МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

КРЮГЕР ОЛЕНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.831.9-002+616.831-002-053.2:616.15:577.115+577.112:616-08:615.27

РОЛЬ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ ЛІПІДІВ І БІЛКІВ В ПАТОГЕНЕЗІ МЕНІНГІТІВ ТА ЕНЦЕФАЛІТІВ У ДІТЕЙ І КОРЕКЦІЯ ВИЯВЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім.С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, Богадельников Ігор Володимирович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, Крамарєв Сергій Олександрович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб;

доктор медичних наук, професор, Кобець Тетяна Володимирівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідуювач кафедри дитячих хвороб.

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Захист відбудеться 22.09.2006 р. о __15____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 20.08.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Є.П. Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострі нейроінфекції на сьогоднішній день залишаються однією з актуальних проблем в педіатрії. Це пов’язано з тим, що біля 1/3 всієї патології нервової системи складають саме нейроінфекції (Деконенко Е.П., 1994; 2000), які як і раніше, за-ймають значне місце в структурі захворюваності (кожний рік в Україні захворює на менінгіти від 800 до 1200 дітей (Єршова І.Б. та співавт., 2002), а енцефаліти складають 20 – 30 % серед всіх нейроінфекцій (Ярош О.О., 2003) і дитячої смертності (Лещинская Е.В. та співавт., 1990; Чернишова Л.І та співавт., 2003; Крамарєв С.О., 2004). Важливою медичною проблемою є також і можливі тяжкі наслідки та інвалідизація після перенесеного захворювання (Лещинская Е.В. та співавт., 1990; Крамарєв С.О., 2004), що визначає значимий соціально-економічний збиток, який наноситься суспільству цією тя-жкою патологією.

Саме тому, з’ясування загальних закономірностей патогенезу нейроінфекцій у дітей має важливе теоретичне і практичне значення для обгрунтування нових і удосконалення нині існуючих видів патогенетичної терапії. Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні питань, присвячених епідеміології, патоморфології, клініці і терапії нейроінфекцій (Богадельников И.В. та співавт., 2004), залишаються недостатньо вивчені питання регуляції метаболічного стану клітини – процесів пероксидації ліпідів, білків і АОС, а також застосування направленої коригуючої терапії. Встановлено, що однією з важливих регуляторних систем, що бере участь у підтримці гомеостазу внутрішнього середовища організму, адаптації до несприятливих впливів, регуляції метаболічних процесів в клітинах слід вважати прооксидантну – (ПОЛ, ПОБ) і антиоксидантну системи (Владимиров Ю.А. та співавт., 1991; Северин Е.С., 2003; Kovacs P., et al., 1996, Bhattacharyya J., et al, 1999). Виявилось, що найбільш інтенсивне і тривале підсилення реакції вільно-радикального окислення в ліпідному шарі мембрани спостерігається при гіпоксії, запальних і інфекційних процесах в ЦНС (Петрушина А.Д. та співавт., 2001; Бабінцева А.Г., 2004; Donna O., Carpenter, 2001; Inder I., et al., 2002; Caksen H. and al., 2004).

Питання щодо ролі перекисного окислення білків в патогенезі нейроінфекцій вивчені недостатньо, в тому числі і у дітей, що створює передумови для більш глибокого вивчення патогенетичного зв’язку вільно-радикального окислення ліпідів і білків з антиоксидантною системою захисту організму.

В зв’язку з цим актуальними є також і пошуки способів корекції порушень в прооксидантній і антиоксидантній системах, які підвищують клінічну ефективність комплексної терапії нейроінфекцій у дітей.

Таким чином, вивчення патогенезу нейроінфекцій з урахуванням змін в стані перекисного окислення ліпідів, перекисного окислення білків і антиоксидантної системи, а також впровадження в практику способів корекції даних порушень, на нашу думку, є актуальним і перспективним напрямком сучасної педіатрії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України “Клінічний пребіг, імунологічна характеристика і патогенетична терапія деяких інфекційних захворювань у дітей” (шифр 2.222, № державної реєстрації 0102U004840).

Мета дослідження. Дати наукове обгрунтування доцільності використання і оцінити клінічну ефективність застосування антиоксидантів в комплексній терапії менінгітів та енцефалітів у дітей.

Задачі дослідження:

1. Визначити стан перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи при менінгітах і менінгоенцефалітах у дітей.

2. Вивчити динаміку показників перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи в сироватці крові при енцефалітах у дітей.

3. Дати оцінку стану перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи при енцефалічній реакції у дітей.

4. Дати пато – і саногенетичну оцінку дисбалансу прооксидантної і антиоксидантної систем при нейроінфекціях у дітей.

5. Оцінити клінічну ефективність застосування мексидолу в якості коректора вільно-радикального окислення ліпідів, білків і АОС при менінгітах та енцефалітах у дітей на ранніх етапах захворювання.

Об’єкт дослідження - патогенетичні аспекти менінгітів, менінгоенцефалітів, енцефалітів та енцефалічної реакції у дітей.

Предмет дослідження – особливості перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи при менінгітах, менінгоенцефалітах, енцефалітах і енцефалічній реакції у дітей.

Методи дослідження - загальноклінічні, біохімічні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, дослідження перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати дослідження розширюють і поглиблюють розуміння патогенетичної суті механізмів ураження нервової системи при інфекційних захворюваннях у дітей за рахунок комплексної оцінки дисбалансу про – і антиоксидантної системи.

Вперше дано комплексну оцінку основних параметрів перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи у дітей з менінгітами, енцефалітами та енцефалічною реакцією в залежності від ступеня тяжкості і періоду захворювання.

Виділені основні діагностичні критерії енцефалічної реакції, що дозволяють провести диференційну діагностику клінічних симптомів між запальним (енцефаліт) і незапальним (енцефалічна реакція) ураженням ЦНС на ранніх етапах захворювання.

Дано наукове обгрунтування доцільності корекції дисбалансу про – і антиоксидантної систем у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження свідчать, що комплексна оцінка стану перекисного окислення ліпідів і білків, а також оцінка антиоксидантної системи організму у дітей, хворих на менінгіти, менінгоенцефаліти, вірусні енцефалітами і з енцефалічною реакцією суттєва для встановлення клінічних і лабораторних діагностичних критеріїв, необхідних при виборі диференційної патогенетичної терапії цих захворювань.

Доведено, що корекція змін стану перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи з використанням мексидолу дозволяє підвищити клінічну ефективність комплексної терапії нейроінфекцій у дітей на ранніх етапах захворювання.

Розроблено клінічні і лабораторні діагностичні критерії, які дозволяють на ранніх етапах переконливо провести диференційну діагностику між запальними (енцефаліт) і незапальними (енцефалічна реакція) ураженнями мозку у дітей, що дозволяє правильно і ефективно обгрунтувати лікування хворих на менінгіти та енцефаліти на ранніх етапах захворювання.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику роботи Кримського республіканського закладу “Дитяча інфекційна клінічна лікарня” м. Сімферополя, у відділенні інтенсивної терапії, в навчальному процесі на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Дані дослідження представлені в доповідях на науково-практичних конференціях і опубліковані в періодичних виданнях.

Особистий внесок здобувача. При виконанні дисертації автор особисто відібрала, проаналізувала літературу, що має відношення до дослідження, сформулювала мету і задачі дослідження. Зібрала і систематизувала фактичний матеріал. Провела аналіз одержаних результатів та їх інтерпретацію, статистичну обробку, сформулювала висновки і практичні рекомендації, що витікають із результатів дослідження. Здійснила впровадження матеріалів та їх апробацію. Підготувала наукові дані до публікації і виступів на конференціях, оформила дисертаційну роботу та автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені на науково-практичній конференції і пленумі асоціації інфекціоністів України “Нейроінфекції. Інші інфекційні захворювання” (Харків, 2001 р.); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження проф. В.Н. Бичковського “Патогенез, клініка, лікування і профілактика найважливіших інфекційних захворювань у дітей” (Євпаторія, 2001 р.); науково-практичній конференції і пленумі асоціації інфекціоністів України “Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани” (Дніпропетровськ, 2002 р.); науково-практичній конференції “Динаміка наукових досліджень – 2005” (Дніпропетровськ, 2005 р); науково-практичній конференції “Сучасні наукові дослідження – 2006” (Дніпропетровськ, 2006 р.).

Публікації. За темою дисертації і результатами виконаних досліджень опубліковано 13 друкованих праць, із них 6 – у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (4 статті виконані без співавторів).

Об’єм і структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 187 сторінках комп’ютерного тексту і включають: вступ, огляд літератури, 5 розділів, обговорення і узагальнення одержаних результатів, висновки, практичні рекомендації. Робота ілюстрована 18 таблицями і 9 виписками з історій хвороби. Список використаних літературних джерел складається із 173 вітчизняних і 129 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням перебувало 138 хворих дітей з ураженням нервової системи при інфекційних захворюваннях, які проходили стаціонарне лікування в дитячій клінічній інфекційній лікарні м. Сімферополя. Всі ці хворі були умовно розділені на наступні групи. В першу групу ввійшли 87 хворих дітей з діагнозом “гострий менінгіт різної етіології”. Серед них 65 хворих дітей були з діагнозом “гострий гнійний менініт”, із яких з діагнозом “гострий гнійний менінгіт невстановленої етіології” було 37 дітей і з діагнозом “гострий менінгококовий менінгіт” - 28 хворих. З діагнозом “гострий серозний менінгіт невстановленої етіології” перебував 21 хворий і з діагнозом “гострий серозний менінгіт паротитної етіології був 1 хворий. У другу групу ввійшли 20 дитини з діагнозом “гострий вірусний енцефаліт”, із яких з діагнозом “гострий вірусний енцефаліт невстановленої етіології” було 18 хворих і з діагнозом “гострий вірусний енцефаліт герпетичної етіології було двоє хворих. У 3 групу ввійшли 31 хворий з енцефалічною реакцією. Із них у 26 хворих дітей виставлено діагноз “ГРВІ, тяжкий перебіг. Енцефалічна реакція, судомна форма”, у 5 – “ГКІ, тяжкий перебіг. Енцефалічна реакція, судомна форма”.

Всім хворим визначали продукти перекисного окислення ліпідів в реакції з тіобарбітуровою кислотою за методом І.Д. Стальної та співавт. (1977). Загальні ліпіди (ЗЛ) визначали в сироватці крові згідно інструкції до набору реактивів для визначення загальних ліпідів. Окисну модифікацію білка визначали за методом Є.Є. Дубініної та спіавт. (1997). Загальний білок (ЗБ) визначали за допомогою кумаси бриліантового голубого (1989). Антиокисну здатність сироватки крові людини визначали за методом Семенова В.Л. та співавт. (1985).

Стан процесів ПОЛ, ПОБ і АОС було вивчено у 26 практично здорових дітей, які склали групу порівняння. За статевим і віковим складом вони не відрізнялись від обстежених хворих (середній вік – 4 - 10 років). У дітей з гнійними менінгітами та вірусними енцефалітами вивчалась ефективність комплексного лікування із застосуванням антиоксидантного препарату мексидолу у відповідних вікових дозуваннях внутрішньовенно-крапельно або струминно 2 рази на день, протягом перших 4 днів захворювання.

Статистична обробка матеріалу проводилась за допомогою стандартних методів варіаційного аналізу і включала підрахунок середньоарифметичного значення кожного із показників (М), середньоквадратичне відхилення (д). Оцінка вірогідності результатів передбачала визначення середньої помилки середньої арифметичної (m), вірогідності відмінностей за t-критерієм Ст’юдента. Математична обробка результатів проводилась за допомогою комп’ютерної програми “Microsoft Excel-98” на персональному комп’ютері “Celeron 600”.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження у дітей, хворих на менінгіти, енцефаліти і з енцефалічною реакцією дозволили виявити значні зміни в стані перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи в залежності від періоду захворювання. Як показали наші дослідження, у дітей, хворих на гнійни менінгіти та вірусні енцефаліти (рис. 1) на момент надходження в стаціонар і в гострому періоді захворювання спостерігалось підвищення активності ПОЛ у вигляді збільшення рівня ТБК - активних продуктів ПОЛ, відповідно на 46,8 % і 49,5 %, (р < 0,001, р < 0,01) порівняно з контрольними значеннями. В періоді реконвалесценції виявлено вірогідне зниження рівня ТБК - активних продуктів ПОЛ в сироватці крові у даних категорій хворих як порівняно з показниками при надходженні (р < 0,001, р < 0,01), так і з показником в гострому періоді менінгіту та енцефаліту (р < 0,05, р < 0,01). В той же час величина ТБК - активних продуктів ПОЛ при виписці хворих на гнійні менінгіти та вірусні енцефаліти мала лише тенденцію до нормалізації і була вірогідно вище показника в групі порівняння (р < 0,05). У хворих з ЕР в гострому періоді захворювання рівень ТБК - активних продуктів ПОЛ також був підвищений на 30,6 %. В періоді реконвалесценції у дітей з ЕР їх вміст в сироватці крові знижувався і вірогідно не відрізнявся від груп порівняння (р > 0,05).

Рівень ЗЛ у дітей, хворих на гнійні менінгіти та вірусні енцефаліти при надходженні хворих в стаціонар і в гострому періоді був знижений на 32,7 % і 54,5 % (р < 0,01, р < 0,05) порівняно з показником в групі порівняння. В періоді реконвалесценції рівень ЗЛ у хворих вірогідно підвищився, як порівняно з показником при надходженні (р < 0,05, р < 0,01), так і з показником в гострому періоді менінгіту та енцефаліту (р < 0,01, р < 0,05). Однак рівень ЗЛ все ще залишався нижче як у хворих на менінгіти, так і енцефаліти, відповідно на 21,3 % і 13,0 % порівняно з групою порівняння (р < 0,05, р > 0,05). Рівень ОЛ на момент надходження в стаціонар у хворих з ЕР вірогідно не відрізнявся від показників в групі порівняння. В періоді реконвалесценції їх рівень у даної категорії хворих був на 21,4 % вище показника при надходженні (р < 0,05).

Проведений аналіз взаємовідносин показників ПОЛ у дітей, хворих на менінгіти, енцефаліти і з енцефалічною реакцією, показав, що вже на ранніх стадіях захворювання відмічається активація вільно-радикального окислення ліпідів саме на клітинно-мембранному рівні за рахунок підвищення продуктів пероксидації ліпідів і зниження рівня ЗЛ, максимально виражена при менінгітах та енцефалітах.

Разом з тим, при ЕР дані змін мають мінімальний і оборотний характер, саме тому показники ПОЛ можуть бути використані в якості маркерів запального процесу в ЦНС.

Перекисне окислення білків при менінгітах і енцефалітах також змінювалось в залежності від періоду захворювання (рис. 2).

1 – при надходженні, 2 – гострий період, 3 – пероід реконвалесценції

1 – при надходженні, 2 – гострий період, 3 – період реконвалесценції.

Рис. 1 Динаміка показників ПОЛ (ТБК- активних продуктів ПОЛ і ЗЛ) в сироватці крові у дітей, хворих на гнійні менінгіти, вірусні енцефаліти та з ЕР в залежності від періоду захворювання.

Як показали дослідження, на момент надходження в стаціонар і в гострому періоді у дітей, хворих на гнійні менінгіти та вірусні енцефаліти спостерігалось збільшення рівня ОМБ відповідно на 45,1 % і 49,5 % (р < 0,05, р < 0,01) порівняно з групою практично здорових дітей. В періоді реконвалесценції величина ОМБ вірогідно знижувалась, як в порівннні з показником при надходженні (р < 0,01), так і з показником в гострому періоді менінгіту та енцефаліту (р < 0,001, р < 0,01). Однак величина ОМБ в періоді реконвалесценції мала також тенденцію до нормалізації і продовжувала залишатися підвищеною при менінгітах на 19,1%, енцефалітах – 18,6 % порівняно з показником у здорових дітей (р < 0,05, р > 0,05). ПОБ в гострому періоді ЕР вірогідно не відрізнялось від показників в групі порівняння (р > 0,05).

Кількість ЗБ у хворих на гнійні менінгіти та вірусні енцефаліти при надходженні і в гострому періоді була знижена відповідно на 23,1 % і 34,4 % порівняно з групою практично здорових дітей (р < 0,05, р < 0,01). В періоді реконвалесценції їх рівень вірогідно підвищувався, як в порівнянні з показником при надходженні (р < 0,05), так і з показником в гострому періоді менінгіту та енцефаліту (р < 0,05) і вірогідно не відрізнялись у даних категорій хворих від показника в групі порівняння (р > 0,05). Кількість ЗБ на момент надходження хворих з ЕР в стаціонар вірогідно не відрізнялась від показників ЗБ практично здорових дітей (р > 0,05) (рис. 2).

1 – при надходженні, 2 – гострий період, 3 – період реконвалесценції.

1 – при надходженні, 2 – гострий період, 3 – період реконвалесценції.

Рис. 2 Динаміка показників ПОБ (ОМБ і ЗБ) в сироватці крові у дітей, хворих на гнійні менінгіти, вірусні енцефаліти і з енцефалічною реакцією в залежності від періоду захворювання.

Проведений аналіз взаємовідносин показників ПОБ у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти, показав, що вже на ранніх стадіях захворювання відмічається активація перекисного окислення білків саме на клітинно-мембранному рівні за рахунок підвищення ОМБ і зниження рівня ЗБ, максимально виражена при менінгітах та енцефалітах. Разом з тим, при ЕР змін ПОБ не відбувається, що свідчить про активацію ПОБ саме при запальному процесі в ЦНС незалежно від виду збудника. Саме тому показники ПОБ можуть бути використані в якості маркерів запального процесу в ЦНС.

Антиоксидантна система у хворих на менінгіти та енцефаліти також змінюється в залежності від періоду захворювання (рис. 3). Як показали наші дослідження, порушення АОС на момент надходження і в гострому періоді у хворих на гнійні менінгіти та вірусні енцефаліти виражались в зниженні рівня АОА відповідно на 42,9 % і 37,7 %, порівняно з контрольними значеннями (р < 0,05). В періоді реконвалесценції АОА вірогідно підвищувалась, як в порівннні з показником при надходженні (р < 0,001, р < 0,05), так і з показником в гострому періоді менінгіту та енцефаліту (р < 0,05). Разом з тим АОА була все ще нижче відповідно – у хворих на менінгіти на 14,3 % і вірусні енцефаліти – 19,6 % порівняно з показником в групі порівняння (р < 0,05). АОА при надходженні у хворих з ЕР була снижена на 17,9 % порівняно з показником в групі порівняння (р < 0,05). На момент клінічного видужання АОА у хворих зросла на 16,4 % порівняно з показником при надходженні (р < 0,05) і вірогідно не відрізнялась від показників в групі порівняння.

Таким чином, стан перекисного окислення як ліпідів, так і білків, а також стан антиоксидантної системи у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти значо відрізняється від показників груп порівнння в залежності від періоду захворювання.

1 – при надходженні, 2 – гострий період, 3 – період реконвалесценції.

Рис. 3 Динаміка показників АОС (АОА) в сироватці крові у дітей, хворих на гнійні менінгіти, вірусні енцефаліти і з енцефалічною реакцією в залежності від періоду захворювання.

На момент надходження хворих в стаціонар, а також в гострому періоді захворювання були підвищені – ПОЛ (ТБК - активних продуктів ПОЛ), ПОБ (ОМБ). В той же час виявлено значне зниження вмісту загальних ліпідів і білків, а також зниження активності антиоксидантної системи (АОА). В період реконвалесценції відмічалась тенденція до нормалізації показників, однак повної нормалізації даних показників не спостерігалось. Це свідчить про те, що, незважаючи на зникнення клінічної симптоматики, процеси пероксидації активуються, прогресують і зберігаються після зникнення клініки захворювання. При ЕР відбувається незначні зміни вмісту ТБК - активних продуктів ПОЛ і антиоксидантної системи при надходженні хворого в стаціонар.

Враховуючи порушення гомеостазу окисної (ПОЛ, ПОБ) і антиокисної систем (АОС) у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти, особливо максимально виражені на момент надходження в стаціонар, в гострому періоді захворювання, так і в період видужання, нами в комплексну терапію менінгітів та енцефалітів був включений антиоксидант – мексидол.  

Нами було обстежено 50 хворих дітей з ураженням нервової системи при інфекційних захворюваннях, які проходили стаціонарне лікування в дитячій клінічній інфекційній лікарні м. Сімферополя. Для порівнння ефективності застосування запропонованого способу корекції, з використанням препарату мексидолу всі діти були розділені на наступні групи.

Основна група (20 дітей) – це хворі з нейроінфекціями, які перебували в стаціонарі, яким додатково до основної терапії було призначено мексидол в відповідних вікових дозуваннях внутрішньовенно-крапельно або струминно 2 рази на день, впродовж перших 4 днів. З гострим гнійним менінгітом було 11 хворих, із яких з діагнозом “менінгококова інфекція генералізована змішана форма, менінгококцемія, менінгококовий менінгіт, тяжкий перебіг” було 6 дітей, з діагнозом “гострий гнійний менінгіт тяжкий перебіг невстановленої етіології” - 5 хворих. З діагнозом “Гострий герпетичний енцефаліт тяжкий перебіг” було двоє хлопчиків у віці 7 і 10 років. Група порівнння (30 дітей) – це хворі на менінгіти та енцефаліти, які перебували в стаціонарі і отримували препарати основної терапії в залежності від етіології, форми і ступеня тяжкості.

Після застосування мексидолу у дітей з гнійними менінгітами вміст ТБК- активних продуктів ПОЛ в сироватці крові вірогідно знижувався на 37,3 % порівняно з таким показником при надходженні (р < 0,0001) і на 24,1 % порівняно з показником в гострому періоді гнійного менінгіту у хворих, які отримували тільки основну терапію, що не включла мексидол (р < 0,05), а в порівннні з показником у практично здорових дітей даний показник вірогідно не відрізнявся. Рівень ЗЛ у хворих, які отримували коригуючу терапію мексидолом, вірогідно підвищувався, відповідно на 40,8 % і 43,9 % (р < 0,05) в порівннні з такими показниками при надходженні і у хворих в гострому періоді захворювання, які отримували тільки основну терапію, а порівняно з показником ЗЛ у практично здорових дітей даний показник вірогідно не відрізнявся, тобто наближався до нормальних величин. Ймовірно, дана динаміка показників ПОЛ була зв’язана з антиоксидантними властивостями мексидолу (рис. 4).

Рівень ОМБ у хворих на гнійні менінгіти, які отримували додатково до основної терапії мексидол (рис. 4), зменшувався і був відповідно на 35,5 % і на 33,4% нижче в порівнянні з такими показниками при надходженні хворих в стаціонар і в гострому періоді гнійного менінгіту у хворих, які не отримували мексидол (р < 0,01).

Рис. 4 Динаміка показників ПОЛ, ПОБ і АОА в сироватці крові у дітей, хворих на гнійні менінгіти, які отримували і не отримували мексидол.

Разом з тим, величина ОМБ у хворих, які отримували препарат, вірогідно не відрізнялась від показника в групі порівнння (р > 0,05). В той же час, у хворих, котрі отримували лікування мексидолом, кількість ЗБ підвищилась і була вище на 18,9 % (р < 0,01) порівняно з таким показником у хворих на момент надходження і на 18,5 % (р < 0,05) вище у хворих, які не отримували препарат в гострому періоді захворювання.

Рівень ЗБ у хворих, які отримували коригуючу терапію мексидолом, вірогідно не відрізнявся від показника в групі практично здорових дітей (р > 0,05). Дані зміни ПОБ у хворих на гнійні менінгіти зумовлені, ймовірно, дією препарату як антиоксиданта, здатного інгібувати вільно-радикальні процеси окислення не тільки ліпідіов, але і білків, зв’язувати перекисні радикали, які призводять до модифікації білка, тобто до утворення дефективних білків зі змінами на всіх рівнях їх структури і складу білкових комплексів.

Після застосування у хворих на гнійні менінгіти мексидолу АОА підвищувалась і була відповідно на 36,8 % вище такого показника при надходженні в стаціонар (р < 0,01) і у хворих, лікування яких складала тільки основна терапія (р < 0,05). Разом з тим, вміст АОА у хворих на гнійні менінгіти після застосування мексидолу вірогідно не відрізнявся від показника в групі практично здорових дітей (р > 0,05). Підвищення і нормалізація АОА у хворих на гнійні менінгіти після застосування мексидолу в гострому періоді захворювання ймовірно зумовлено антиоксидантними властивостями препарату – підвищує активність антиоксидантних ферментів.

Антиоксидантний ефект мексидолу корелює і з позитивним впливом на клінічний стан хворих. Так, у дітей, хворих на гнійні менінгіти, застосування мексидолу в перші 4 дня захворювання сприяє більш швидкому зникненню симптомів загальноінфекційного синдрому, ранній нормалізації апетиту і диурезу, а також регресу менінгеального синдрому і зменшує тривалість перебування хворого у ВІТ.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлено теоретичне і практичне вирішення актуальної наукової задачі, яка полягає у встановленні патогенетичного значення дисбалансу перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи у дітей, хворих на менінгіти, менінгоенцефаліти, вірусні енцефаліти, з енцефалічною реакцією і розробки методів корекції виявлених порушень.

1. У дітей, хворих на гнійні і серозні менінгіти, менінгоенцефаліти та енцефаліти в гострому періоді захворювання має місце активація перекисного окислення ліпідів і перекисного окислення білків, яка характеризується підвищенням рівня ТБК - активних продуктів ПОЛ і ОМБ в сироватці крові і зниженням кількості загальних ліпідів і білків. У гострому періоді захворювання у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти спостерігалось зниження антиокисної активності, що свідчить про раннью дезінтеграцію процесів прооксидантної і антиоксидантної систем захисту на мембранно-клітинному рівні.

2. Відсутність нормалізації показників оксидантного і антиоксидантного захисту до 4 - 5 дня захворювання є важливим лабораторним диференційно -діагностичним критерієм запального характеру ураження ЦНС (менінгіти, енцефаліти).

3. Зміни показників перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи знаходяться в прямій залежності від тяжкості перебігу захворювання і не залежать від виду збудника і локалізації ураження ЦНС (менінгіти, енцефаліти).

4. Істотні патофізіологічні зрушення дисбалансу окисної і антиокисної систем у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти призводять до деструктивного впливу на нервову тканину, клітини глії, нейрони, порушення гомеостазу, що в свою чергу, поглиблює запальні процеси в ЦНС і вимагає направленої коригуючої терапії.

5. Відсутність нормалізації показників перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи на момент клінічного видужання розцінюється як патофізіологічне обгрунтування доцільності корекції дисбалансу окисної і антиокисної систем у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти на ранніх етапах захворювання.

6. Використання препарату антиоксидантної дії мексидолу покращує клінічну ефективність корекції дисбалансу окисної і антиокисної систем у дітей, хворих на менінгіти та енцефаліти.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При менінгітах, менінгоенцефалітах, вірусних енцефалітах і з енцефалічною реакцією рекомендована комплексна оцінка стану перекисного окислення ліпідів і білків, а також оцінка антиоксидантної системи організму, які необхідні для встановлення клінічних і лабораторних діагностичних критеріїв.

2. У гострому періоді менінгітів і енцефалітів у дітей зі змінами активності перекисного окислення ліпідів, перекисного окислення білків і антиоксидантної системи (підвищення рівня в сироватці крові ТБК - активних продуктів ПОЛ і ОМБ, зниження рівня загальних ліпідів і білків, зниження вмісту антиокисної активності) рекомендується призначення мексидолу внутрішньовенно (струминно або крапельно) 2 раза на день, впродовж перших 4 днів гострого періоду захворювання, із розрахунку: 0 - 1 год – 7,7 мг/кг; 1 рік - 6 років – 6,9 мг/кг; 6 років – 10 років - 6,02 мг/кг, 10 років - 14 років – 5,2 мг/кг.

3. На підставі виділених основних клінічних і лабораторних діагностичних критеріїв на ранніх етапах можливо переконливо провести диференційну діагностику між запальними (енцефаліт) і незапальними (енцефалічна реакція) ураженнями мозку у дітей. У хворих з проявами енцефалічної реакції загальномозкові, менінгеальні синдроми і осередкова симптоматика відрізняється не вираженістю, нестійкістю і нетривалістю (біля 2 діб) симптомів, помірним і легким перебігом.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Богадельников И.В., Горишняк Л.Х., Ивашенко А.С., Кисилев Ф.В., Борисова Е.А., Хилько С.С. Клиника и дифференциальный диагноз поражений нервной системы при инфекционных заболеваниях у детей. – Симферополь, 2000. – 142 с. (Автором проведено клінічний підбір дітей з нейроінфекціями).

2. Е.А. Крюгер, Т.А. Вильшун Содержание каталазы в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у детей больных нейроинфекциями // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2001. - №4. – С.85. ((Автором проведено клінічний підбір дітей, хворих на нейроінфекції, підготовка статі до друку).

3. Борисова О.О. Стан перекисного окислення ліпідів в сироватці крові і спинномозковій рідині у дітей з ураженнями нервової системи при інфекційних захворюваннях // Інфекційні хвороби. – 2001. – №2. – С.29-32.

4. Богадельников І.В., Горішняк Л.Х., Крюгер О.О., Вільшун Т.А. Клінічні прояви енцефалітної реакції у дітей, хворих на респіраторну вірусну інфекцію // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (26-27 квітня 2001 року, м. Харків) – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – С.15-17. (Автором проведено клінічний підбір дітей з проявами енцефалічної реакції на тлі ГРВІ, оформлення роботи).

5. Крюгер О.О. Показники перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи як маркери запального процесу при нейроінфекціях у дітей // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Матер.наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (26-27 квітня 2001 року, м. Харків) – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – С.93-95.

6. Крюгер Е.А., Дябина Т.А., Козлов В.С., Рымаренко Н.В. Особенности клинического течения вирусного энцефалита неустановленной этиологии и энцефалитической реакции у детей // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2001. – Т.137, Ч.1. – С.207-209. (Автором проведено огляд літератури, клінічний підбір дітей, хворих на вірусні енцефаліти та з енцефалічною реакцією, підготовка статі до друку).

7. Крюгер О.О., ЛепеньВ.В. Диференційна діагностика криничних симптомів вірусного енцефаліту та енцефалітної реакції на фоні гострої респіраторної вірусної інфекції в дітей // Тяжкі форми інфекційних хвороб і невідкладні стани: Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (16-17 травня 2002 року, м. Дніпропетровськ) – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – С.118-119. (Автором проведено клінічний підбір дітей, хворих на вірусні енцефаліти та з енцефалічною реакцією, оформлення роботи).

8. Крюгер О.О. Стан процесів перекисного окислення ліпідів і білків у дітей з менінгітами та менінгоенцефалітами // Інфекційні хвороби. – 2002. – №2. – С.54-55.

9. Крюгер О.О. Стан процесів перекисного окислення білків в сироватці крові у дітей при вірусних енцефалітах та енцефалітній реакції // Матеріали IV міжнародної науково-практичної конференції “Динаміка наукових досліджень – ”2005” (20-30 червня 2005). – Т.29. – Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2005. – С.34.

10. Крюгер Е.А. Клинические проявления энцефалической реакции у детей // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2005.

11. Крюгер О.О. Перекисне окислення ліпідів і білків – маркери запального процесу при ураженні нервової системи інфекційного генезу у дітей // Врачебная практика. – 2005. – №1. – С.52-55.

12. Крюгер Е.А., Киржой В.В., Прокопенко Н.В., Белоус С.И. Эффективность применения мексидола в комплексном лечении гнойных менингитов у детей // Врачебная практика. – 2006. – № 1. – С. 57-61. (Проводила клінічне обстеження дітей, хворих на менінгіти, забір матеріалу для дослідження активності ПОЛ, ПОБ і АОС, розробила патогенетичне лікування хворих, проводила підбір і лікування хворих, аналізувала одержані результати, зробила статистичну обробку результатів дослідження, оформила роботу).

13. Крюгер Е.А., Киржой В.В., Прокопенко Н.В. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении гнойных менингитов у детей // Матеріали II міжнародної науково-практичної конференції “Сучасні наукові дослідження – 2006” (20 – 28 лютого 2006 року). – Т13. – Дніпропетровськ : Наука і освіта, 2006. – С.15 - 18. (Проводила клінічне обстеження дітей, хворих на менінгіти, забір матеріалу для дослідження активності ПОЛ, ПОБ і АОС, розробила патогенетичне лікування хворих, проводила підбір і лікування хворих, аналізувала одержані результати, виконала статистичну обробку результатів дослідження, підготувала статтю до друку).

АНОТАЦІЯ

Крюгер О.А. Роль перекисного окисленія ліпідів і білків в патогенезі менінгітів та енцефалітів у дітей та корекція виявлених порушень. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10. – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І Георгієвського, Сімферополь, 2006.

Дисертація присвячена питанню вивчення змін перекисного окислення ліпідів, білків, а також антиоксидантної системи у дітей хворих на менінгіти (гнійні і серозні), вірусні енцефаліти і з енцефалічною реакцією в залежності від періоду захворювання; дослідженню можливості корекції вільно-радикального окислення ліпідів, білків, а також антиоксидантної системи з використанням препарату антиоксидантної дії мексидолу.. Під нашим спостереженням перебувало 140 хворих дітей з менінгітами, енцефалітами і з енцефалічною реакцією. Встановлено, що зміни показників перекисного окислення ліпідів, білків і антиоксидантної системи не залежать від виду збудника і характеру ураження ЦНС (менінгіт – енцефаліт), а знаходяться в прямій залежності від тяжкості перебігу захворювання. Включення антиоксидантного препарату – мексидолу в комплексну терапію гнійних менінгітів та енцефалітів у дітей сприяє вірогідно більш швидшій нормалізації вільно-радикального окислення як ліпідів, так і білків, а також антиоксидантної системи. Особливістю дії мексидолу є його вплив на процеси пероксидації ліпідів і білків, а також на АОС саме на ранніх етапах захворювання. Проведення направленої коригуючої антиоксидантної терапії мексидолом сприяє більш швидкому зникненню симптомів загальноінфекційного синдрому, ранній нормалізації апетиту і диурезу, а також регресу менінгеального синдрому і зменшує тривалість перебування хворого у ВІТ.

Ключові слова: перекисне окислення ліпідів, перекисне окислення білків, антиоксидантна система, менінгіти, енцефаліти, енцефалічна реакція, антиоксиданти, мексидол.

АННОТАЦИЯ.

Крюгер Е.А. Роль перекисного окисления липидов и белков в патогенезе менингитов и энцефалитов у детей и коррекция выявленных нарушений. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10. – педиатрия. - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь, 2006.

Диссертация посвящена вопросу изучения изменений перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной системы у детей больных менингитами (гнойными и серозными), вирусными энцефалитами и энцефалической реакции в зависимости от периода заболевания, а также исследованию возможности коррекции свободно-радикального окисления липидов, белков и антиоксидантной системы с использованием препарата антиоксидантного действия мексидола. Под нашим наблюдением находилось 138 больных детей с поражением нервной системы при инфекционных заболеваниях, проходивших стационарное лечение в детской клинической инфекционной больнице г. Симферополя. Все эти больные были условно разделены на следующие группы. В первую группу вошли 87 больных детей с диагнозом “острый менингит различной этиологии”. Среди них 65 больных детей были с диагнозом “острый гнойный менингит”, из которых с диагнозом “острый гнойный менингит неустановленной этиологии” было 37 детей и с диагнозом “острый менингококковый менингит” - 28 больных. С диагнозом “острый серозный менингит неустановленной этиологии” находилось 21 больной и с диагнозом “острый серозный менингит паротитной этиологии” находился 1 больной. Во вторую группу вошли 20 детей с диагнозом “острый вирусный энцефалит”, из которых с диагнозом “острый вирусный энцефалит неустановленной этиологии” было 18 больных и с диагнозом “острый вирусный энцефалит герпетической этиологии” находилось двое больных. В 3 группу вошли 31 больной с энцефалической реакцией. Из них у 26 больных детей выставлен диагноз “ОРВИ, тяжелое течение. Энцефалическая реакция, судорожная форма”, у 5 – “ОКИ, тяжелое течение. Энцефалическая реакция, судорожная форма”.

Установлено, что изменения показателей перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной системы не зависят от вида возбудителя и характера поражения ЦНС (менингит – энцефалит), а находятся в прямой зависимости от тяжести течения заболевания.

У больных гнойными менингитами и вирусными энцефалитами наблюдается повышение активности перекисного окисления липидов и белков, и снижение активности антиоксидантной системы. Значительные изменения показателей наблюдались у больных на момент поступления в стационар и в периоде выраженной клинической симптоматики. На момент поступления больных в стационар, а также в остром периоде заболевания были повышены - ПОЛ (ТБК - активных продуктов ПОЛ), ПОБ (ОМБ). В тоже время выявлено значительное снижение содержания общих липидов и белков, а также снижение активности антиоксидантной системы (АОА). В период реконвалесценции отмечалась тенденция к нормализации показателей, однако полной нормализации данных показателей не наблюдалось. При ЭР происходит незначительное изменение содержания ТБК - активных продуктов ПОЛ и антиоксидантной системы при поступлении больного в стационар.

Учитывая нарушение гомеостаза