МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ГОРОДЕЦЬКИЙ Володимир Євгенович

УДК 616.12-008.46-085.225.2]-02:616.233-002

КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ВАРІАНТИ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ КАНДЕСАРТАНОМ У ХВОРИХ

НА ХРОНІЧНІ ОБСТРУКТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

Спеціальність 14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я.Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, Тернопільський державний медичний університет імені І.Я.Горбачевського МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини з клінічною імунологією та алергологією, професор кафедри.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Дейнега Володимир Григорович, Запорізька державна академія післядипломної освіти, кафедра терапії № 1, професор кафедри;

доктор медичних наук, професор Орловський Віктор Феліксович, Сумський державний університет, кафедра терапії медичного факультету, завідувач кафедри.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця (м.Київ) МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1.

Захист відбудеться „18_” жовтня 2006 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (м.Запоріжжя, пр.Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (м.Запоріжжя, пр.Маяковського, 26).

Автореферат розісланий „16 ” вересня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.А. Волошин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В Україні поширеність хвороб органів дихання в 2001 р. становила 2575,3 на 10000 населення, що в абсолютних числах складає близько 13,4 млн жителів, причому спостерігається щорічне зростання даного показника в середньому на 6-7 %. Питома вага хвороб органів дихання серед усіх вперше зареєстрованих захворювань в Україні становить 26,1 %. За прогнозами експертів, хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) до 2020 року будуть займати третє місце в структурі причин смертності. В Україні смертність від ХОЗЛ зростає з кожним роком, причому в 43 % летальних випадків ХОЗЛ визначені первинною причиною смерті [Норейко Б.В., 2001; Фещенко Ю.І., 2003].

Важливість проблеми також полягає в тому, що ХОЗЛ часто діагностують на пізніх стадіях, коли навіть найсучасніші методи лікування не здатні сповільнити прогресування захворювання, яке є причиною розвитку ускладнень, що ведуть до інвалідизації та високої смертності. Прояви серцевої недостатності (СН) часто виявляються серед осіб з даною патологією і спостерігаються приблизно у 65 % хворих [Swedberg I.C. et al., 2005].

Розвиток легеневого серця є чинником прогресування хвороби, характеризується недостатністю правих відділів серця з частими загостреннями, що потребують госпіталізації, тривалої терапії.

Структурно-функціональні зміни правого шлуночка (ПШ), які розвиваються у хворих на ХОЗЛ внаслідок тривалої легеневої гіпертензії, добре відомі та висвітлені в літературі [Oswald M. et al., 2001; Marangoni S. et al., 2002; MacNee W. et al., 2004]. Роль дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) у прогресуванні перебігу захворювання у хворих на ХОЗЛ часто недооцінюється, її клінічні ознаки маскуються симптомами, пов'язаними із бронхо-легеневою недостатністю. Водночас, між шлуночками серця існує тісна систолічна і діастолічна взаємодія [Stojnic B.B. et al., 2001; Weitzenblum E., 2003], і тому хронічне перевантаження ПШ тиском та об'ємом, що спостерігається при ХОЗЛ, не може не порушувати функції ЛШ і не спричиняти розвиток лівошлуночкової серцевої недостатності.

В останні роки була створена нова група лікарських препаратів – антагоністів (блокаторів) ангіотензинових рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) [Cohn J.N. et. al., 2001; Pitt B.G. et al., 2001], які виявились ефективними гіпо-тензивними препаратами, а також чинять позитивний вплив на процеси ремоделювання міокарда [Pfeffer M.A. et al., 2003]. Крім того, ці препарати не потенціюють ефекти брадикініну, субстанції Р та інших біологічно активних речовин, з якими пов’язують побічні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту [Лутай А.В. и др., 2001]. З огляду на це, перспективним є застосування препаратів даної групи у комплексному лікуванні хворих на ХОЗЛ [Бутуров И.В. и др., 2004].

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової наукової роботи кафедри шпитальної терапії №2 Тернопільського державного медичного університету імені. І.Я. Горбачевського ”Клініко-інструментальні та метаболічні (синдроми ендотоксемії та ендотоксикозу, процеси пероксидації ліпідів) зрушення, імунна реактивність при вторинному остеопорозі. Метаболічні порушення при хронічних обструктивних захворюваннях легень: методи ранньої діагностики і корекції”, номер державної реєстрації 0104U004523. Автору належать дослідження, проведені із хворими на хронічні обструктивні захворювання легень та серцевою недостатністю.

Мета роботи: На підставі аналізу стану внутрішньосерцевої гемодинаміки та визначення клініко-гемодинамічних варіантів серцевої недостатності оптимізувати лікування хворих на хронічні обструктивні захворювання легень шляхом вивчення впливу препарату з групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) – кандесартану на показники центральної гемодинаміки та клінічний перебіг захворювання.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:

1. Проаналізувати зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень і сформулювати клініко-гемодинамічні варіанти серцевої недостатності.

2. Визначити залежність змін внутрішньосерцевої гемодинаміки від варіантів клінічного перебігу хронічних обструктивних захворювань легень, його важкості та ступеня дихальної недостатності.

3. Визначити ранні предиктори формування серцевої недостатності у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень.

4. Провести моніторинг показників внутрішньосерцевої гемодинаміки та клінічних проявів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, що отримували стандартну терапію.

5. Оцінити клініко-гемодинамічну ефективність застосування антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) кандесартану в динамічному комплексному лікуванні хворих на хронічні обструктивні захворювання легень.

Об’єкт дослідження – внутрішньосерцева гемодинаміка при хронічних обструктивних захворюваннях легень, вплив кандесартану на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Предмет дослідження – розміри камер та товщини стінок серця, систолічна функція шлуночків серця, трансмітральний та транстрикуспідальний потоки, систолічний потік в легеневій артерії, міжшлуночкова взаємодія.

Методи дослідження. Аналіз анамнестичних даних і клінічне обстеження проводилось за розробленою картою спостереження хворого. Відібрані клінічні показники оцінювались в балах в залежності від вираженості їхніх змін згідно з рекомендаціями [Марчук Г.І., 1986; Савченко В.М., 1997]. Для виявлення особливостей клінічного перебігу захворювання, стану внутрішньосерцевої гемодинаміки та оцінки ефективності лікування використовували загальноклінічні та інструментальні методи обстеження (спірографія, доплерехокардіографія).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведеного комплексного обстеження з використанням багатофакторного аналізу вперше сформований клініко-гемодинамічний варіант серцевої недостатності при хронічних обструктивних захворюваннях легень, що полягає в діагностиці доплер-ехокардіографічних змін (розвиток діастолічної дисфункції лівого шлуночка) в поєднанні із клінічною симптоматикою хронічних обструктивних захворювань легень. Встановлено, що незалежним предиктором розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка є легенева гіпертензія; за допомогою багатофакторного аналізу статистично обгрунтовано, що за умов легеневої гіпертензії ймовірність розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка є високою в порівнянні з іншими чинниками. Вперше на підставі вивчення параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки продемонстровано їх залежність від клінічного перебігу хронічних обструктивних захворювань легень, його важкості і ступеня дихальної недостатності. Встановлено взаємозв’язки між ступенем дихальної недостатності та морфо-функціональними показниками міокарда. Вперше доведено доцільність та ефективність використання препарату з групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) – кандесартану, в комплексній терапії хворих на хронічні обструктивні захворювання легень з ознаками дисфункції лівого шлуночка. Показано перевагу запропонованого методу над стандартним лікуванням, яка полягає у суттєвому покращенні показників діастолічної функції міокарда лівого шлуночка та клінічного перебігу захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. В роботі проаналізовано основні закономірності процесів, які беруть участь у формуванні і прогресуванні змін, що відбуваються в серцево-судинній системі у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень з різними ступенями дихальної недостатності. На основі вивчення показників внутрішньосерцевої гемо-динаміки встановлено, що наявність легеневої гіпертензії (середній тиск в легеневій артерії більше 15 мм рт. ст.) є незалежним провісником розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Динамічне спостереження за показниками гемодинаміки і клінічними проявами дозволило обґрунтувати доцільність застосування та розробити критерії для призначення терапії антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) у даної групи хворих: наявність доплерехокардіографічних ознак діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка є показанням до призначення кандесартану у початковій дозі 4 мг/добу з наступним індивідуальним збільшенням до 32 мг/добу, оптимізувавши підбір дози у кожному конкретному випадку, під контролем АТ.

Результати дослідження впроваджені в педагогічний процес на кафедрах терапевтичного профілю Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського та в лікувальний процес терапевтичного відділення міської комунальної лікарні швидкої допомоги, пульмонологічного відділення обласної клінічної комунальної лікарні. Про це свідчать відповідні акти впровадження дисертаційної роботи.

Особистий внесок здобувача. Автор сформулював мету та завдання роботи, самостійно здійснив пошук літературних джерел та аналіз знайдених даних з цієї проблеми. Усі клінічні обстеження хворих на хронічні обструктивні захворювання легень і осіб контрольної групи, у тому числі опитування, огляд, аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних даних при обстеженні і лікуванні, розробка і заповнення формалізованих карт обстеження хворих, доплер-ехокардіографічне дослідження в усіх 118 обстежених хворих повністю виконані автором. Здобувач особисто дослідив зміни функціонального стану шлуночків, особливості міжшлуночкової взаємодії, оцінив ефективність кандесартану у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, створив бази даних, здійснив статистичну обробку матеріалу, написав всі розділи дисертації, спільно з науковим керівником сформулював висновки та практичні рекомендації з дисертаційної роботи. Підготував самостійно матеріал до опублікування у фахових виданнях. Впровадження висновків і практичних рекомендацій у практику проведено при особистій участі автора.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, включених у дисертацію, оприлюднені на: VI Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини” (Суми, 2002); VII Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених, (Тернопіль, 2003); Науково-практичній конференції “Новітні досягнення в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів” (Тернопіль, 2003); IX Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених, (Тернопіль, 2005).

Апробацію дисертації проведено на спільному засіданні кафедр шпитальної терапії №2 з курсом клінічної імунології, шпитальної терапії №1, терапії факультету післядипломної освіти, факультетської терапії з курсом фтизіатрії, пропедевтики внутрішніх хвороб з курсом клінічної фармакології, нормальної фізіології, загальної гігієни та екології, фармакології, поліклінічної справи та сімейної медицини, нормальної анатомії людини, патологічної анатомії людини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського 28 жовтня 2005 року.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 8 праць, з них 3 статті – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 праць без співавторів.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Робота викладена на 130 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 12 таблицями і 23 рисунками, складається зі вступу, 5 розділів, що включають огляд літератури, характеристику матеріалу та методів дослідження, результати роботи та їх обговорення; висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, який містить 202 джерела, з яких 63 написано кирилицею, 139 – латиною.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Обстежено 118 хворих на ХОЗЛ I-III стадії (за класифікацією, яка затверджена наказом МОЗ України № 499 від 28.10.03). Усім хворим з першого дня перебування в стаціонарі проводили стандартну терапію, передбачену медико-економічними стандартами лікування. Після доплерехокардіографічного обстеження на 15 добу перебування у стаціонарі хворих рандомізували на дві групи. Пацієнтам з першої групи (n=45), крім стандартної терапії (м-холінолітики, в2-агоністи, муколітики, метилксантин), призначали кандесартан („Кандесар” фірми Ranbaxy, Індія); добову дозу препарату протягом часу спостереження поступово збільшували від 4 до 32 мг, оптимізувавши підбір дози у кожному конкретному випадку, під контролем АТ. Друга група (n=45) отримувала стандартну терапію. Хворі з другої групи були виписані та продовжували лікування амбулаторно препаратами стандартної терапії, з першої групи – стандартною терапією та кандесартаном. У кожній групі були сформовані 2 підгрупи хворих залежно від наявності ДД ЛШ (А – наявна, Б – відсутня): 1-А (n=23), 1-Б (n=22), 2-А (n=19), 2-Б (n=26). Також оцінювали показники функції зовнішнього дихання. Обстеження проводили до та після 6-місячного лікування, в період ремісії ХОЗЛ. Статистичний аналіз результатів дослідження. Усі розрахунки здійснювали на персональному комп'ютері IBM PC/AT за допомогою електронних таблиць Excel 97 For Windows (MicroSoft, USA) і статистичної програми SPSS, v. 10.0 (США). Середні величини представлено як М±m. Порівняння між середніми величинами проводили за допомогою неспареного або спареного t-тестів. Результати вважали статистично достовірними при значеннях р<0,05.

Основні результати дослідження. За загальною клінічною характеристикою хворих встановлено, що вік пацієнтів коливався від 32 до 71 року, 71 % (n=64) склали чоловіки віком у середньому (54,011,61) року, а 29 % (n=26) – жінки віком у середньому (64,771,41) року. Середній вік хворих на ХОЗЛ становив (53,14±1,40) років. За тривалістю захворювання група розділена наступним чином: до 5 років – 17 хворих (19 %), 5-10 років – 26 хворих (29 %), понад 10 років – 47 хворих (52 %). Середня тривалість захворювання складала 12,21±2,44 роки. За ступенем дихальної недостатності досліджувана група включала 27 осіб з І ст. ДН (30 %), 53 особи з ІІ ст. ДН (59 %), 10 осіб з ІІІ ст. ДН (11 %). За ступенями тяжкості перебігу ХОЗЛ досліджувана група представлена таким чином: легкий – 30 хворих (33 %), помірний – 48 хворих (54 %), тяжкий – 12 хворих (13%). У всіх пацієнтів встановлено при спірографії вентиляційні порушення за обструктивним типом, різного ступеня. Середня величина показника ОФВ1 у досліджуваній групі становила (35,0±1,9) %, індекс Тіфно (ОФВ1/ЖЄЛ) – (46,0±0,7) %.

Загальні клінічні та спірографічні характеристики хворих наведено у табл. 1.

Таблиця 1

Клінічна та спірографічна характеристика хворих

Показник | Хворі на ХОЗЛ

(n= 90) | Контрольна група (n=30)

Вік, роки | 53,0±1,4 | 49,2±2,7

Чоловіки, абс / % | 64 / 71 | 23 / 76

Жінки, абс / % | 26 / 29 | 7 / 24

Курці, абс / % | 76 / 84 | 8 / 27*

ЧСС,1/ хв. | 89,3±2,1 | 79,2±2,9**

Систолічний АТ, мм рт. ст. | 115,4±1,8 | 118,1±2,7

Діастолічний АТ, мм рт. ст. | 70,1±0,5 | 71,4±1,3

Зміни на ЕКГ, абс / % *** | 52 / 58 | -

ОФВ1 (% від належного) | 35,2±1,9 | -

ОФВ1/ФЖЄЛ | 46,5 ±0,7 | -

Примітки:

* - р<0,001;

** - р< 0,01;

***-зміни на ЕКГ, що враховувалися, включали: відхилення електричної осі серця вправо, блокаду правої ніжки п. Гісса, ознаки гіпертрофії (дилятації) ПШ, P pulmonale, синдром S1S2S3, низький вольтаж ЕКГ.

Морфометричні показники лівих камер у обстежених хворих вкладалися в межі норми на відміну від правих, де спостерігалося помірне потовщення стінки та збільшення кінцево-діастолічного розміру (дилятація): достовірно більшими у них були розміри КДР ПШ та товщина стінки правого шлуночка (табл. 2).

Таблиця 2

Ехокардіографічні характеристики дослідженої групи хворих на ХОЗЛ

Показник | Хворі на ХОЗЛ

(n= 90) | Контрольна група

(n=30) | р

Морфометричні показники

КДР ЛШ, см | 4,72±0,05 | 4,50±0,07 | >0,05

КДР ПШ, см | 3,50±0,05 | 2,31±0,05 | <0,01

КДР ПШ/КДР ЛШ | 0,74±0,02 | 0,51±0,02 | <0,01

Стінка ПШ, см | 0,41±0,02 | 0,30±0,02 | <0,01

Функціональний стан лівого шлуночка

ФВ, % | 68,05 ± 1,32 | 65,22±1,61 | >0,05

Е, см/с | 63,0±1,7 | 72,2±0,2 | <0,01

А, см/с | 59,0±1,7 | 54,4±1,6 | <0,05

Е/А | 1,10±0,05 | 1,33±0,07 | <0,05

DecT, мс | 200,0±3,2 | 157±4,6 | <0,01

IVRT, мс | 95,0±1,6 | 85,0±2,2 | <0,01

Функціональний стан правого шлуночка

Е, см/с | 41,25±0,41 | 45,00±0,49 | <0,05

А, см/с | 43,88±0,23 | 36,56±1,01 | <0,05

Е/А | 0,94±0,06 | 1,35±0,04 | <0,05

Доплерографічний показник потоку в легеневій артерії

АссТ, мс | 90,0±1,6 | 123,1±2,6 | <0,01

Виявлено зміни показників діастолічного наповнення ЛШ: зменшення показників максимальних швидкостей раннього (Е) та зростання максимальних швидкостей пізнього (А), інверсією співвідношення Е/А від 1,33±0,07 до 1,10±0,05, (р<0,05). Також подовжився час DecT (157±4,6) до (200,0±3,2) мс, (р<0,01) та IVRT від (85,0±2,2) до (95,0±1,6) мс, (р<0,01). Було також виявлено зменшення показників АссТ, що вказує на зростання величини тиску в ЛА.

Систолічна функція лівого шлуночка була збереженою – фракція викиду становила в середньому (68,05±12,11) %.

Також виявлено зміни показників діастолічного наповнення правого шлуночка, які характеризувалися зменшенням співвідношення Е/А, що свідчило про діастолічну дисфункцію правого шлуночка за типом порушеного розслаблення. Хворі на ХОЗЛ, порівняно із контрольною групою, мали достовірно вищу частоту серцевих скорочень. Також достовірно більшими були у них розміри ПШ, менші значення співвідношення Е/А, подовжені DecT, IVRT та більші показники СТЛА (табл. 2). ДДЛШ виявлено у 42 (46%) хворих.

Встановлено позитивний взаємозв'язок між СТЛА та вираженістю ДДЛШ (табл. 3). За даними однофакторного аналізу вік та легенева гіпертензія достовірно корелювали із наявністю ДДЛШ: середній тиск був тим більший, чим меншим було співвідношення Е/А (r=0,37; p=0,003) (рис. 1) та чим довшим було значення DecT (r=0,29; p=0,03) (рис. 2).

Рис.1. Взаємозв’язок між співвідношенням Е/А трансмітрального потоку та часу прискорення систолічного потоку в легеневій артерії.

Багатофакторний аналіз показав, що лише легенева гіпертензія є незалежним провісником ДДЛШ (табл. 3).

Рис.2. Взаємозв’язок між співвідношенням DecT трансмітрального потоку та часу прискорення систолічного потоку в легеневій артерії.

Таблиця 3

Провісники діастолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень

Показник | Однофакторний аналіз | Багатофакторний аналіз

СШ (95 % ДI) | p | СШ (95 % ДI) | p

Вік | 3,85 (1,20-10,02) | 0,02 | - | - | Чоловіча стать | 1,18 (0,48-2,50) | 0,56 | - | -

Куріння | 0,95 (0,29-1,75) | 0,93 | - | -

ЕКГ-зміни | 1,21 (0,76-2,57) | 0,20 | - | - | ОФВ1 | 0,47 (0.27-1,02) | 0,07 | - | - | Легенева гіпертензія | 4,20 (2,34-15,02) | 0,009 | 3,32 (1,72-8,96) | 0,01 | КДР ПШ | 1,07 (0,98-1,12) | 0,08 | - | - |

Хворі із різними ступенями ДН не відрізнялись між собою суттєво за віком та тривалістю захворювання. Фракція викиду лівого шлуночка була достовірно нижчою при ДН ІІІ ступеня у порівнянні з хворими без її ознак. Збільшення ступеня ДН супроводжувалося зменшенням пікової швидкості Е-хвилі трансмітрального потоку з одночасним зростанням пікової швидкості пізнього діастолічного наповнення ЛШ та зменшенням коефіцієнту Е/А. Це свідчило про формування діастолічної дисфункції міокарда ЛШ (за типом порушеного розслаблення) із одночасним зниженням його скоротливості.

У хворих із легеневою гіпертензією спостерігався достовірно вищий ступінь дихальної недостатності.

Взаємозв’язок між ступенем ДН та структурно-функціональними параметрами серця у хворих на ХОЗЛ був представлений таким чином. Ступінь ДН при ХОЗЛ достовірно корелював із передньо-заднім розміром ЛП (r=0,54, p<0,01), товщиною міжшлуночкової перегородки ЛШ (r=0,52, p<0,01), величиною КДР ЛШ (r=0,52, p<0,01) та розміром стінки ЛШ (r=0,82, p<0,01).

Також ступінь дихальної недостатності достовірно корелював із показниками діастолічного наповнення ЛШ, зокрема, прямо із IVRT (r=0,46, p<0,05) та обернено із співвідношенням Е/А (r= - 0,32, p<0,05) (рис. 1).

Слід зазначити, що при І-ІІ ступені ДН показники діастолічного наповнення ЛШ (зокрема, IVRT та співвідношення Е/А) змінювалися в бік формування діастолічної дисфункції за типом порушеного розслаблення. При ІІІ ступені ДН спостерігалася тенденція до псевдонормалізації діастолічного наповнення ЛШ.

Достовірні прямі взаємозв’язки спостерігалися також між ступенем дихальної недостатності та КДР ПШ (r=0,39, p<0,05), товщиною його стінки (r=0,58, p<0,01), піковою швидкістю Е-хвилі наповнення ПШ (r=0,48, p<0,01) та часом сповільнення (DT) Е-хвилі транстрикуспідального потоку (r=0,39, p<0,05).

Групи хворих залежно від наявності ДД ЛШ та вживання кандесартану не відрізнялися між собою суттєво за частотою основних клінічних симптомів на момент рандомізації, в динаміці вивчали зміни клінічних проявів.

У групі хворих без ДД ЛШ через 6 місяців спостереження впливу кандесартану на вираженість клінічної симптоматики не виявлено. У цій групі, згідно з доплерехокардіографічними даними, лише у одного хворого спостерігалося формування ДДЛШ за типом ПР, у решти осіб – утримувалися нормальні показники діастолічної функції міокарда. Також у групі хворих із нормальними вихідними показниками діастолічної функції ЛШ, які приймали стандартну терапію (n=26), від моменту залучення в дослідження протягом періоду 6-місячного спостереження не відзначалося суттєвої динаміки клінічних показників. У більшості хворих з даної групи (77 %) утримувалися нормальні показники діастолічного наповнення ЛШ.

У хворих з вихідною ДД ЛШ за типом ПР, що знаходились на стандартній терапії (n=19), не констатували достовірного зменшення вираженості кашлю, задишки та суттєвої динаміки інших клінічних показників. За даними доплерехокардіографії, лише у 3-х хворих цієї групи показники діастолічного наповнення нормалізувались до моменту повторного спостереження, у решти – утримувалися ознаки ДД ЛШ. У хворих з вихідною ДД ЛШ за типом ПР, що отримували в комплексній терапії кандесартан (n=23), спостерігалося достовірне зменшення вираженості задишки від (2,43±0,20) до (2,09±0,23) бала (р<0,05). Це супроводжувалося нормалізацією показників діастолічної функції міокарда у 12 (52 %) пацієнтів з цієї групи.

Крім того, через 6 місяців спостереження вираженість задишки в балах у групі хворих із ДД ЛШ, що отримували кандесартан (n=23), була суттєво меншою, ніж у групі, що отримувала лише стандартну терапію (n=19) (1,93±0,14) порівняно з (2,37±0,15), (р<0,05).

Вираженість задишки в балах на момент повторного обстеження у групі хворих, що отримували кандесартан (n=45), була достовірно меншою, ніж вихідний показник у загальній групі хворих (n=90) (2,05±0,12) порівняно з (2,43±0,12), (р<0,05).

При порівнянні вираженості задишки в балах на момент повторного обстеження у групі хворих з ДД ЛШ, що використовували кандесартан (n=23), із вихідними показниками у загальній групі (n=90) також виявлено достовірну різницю (1,93±014) порівняно з (2,43±0,12), (р<0,05).

Динаміка показників внутрішньосерцевої гемодинаміки у включених у дослідження хворих на ХОЗЛ суттєво залежала від факту включення кандесартану.

Приймання кандесартану супроводжувалося достовірним покращенням показників діастолічної функції міокарда ЛШ, зокрема, зростанням пікової швидкості Е-хвилі від (61,23±2,69) до (69,08±2,15) см/с, (р<0,05), зменшенням пікової швидкості А-хвилі від (59,26±2,09) до (53,41±2,25) см/с, (р<0,05), збільшенням співвідношення Е/А від 1,02±0,06 до 1,33±0,08, (р<0,01), зменшенням DecT від (197,43±5,13) до (172,07±5,72) мс, (р<0,01) та зменшенням IVRT від (90,18±2,68) до (86,09±2,13) мс, (р<0,05). Величина АссТ систолічного потоку в легеневій артерії зросла від (87,21±2,55) мс до (99,41±2,84) мс (р<0,01). Виявлена нами позитивна динаміка показників діастолічної функції міокарда ЛШ та тиску в легеневій артерії при застосуванні кандесартану у комплексній терапії хворих на ХОЗЛ може слугувати критерієм ефективності терапії даного препарату.

Разом з тим не спостерігалося суттєвої динаміки спірографічних показників, а також показників транстрикуспідального потоку. Таким чином, нами констатована позитивна динаміка показників діастолічної функції міокарда та середнього тиску в легеневій артерії при застосуванні антагоніста рецептроів ангіотензину ІІ (типу АТ1) кандесартану у комплексній терапії ХОЗЛ. У контрольній групі при повторних обстеженнях не зареєстровано суттєвої динаміки доплерехокардіографічних та спірометричних показників.

Серед 42 хворих, у яких при початковому обстеженні виявлено діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, 23 отримували кандесартан поряд із стандартною терапією, а 19 – лише стандартну терапію (р=0,36). У 12 хворих із порушеним розслабленням ЛШ настала нормалізація трансмітрального потоку; погіршення (поява профілю трансмітрального потоку за типом порушеного розслаблення при вихідних нормальних показниках) спостерігалось у 1 хворого.

Інакше виглядали зміни типів трансмітрального потоку без лікування кандесартаном. Лише у 3 хворих із порушеним розслабленням ЛШ відбувалася нормалізація трансмітрального потоку, в той час як погіршення (поява профілю трансмітрального потоку за типом порушеного розслаблення при вихідних нормальних показниках) спостерігалось у 6 хворих.

Таким чином, при використанні кандесартану суттєво частіше (р=0,02), ніж при застосуванні лише стандартної терапії, констатували перехід із порушеного розслаблення в нормальний потік (позитивна динаміка). Одночасно слід відмітити, що нами встановлена тенденція до більшої частоти негативної динаміки профілю трансмітрального потоку у групі, що не приймала кандесартану (р=0,07).

ВИСНОВКИ

1. В дисертації наведено теоретичне узагальнення особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки, а також передумов і результатів застосування препарату з групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ – кандесартану, в комплексному лікуванні хворих на хронічні обструктивні захворювання легень та вплив препарату на клінічний перебіг даного захворювання та показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та доведено можливість підвищення ефективності лікування з використанням кандесартану.

2. Встановлено, що у 42 % хворих на хронічні обструктивні захвоювання легень спостерігається клініко-гемодинамічний варіант серцевої недостатності, що характеризується діастолічною дисфункцією лівого шлуночка за типом порушеного розслаблення, яка проявляється інверсією співвідношення Е/А з 1,33±0,07 до 1,10±0,05, (р<0,05), достовірним подовженням часу ізоволюметричного розслаблення від (85,0±2,2) до (95,0±1,6) мс, (р<0,01) та часу сповільнення ранньодіастолічного наповнення від (157±4,6) до (200,0±3,2) мс, (р<0,01).

3. Незалежним провісником діастолічної дисфункції лівого шлуночка, за даними багатофакторного аналізу, є легенева гіпертензія (СШ 3,32, 95 % ДІ (1,72-8,06)) наявність якої супроводжується більш вираженими клінічними проявами дихальної недостатності ( р<0,05).

4. Доведено, що стан внутрішньосерцевої гемодинаміки при хронічних обструктивних захворюваннях легень корелює із ступенем дихальної недостатності. Зокрема, достовірні взаємозв’язки виявлено між ступенем дихальної недостатності і співвідношенням Е/А трансмітрального потоку (r=-0,32, р<0,05), часом ізоволюметричного розслаблення (r=0,46, р<0,05), кінцево-діастолічним розміром лівого шлуночка (r=0,52, р<0,01), кінцево-діастолічним розміром правого шлуночка (r=0,39, р<0,05).

5. Використання стандартної терапії без кандесартану суттєво не впливає (р?0,05) на діастолічне наповнення лівого та правого шлуночка.

6. Встановлено, що включення кандесартану до комплексного лікування ХОЗЛ супроводжується більш вираженим, порівняно із стандартною терапією, регресом клінічної симптоматики, зокрема, зменшенням вираженості задишки в балах від (2,43±0,20) до (1,93±0,14), (р<0,05).

7. Доведено, що застосування в комплексній терапії хворих на ХОЗЛ кандесартану приводить до достовірних позитивних змін за показниками діастолічного наповнення ЛШ: зокрема, пікової швидкості Е-хвилі від (61,23±2,69) до (69,08±2,15) см/с, (р<0,05), пікової швидкості А-хвилі від (59,26±2,41) до (53,41±2,25) см/с, (р<0,05), співвідношення Е/А від 1,02±0,06 до 1,33±0,08, (р<0,01), DecT від (197,43±5,13) до (172,07±5,72) мс, (р<0,01) та IVRT від (90,18±2,68) до (86,09±2,13) мс, (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підтвердження наявності дисфункції міокарда ЛШ, як однієї з можливих причин задишки, усім хворим на ХОЗЛ слід проводити доплерехокардіографічне дослідження.

2. Доплерехокардіографічне дослідження у хворих на ХОЗЛ повинно включати оцінку тиску в ЛА та показників наповнення лівого шлуночка.

3. Усім хворим на хронічні обструктивні захворювання легень при наявності легеневої гіпертензії та ознак діастолічної дисфункції лівого шлуночка показана терапія кандесартаном у початковій дозі 4 мг/д з поступовим збільшенням до максимально переносимої дози, під контролем АТ, не менше 6 місяців.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Городецький В.Є. Ефективність кандесартану для корекції гемодинамічних порушень у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень // Вісник наукових досліджень. – 2005. – № 3 – С.57–59.

2. Городецький В.Є. Стан серцевої гемодинаміки при різних ступенях дихальної недостатності у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. – 2005. – № 2. – С.155–159.

3. Городецький В.Є. Функціональний стан лівого шлуночка серця у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень // Український кардіологічний журнал. – 2005. – № 4. – С.73–76.

4. Сміян С.І., Городецький В.Є., Коморовський Р.Р. Оцінка стану центральної гемодинаміки у хворих на хронічний обструктивний бронхіт залежно від ступеня дихальної недостатності // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2003. – №1. – С.52–55. (Здобувач самостійно виконав обстеження хворих, провів статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію результатів, сформулював висновки, С.І. Сміян належить концепція дослідження, загальне редагування статті, Р.Р. Коморовському – огляд літератури з питань методів дослідження правого шлуночка).

5. Городецький В.Є, Коморовський Р.Р, Задорожня Н.І. Стан центральної гемодинаміки у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, залежно від ступеня обструктивного синдрому //Збірник тез VI Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – С.14. (Здобувач самостійно виконав обстеження хворих, провів статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію результатів, сформулював висновки, іншим авторам належить збір літературних даних).

6. Городецький В.Є. Кореляційні зв'язки між морфо-функціональними показниками міокарда та вираженістю ДН у хворих на ХОЗЛ // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції "Актуальні питання теоретичної та практичної медицини". – Суми, 2002. – С.64.

7. Городецький В.Є. Клініко-ехокардіографічні паралелі при різних ступенях ДН у хворих на ХОЗЛ // Збірник тез VII Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С.11.

8. Городецький В.Є. Порушення функції лівого шлуночка у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень // Збірник тез IХ Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С.9.

АНОТАЦІЯ

Городецький В.Є. Клініко-гемодинамічні варіанти серцевої недостатності та її корекція кандесартаном у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02-внутрішні хвороби. – Запорізький державний медичний університет, МОЗ України, Запоріжжя, 2006.

Обстежено 118 хворих на ХОЗЛ. Усім хворим провели загальноклінічне, а також електрокардіографічне, спірометричне, доплерехокардіографічне обстеження. У 42 (46 %) хворих виявлено діастолічну дисфункцію лівого шлуночка. Встановлено позитивний взаємозв'язок між середнім тиском в легеневій артерії та вираженістю діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Легенева гіпертензія, за даним багатофакторного аналізу, виявилась незалежним провісником діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Також ступінь дихальної недостатності достовірно корелював із показниками діастолічного наповнення ЛШ, зокрема, прямо із IVRT та обернено із співвідношенням Е/А. Приймання кандесартану супроводжувалося достовірним покращенням показників діастолічної функції міокарда ЛШ, суттєво зменшувалася вираженість задишки, суттєво частіше, ніж при прийманні лише cтандартної терапії, спостерігався перехід із порушеного розслаблення в нормальний трансмітральний потік. В той же час, мала місце тенденція до більшої частоти негативної динаміки профілю трансмітрального потоку у групі, що не приймала кандесартану.

Ключові слова: серцева недостатність, внутрішньо-серцева гемодинаміка, хронічні обструктивні захворювання легень, кандесартан.

АННОТАЦИЯ

Городецкий В.Е. Клинико-гемодинамические варианты сердечной недостаточности и ее коррекция кандесартаном у больных хроническими обструктивными болезнями легких. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Запорожский государственный медицинский университет МЗ Украины, Запорожье, 2006.

Цель данной работы – оптимизировать лечение больных хроническими обструктивными болезнями легких с сердечной недостаточностью с помощью антагониста рецепторов ангиотензина II кандесартана, на основании анализа клинического течения и состояния внутрисердечной гемодинамики.

Обследовано 118 больных ХОБЛ I-III стадии (по классификации, утвержденной приказом МЗ Украины № 499 от 28.10.2003). Всем больным с первого дня пребывания в стационаре проводили стандартную терапию, предусмотренную медико-економическими стандартами лечения. После доплерэхокардиографического обследования на 15 день пребывания в стационаре больных рандомизировали на две группы. Пациентам с первой группы (n=45) кроме стандартной терапии (м-холинолитики, в2-агонисты, муколитики, метилксантин) назначали кандесартан („Кандесар” фирма Ranbaxy, Индия); суточную дозу препарата на протяжении времени наблюдения постепенно увеличивали от 4 до максимально переносимой под контролем АТ. Вторая группа (n=45) получала стандартную терапию. Больные со второй группы были выписаны и продолжали лечение амбулаторно препаратами стандартной терапии, с первой – стандартной терапией и кандесартаном. В каждой группе были сформированы 2 подгруппы больных в зависимости от наличия ДД ЛЖ (А – присутствует, Б – отсутствует): 1-А (n=23), 1-Б (n=22), 2-А (n=19), 2-Б (n=26). Также оценивали показатели функции внешнего дыхания. Обследование проводили до и после 6-месячного наблюдения, в период ремиссии ХОБЛ.

Выявлено изменения показателей диастолического наполнения ЛЖ: уменьшение показателей максимальных скоростей раннего (Е) и увеличение максимальных скоростей позднего (А). Также меньшими были значения соотношения максимальных скоростей диастолического наполнения ЛЖ – Е/А, удлиненное время DecT и IVRT. Было также выявлено уменьшение показателей АссТ, что свидетельствует о нарастании давления в ЛА.

Систолическая функция ЛЖ была сохранена – фракция выброса составляла в среднем (68,05±12,11) %.

Также выявлено изменения показателей диастолического наполнения ПЖ, которые характеризовались уменьшением соотношения Е/А, что свидетельствует о диастолической дисфункции ПЖ, по типу нарушенного расслабления. Больные ХОБЛ, сравнительно с контрольной группой, имели достоверно высшую частоту сердечных сокращений. Также достоверно большими у них были размеры ПЖ, меньшими значения соотношения Е/А, удлиненный DecT и IVRT и большие показатели СДЛА. ДД ЛЖ выявлено у 42 (46%) больных.

Установлена положительная взаимосвязь между СДЛА и выраженностью ДД ЛЖ. За данными однофакторного анализа, возраст и легочная гипертензия достоверно корегировали с наличием ДД ЛЖ: среднее давление было тем выше, чем меньше соотношение Е/А (r=0,37; p=0,003) и больше значение DecT (r=0,29;p=0,03).

Многофакторный анализ показал, что только легочная гипертензия является независимым предиктором развития ДД ЛЖ (СШ 3,32, 95 % ДИ (1,72-8,96)).

Хотя группы больных в зависимости от наличия ДД ЛЖ и приема кандесартана не различались существенно между собой по частоте основных клинических симптомов на момент рандомизации, изменения клинических проявлений течения заболевания зависели от приема кандесартана.

Так, у больных без ДД ЛЖ, которые принимали кандесартан (n=22), через 6 месяцев наблюдения не выявлено достоверного уменьшения выраженности одышки и других клинических показателей в динамике. В этой группе, согласно эхокардиографическим данным, только у одного больного наблюдалось формирование ДД ЛЖ по типу нарушенного расслабления, у остальных – удерживались нормальные показатели диастолической функции миокарда.

В то же время, в группе больных с нормальными исходными показателями диастолической функции ЛЖ, которые принимали стандартную терапию (n=26), от момента включения в исследование на протяжении 6-месячного наблюдения не наблюдалось существенной динамики клинических показателей. У большинства больных данной группы (77 %) удерживались нормальные показатели диастолического наполнения ЛЖ.

У больных с выходной ДД ЛЖ по типу нарушенного расслабления, которые принимали стандартную терапию (n=19), не наблюдалось достоверного уменьшения выраженности клинических показателей. По данным доплерэхокардиографии, только у 3-х больных этой группы показатели диастолического наполнения нормализовались к моменту повторного обследования, у остальных – удерживались признаки ДД ЛЖ.

В больных с выходной ДД ЛЖ по типу нарушенного расслабления, которые получали стандартную терапию вместе с кандесартаном (n=23), наблюдалось достоверное уменьшение выраженности одышки от (2,43±0,20) к (2,09±0,23) балла (р<0,05). Это сопровождалось нормализацией показателей диастолической функции миокарда у 12 (52 %) пациентов этой группы.

Кроме этого, через 6 месяцев наблюдения выраженность одышки в баллах в группе больных с ДД ЛЖ, которые получали терапию кандесартаном (n=23), была существенно меньшей, чем в группе, которая получала только стандартную терапию (n=19), (1,93±0,14) сравнительно с (2,37±0,15), (р<0,05).

Выраженность одышки в баллах на момент повторного обследования группы больных, которая принимала кандесартан (n=45), была достоверно меньшей, чем исходный показатель в общей группе больных (n=90) (2,05±0,12) сравнительно с (2,47±0,13), (р<0,05).

Прием кандесартана сопровождался достоверным улучшением показателей диастоличной функции миокарда ЛШ, существенно уменьшалась выраженность одышки, существенно чаще, чем при принятии лишь стандартной терапии, наблюдался переход из нарушенного расслабления в нормальный поток. В то же время, имела место тенденция к большей частоте негативной динамики профиля трансмитрального потока в группе, которая не принимала кандесартан.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, внутрисердечная гемодинамика, хронические обструктивные болезни легких, кандесартан.

ANNOTATION

Horodetskyy V.Ye. Clinical аnd haemodynamic variants of heart failure end its correction with candesartan in patients with chronic obstructive pylmonary dizease. - Manuscript.

Thesis for receiving the candidate of medical sciences degree, speciality 14.01.03 – internal diseases. – Zaporozhye medical university, Zhaporozhye, 2006.

118 patients with chronic obstructive pulmonary disease have been assessed clinically, as well as by means of electrocardiography, spirometry and echocardiography. Forty-two (46%) of patients appeared to have left ventricular (LV) diastolic dysfunction. Positive correlations were found between pulmonary artery mean arterial pressure and the degree of left ventricular diastolic dysfunction. According to multivariable analysis, pulmonary hypertension appeared to be an independent predictor of left ventricular diastolic dysfunction. The degree of respiratory failure correlated positively with LV filling indices: positively with IVRT and negatively with E/A ratio. The use of Candesar was associated with significant improvement of LV filling indices, decrease in dyspnea severity. Transformation of LV impaired relaxation into normal pattern was more frequently observed in Candesar group. A tendency towards aggravation of LV filling disturbances was seen in a group taking standard therapy only.

Key words: heart failure, imtracardiac haemodynamics, chronic obstructive pylmonary dizease, candesartan.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ – артеріальний тиск

АРА ІІ – антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

ДД – діастолічна дисфункція

ДІ – довірчий інтервал

ДН – дихальна недостатність

КДР – кінцево-діастолічний розмір

КСР – кінцево-систолічний розмір

ЛП – ліве передсердя

ЛШ– лівий шлуночок

ЛА – легенева артерія

ЛГ – легенева гіпертензія

ПШ – правий шлуночок

ПР