АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології АМН України

ІСПІР’ЯН МИХАЙЛО БОРИСОВИЧ

УДК: 616.517+616.34-002:612.017.1:616-092+616-08:615

ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ВЗАЄМОДІЇ І КОМПЛЕКСНА КОРИГУЮЧА ТЕРАПІЯ СИСТЕМИ ІМУНІТЕТУ ТА МІКРОБІОЦЕНОЗУ КИШЕЧНИКА У ХВОРИХ НА ПСОРІАЗ

14.01.20 –шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків –2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Притуло Ольга Олександрівна,

Кримський державний медичний університет

ім. С.І.Георгієвського МОЗ України,

завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Болотна Людмила Анатоліївна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України,

професор кафедри дерматовенерології

доктор медичних наук, професор

Радіонов Володимир Григорович,

Луганський державний медичний університет

МОЗ України,

професор кафедри акушерства, гінекології та

дерматовенерології медичного факультету

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.акад.О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра шкірних і венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу, м. Київ

Захист відбудеться “15” листопада 2006 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул.Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул.Чернишевського,7/9.

Автореферат розісланий “13” жовтня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради

доктор медичних наук Бондаренко Г.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Псоріаз займає одне з провідних місць у структурі найбільш поширених дерматозів, характеризується високою захворюваністю, яка серед населення різних країн світу складає від 1,5 до 3% і має тенденцію до зростання (Глухенький Б.Т., 1998; Скрипкин Ю.К. та співавт., 2003; Barker J.N., 2001). На сучасному етапі псоріаз виникає у осіб молодого віку, має хронічний рецидивуючий перебіг з частими загостреннями, резистентними до традиційних методів лікування, з тривалою втратою працездатності, розвитком важких інвалідизуючих форм і зниженням якості життя. Тому подальше вивчення патогенетичних механізмів псоріазу з подальшою розробкою ефективних методів терапії є важливим медико-соціальним і економічним завданням (Болотная Л.А., Решетняк Е.В., 2002; Андрашко Ю.В., 2003; Буянова О.В., Аль-Рамлави Х.Д., 2005).

Природа цього захворювання до кінця не з'ясована. До базових патогенетичних чинників псоріазу відносять імунологічні порушення з первинним залученням в процес системи Т-лімфоцитів (Коляденко В.Г., Чернышов П.В., 2000; Christopher E.M., 2001). Безперечною складовою частиною розвитку дерматозу є аутоімунні процеси. Наявність органоспецифічнких комплексів антиген-антитіло призводить до запуску каскаду аутоагресивних реакцій з вивільненням ряду медіаторів запалення та інших біологічно активних речовин, що зумовлюють патоморфологічні зміни і клінічний перебіг захворювання. Слід підкреслити, що для псоріазу характерна варіабельність розвитку імунопатологічних змін. Що і спонукає дослідників до пошуку інтегральних механізмів імунної дисфункції на міжсистемному рівні (Левин М.М. та співавт., 1995; Коляденко Е.В., 2004; Беляев Г.М., Огурцова А.Н., 2005). Наукова доктрина комплексного вивчення імунологічної реактивності організму людини дозволила встановити наявність тісного функціонального взаємозв'язку між системою імунітету і станом мікробіоценозу кишечника. Бактерійні модуліни нормальної кишкової мікрофлори стимулюють лімфоїдний апарат, синтез імуноглобулінів, інтерферонів, цитокінів, збільшують кількість комплемента, підвищують активність лізоциму, сприяють зменшенню проникності тканинних і судинних бар'єрів для токсичних продуктів патогенних мікроорганізмів, стимулюють макрофагально-гістиоцитарну систему (Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И., 2003; Парфенов И.А., 2003). Разом з цим інтегральні механізми впливу зміненого мікробіотопу кишечника на формування імунного дисбалансу у хворих на псоріаз залишаються маловивченими. Невиясненими залишаються взаємозв'язок клінічного перебігу дерматозу із ступенем дисбактеріозу кишечника та асоційованість останнього з показниками неспецифічної резистентності, аутоімунітету і гуморального антиендотоксинового імунітету.

Не дивлячись на численність запропонованих методів лікування хворих на псоріаз, вони часто не враховують мультифакторіальність захворювання, мають недостатню ефективність, викликають небажані побічні реакції і ускладнення (Романенко В.Н., Баринова М.Э., 2001; Кутасевич Я.Ф., Олейник И.А., 2005; Drew G.S., 2000). Сукупність приведених фактів дозволяє вважати, що проведення досліджень з вищезгаданих напрямів дозволить розширити уявлення про патогенез захворювання і розробити ефективний метод комплексної корекції виявлених порушень у хворих на псоріаз.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до напряму наукових досліджень кафедри шкірних і венеричних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України і є фрагментом комплексної теми науково-дослідної роботи “Розробка і впровадження принципово нових методів діагностики, лікування і профілактики деяких шкірних і венеричних хвороб” , номер держ. реєстрації 0100U003141. Дисертант виконував розділ “Нові патогенетично обгрунтовані підходи до обстеження і лікування хворих на псоріаз”.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на псоріаз шляхом розробки патогенетично обгрунтованого методу терапії на основі аналізу взаємозв'язку порушень мікробіоценозу кишечнику та системи імунітету.

Задачі дослідження.

1. Вивчити частоту, характер і ступінь порушень мікробіоценозу товстого кишечнику у хворих на псоріаз.

2. Визначити рівні антитіл до ендотоксину кишкової палички, до одно-і двониткової ДНК у хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечнику.

3. Оцінити стан показників імунної системи і неспецифічної резистентності залежно від ступеня порушень мікробіоценозу кишечника у хворих на псоріаз.

4. Виявити кореляційні взаємозв'язки між показниками імунітету, мікробіоценозу кишечника і клінічними ознаками тяжкості перебігу псоріазу.

5. Розробити комплексний метод диференційованої корекції, залежно від ступеня вираженості порушень мікробіоценозу кишечника і системи імунітету у хворих на псоріаз.

6. Порівняти ефективність запропонованого методу лікування і загальноприйнятої терапії за даними клініко-лабораторних показників, термінів лікування, тривалості ремісій і частоти рецидивів.

Об'єкт дослідження. Хворі на псоріаз.

Предмет дослідження. Особливості клінічного перебігу; показники імунітету і мікробіоценозу кишечника ; результати лікування.

Методи дослідження:

1. Клінічні: аналіз скарг і анамнезу, встановлення діагнозу, визначення ступеня тяжкості захворювання, контроль ефективності лікування.

2. Бактеріологічні: вивчення видового складу і рівня, популяції мікрофлори порожнини товстого кишечника .

3. Імунологічні: оцінка імунного статусу хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечника .

4. Статистичні: оцінка достовірності і виявлення кореляційних взаємозв'язків між одержаними даними.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі вперше приведено нові дані про інтегральні механізми патогенетичної взаємодії мікробіоценозу кишечника і системи імунітету у хворих на псоріаз. Вперше доведено, що загострення псоріазу супроводжується порушенням видового складу і рівня популяції мікрофлори порожнини товстого кишечника за рахунок дефіциту аутохтонних облігатних бактерій (біфідобактерій, лактобактерій і ентерококів), збільшення рівня популяції факультативних умовнопатогенних мікроорганізмів (бактероїдів, превотел, пептококів, клостридій, ентеробактерій, стафілококів і дріжджоподібних грибів роду Candida), а також контамінації порожнини товстого кишечника, патогенними (гемолітичними і ентеропатогенними) ешеріхіями і умовнопатогенними ентеробактеріями (цитробактером, ентеробактером, гафніями і сераціями).

У крові хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечника виявлена наявність дисімуноглобулінемії, підвищення рівнів аутоантитіл IgM і IgG до одно- і двониткової ДНК, дисфункції опсоно-фагоцитарного механізму. Вперше вивчено особливості антиендотоксинового імунітету при псоріазі. Встановлено, що у хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечника має місце підвищення рівня антиендотоксинових антитіл класів IgA, M, G. Між ступенем дисбактеріозу і вираженістю змін показників системи імунітету, а також ступенем тяжкості перебігу псоріазу встановлена пряма кореляційна залежність.

Вперше вивчено динаміку клініко-лабораторних показників в процесі комплексного лікування хворих на псоріаз з використанням ультрасорбу, біоспорину і циклоферону. Запропонований метод лікування істотно підвищує ефективність терапії шляхом корекції показників мікробіоценозу кишечника та системи імунітету.

Практична значущість одержаних результатів. Запропонований комплекс методів обстеження є високоефективним і дає можливість одержати об'єктивну характеристику показників мікробіоценозу кишечника та системи імунітету у хворих на псоріаз.

Вперше проведено комплексний аналіз стану показників імунітету і мікробіоценозу кишечника , вивчені показники можуть бути критеріями оцінки ступеня тяжкості перебігу дерматозу, ефективності терапії, що проводиться, і прогнозу результату захворювання.

На основі проведених досліджень розроблений комплексний метод терапії хворих на псоріаз, що передбачає призначення ультрасорбу, біоспорину і циклоферону на тлі традиційної терапії. Метод сприяє нормалізації клініко-лабораторних показників, скороченню термінів стаціонарного лікування, зменшує кількість рецидивів та їх тривалість, що дозволяє рекомендувати дану схему терапії для широкого застосування в дерматологічній практиці.

Практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику дерматологічних відділень Кримського республіканського шкірно-венерологічного диспансеру (м. Сімферополь), Луганського обласного шкірно-венерологічного диспансеру в практику дерматологічних відділень міських шкірно-венерологічних диспансерів м.Ялта, м.Севастополь. Основні положення дисертації включені в навчальні плани курсантів ФПО кафедри шкірних і венеричних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом складена і виконана програма дослідження, обгрунтована мета і задачі роботи. Проведений аналіз літературних даних. Проведене комплексне обстеження і лікування 145 хворих на псоріаз, всі лабораторні дослідження виконані з особистою участю дисертанта. Самостійно інтерпретовані і викладені у відповідних розділах дані досліджень, зроблене узагальнення результатів, сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на: III міжнародній конференції “Медицина-здоровья XXI века” (м. Дніпропетровськ, 2002); IX Конгресі всесвітньої федерації українських лікарських товариств (м. Луганськ, 2002); науково-практичній конференції “Токсикодермии и аллергические заболевания кожи” (м. Київ, 2002); науково-практичній конференції, присвяченій дню стоматологічного факультету Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (м. Сімферополь, 2003); науково-практичній конференції “Актуальные проблемы дерматологии и венерологии” (м. Одеса, 2003); науково-практичнійї конференції, присвяченій 85-річчю обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру м. Харкова (м. Харків, 2004); науково-практичній конференції “Актуальные проблемы дерматовенерологии и косметологии” (м. Одеса, 2004); науково-практичній школі “Розробки молодих вчених дерматовенерологів” (м. Київ, 2005); науково-практичній конференції “Актуальные проблемы дерматовенерологии и косметологии” (м. Донецьк, 2005); I з'їзді української асоціації лікарів – дерматовенерологов і косметологів (м. Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 праць, з них – 6 статей в спеціалізованих медичних виданнях ВАК України (5 – моно, 1 – в співавторстві), 8 – в тезах доповідей конференцій.

Об'єм і структура роботи. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів дослідження, 4 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури який складається з 257 джерел і містить 168 робіт авторів України і країн СНД, 89 робіт авторів далекого зарубіжжя. Текст дисертації викладено на 181 сторінці машинописного тексту, проілюстрований 20 рисунками і 33 таблицями (з них 17 займають об’єм 1 сторінки і 6 займають об’єм 2-3 сторінок), в роботі є одна формула.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. У роботі представлені результати обстеження 145 хворих на псоріаз (з них 77 чоловіків і 68 жінок) у віці від 21 до 70 років. Контрольну групу склали 35 практично здорових осіб ідентичних хворим на псоріаз за віково-статевим складом.

В результаті комплексного бактеріологічного обстеження всі 145 хворих були розділені на 4 групи: до 1 групи увійшли 20 хворих з нормоценозом кишечнику, до 2 групи увійшли 28 пацієнтів з дисбактеріозом кишечнику I ступеня, 72 хворих з дисбактеріозом кишечника II ступеня склали 3 групу і в 4 групу були віднесені 25 пацієнтів з дисбактеріозом кишечника III ступеня. Всі пацієнти підлягали ретельному клініко-лабораторному обстеженню, були консультовані у суміжних фахівців. Для оцінки тяжкості перебігу та ефективності терапії використовували індекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index).

Разом із загальноприйнятими клінічними лабораторними методами нами були здійснені спеціальні бактеріологічні та імунологічні дослідження. За допомогою бактеріологічного і мікологічного методів вивчали видовий склад і рівень популяції мікрофлори порожнини товстої кишки, оцінку результатів лабораторного обстеження здійснювали за класифікацієї (Бабак О.Я., Кушнир И.Е.,1998), клінічні форми дисбактеріозу визначали за класифікацієї (Билибин А.Ф.,1970). Для оцінки показників імунітету використовувалися наступні методики: визначення імуноглобулінів класів A, M, G у сироватці крові мікротурбодиметричним методом (Гордиенко Ан.И. і співавт., 2000), визначення антиендотоксинових антитіл класів A, M, G до ліпополісахариду E.coli K30, і аутоантитіл класів M і G до одно- і двониткової ДНК методом твердофазного ІФА, НСТ-тест здійснювали методом (Гордиенко С.М., Авдоничева О.Е., 1986), рівень фібронектину визначали твердофазним методом з використанням імуноферментної системи підприємства “Біомед” (Москва).

Статистична обробка даних здійснювалася на IBM/PC-AT Pentium III з використанням пакету статистичних програм “Statiatica 5,5”. Достовірність відмінностей середніх значень показників оцінювали за допомогою t-критерію Ст’юдента, кореляційний аналіз проводився за допомогою критерію Спірмена, з обчисленням коефіцієнта кореляції (r).

Результати досліджень та їх обговорення. Середній вік хворих на псоріаз складав 37,2 1,5 років (чоловіки 37,8 1,4 років, жінки 36,6 1,6 років). Тривалість захворювання варіювала від декількох місяців до 26 років. Найбільш численну групу склали хворі з тривалістю псоріазу на момент обстеження 6–10 років (47 пацієнтів – 32,3%) і 11–15 років (33 пацієнти – 22,8%).

В період спостереження зимовий тип захворювання ( загострення восени і взимку ) відмічений у 91 (62,7%) хворих, літній ( рецидиви весною і влітку ) – у 25 (17,3%), у інших 29 (20,0%) хворих мав місце позасезонний тип – чіткого зв'язку загострень з якоюсь порою року не простежувалося.

Серед причин загострення дерматозу на момент обстеження пацієнти найчастіше вказували на наступні чинники : сезонність загострень – 84 (57,9%) хворих, простудні захворювання і загострення хронічних осередків інфекції – 15 (10,4%), стресовий чинник – 22 (15,2%). У 24 (16,5%) пацієнтів причинами були загострення супутньої патології внутрішніх органів, погрішності в дієті, надмірна інсоляція, самолікування та інші.

У минулому, з приводу псоріазу, більшість хворих одержували різні курси лікувальних заходів. Неодноразово лікувалися в амбулаторних умовах 73 (50,3% ) хворих, в стаціонарно-амбулаторних 112 (77,2%), в санаторно-курортних 56 (38,6% ).

Проте, не дивлячись на тривале, інтенсивне лікування, ефект був короткочасним, а 67 (46,2%) хворих взагалі не відзначали якого-небудь поліпшення, крім того, часто наступали загострення дерматозу, що вимагали повторної госпіталізації в стаціонар. Частота рецидивів у 6 (4,2%) хворих складала 1 раз в 5 років, у 14 (9,6%) – 2-3 рази в 5 років, у 75 (51,7%) - 1 раз на рік, у 28 (19,3%) – 2 рази в році, у 22 (15,2%) – 3 більш раз на рік. Звертає на себе увагу той факт, що у 17 (11,7%) пацієнтів був обтяжений алергологічний анамнез.

За даними обстеження на наявність супутніх захворювань встановлено, що з 145 обстежених хворих, у 97 (66,9%) є захворювання шлункового тракту і гепатобіліарної системи (гастрити, виразкова хвороба, коліт, панкреатит, дискінезії), що ймовірно, грає важливу роль у формуванні і підтримці патологічного шкірного процесу. Аналіз розподілу супутніх захворювань залежно від статі встановив вищу частоту патології у чоловіків, ніж у жінок. Захворювання серцево-судинної системи виявлені у 63 (43,4%) хворих, патологія нирок і сечовивідної системи – у 77 (53,1%) пацієнтів, захворювання вуха, горла і носа – у 30 (20,7%), захворювання органів дихання – у 41 (28,2%) пацієнта.

Залежно від характеру ураження шкіри хворі на псоріаз розподілялися таким чином: краплеподібний – 9 (6,2%), монетоподібний – 21 (14,5%), крупнобляшковий – 89 (61,3%), дрібнобляшковий – 26 (17,9%).

Характеризуючи шкірний процес за його поширеністю, слід зазначити, що у 24 (16,5%) пацієнтів він був обмежений, у 106 (73,1%) поширений і у 15 (10,4%) мав місце стан еритродермії. При цьому прогресуюча стадія псоріазу встановлена у 102 (70,5%) хворих, стаціонарна у 43 (29,7%) хворих.

Індекс PASI у обстежених хворих в середньому склав 18,3±4,3 бали (у прогресуючій стадії – 20,1±3,4 бали, в стаціонарній 17,8±3,0 бали).

Вивчення особливостей якісного і кількісного стану мікрофлори товстого кишечника у хворих на псоріаз показало, що з 145 пацієнтів лише у 20 (13,8 %) встановлений нормоценоз, тоді як у інших 125 (86,2 %) хворих мав місце дисбактеріоз I-III ступеня.

Превалюючою клінічною формою дисбактеріозу кишечника у хворих на псоріаз (табл.1), була субкомпенсована форма (II ступінь), при якій хворі пред'являли скарги на дискомфорт у області живота, чергування запорів або оформленого випорожнення з епізодами рідкого випороження один-два дні. При об'єктивному обстеженні виявлялося здуття живота і його болючість після їжі, бурчання по ходу товстого кишечнику. Вказані симптоми були клінічними маркерами II ступеня дисбактеріозу. При компенсованій формі (I ступінь) кишкового дисбактеріозу клінічні прояви, як правило, були відсутні.

Таблиця 1

Клінічні форми дисбактеріозу кишечника у хворих на псоріаз

Хворі на псоріаз з дисбактеріозом кишечника

n=125 | Латентна компенсована форма

(I ступінь) | Локальна субкомпенсована форма

(II ступінь) | Поширена декомпенсована форма

(III ступінь)

n | % | N | % | n | %

33 | 26,4 | 92 | 73,6 | - | -

Вивчаючи і аналізуючи мікрофлору у кожного хворого на псоріаз індивідуально, нами встановлені ступені порушень видового складу і рівня популяції мікрофлори порожнини товстої кишки. З 145 обстежених у 20 (13,8%) хворих встановлений нормобіоценоз, у решти хворих – різні ступені кишкового дисбактеріозу, а за наявності дріжджоподібних грибів роду Candida – дисбіозу, зокрема у 54 пацієнтів був встановлений дисбіоз, а у 71 – дисбактеріоз. Результати розподілу порушень мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз за ступенем дисбактеріозу (дисбіозу) приведені в табл. 2.

Таблиця 2

Ступінь дисбактеріозу кишечника у хворих на псоріаз

Хворі на псоріаз

n=145 | Нормоценоз | I ступінь | II ступінь | III ступінь

n | % | n | % | n | % | n | %

20 | 13,8 | 28 | 19,3 | 72 | 49,6 | 25 | 17,2

Як видно з даних, приведених в таблиці, переважна більшість хворих на псоріаз страждає дисбіозом і дисбактеріозом II ступеня, з тенденцією до зростання ступеня порушень.

З метою встановлення впливу змін видового складу і рівня популяції мікрофлори порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз на хід захворювання і на стан системи імунітету, нами були проведені дослідження, направлені на вивчення мікробіоценозу порожнини товстої кишки в групах хворих з нормобіоценозом і I, II, III ступенями дисбактеріозу.

Видовий склад мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз з нормобіоценозом (група 1) майже не відрізнявся від таких показників у практично здорових людей ( група контролю). Рівень популяції вмісту порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз з нормобіоценозом також практично не відрізнявся від таких показників у контрольної групи. Проте слід відмітити, що у хворих, в порівнянні з контрольною групою, має місце незначний дефіцит біфідобактерій, тенденція до зниження рівня популяції лактобактерій, і росту рівня популяції превотел, пептококів, клостридій (такі зміни виявлені у окремих хворих n=9). Нам не вдалося виявити у вмісті порожнини товстої кишки цієї групи умовнопатогенних ентеробактерій і дріжджоподібних грибів роду Candida, тому у всіх хворих цієї групи був встановлений нормобіоценоз. Слід відмітити, що клінічний перебіг захворювання в цій групі був порівняно легше і дерматоз краще піддавався комплексній терапії.

Оцінка результатів вивчення видового складу мікрофлори порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз в 2 групі дозволила встановити дисбактеріоз I ступеня за рахунок контамінації порожнини товстої кишки умовнопатогенними ентеробактеріями (цитробактером, гафніями), стафілококами, дріжджоподібними грибами роду Candida, останні виявлені лише у 8 пацієнтів, тому дисбактеріоз діагностований у 20, а дисбіоз – у 8 хворих. Крім того, у частини хворих наступає контамінація порожнини товстої кишки пептококком, клостридіями і протеями.

Для підтвердження діагнозу кишкового дисбактеріозу I ступеня нами вивчений рівень популяції кожного виду мікроорганізмів порожнини товстої кишки. У хворих цієї групи встановлений виражений дефіцит бифідобактерій і лактобактерій (р<0,001) і зростання рівня популяції умовнопатогенних превотелл, пептококу, клостридій. На цьому фоні наступає контамінація порожнини товстої кишки умовнопатогенними ентеробактеріями (цитробактером, гафніями), стафілококами і дріжджоподібними грибами роду Candida.

У хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом II ступеня (3 група), в порожнині товстої кишки константними бактеріями є аутохтонні облігатні анаеробні біфідобактерії, лактобактерії, бактероїди, і умовнопатогенний пептококк. З аеробних мікроорганізмів, окрім кишкової палички константними стають умовнопатогенні протеї і стафілококи. Також часто зустрічаються дріжджоподібні гриби роду Candida. Відносно рідко в порожнині товстої кишки у хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом II ступеня виявляються умовнопатогенні превотели, пептострептококи, клостридії, ентеробактерії (цитробактер, ентеробактер, гафнії).

Результати вивчення рівня популяції мікроорганізмів, які персистують в порожнині товстої кишки хворих на псоріаз, з дисбактеріозом II ступеня показали, що у хворих на псоріаз формується виражений дефіцит фізіологічно корисних аутохтонних облігатних біфідобактерій і лактобактерій, росте рівень популяції умовнопатогенних превотел, пептококу, клостридій. На тлі таких змін рівня популяції, і особливо зниження рівня популяції лактобактерій і біфідобактерій, наступає контамінація порожнини товстої кишки умовнопатогенними пептострептококами, ентеробактеріями (цитробактером, ентеробактером), які досягають високого рівня популяції. Контамінують порожнину товстої кишки також умовнопатогенні стафілококи і дріжджоподібні гриби роду Candida. У 40 обстежених хворих встановлений кишковий дисбактеріоз, а у 32 – дисбіоз.

Глибші зміни видового складу і рівня популяції мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки були відмічені у хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом III ступеня (4 група). Результати вивчення видового складу мікроорганізмів, які персистують у порожнині товстої кишки хворих на псоріаз показали, що у хворих цієї групи константними мікроорганізмами стають, окрім біфідобактерій, лактобактерій, бактероїдів і кишкових паличок, умовнопатогенний пептокок, протеї і дріжджоподібні гриби роду Candida. Часто зустрічаються клостридії, патогенні (гемолітичні і ентеропатогенні) кишкові палички, стафілококи. Це свідчить про те, що у хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом (дисбіозом) III ступеня наступає контамінація вмісту порожнини товстої кишки патогенними (гемолітичними і ентеропатогенними) ешеріхіями і умовнопатогенними ентеробактеріями (цитробактером, ентеробактером, гафніями, клебсієлами, сераціями, протеями), а також умовнопатогенними стафілококами і дріжджоподібними грибами роду Candida. Слід відмітити, що останні мікроорганізми зустрічалися у 14 з 25 обстежених хворих даної групи, що дозволяє встановити кишковий дисбіоз у більшості (n=14; 56%) пацієнтів і свідчить про зростання відсотка дисбіозу прямопропорціонально збільшенню ступеня розладів мікробіоценозу.

Результати, одержані в процесі вивчення рівня популяції мікрофлори порожнини товстої кишки, засвідчують про значні зміни рівня популяції кожної групи мікроорганізмів. Перш за все, слід зазначити той факт, що найбільш фізіологічно корисні аутохтонні облігатні для цього біотопу біфідобактерії мають мінімальний рівень популяції, також понижений і рівень популяції лактобактерій. Незмінним залишився рівень популяції бактероїдів, кишкової палички і протеїв. На тлі дефіциту біфідобактерій, а також дефіциту лактобактерій, росте рівень популяції аутохтонних факультативних превотел, пептококу, клостридій.

Крім того, наступає контамінація порожнини товстої кишки патогенними ешеріхіями (гемолітичними і ентеропатогенними), умовнопатогенними ентеробактеріями (цитробактером, ентеробактером, гафніями, клебсієлами і сераціями), які у вмісті порожнини товстої кишки досягають високого рівня популяції. Стафілококи і дріжджоподібні гриби роду Candida, які контамінують порожнину товстої кишки хворих на псоріаз, досягають помірного рівня популяції, який є критичним для збудників запального процесу.

Таким чином, у частини (n=25) хворих на псоріаз формуються порушення кишкового мікробіоценозу III ступеня, з яких у 11 складає дисбактеріоз, а 14 – кишковий дисбіоз.

Підводячи підсумок проведених досліджень видового складу і рівня популяції мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки у хворих на псоріаз, можна зробити ряд висновків:

У хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом (дисбіозом) кишечника поступово зменшується, прямопропорціонально зростанню ступеня дисбактеріозу (дисбіозу) рівень найбільш фізіологічно корисних аутохтонних облігатних анаеробних аспорогенних біфідобактерий і лактобактерій.

Зі всіх видів бактерій, які опиняються в порожнині товстої кишки хворих на псоріаз при розвитку дисбактеріозу, рівень популяції аутохтонних облігатних бактероїдів і факультативної анаеробної звичайної кишкової палички, залишається найбільш стабільним з тенденцією до незначного зростання.

У хворих на псоріаз з розвитком дисбактеріозу кишечника частота виявлення і рівень популяції аутохтонних факультативних анаеробних і аеробних бактерій, до яких відносяться превотели, пептококи, клостридії і протеї росте з підвищенням ступеня дисбактеріозу.

Для хворих на псоріаз з супутнім дисбактеріозом (дисбіозом) є характерною контамінація порожнини товстої кишки аутохтонними факультативними умовнопатогенними ентеробактеріями, пептострептококами, стафілококами і дріжджоподібними грибами роду Candida. Вираженість контамінації росте з підвищенням ступеня дисбактеріозу (дисбіозу). Власне частота виявлення і рівень популяції цих мікроорганізмів грають важливу роль в діагностиці ступеня дисбактеріозу або дисбіозу. За певних умов контамінація цими мікроорганізмами порожнини товстої кишки приводить до їх розмноження і до збільшення рівня популяції, що в свою чергу, призводить до порушення функції нормальної мікрофлори кишечника і грає важливу роль в розвитку порушень неспецифічної резистентності організму.

У хворих на псоріаз з дисбактеріозом (дисбіозом) II-III ступенів виявляються алохтонні патогенні мікроорганізми основними представниками яких є патогенні (гемолітичні і ентеропатогенні) кишкові палички, яких в нормі немає в порожнині товстої кишки. Колонізуючи порожнину кишечника, вони викликають патологічні зміни в організмі за рахунок здатності виділяти ендотоксин, термолабільний і термостабільний екзотоксини. Виявлення цих мікроорганізмів у високому рівні популяції у хворих на псоріаз є чинником, що сприяє розвитку високих ступенів дисбактеріозу (дисбіозу) кишечника, і свідчить про їх патогенність і негативний вплив на перебіг псоріазу.

Це зумовило необхідність вивчення на наступному етапі дослідження стану неспецифічної резистентності і системи імунітету у даних пацієнтів.

Нами було вивчено і проаналізовано стан деяких показників імунітету, які є інтегральним відображенням взаємообумовленості стану системи імунітету і мікробіоценозу кишечника у хворих на псоріаз.

Результати вивчень показників рівнів IgА, М, G у хворих на псоріаз показали, що у обстежених пацієнтів мають місце зміни рівнів імуноглобулінів порівняно з практично здоровими особами (контрольна група).

У хворих на псоріаз з нормоценозом кишечника рівень IgА склав 1,630,11 мг/мл, що на 17,3% нижче за показник контрольної групи, де рівень IgА 1,970,07 мг/мл (Р1<0,01). У пацієнтів з дисбактеріозом відмічався підвищений вміст рівня IgА щодо контрольної величини. Так, в групі з дисбактеріозом I ступеня рівень IgА склав 2,490,02 мг/мл (+26,3%; Р1<0,001), в групі з дисбактеріозом II ступеня – 2,950,04 мг/мл (+49,7%; Р1<0,001), в групі з бактеріозом III ступеня – 3,730,21 мг/мл (+89,3%; Р1<0,001).

Рівень IgM в контрольній групі склав 1,690,007 мг/мл, а у всіх групах обстежених хворих на псоріаз концентрація IgM була понижена. При цьому у хворих на псоріаз з нормоценозом рівень IgM був змінений недостовірно, хоч і був понижений на 16,6% і склав 1,410,008 мг/мл. Достовірне зниження рівня IgM було у хворих на псоріаз з дисбактеріозом. У групі з дисбактеріозом I ступеня на 14,3% (1,450,093 мг/мл; Р1<0,001), з дисбактеріозом II ступеня на 17,25% (1,410,086 мг/мл; Р1<0,01), з дисбактериозом III ступеня на 18,4% (1,380,157 мг/мл; Р1<0,05).

У всіх 4 групах пацієнтів з псоріазом встановлене достовірне збільшення вмісту IgG порівняно з контрольною групою, де цей показник склав 10,490,21 мг/мл. У групі 1 рівень IgG склав 11,850,35 мг/мл (+12,9%; Р1<0,01), в групі 2 – 12,731,49 (+21,3%; Р1<0,1), в групі 3 – 14,310,63 (+36,4%; Р1<0,001), в групі 4 – 15,791,33 (+50,5%; Р1<0,001).

Результати визначення рівня фібронектину у хворих на псоріаз показали, що у всіх обстежених пацієнтів рівень фібронектину (ФН) був достовірно понижений порівняно з даними в контрольній групі, де цей показник склав 0,380,01 г/л. У хворих на псоріаз з нормоценозом рівень ФН – 0,320,01 (-15,8%; Р1<0,005), в групі з дисбактеріозом I ступеня – 0,290,02 (-23,7%; Р1<0,001), з дисбактеріозом II ступеня – 0,270,02 (-29,0%; Р1<0,005), з дисбактеріозом III ступеня – 0,230,01 (-39,5%; Р1<0,001).

НСТ-тест відноситься до показників клітинних чинників неспецифічної реактивності організму. У всіх групах хворих на псоріаз кількість формазанпозитивних клітин була вища за контрольний показник, який склав 18,771,23%. У групі 1 НСТ-тест склав 18,531,58% і був нижчий за контрольний показник (–1,3%; Р1<0,5), у пацієнтів з групи 2 досліджуваний показник складав 21,541,17% (+ 14,7%; Р1<0,05), в групі 3 – 25,571,56% (+36,2%; Р1<0,001). У хворих в групі 4 показник НСТ-тесту був особливо високим, вище ніж в контрольній групі на 37,8% і складав 25,882,67% (Р1<0,01). Наявність системної гіпофібронектинемії і порушень процесу фагоцитозу, які виявляються високим відсотком НСТ-позитивних нейтрофілів, мабуть, служить компенсаторним механізмом, що забезпечує спроможність процесів елімінації антигенів.

Аналіз одержаних даних, що характеризують стан антиендотоксинового імунітету у хворих на псоріаз, показав, що в групі хворих на псоріаз з нормоценозом достовірних змін анти-ендотоксинових (ЕТ)-антитіл не виявлено. При цьому встановлене підвищення рівнів анти-ЕТ-IgA і IgG на 58,7% і 8,1% відповідно, а рівень анти-ЕТ-IgM був підвищений на 54,4%. У обстежених пацієнтів з дисбактеріозом різного ступеня виявлені достовірні зміни показників антиендотоксинового імунітету.

Рівень анти-ЕТ-IgA в контрольній групі – 0,1040,014 од.опт.щіл., у хворих на псоріаз цей показник був достовірно збільшений: у групі з дисбактеріозом I ступеня на 75,0% (0,1820,005 од.опт. щіл; Р10,001), в групі з дисбактеріозом II ступеня на 163,5% (0,2740,032 од.опт.щіл.; Р1< 0,001), в групі з дисбактеріозом III ступеня на 650,9% (0,7810,119 од.опт.щіл.; Р1<0,001). Показник анти-ЕТ-IgM в групах хворих з дисбактеріозом був також достовірно збільшений в порівнянні з контрольною групою, де рівень анти-ЕТ-IgM склав 0,1690,016 од.опт.щіл. Так, в групі з дисбактеріозом I ступеня рівень анти-Ет-IgM був вищий на 130,1% (0,3890,053 од.опт.щіл.; Р1<0,001) в групі з дисбактеріозом II ступеня на 95,8% (0,3310,026 од.опт.щіл.; Р1<0,001), в групі з дисбактеріозом III ступеня на 332,5% (0,7310,78 од.опт.щіл.; Р1<0,001).

У контрольній групі показник анти-ЕТ-IgG склав 0,1600,017 од.опт.щіл., в групах хворих на псоріаз з дисбактеріозом цей показник був достовірно підвищений. У групі з дисбактеріозом I ступеня на 26,8% (0,2030,028 од.опт.щіл.; Р1<0,1), з дисбактеріозом II ступеня на 150,6% (0,4010,041од.опт. щіл., Р1<0,005), з дисбактеріозом III ступеня на 142,5% (0,3880,056 од.опт.щіл.; Р1<0,005).

Дані, одержані при вивченні рівня антиендотоксинових антитіл, свідчать про те, що у хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечника є ознаки гіперфункції антиендотоксинового імунітету. Встановлений прямий взаємозв'язок між ступенем дисбактеріозу кишечника і рівнями анти-ЕТ-антитіл. У теж час у хворих на псоріаз з нормоценозом кишечника достовірних змін анти-ЕТ-антитіл не виявлено. Зростання концентрації анти-ЕТ-антитіл у хворих на псоріаз з дисбактеріозом кишечника може свідчити про реакцію організму на глибокі порушення мікроекологічної рівноваги, пов'язані з агресією грамнегативної токсигенної флори.

Еволюція уявлень про патогенез псоріазу завдяки досягненням клінічної імунології дозволила визначити приналежність псоріазу до захворювань з аутоіммунним компонентом. Нами був вивчений вміст аутоантитіл класів M і G до однониткової ДНК (анти-ss ДНК- IgМ/IgG) і двониткової ДНК (анти dS ДНК- IgМ/IgG) у хворих на псоріаз. Аналіз отриманих результатів показав, що у хворих на псоріаз, в порівнянні з контрольною групою рівень аутоантитіл до ДНК підвищений. Тільки рівень анти SS ДНК-IgG у хворих на псоріаз з нормоценозом був недостовірно підвищений на 8,0% порівняно з контрольною групою і склав 0,0670,0028 од.опт.щіл.

Рівень анти-ssДНК-IgG в контрольній групі склав 0,0620,0012 од.от.щіл. У хворих на псоріаз з дисбактеріозом рівень анти-ssДНК-IgG був підвищений: у групі з дисбактеріозом I ступеня на 14,5% (0,0710,0075 од.опт.щіл.), з дисбактеріозом II ступеня на 9,6% (0,0680,0043 од.опт.щіл.; Р1<0,5), з дисбактеріозом III ступеня на 12,9% (0,0700,0064 од.опл.щіл.; Р1<0,1). Встановлене підвищення рівнів анти-ssДНК-IgM; у контрольній групі він склав 0,0610,0036 од.опт.щіл., а у хворих на псоріаз з нормоценозом збільшений на 11,5% (0,0680,0011од.опт.щіл.), з дисбактеріозом I ступеня на 23,0% (0,0750,0023 од.опт.щіл.; Р1<0,01), з дисбактеріозом II ступеня на 24,6% (0,0760,0026 од.опт.щіл.; Р1<0,001), з дисбактеріозом III ступеня на 42,6% (0,0870,0047 од.опт.щіл.; Р1<0,001). По рівню анти-dsДНК-IgG одержані наступні дані: у контрольній групі – 0,1450,0041 од.опт.щіл., в групах хворих на псоріаз підвищення – в групі з нормоценозом на 9,0% (0,1580,0036 од.опт.щіл.; Р1<0,05), з дисбактеріозом I ступеня на 18,6% (0,1720,006 од.опт.щіл.; Р1<0,001), з дисбактеріозом II ступеня на 26,9% (0,1840,0095 од.опт.щіл.; Р1<0,001), з дисбактеріозом III ступеня на 37,9% (0,2000,0091 од.опт.щіл.; Р1<0,001). Рівень анти-dsДНК –IgM також мав тенденцію до підвищення: на 1,6% (0,0620,0065 од.опт.щіл., Р1<0,5) в групі з дисбактеріозом I ступеня, на 16,4% (0,0710,0011 од.опт.щіл., Р1<0,05) в групі з дисбактеріозом II ступеня, на 18,0% (0,0720,0067 од.опт.щіл., Р1<0,5) в групі з дисбактеріозом III ступеня, в порівнянні з показником анти-dsДНК-IgM в контрольній групі – 0,0610,0054 од.опт.щіл. В групі хворих з нормоценозом цей показник був понижений на 3,3% (0,0590,0103 од.опт.щіл., Р1<0,5).

Виявлені нами порушення мікробіоценозу кишечника і показників імунітету у хворих на псоріаз вимагають корекції, для цього ми розробили комплексний метод лікування з використанням препаратів: ентеросорбента – ультрасорб, пробіотика – біоспорин і імунокоректора – циклоферон (таблетована форма). Перед початком лікування хворі на псоріаз були розділені на дві терапевтичні групи, залежно від методу терапії (табл. 3).

Основну групу складали 76 хворих на псоріаз, які дотримували дієту (переважання в їжі злаків, коренеплодів – буряк, морква, капуста; фрукти, молочно-кислі продукти) і в їх терапії використовувалися препарати ультрасорб, біоспорин і циклоферон. Лікування проводилося в комплексі з традиційними методами: гіпосенсибілізуючі, протизапальні, седативні препарати, дезінтоксикаційна терапія, вітаміни, зовнішнє лікування. Групу порівняння склали 69 хворих на псоріаз, які отримували тільки традиційні методи лікування.

Препарати ультрасорб, біоспорин і циклоферон призначалися за наступними схемами:

1. Хворі на псоріаз з нормоценозом - циклоферон по 2 таблетки (300 міліграм) один раз на день за півгодини до їжі, увечері, в 1,2, 4, 6, 8, 11,14,17, 20,23 дні лікування.

2. Хворі на псоріаз з дисбактеріозом I ступеня – циклоферон по схемі; ультрасорб по 0,5г, 3 рази на добу за 1-1,5 години до їжі впродовж 5 днів, а потім біоспорин по 2 дози 2 рази на добу за півгодини до їжі впродовж 10 днів.

3. Хворі на псоріаз з дисбактеріозом II ступеня – циклоферон по схемі; ультрасорб по схемі впродовж 5 днів, а потім біоспорин по схемі впродовж 14 днів.

4. Хворі на псоріаз з дисбактеріозом III ступеня – циклоферон по схемі, ультрасорб по схемі –5 днів, а потім біоспорин по схемі – 21 день.

Таблиця 3

Засоби лікування хворих на псоріаз

Групи обстежених

хворих | Схеми лікування

Основна група, n=76 | Група порівняння, n=69

Хвори на псоріаз з нормоценозом, n=20 | Традиційна терапія + циклоферон, n=10 | Тільки традиційна терапія, n=10

Хвори на псоріаз з дисбактеріозом I ступеня, n=28 | Традиційна терапія + ультрасорб + біоспорін + циклоферон, n=16 | Тільки традиційна терапія, n=12

Хвори на псоріаз з дисбактеріозом II ступеня, n=72 | Традиційна терапія + ультрасорб + біоспорін + циклоферон, n=37 | Тільки традиційна терапія, n=35

Хвори на псоріаз з дисбактеріозом III ступеня, n=25 | Традиційна терапія + ультрасорб + біоспорін + циклоферон, n=13 | Тільки традиційна терапія, n=12

Динаміку клінічних проявів псоріазу в процесі лікування аналізували диференційовано в кожній групі хворих по термінах повного або часткового вирішення об'єктивних і суб'єктивних симптомів хвороби і зниженню індексу PASI. Регрес основних дерматологічних ознак псоріазу в процесі лікування відбувався в різні терміни. Хворі основної групи відзначали зникнення свербіння на 5-6 день, в групі порівняння свербіння припинилося не раніше, ніж на 7-8 день лікування. Припинення лущення в основній групі відбувалося в середньому на 9-10 день, а в групі порівняння тільки на 12-13 день. Псоріатичні висипання уплощались на 12-13 день в основній групі і лише на 15-16 день в групі порівняння. Регрес еритеми в основній групі відбувався в середньому до 13-14 дня, а в групі порівняння не раніше, ніж на 16-17 дні терапії.

Середні значення індексу PASI в основній групі знизилися з 18,5±4,5 до 8,2±2,8 бали. У групі порівняння середнє значення індексу PASI змінилося з 18,8±3,9 бали до лікування на 14,6±2,7 балів після проведення традиційної терапії.

Аналіз клінічної ефективності лікування показав, що з 76 хворих основної групи клінічна ремісія наступила у 15 (19,7%) пацієнтів, значне поліпшення відмічене у 26 (34,2%), поліпшення наступило у 28 (36,8%), без ефекту проліковано 5 (6,6%) хворих і погіршення відбулося у 2 (2,6%) осіб. У групі порівняння з 69 хворих клінічна ремісія наступила у 2 (2,9%), значне поліпшення у 10 (14,5%) пацієнтів, поліпшення у 28 (40,6%), ефекту від лікування не було досягнуто у 22 (31,9%) хворих і у 7 (10,1%) пацієнтів відмічено погіршення стану.

Проведені клінічні дослідження показали, що використання пробіотику біоспорин порівняно з традиційною терапією призводить до деконтамінації умовнопатогенних превотел, пептострептококів, ентеробактерій (цитробактера, серацій) і патогенних (гемолітичних і ентеропатогенних) ешеріхій; менш ефективно він діє на окремі умовнопатогенні ентеробактерії (ентеробактер, клебсієли), стафілококи і дріжджоподібні гриби роду Candida. Крім того, він проявляв виражену коригуючу дію щодо аутохтонних облігатних бактерій – біфідобактерій, лактобактерій і ентерококів, підвищуючи їх рівень популяції в порожнині товстої кишки, не впливаючи на цей показник у