк, гіперемія і випинання папіли, що може бути пов’язано з папілітом внаслідок проходження мікроконкрементів. Розширення холедоха діагностовано у 17 хворих, конкременти у холедосі – у 9 (у трьох при УСГ не діагностували), мікрохоледохолітіаз – у 15 пацієнтів.

При некротичній формі ГБП у 14 із 16 хворих визначили гіперемовану і набряклу папілу. Вклинених конкрементів не діагностували, що не підтверджує теорію „спільного каналу”. І тільки у чотирьох пацієнтів виявлено конкременти у холедосі, у 4-х – мікрохоледохолітіаз. Тільки у 50% хворих візуалізували розширення холедоха, а у 5 з 8 хворих при УСГ цього не відзначено.

Таким чином, ендоскопічна ретроградна холангіографія була цінним у діагностиці біліарної гіпертензії, виявленні конкрементів у жовчовивідних шляхах.

При ГБП і ГАП стверджено підвищення всіх про- і протизапальних цитокінів, білків гострої фази і МПО. Але у хворих на ГБП підвищення ІЛ-1б було значимим (51,12±3,88 пг/мл проти 39,44±1,32 пг/мл; р<0,05). При ГБП підвищений синтез цитокінів може бути пов’язаний не тільки з неконтрольованою гіперпродукцією, але з виділенням їх із жирової тканини. Відомо, що в таких хворих часто є підвищений індекс маси тіла (ІМТ) (BMI – body mass index) більше 30 кг/м2. Жирова тканина продукує ІЛ-6 і фактор некрозу пухлин б. При важкому перебігу ГБП концентрації всіх прозапальних цитокінів (ІЛ-1б, ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8 ФНП-б), яких досліджували, були вищими, ніж при легкому. Протягом першого тижня лікування їх вміст поступово зменшувався, проте, залишався вищим при некротичній формі, що вказувало на довготривалий патологічний процес в організмі.

Надмірне і генералізоване продукування прозапальних цитокінів при ГП призводить до розвитку органних дисфункцій. На час госпіталізації у хворих із важким перебігом ГБП часто виявляли органну дисфункцію, яку визначали за модифікованою шкалою Marshall J.C. і співавт. (1995). Ознаки дисфункції хоча б одної системи (дихальної, серцево-судинної, ниркової, печінкової чи центральної нервової) на момент госпіталізації стверджено у 160 (70,5%) хворих на ГБП: у 108 (63,5%) – з легким перебігом і 52 (91,2%) – з важким (р<0,05). Синдром поліорганної дисфункції (СПОД) (MODS – multiple organ dysfunction syndrome) констатували, враховуючи рекомендації Baue A.E. (1975), у 41 (24,1%) хворого з легким перебігом ГБП і 40 (70,2%) – з важким (р<0,05).

Для запобігання надмірним виявам системної запальної відповіді (ССЗВ – синдром системної запальної відповіді; SIRS – systemic inflammatory response syndrome) в організмі діють механізми негативного контролю, які опосередковуються продукуванням протизапальних цитокінів і розчинних інгібіторів прозапальних (СКПВ – синдром компенсаційної протизапальної відповіді; CARS – compensatory anti-inflammatory response syndrome).

При збалансованому перебігу СКПВ пригнічує системну запальну відповідь і приводить до відновлення гомеостазу. Компенсаційна протизапальна відповідь ефективніша при ГБП, ніж при ГАП, що відображується у вищому синтезі ІЛ-10 (7,52±0,20 пг/мл проти 6,16±0,14 пг/мл, р<0,05) і ІЛ-1Ра (7620,29±159,72 пг/мл проти 7013,85±128,72 пг/мл, р<0,05). СКПВ був виразнішим при легкому перебігу ГБП, проте, протягом наступних днів збільшувалася при обох формах панкреатиту.

Пошкоджувальна дія МПО менша при ГБП, про що вказувала її нижча концентрація у сироватці крові (12,11±0,76 нМ/мл проти 17,44±0,23 нМ/мл; р<0,05). Вміст МПО у сироватці крові хворих із важким перебігом ГБП істотно більший (16,240,8 нМ/мл проти 8,890,34 нМ/мл; р<0,05), що вказує на значний негативний вплив цієї субстанції на різноманітні органи. Під час перебування пацієнта у стаціонарі її концентрація зменшувалася, натомість, залишалася вищою при некротичній формі.

Часто перебіг ГБП сприятливіший, ніж при ГАП. Це пов’язано також і з посиленим синтезом і захисною функцією б2-макроглобуліну (1,61±0,12 г/л проти 1,10±0,03 г/л; р<0,05). При легкому перебігу ГБП активування протеаз ефективно блокують інгібітори, зокрема б2-макроглобулін.

При важкому перебігу ГБП концентрація СРБ перевищувала показники набрякової форми, сягаючи свого піку на 3-ю добу – 153,29,7 мг/л до 108,41,3 мг/л (р<0,05), що співпадає з відомостями про те, що цей показник свідчить про деструктивний процес.

Раннє прогнозування важкості ГБП може мати вирішальне значення для визначення тактики та надання повного обсягу інтенсивної терапії хворим. Застосування сучасних систем прогнозування не завжди дає необхідну інформацію. Зважаючи на доступність і результати наших методів дослідження, для визначення важкості перебігу захворювання можна запропонувати наступні показники:

1. Вік > 60 років.

2. Кількість лейкоцитів > 12 Ґ/л.

3. Білірубін > 50 мкмоль/л.

4. Ліпаза > 800 МО/л.

5. АлАТ > 1 ммоль/год·л.

6. Лужна фосфатаза > 120 од/л.

7. б2-макроглобулін < 1,8 г/л.

8. СРБ > 120 мг/л.

9. б1-антитрипсин < 2 г/л.

При позитивних чотирьох і більше ознаках є імовірним важкий перебіг ГБП. Апробація системи показала чутливість 71,4% і специфічність 83,3%.

Наші дослідження показали обмежену прогностичну цінність щодо важкості перебігу ГБП клінічних та лабораторних показників. Вагоме значення для прогнозування перебігу ГБП і розвитку ускладнень мають медіатори запальної відповіді, які найбільше корелюють з важкістю захворювання. Для раннього прогнозування важкого перебігу ГБП значимим є показник ТАП: він специфічний для підшлункової залози і виявляє високу чутливість та специфічність (понад 90%), а також мієлопероксидаза, ІЛ-8 і ліпаза. Для оцінки важливості тесту у прогнозуванні перебігу гострого панкреатиту введено коефіцієнти імовірності (КІ) (likelihood ratio – LR). Для невідкладного застосування найкращими є тести, коли КІпоз більше від 10 чи КІнег менше від 0,1. Їх обчислення підтвердило наші дослідження: ТАП (КІпоз=16,60, КІнег=0,08), ліпаза (КІпоз>71,4), МПО (КІпоз =15,30), ІЛ-8 (КІнег=0,08). Водночас, виявлено високу прогностичну цінність ІЛ-1Ра (КІпоз=10,20).

Виходячи з результатів дослідження, доцільною є ступенева діагностична програма при ГБП:

Основою лікування гострого панкреатиту є патогенетично обґрунтована консервативна терапія. Проте, однозначних методів терапії поки ще немає. Але при біліарній природі ГП є можливість усунути основний етіологічний чинник і таким чином спробувати перервати посилення ГП. Ця можливість полягає у декомпресії протокової системи підшлункової залози, що можна досягнути хірургічним втручанням або ендоскопічною папілосфінктеротомією. Однак, місце різних методів у лікуванні ГБП не визначено до кінця. З цією метою проведено аналіз результатів консервативного, хірургічного і ендоскопічного лікування при легкому і важкому перебігу ГБП.

Тільки консервативний метод лікування був застосований у 99 (43,6%) хворих, комплексний з лапаротомним хірургічним втручанням – у 86 (37,9%) і ендоскопічною папілотомією – у 42 (18,5%). Після ендоскопічної ПСТ, звичайно, проводили лапароскопічну холецистектомію у різні терміни. При консервативному лікуванні померло двоє (2,02%) хворих, після операцій – 5 (5,81%). Після ендоскопічних втручань не було летальності.

Лікування всіх хворих починали з комплексної консервативної терапії.

Протягом першого тижня з часу надходження оперовано 50 хворих, з них 34 (60,7%) – з легким перебігом ГБП (летальних наслідків не було), і 16 (53,3%) – з важким (троє (18,8%) хворих померло). На другому тижні від моменту шпиталізації оперовано 29 хворих, з них з легким перебігом панкреатиту 19 (33,9%) хворих (летальних наслідків не було), а з важким – 10 (33,3%) (летальність 20%). На третьому тижні оперовано 7 хворих, з легким перебігом – 3. Смертності не було при цьому.

Консервативно лікували 88 (51,76%) хворих із легким перебігом ГБП, із застосуванням лапаротомних операцій – 56 (32,94%), ендоскопічних втручань – 26 (15,3%). При консервативному лікуванні померла одна (1,14%) хвора на шосту добу перебування у стаціонарі. Після стандартних і ендоскопічних операцій не було летальності.

Консервативне лікування було ефективним у 87 пацієнтів, ускладнення виникли у 6 (6,82%). Адекватна терапія, залучаючи інфузійну, вже на 3-ю добу дозволила ліквідувати явища органної дисфункції. Тільки у 10 (11,36%) хворих зберігалися незначні явища дисфункції печінки.

Хірургічні втручання були спрямовані на декомпресію жовчовивідних шляхів (32 хворих) у поєднанні з холецистектомією або обмежувалися тільки холецистектомією (24) при відсутності напруження і поширення холедоха і прозорої жовчі у протоках. У 33 (58,93%) пацієнтів у холедосі не виявлено конкрементів, а його поширення визначено тільки у 25 (44,64%). Це вказує на можливість виконання у більшості цих хворих менш травматичних втручань. Післяопераційні ускладнення у вигляді пневмонії виникли у двох (3,6%) пацієнтів.

Після ендоскопічної ПСТ ускладнення у вигляді холангіту виникло в одної (3,85%) хворої. Після цього протягом 10 днів 20 хворим виконано лапароскопічну холецистектомію без ускладнень (четверо хворих перенесли холецистектомію раніше).

Аналіз клінічних ознак, а також лабораторних показників, дозволив визначити, що після ендоскопічної ПСТ вже на 3-ю добу зникає больовий синдром, нормалізуються основні біохімічні показники, зменшується рівень медіаторів запальної відповіді, з подальшою позитивною динамікою. При консервативному і хірургічному лікуванні динаміка показників майже тотожна, з вираженою позитивною картиною тільки в кінці першого тижня. Водночас, ще на 7-у добу після оперативного втручання зберігалася висока активність ліпази у сироватці крові і високий вміст прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-8 і ІЛ-1в.

Таким чином, ЕПСТ з наступною лапароскопічною холецистектомією є ефективним методом лікування набрякової форми ГБП. Водночас, аналіз ускладнень, динаміки основних лабораторних показників дозволив визначити, що ЕПСТ найкраще проводити протягом перших 72 годин після госпіталізації хворого. Проте, ця маніпуляція не може бути рутинною, а виконана за чітко усталеними показаннями. Треба зважати, що після ЕПСТ можливими є ранні ускладнення: зокрема прогресування панкреатиту, кровотечі, холангіт, гострий холецистит, перфорація дванадцятипалої кишки.

Вважаємо, що виконання ЕПСТ всім пацієнтам з ГБП є небажаним, а показання до неї слід визначати диференційовано. По можливості, слід зберегти замикаючу функцію сосочка - утриматися від папілосфінктеротомії. Умовою для цього є відсутність жовтяниці, ознак обтураційного панкреатиту за даними дуоденоскопії, холедохолітіазу і жовчної гіпертензії при УСГ.

Лапаротомні хірургічні втручання при легкому перебігу ГБП повинні бути, передовсім, спрямовані на ліквідацію біліарної гіпертензії і профілактику рецидивів. Зважаючи на результати наших обстежень, їх доцільно виконувати після відповідної консервативної терапії, не раніше четвертої доби. Перші три доби важливо використати для стабілізації стану хворого, ліквідації ознак органної дисфункції. Втручання на підшлунковій залозі недоцільні. Проте, з огляду на отримані результати, що у багатьох випадках конкрементів не виявлено у жовчовивідних шляхах, можна використати менш інвазійні втручання. Тому, доцільно було б виконувати лапароскопічну холецистектомію з інтраопераційною холангіографією.

При важкому перебігу ГБП тільки консервативне лікування застосовано в 11 (19,30%) хворих, хірургічні втручання – у 30 (52,63%), ендоскопічні операції – у 16 (28,07%). Високий відсоток ускладнень був після операцій на першому тижні. Найвищу летальність стверджено після операцій, яких проведено протягом першого і другого тижня.

Під час консервативного лікування помер один (9,1%) хворий, хірургічного – 5 (16,67%). Після ендоскопічних операцій не було летальності. У 12 хворих після ЕПСТ у різні терміни виконано лапароскопічну холецистектомію (75%) без випису зі стаціонару.

Ускладнення виникли у чотирьох (36,36%) пацієнтів при консервативній терапії, післяопераційні – у 15 (50,0%), при ендоскопічному лікуванні – у 3 (18,75%).

Усі лапаротомні втручання полягали у холецистектомії, декомпресії жовчовивідних шляхів, закритому дренуванні чепцевої сумки. Під час оперативних втручань ретельно видаляли запальний ексудат. Цей момент є дуже важливим, оскільки стало відомо, що асцитична рідина при гострому панкреатиті відіграє важливу роль у патогенезі пошкодження легень при важкому перебігу ГП через активування нуклеарного фактору кB (NF-кB), що збільшує рівень у легенях фактору некрозу пухлин б й інтерлейкіну 1в (Fujita M. et al., 2001). У двох випадках на третьому тижні захворювання виникла необхідність розкрити і дренувати парапанкреатичні абсцеси. Ми не проводили прямих втручань на підшлунковій залозі.

Важливо відзначити, що конкременти у жовчовивідних шляхах виявлено при операціях й ендоскопічних втручаннях лише у 50% хворих. Аналіз перебігу захворювання за основними лабораторними показниками виявив, що виконання ЕПСТ виявляє вже на 3-ю добу виражені позитивні зміни, а на 7-у добу - значну позитивну динаміку. Проте, ще на 7-му добу зберігався посилений синтез прозапальних цитокінів.

При консервативній терапії склалася подібна картина, але зміни проходили повільніше, а на сьому добу, крім того, ще зберігалася висока активність амілази.

Після хірургічного лікування на 3-ю добу падала тільки активність амілази і рівень трипсиноген-активуючого пептиду. Паралельно пройшло значне активування ліпази. Протягом семи діб не зменшувалися вияви прозапальної відповіді, зберігалася дуже високою активність ліпази.

Аналіз цих даних, дозволив визначити, що найкращий ефект при некротичній формі ГБП має ЕПСТ, яку, зважаючи на патогенетичні аспекти, доцільно і необхідно провести якнайшвидше (оптимально у перші 12-24 годин) після госпіталізації хворого. Невиправдана затримка з ЕПСТ може, в подальшому, утруднити ідентифікацію великого дуодентального сосочка при дуоденоскопії внаслідок збільшення набряку стінки дванадцятипалої кишки.

Лапароскопічну холецистектомію бажано виконати для профілактики рецидиву захворювання не раніше другого тижня, коли появляться відповідні передумови для виконання втручання.

Результати хірургічного лікування найкращі, якщо їх проводили не раніше другого тижня, оптимальніше - після двох тижнів від початку захворювання. Мета хірургічного втручання – видалення токсичних медіаторів, запального ексудату, гною та інфікованих тканин. Тканина підшлункової залози повинна бути збережена. При хірургічному лікуванні некротичного біліарного панкреатиту виконують холецистектомію, за показаннями доповнену втручаннями на магістральних жовчних протоках, а також некрсеквестректомію з широким розкриттям заочеревинних клітковинних просторів (при інфікованому панкреонекрозі). Проте, спосіб завершення операції залежить від повноти некректомії, величини некрозу заочеревинної клітковини, адекватності гемостазу. Найкращим вважаємо пролонгований лаваж чепцевої сумки і некротичних порожнин. Водночас, при неможливості повної некрсеквестректомії і нестабільному гемостазі можна широко тампонувати зони некрозу („Open packing”) з наступними етапними некректоміями.

У випадку формування абсцесів корисний ефект дають пункції під контролем УСГ або черезшкірне дренування. Тільки при їх неефективності потрібне хірургічне втручання. За результатами проведених досліджень, багаторічного досвіду клініки з лікування гострих панкреатитів різної етіології і важкості можна запропонувати алгоритм лікувальної тактики при ГБП: |

Гострий біліарний панкреатит

консервативна терапія прогнозування перебігу

легкий | важкий

ознаки біліарної гіпертензії | ЕРХПГ+ЕПСТ протягом 24 годин

так | ні

ЕРХПГ+ЕПСТ протягом 72 годин | продовження консервативної терапії

клінічна і лабораторна стабілізація | посилення патологічного процесу

лапароскопічна холецистектомія±

інтраопераційна

холангіографія | панкреонекроз | абсцеси,

псевдокісти

стерильний | інфікований | черезшкірні пункції, дренування

неефективність

операція

Тільки комплексна клінічно-лабораторна й інструментальна діагностика дають можливість виявити ознаки ураження підшлункової залози при жовчнокам’яній хворобі. Покращити результати лікування хворих можна при своєчасному комплексному застосуванні методів інтенсивної терапії, ендоскопічної або традиційної хірургії. Вибір методів лікування слід здійснювати диференційовано з огляду на механізми розвитку ГБП і особливості перебігу захворювання. Подальші перспективи розвитку хірургії ГБП пов’язані із ширшим застосуванням методів ендоскопічної діагностики і мініінвазійної хірургії.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке полягає у визначенні особливостей патогенезу, перебігу, прогнозування важкості, діагностики гострого біліарного панкреатиту. На цій підставі запропоновано діагностичні, прогностичні і лікувально-тактичні підходи.

1. У діагностиці гострого біліарного панкреатиту важливе значення має визначення концентрації білірубіну, активності АлАТ і лужної фосфатази, б2-макроглобуліну.

2. Системний неконтрольований синтез прозапальних цитокінів (ІЛ-1б, ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б) і мієлопероксидази, недостатність компенсаційної протизапальної відповіді (ІЛ-10, ІЛ-1Ра) відіграють провідну роль у посиленні ГБП і виникненні органних дисфункцій.

3. Прогнозування важкого перебігу ГБП ґрунтується на визначенні ліпази (чутливість – 71,4%, специфічність – 100%, КІпоз>71,4), ТАП (92,9% і 94,4%; КІпоз=16,60, КІнег=0,08), ІЛ-8 (92,9% і 88,9%, КІнег=0,08), МПО (85,7% і 94,4%, КІпоз=15,30), ІЛ-1Ра (КІпоз=10,20). Зростання СРБ >120 мг/л після 48-72 годин свідчить про розвиток панкреонекрозу.

4. Визначено показники для оцінки важкого перебігу ГБП: вік, кількість лейкоцитів у периферичній крові, концентрація білірубіну, б2-макроглобуліну, б1-антитрипсину, СРБ, активність ліпази, лужної фосфатази і АлАТ.

5. Запропоновано діагностичну програму при гострому біліарному панкреатиті для встановлення етіології захворювання, визначення важкості, прогнозування перебігу, динамічного контролю.

6. При важкому перебігу ГБП і явищах біліарної гіпертензії (УСГ, печінкові тести) є доцільним виконання лікувально-діагностичної ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатикографії і папілосфінктеротомії, а після клінічно-лабораторної стабілізації процесу – лапароскопічної холецистектомії.

7. При легкому перебігу ГБП хірургічне втручання слід проводити не раніше трьох днів після інтенсивної консервативної терапії. Перевагу треба віддавати лапароскопічній холецистектомії з інтраопераційною холангіографією за показаннями.

8. Ранні хірургічні втручання при некротичній формі ГБП