МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТОФАН Ірина Петрівна

УДК 616.127 - 005.4/-005.8 - 036.8 – 06:616.12-008.1]-097

ЗМІНИ ІМУННОЇ РЕАКТИВНОСТІ І СКОРОТЛИВОЇ ФУНКЦІЇ

СЕРЦЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ВОБЕНЗИМОМ І КАНДЕСАРТАНОМ

У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА З ПІСЛЯІНФАРКТНИМ СИНДРОМОМ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті

імені І.Я.Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович,

Тернопільський державний медичний університет

імені І.Я.Горбачевського МОЗ України,

кафедра внутрішньої медицини із клінічною імунологією

та алергологією, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ВАКАЛЮК Ігор Петрович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії №3 з курсом сестринської справи,

завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор СЄРКОВА Валентина Костянтинівна,

Вінницький національний медичний університет

імені М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра факультетської терапії,

завідувач кафедри

Провідна установа: Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1

Захист дисертації відбудеться “21” червня 2006 року о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “ 18 ” травня 2006 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Частка ішемічної хвороби серця, зокрема гострі її форми становлять 41% від числа всіх госпіталізованих. В структурі смертності населення України хвороби системи кровообігу складають 61,6%. Разом з тим, не дивлячись на активне впровадження нових підходів (К.М.Амосова, 2003; Н.М.Середюк, 2003) стосовно ведення хворих на гострі коронарні синдроми (рекомендації робочих груп Європейського (2003) та Українського (2004) кардіологічних товариств), гострі коронарні синдроми, а саме інфаркт міокарда (ІМ), залишаються важливою причиною смертності населення (Н.А.Грацианский, 2001; В.З.Нетяженко, 2002; J.P.Bassand, 2003).

На тлі зменшення таких загрозливих для життя ускладнень як аритмії, кардіогенний шок, гостра лівошлуночкова недостатність (В.О.Крижанівський, 2000; В.М.Коваленко, 2003; О.Й.Жарінов, 2004), кількість пацієнтів з автоімунними синдромами і хронічною серцевою недостатністю (СН) не зменшується, а своєчасна і рання їх діагностика та лікування в багатьох випадках залишаються невирішеними завданнями. Наведені аргументи визначають доцільність розробки критеріїв оптимізації діагностики і адекватного лікування даних ускладнень на ранніх етапах їх розвитку. Крім того, на сьогоднішній день ще маловивчені механізми післяінфарктного ремоделювання міокарда (Ю.М.Сіренко, 2001; І.П.Вакалюк, 2002; E.M.Neyko et al., 2005) при ускладненому перебігу захворювання, яке в свою чергу сприяє виникненню СН. Практично відсутні праці, присвячені дослідженню впливу автоімунних порушень на процеси ремоделювання, систолічну і діастолічну функцію серця. Відомо також про несприятливий вплив нестероїдних протизапальних середників і глюкокортикоїдних препаратів на процеси ремоделювання серця при ІМ і можливість посилення проявів серцевої недостатності (А.С. Ледовской, 1998). Тому пошук нових і безпечних методів корекції порушень імунної реактивності, процесів вільнорадикального окислення ліпідів (ВРОЛ) та кардіогемодинаміки у таких хворих є надзвичайно актуальною проблемою. Залишається недостатньо вивченим питання медикаментозної корекції за допомогою системної ензимотерапії автоімунних ускладнень ІМ та зверхактивності перекисного окислення ліпідів (К.М.Веремеєнко, В.М.Коваленко, 2000), а також вплив на ремоделювання і дисфункцію лівого шлуночка шляхом інгібування системи ангіотензину ІІ (АІІ) блокаторами його рецепторів (М.А.Оринчак, О.Ю. Палій, 2004; P.Colonna, 2000; D.B.Johnson, 1999; K. Kanamasa, K. Ishikawa, 2000, T. Sakai et al. 2004).

В умовах високого розповсюдження ІМ в нашій країні вищевказані шляхи оптимізації лікування хворих на ІМ, ускладнений післяінфарктним синдромом підлягають комплексному дослідженню і роблять запропоновану роботу актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Робота виконана в рамках комплексної НДР Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського “Клініко-патогенетичні та морфо-функціональні особливості ішемічної хвороби серця при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, експериментальному гіпертиреозі та їх диференційована терапія”, затвердженої МОЗ України (номер держ.реєстрації – 0103U001017), співвиконавцем якої є дисертант.

Мета дослідження. Підвищити ефективність і оптимізувати терапію хворих на ІМ з післяінфарктним синдромом шляхом застосування диференційованих програм лікування залежно від виявлених порушень імунної реактивності, ВРОЛ та скоротливої функції серця.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості клінічного перебігу ІМ, динаміку змін імунної реактивності, показників ВРОЛ та їх взаємозв’язок з параметрами кардіогемодинаміки у хворих з післяінфарктним синдромом.

2. Оцінити клінічну ефективність вобензиму та його вплив на імунну резистентність, активацію процесів перекисного окислення ліпідів та скоротливу функцію серця у хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом.

3. Дослідити вплив поєднаного застосування вобензиму та кандесартану на показники кардіогемодинаміки, імунну реактивність, активацію процесів перекисного окислення ліпідів у хворих з післяінфарктним синдромом.

4. Обґрунтувати програми диференційованого патогенетичного лікування хворих на інфаркт міокарда з аутоімунними ускладненнями.

Об’єкт дослідження – хворі на ІМ без автоімунних ускладнень та з післяінфарктним синдромом.

Предмет дослідження – динаміка клінічного перебігу ІМ з післяінфарктним синдромом, порушень кардіогемодинаміки, стану клітинного та гуморального імунітету, процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), системи антиоксидантного захисту (АОСЗ) під впливом лікування з включенням поліензимного препарату вобензиму та блокатора рецепторів А ІІ кандесартану.

Методи дослідження – для оцінки особливостей клінічного перебігу ІМ, ускладненого післяінфарктним синдромом (ПС) використовували як загальноприйняті, так і спеціальні кардіологічні методи дослідження. Параметри гемодинаміки, систолічну і діастолічну функцію лівого шлуночка оцінювали за допомогою ехокардіографії. Лабораторні дослідження доповнювали оцінкою стану клітинного (за допомогою методики визначення моноклональних антитіл) і гуморального імунітету; ПОЛ і стану АОСЗ на основі визначення рівня малонового диальдегіду, супероксиддисмутази, глутатіону відновленого, церулоплазміну. Статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою компютерних програм “Statistika V5” та “Excel”.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведене комплексне клінічне, імуноферментне, доплер-ехокардіографічне дослідження у хворих на ІМ, ускладнений післяінфарктним синдромом вперше дозволило виявити особливості клінічних проявів ПС в залежності від вираженості імунних порушень, дисбалансу в системі ПОЛ-АОСЗ та їх зв’язок зі зниженням скоротливої функції міокарда лівого шлуночка. Показано, що виникнення ПС у хворих на ІМ характеризується повторним больовим синдромом, посиленням проявів інтоксикації, появою або поглибленням ознак СН, порушенням ритму і провідності, поширенням ішемічного пошкодження міокарду. Встановлено, що розвиток автоімунних кардіальних та позакардіальних ускладнень погіршує перебіг і прогноз хвороби, модифікує інтракардіальну гемодинаміку, супроводжується дисбалансом в клітинній і гуморальній ланках імунітету, порушенням процесів ВРОЛ та функціонування АОСЗ. Вираженість ПС, повнота його проявів знаходяться в прямопропорційній залежності зі ступенем імунних порушень та активністю ПОЛ (r=0,518-0,683).

З’ясовано, що на госпітальному етапі лікування хворих на ІМ з автоімунними ускладненнями загальновживана стандартна терапія покращує суб’єктивний стан пацієнтів, зменшує прояви серцевої недостатності, частоту аритмій, але в 67 % хворих зберігаються ознаки вторинного імунодефіциту, дисметаболічні порушення та патологічне ремоделювання серця, тобто, залишаються патогенетичні умови для прогресування патологічного процесу.

Вперше проведеними дослідженнями обґрунтовано диференційований підхід до застосування вобензиму та кандесартану при лікуванні хворих на ІМ, ускладнений ПС.

Встановлено виражений імуномодулюючий та антиоксидантний ефекти вобензиму в комплексній терапії хворих на ІМ, ускладнений ПС, що проявилося нормалізацією коефіцієнту імунорегуляції за рахунок підвищення кількості CD3-, CD8-лімфоцитів та нормалізацією рівня CD22-лімфоцитів і зменшенням концентрації циркулюючих імунних комплексів (ЦІК); одночасно наступає зниження активності ПОЛ і підвищення функціональної активності АОСЗ.

Виявлено, що включення кандесартану в комплексну терапію хворих на ІМ з ПС приводить до покращення внутрішньосерцевої гемодинаміки, нормалізує системний та артеріальний тиск в легеневій артерії, сприяє попередженню патологічного ремоделювання серця та СН.

Практичне значення отриманих результатів. Доведено доцільність визначення типу систолічної та діастолічної дисфункції міокарда за допомогою доплер-ехокардіографії, а також вивчення параметрів імунограми і показників ВРОЛ організму у хворих на ІМ в підгострому періоді з метою своєчасної діагностики ПС та визначення прогнозу його перебігу.

Встановлено, що найбільш інформативними показниками ЕхоКГ-дослідження є фракція викиду, кінцево-діастолічний об’єм, індекс жорсткості міокарда, кінцево-систолічний індекс скоротливості, імунограми – імунорегуляторний індекс, рівень CD4, CD8, CD16, CD22-лімфоцитів, ЦІК, ВРОЛ – малоновий диальдегід, супероксиддисмутаза.

Включення до стандартної терапії препарату вобензиму у хворих на ІМ, ускладнений ПС, показано при виявленні проявів вторинного імунодефіциту та суттєвої активації ВРОЛ із пригніченням активності АОСЗ (інформаційний лист № 65-2006 “Метод корекції імунних порушень з застосуванням препарату “Вобензим” у хворих на інфаркт міокарда з післяінфарктним синдромом”).

При ознаках СН, легеневої гіпертензії, порушення ремоделювання у хворих з ПС доцільно в комплексному лікуванні призначати блокатор АІІ кандесартан.

Практичні рекомендації, які базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені в практику роботи кардіологічних відділень Тернопільської обласної клінічної лікарні та клінічних лікарень №2 та №3 м. Тернополя, Рівненського лікувально-діагностичного центру, а також використовуються в педагогічному процесі кафедр терапії Вінницького, Львівського, Ужгородського НМУ та Тернопільського державного медичного університету, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок дисертанта. Дисертація є науковою працею здобувача. Автором самостійно проведено інформаційний пошук та аналіз літератури, підбір хворих, формування їх у групи. Лабораторні обстеження проведено на базі клінічної лабораторії ТОККЛ, міжкафедральної науково-клінічної лабораторії (Атестат акредитації – серія КДЛ № 001484 від 03.10.2003 р.) лікувально-діагностичного центру університету. Дисертантом самостійно проведена підготовка наукових результатів до публікацій, написання й остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом із науковим керівником. Автором забезпечено впровадження результатів дослідження в практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи представлені на VIII Конгресі СФУЛТ (м. Львів, м. Трускавець, 2000); Російському науковому форумі з міжнародною участю „Консервативне і хірургічне лікування захворювань серця і судин, межі вибору” (м. Москва, 2001), VI з’їзді ВУЛТ (м. Чернівці, 2001); Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (м. Київ, 2001); об’єднаному Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (м. Київ, 2001); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (м. Тернопіль, 2004); підсумкових науково-практичних конференціях „Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (м. Тернопіль, 2002-2005); VIII з’їзді ВУЛТ (м. Івано-Франківськ, 2005).

Публікація результатів дослідження. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 17 наукових праць: 5 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 11 тез у матеріалах конгресів, зїздів, наукових конференцій, 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, складається із вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкту і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Обсяг основного тексту викладений на 140 сторінках принтерного друку та доповнений 43 таблицями і 21 рисунком. Бібліографічний опис літературних джерел складається із 354 найменувань (205 кирилицею та 149 латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. Клінічні, лабораторні та інструментальні дослідження проведені із дотриманням вимог біоетики (протокол комісії з біоетики Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського № 3 від 19.10.2005 року). Для вирішення поставлених задач проведено аналіз результатів обстеження 20 здорових осіб контрольної групи і 118 пацієнтів (92 чоловіків та 26 жінок) з 1508 хворих на гострий ІМ, госпіталізованих в клініку в перші 12 годин від початку захворювання. Середній вік хворих склав (51,9±8,8) року. Діагноз гострого Q-ІМ встановлювали у відповідності з критеріями ВООЗ (2000). Тривалість існування різних форм ІХС, що передували виникненню ІМ, становила у середньому (8,2±1,7) роки, повторний ІМ діагностовано у 26 (22 %) хворих через (1,2±0,2) роки після попереднього. Усім пацієнтам проводили стандартну терапію, рекомендовану Європейським Товариством Кардіологів (2002 р.). При розвитку ПС за загальноприйнятою схемою додатково призначали глюкокортикостероїди (преднізолон 15-30 мг/добу), нестероїдні протизапальні препарати (діклофенак 3,0 мл 2 р/добу внутрішньом’язево), десенсибілізуючі засоби. В залежності від використаної методики лікування хворих було розподілено на 4 групи: 1-а група слугувала групою порівняння і складалась із 30 хворих на ІМ без автоімунних ускладнень у госпітальному періоді захворювання; 2-гу групу склали 28 пацієнтів на ІМ, ускладнений ПС, яким проводилась стандартна терапія; в 3-ю групу ввійшло 30 пацієнтів з ПС, яким в комплексі до стандартного лікування призначали вобензим (“Mucos-Pharma”, Німеччина) в дозі 6 драже за добу курсом 20 днів; 4-ту групу склали 30 пацієнтів на ІМ, ускладнений ПС, яким додатково до стандартного лікування, крім вобензиму включали кандесартан („Кандесар”, фірми Ranbaxy, Індія) в добовій дозі (6±2) мг до кінця госпітального періоду.

Післяінфарктний синдром розвинувся у 88 хворих на гострий ІМ на 10-14 добу від початку захворювання. Типові форми ПС серед цих пацієнтів зустрічались в 98 % випадків, серед них перикардіально-плеврально-пневмонічний варіант – у 6 хворих (6,83 %), перикардіально-плевральний варіант – у 7 хворих (7,95 %), перикардіально-пневмонічний варіант – у 19 (21,6 %), плевропневмонічний варіант – у 8 (9,1 %), синдром плеча спостерігався у двох пацієнтів, гострий панкреатит – у трьох хворих, причому у одного з них в поєднанні з плевритом та пневмонітом, а у іншого – з перикардитом. В загальноклінічних лабораторних обстеженнях відмічено значне підвищення ШОЕ до (36,18±1,44) мм/год, лейкоцитоз (12,7±0,35) Г/л, еозинофілію (6,58±0,14) %.

Суттєвої різниці за віковим цензом між досліджуваними групами не було. Співвідношення числа осіб чоловічої статі до жіночої у хворих з ПС становило 3,9, в той час як співвідношення кількості чоловіків і жінок у хворих з неускладненим ІМ – 2,7. Частота повторних ІМ була більша (на 7,3 %) в групі осіб з розвитком автоімунних ускладнень у порівнянні з пацієнтами І-ї групи. СН І-ІІ ст. розвинулась майже у однакової кількості хворих (відповідно у 78,4 % та 73,3 % хворих), тоді як СН IV ст. діагностовано у хворих з ПС в 1,4 рази частіше, ніж у пацієнтів 1-ї групи. Відмічено також, що артеріальна гіпертензія суттєво не впливає на частоту виникнення автоімунних ускладнень при гострому ІМ, тоді як частка хворих з супутнім цукровим діабетом значно вища у хворих при наявності ПС (43,2 %), ніж серед пацієнтів без автоімунних ускладнень (16,7 %).

Методи обстеження. Згідно з програмою НДР у хворих, крім загальноклінічного обстеження, проводили вивчення параметрів ПОЛ (дослідження малонового диальдегіду за методикою Стальної І.Д. і Гарішвілі М.Г., 1977) та показників АОСЗ (на основі визначення концентрації відновленого глютатіону (ГВ) за вмістом SH-груп і активності супероксиддисмутази (СОД) за методикою С.Чеварі, І.Чаба, І.Секей (1985) в модифікації Є.Є.Дубініної); параметрів імунної реактивності організму з визначенням субпопуляційного складу лімфоцитів (Лф) в реакції непрямої поверхневої імунофлюоресценції з допомогою мишачих моноклональних антитіл – МКА LT фірми “Сорбент” (Москва). За результатами підрахунку кількості CD4, CD8-Лф вираховували імунорегуляторний індекс (ІРІ). Рівень сироваткових iмуноглобулiнiв класiв А, М i G визначали за методом G.Mancini (1965) з використанням радіальної імунодифузії в агарі. Концентрацiю ЦІК досліджували методом преципітації в 3,5 % розчині поліетиленгліколю з наступним фотометруванням за Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменець (1996).

Для вивчення характеристик внутрішньосерцевої гемодинаміки та скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка (ЛШ) проводили ехокардіографічне обстеження на апараті “Aloka SSD-2000”. Визначали лінійні (передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) та задньої стінки (ТЗС) ЛШ, кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний розміри ЛШ (КСРлш, КДРлш)), об’ємні (кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний об’єми (КСО, КДО) за методом L. Teichholz та співавторів, 1976; хвилинний об’єм (ХО) та серцевий індекс (СІ)), швидкісні параметри кардіогемодинаміки (час пришвидшення (АссТ) систолічного потоку в легеневій артерії (ЛА), середній тиск в легеневій артерії (СТЛА)) в М- та В-режимах, а також допплер-ехографічне обстеження в імпульсному та постійному режимі (максимальні швидкості потоків раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення Е/А, час ізоволюмічної релаксації шлуночків (IVRT)). Для оцінки скоротливої здатності міокарда ЛШ розраховували кінцево-систолічний індекс скоротливості (КСІС), фракцію викиду (ФВ), ударний індекс (УІ). За формулою T. Stork (1989) визначали кінцево-діастолічний тиск ЛШ (КДТ). Індекс жорсткості міокарду ЛШ розраховували за Е.І.Чазовим (1992). Висновок про наявність перикардіального випоту робили на основі виявлення сепарації вісцерального і парієнтального листків перикарду.

Отримані результати оброблялися статистично після формування бази даних в Exсel за допомогою програм “Exсel”, “STATISTICA for Windows V.5.5”. Розраховувалися основні статистичні параметри: середня арифметична величина (М) i її середня похибка (±m), середньо-квадратичне відхилення (у), коефіцієнт достовірності (р), коефіцієнт кореляції (r)(В.П. Боровиков, 1998).

Результати досліджень, їх аналіз та обговорення. Аналіз особливостей перебігу госпітального періоду захворювання показав, що в групі хворих з автоімунними ускладненнями частота рецидивів ангінозного болю в перші 5 діб ІМ була вищою, ніж серед осіб з неускладненим перебігом ІМ (43,2 % проти 16,7 %), так само, як і ознаки ГЛШН II-IV класу за Killip у цей період спостерігалися у більшої кількості хворих основної групи (37,5 % проти 26,7 % у групі порівняння). Рецидиви ІМ частіше спостерігалися до 10-ї доби від початку ІМ, а за весь госпітальний період – у 23,7 % хворих. Серед порушень ритму переважала синусова тахікардія, частіше реєстрована в групі хворих з автоімунними ускладненнями (в 1-у добу – більше на 18,1%; до 5-ї доби – більше на 10,6%), що звичайно мало негативний вплив на перебіг ІМ, оскільки сама по собі підвищує потребу міокарда в кисні, приводить до зменшення коронарного кровотоку за рахунок скорочення тривалості діастоли (Логачева И.В., 1999). Частота реєстрації шлуночкової екстрасистолії у хворих групи співставлення була меншою, ніж у групі з розвитком ПС (13,3 % і 21,5 %). Наявність супутньої патології – гіпертонічну хворобу – виявлено у 52,3 % осіб основної групи і в 53,3 % випадків – у групі порівняння, цукровий діабет ІІ типу – відповідно у 43,2 % і 16,7 % випадків.

За даними ехокардіографії у хворих на ІМ, ускладнений ПС, у порівнянні з неускладненим перебігом захворювання виявлено достовірне збільшення кінцево-систолічного (на 80,5%; р<0,001) та кінцево-діастолічного (на 18,5%; р<0,003) об’ємів, зниження величини ударного і серцевого індексів (на 28%; р<0,001 і на 19,5%; р<0,03 відповідно), кінцево-систолічного індексу скоротливості лівого шлуночка (на 42,5%; р<0,001) при відсутності істотних відмінностей у показниках ТМШП і ТЗС.

Аналіз показників діастолічної функції серця у хворих на ІМ з ПС, у порівнянні з групою пацієнтів на ІМ без автоімунних ускладнень, виявив збільшення параметру Е/А на 27,6 % (р<0,05), подовження iVRT на 32,3 % (р<0,05) при зростанні розміру лівого передсердя в діастолу на 9,4 % (р<0,05), підвищення середнього тиску в легеневій артерії на 32,4 % (р<0,05), кінцево-діастолічного тиску на 18,8 % (р<0,05) і тиску наповнення лівого шлуночка на 16,2 % (р<0,05), а також переважання псевдонормальних та рестриктивних типів трансмітрального потоку. Тобто, у хворих на ІМ, ускладнений розвитком ПС, порушення діастолічного наповнення лівого шлуночка обумовлено зниженням піддатливості міокарда. Направленість змін зазначених показників на фоні зниженої фракції викиду і підвищеного кінцево-діастолічного тиску вказує на порушення діастолічної функції лівого шлуночка змішаного характеру внаслідок розвитку системного автоімунного запалення, яке охоплює і міокард.

Особливості геодинаміки та скоротливої функції серця знаходились в певній залежності від імунної реактивності організму. Так, у хворих на ІМ з автоімунними ускладненнями виявлено істотне зниження загального числа CD3-Лф на 30,6 %, зменшення експресії рецепторів CD8-Лф на 24,7 % при одночасно збільшеному рівні експресії CD4-Лф на 25 % та показника CD4/CD8 на 64,7 %, що відображає високу активацію лейкоцитів і є характерним для всіх запальних захворювань з активним антитілогенезом (Е.А.Коваль, 1994). Виявлено деякі особливості антитілогенезу у хворих з ПС: у пацієнтів з плевритом спостерігався найнижчий ступінь зростання показників гуморального імунітету, а найвищі показники IgG, IgM, IgA спостерігалися у осіб з атиповою клінічною картиною та поєднаною симптоматикою ПС. Відмічено також різке зростання рівня ЦІК – в 4,11 рази (р<0,001), тоді як у хворих на неускладнений ІМ – в 3,16 рази. Отримані нами дані підтверджують думку про те, що ЦІК і сенсибілізовані Лф здійснюють патогенний вплив на серце та провокують розвиток клітинної гіперергічної реакції сповільненого типу (В.П.Шпак, 1988) і є одним з факторів розвитку післяінфарктного синдрому.

Результати дослідження показали, що у всіх пацієнтів величини концентрації МДА та церулоплазміну достовірно перевищують, а СОД, ГВ – істотно знижені у відношенні до контрольних величин. Одночасно у хворих на ІМ з автоімунним ускладненнями в підгострому періоді захворювання виявлено більш суттєву активацію процесів ПОЛ (концентрація малонового диальдегіду в крові на 7,9 % вища; р<0,05) і значне пригнічення АОСЗ (рівень ГВ на 6,2 % (р<0,05) нижчий) у порівнянні з відповідними показниками серед пацієнтів без ПС. Отримані дані свідчать про виражене порушення рівноваги в системі ПОЛ-АОСЗ в обстежених хворих на ІМ з ускладненим перебігом, яке не нормалізується проведеним курсом загальноприйнятої медикаментозної терапії. Можна припустити, що причиною дисфункції в системі з досить глибокими і стійкими метаболічними зрушеннями є односпрямований вплив кількох патогенетичних факторів (гіпоксія, некроз кардіоміоцитів, автоімунне запалення), а також недостатня антиоксидантна ефективність загальновживаних програм лікування.

Запропоноване нами комплексне лікування із включенням вобензиму засвідчило значно кращий клінічний перебіг хвороби, ніж при стандартній терапії: позитивної динаміки зазнали більшість клініко-функціональних тестів, а в певній мірі – і параметри інтракардіальної гемодинаміки. В той же час 53,3 % хворих з ПС продовжувала турбувати задишка, прискорене серцебиття – 46,7 %, акроціаноз і тахіпное утримувались у третини досліджуваних, акцент ІІ тону над легеневою артерією вислуховувався у 14 (46,7 %) пацієнтів, зниження систолічного і пульсового артеріального тиску відмічено лише у 8 (26,7 %) із них. При цьому мали місце достовірно більш низькі значення КДО (на 4,9 %), КСО (на 8,3 %), КДТ (на 12,1 %) на фоні високих значень УІ (на 17 %) і СІ (на 17,4 %), ФВ (на 2 %), КСІС (на 36,7 %). В той же час величина індексу жорсткості міокарда достовірно не змінилась.

Клініко-гемодинамічний ефект від проведеної комбінованої терапії з вобензимом у хворих на ІМ з автоімунними ускладненнями, на нашу думку, можна пояснити такими механізмами саногенезу, як вплив на стан імунної реактивності організму та вільнорадикального окислення ліпідів. Підтвердженням такого припущення були дані, отримані в результаті дослідженння показників цих систем у процесі лікування: достовірне зростання, у порівнянні з хворими, лікованими за стандартною схемою, рівня CD3-Лф (на 36,2 % проти 25,5 %), CD8-Лф (на 20,3 % проти 18,9 %) та одночасно зменшення рівня CD4-Лф (на 37,9 % проти 19,3 %) і природніх кілерів CD16-Лф (на 47,4 % проти 13,9 %), так само, як і синтез основних антитіл повторної імунної відповіді (IgG, IgА, IgМ) істотно знижувався, особливо IgG та IgА. Спостерігалося значне зниження концентрації ЦІК в крові пацієнтів (на 52,6 % у порівнянні з вихідними даними), що істотно відрізнялося від результатів стандартного лікування у хворих 2-ї групи ((119,4±6,4) ум.од. проти (136,4±7,9) ум.од.; р=0,05). Досягнуто також достовірного зниження концентрації прикінцевого продукту ліпопероксидації – МДА, церулоплазміну та підвищення параметрів АОСЗ – СОД, глутатіону відновленого (р<0,001). Нормалізація параметрів пероксидації та антиоксидантного захисту за результатами лікування із застосуванням вобензиму відбулася в достовірно більшої частки пацієнтів у порівнянні з результатами стандартної терапії (р<0,05). Зокрема, у 26,1 % обстежених хворих цієї групи спостерігалося повернення до норми концентрації МДА (проти 13,1 % в 2-й групі пацієнтів), у 65,3 % хворих – величини СОД (проти 26,1 % в 2-й групі), у 30,5 % хворих – рівня ГВ (проти 21,7 % в 2-й групі).

Відмітимо також, що при повторному обстеженні пацієнтів цієї групи через 6 місяців після початку хвороби у 23,3 % випадків у хворих виявлено суттєві порушення параметрів кардіогемодинаміки на фоні імунного дисбалансу та антиоксидантної недостатності, що стало обґрунтуванням для повторного призначення курсу лікування вобензимом.

Недостатній гемодинамічний ефект комбінованої терапії з вобензимом став обґрунтуванням для включення в лікувальну програму кандесартану. Вже через 3 тижні застосування комплексної стандартної терапії з вобензимом та кандесартаном суттєве суб’єктивне покращення стану відмітили 86,7 % пацієнтів, що проявилось у зменшенні задишки, серцебиття. Дане покращення самопочуття утримувалося протягом всього курсу лікування. Залишкові явища, які зберігались на 21-й день лікування, у вигляді скарг на задишку та прискорене серцебиття, відмічено в 6 пацієнтів (20 %). Скарги на загальну слабкість, підвищену пітливість висували 9 (30 %) пацієнтів на 21-й день лікування, тахіпное – 10 (30 %), зниження артеріального тиску систолічного та пульсового – 8 (26,7 %) осіб. Синусова тахікардія і акроціаноз утримувались у 7 (23,3 %) досліджуваних. Всі хворі задовільно переносили прийом препарату.

Додаткове застосування кандесартану в комбінованому лікуванні хворих на ІМ, ускладнений ПС, здійснювало швидкий і задовільний вплив щодо усунення ознак серцевої недостатності та проявів запально-інтоксикаційного синдрому. Водночас зауважимо, що підтримуюча терапія кандесартаном протягом наступних 6 місяців приводила до поступової нормалізації суб’єктивного і об’єктивного стану хворих. Через 6 місяців лікування ознаки СН залишались лише у 4 із 30 обстежених хворих цієї групи.

Зменшення патологічних проявів ускладненого перебігу ІМ можна пояснити покращенням гемодинаміки і прискоренням обмежування некротичного процесу. Так, після проведеної комплексної терапії із включенням вобензиму та кандесартану виявлено зменшення КДО (на 9,9 %; р<0,05) і КСО (на 22,0 %; р<0,05) на фоні більш високих значень УІ (на 39,3 %; р<0,05) і СІ (на 26,1 %; р<0,05), ФВ (на 7,6 %; р<0,05) і КСІС (на 55,1 %; р<0,01) у порівнянні з 2-ю групою пацієнтів. КДТ лівого шлуночка знизився на 20,2 % (р<0,05), хоча й величина ІЖМ зменшилась не суттєво (на 3,2 %, р>0,05). Одночасно з цим виявлено: більш низьке значення максимальної швидкості пізньодіастолічного трансмітрального потоку крові (А) (на 16,5 %; р<0,01), вкорочення IVRT (на 9,8 %; р<0,01), суттєве зростання показника Е/А (на 13,3 %; р<0,01) і недостовірне зниження раннього наповнення лівого шлуночка, при істотно меншому діастолічному розмірі ЛП (на 9,0 %; р<0,01).

У цілому слід зазначити, що включення в комплексну терапію хворих на ІМ, ускладнений ПС, кандесартану сприяло зворотньому розвитку дилатації порожнини лівого шлуночка, а також покращувало його систолічну і діастолічну функції в більшій мірі, ніж це спостерігалося при застосуванні комплексної терапії з використанням лише вобензиму. При цьому зауважимо, що довготривале (протягом 6 місяців) призначення кандесартану в якості підтримуючої терапії приводило до поступової нормалізації параметрів кардіогемодинаміки і відновлення систолічної і діастолічної функції ЛШ у 86,7 % обстежених хворих на ІМ, ускладнений ПС.

При додатковому застосуванні в комбінованій терапії хворих на ІМ, ускладнений ПС, вобензиму і кандесартану переваг щодо нормалізаціїї імунограми не виявлено. Вміст CD3-Лф зріс у порівнянні з первинним обстеженням на 31,1 % (р<0,01); зміни субпопуляцій Т-Лф характеризу-валися зменшенням рівня CD4-Лф на 37,9 % (р<0,001) і збільшенням рівня CD8-Лф на 22,9 % (р<0,001) при зниженні їх співвідношення до 1,96. Спостерігалося зниження експресії маркера природніх кілерів CD16-Лф на 48,8 % (р<0,001). Синтез основних антитіл повторної імунної відповіді – IgG знижувався на 17,2 %, IgА – на 22,4 %, IgМ – на 18,1 %; рівень ЦІК – на 48,2 % (р<0,001). Разом з тим, застосування комплексної терапії з включенням вобензиму та кандесартану дозволило досягнути більш суттєвої і швидкої нормалізації параметрів ПОЛ і відновлення функціональної здатності АОСЗ до кінця госпітального періоду захворювання.

ВИСНОВКИ

В роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що полягає в клініко-патогенетичному обгрунтуванні ефективності та безпеки застосування комплексної системної ензимотерапії та блокатора рецепторів ангіотензину ІІ у лікуванні хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом, який погіршує перебіг хвороби, модифікує інтракардіальну гемодинаміку, супроводжується дисбалансом в клітинній і гуморальній ланках імунітету, порушенням процесів вільнорадикального окислення ліпідів та функціонування систем антиоксидантного захисту організму.

1. Розвиток післяінфарктного синдрому у хворих на інфаркт міокарда характеризується повторним больовим синдромом, посиленням проявів інтоксикації, появою або поглибленням ознак серцевої недостатності і патологічного ремоделювання лівого шлуночка, порушенням ритму або провідності, поширенням ішемічного пошкодження міокарду на фоні посилення проявів вторинного імунодефіциту та суттєвої активації вільнорадикального окислення ліпідів із пригніченням антиоксидантних систем захисту організму. Вираженість післяінфарктного синдрому, повнота його проявів знаходились в прямопропорційній залежності від ступеня імунних порушень та активності перекисного окислення ліпідів (r=0,518-0,683).

2. Післяінфарктне ремоделювання міокарда лівого шлуночка при післяінфарктному синдромі асоціюється із прогресивним збільшенням кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка і зниженням скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка за даними кінцево-систолічного індексу скоротливості, а також розвитком міо-перикардиту, які приводять до порушень ремоделювання серця і посилення діастолічної дисфункції лівого шлуночка в підгострому періоді захворювання, що супроводжується збільшенням кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка та формуванням в 35,3 % хворих порушення наповнення за рестриктивним типом, в 39,8 % - за псевдонормальним типом, у решти пацієнтів – за типом порушеного розслаблення.

3. Стандартна базисна терапія у хворих на інфаркт міокарда з післяінфарктним синдромом приводить до позитивної динаміки клінічного перебігу хвороби – покращення суб’єктивного стану, зменшення проявів серцевої недостатності, частоти аритмій; разом з тим у 67 % хворих зберігався виражений вторинний імунодефіцит та суттєвий дисбаланс у функціонуванні системи ПОЛ-АОСЗ, тобто залишались умови для прогресування патологічного процесу.

4. У хворих, які поряд з базисною терапією приймали вобензим, спостерігається виражена позитивна динаміка показників імунного статусу, що проявилося нормалізацією коефіцієнту імунорегуляції за рахунок підвищення кількості CD3, CD8-лімфоцитів та нормалізацією рівня CD22-лімфоцитів і зменшенням концентрації циркулюючих імунних комплексів; одночасно наступає зниження активності перекисного окислення ліпідів і підвищення функціональної активності антиоксидантних систем захисту.

5. Поєднане застосування вобензиму та кандесартану у хворих з післяінфарктним синдромом приводить не тільки до нормалізації імуногенезу, зниження концентрації ЦІК і відновлення рівноваги у функціонуванні про- та антиоксидантної системи, а й супроводжується суттєвим покращенням показників діастолічної функції лівого шлуночка серця, попередженням прогресування систолічної дисфункції серця (фракція вигнання лівого шлуночка зросла на 7,6 %), зниженням рівня кінцево-діастолічного тиску на 20,2 % та систолічного тиску в легеневій артерії на 28,9 %. Довготривала (6 місяців) підтримуюча терапія кандесартаном забезпечувала нормалізацію параметрів систолічної і діастолічної функції серця у 86,7 % хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом.

6. У хворих на інфаркт міокарда в підгострому періоді захворювання при розвитку синдрому вторинного імунодефіциту, що проявляється зниженням кількості CD3, CD8-лімфоцитів та зростанням CD22-лімфоцитів, збільшенням концентрації циркулюючих імунних комплексів, показано включення в комплексну терапію поліензимного препарату вобензиму. При прогресуванні ознак систолічної і діастолічної дисфункції серця у хворих на інфаркт міокарда з післяінфарктним синдромом (зниження фракції викиду, зростання кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка, тиску в легеневій артерії, формуванні псевдо нормального та рестриктивного типу діастолічного наповнення) програму лікування корегують призначенням блокатора рецепторів ангіотензину ІІ кандесартан.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для своєчасної діагностики післяінфарктного синдрому та визначення прогнозу його перебігу всім хворим на інфаркт міокарда в підгострому періоді захворювання необхідно визначати тип систолічної та/або діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка, а також досліджувати параметри імунограми та показники ПОЛ-АОСЗ, що дозволяє призначати адекватну терапію таким хворим.

2. У хворих на інфаркт міокарда з автоімунними ускладненнями при зниженні CD3-лімфоцитів і підвищенні CD22-лімфоцитів, концентрації циркулюючих імунних комплексів, посиленні антитілогенезу, а також при підвищенні рівня малонового диальдегіду, низькій активності систем антиоксидантного захисту рекомендується включення в комплексну терапію вобензиму по 2 драже тричі на добу, запиваючи достатньою кількістю рідини (100-150 мл соку або мінеральної води).

3. При порушеннях діастолічної та систолічної функції лівого шлуночка і/або підвищенні системного артеріального тиску і середнього тиску в легеневій артерії у хворих з післяінфарктним синдромом доцільно, крім вобензиму, в комплексну терапію включати блокатор рецепторів І типу ангіотензину ІІ кандесартан у дозі (4-8) мг на добу протягом трьох тижнів з наступним переходом на підтримуючу терапію (перманентно).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тофан І. П. Особливості перебігу синдрому ендогенної інтоксикації при післяінфарктному синдромі // Медична хімія. – 2005. - №3. – С. 34-36.

2. Тофан І. П. Роль перекисного окислення ліпідів і антиоксидних систем захисту в патогенезі автоімунних ускладнень гострого інфаркту міокарда та перспективи їх корекції // Вісник наукових досліджень. – 2006. - №1. – С.54-57.

3. Тофан І.П., Швед М.І. Клінічна ефективність вобензиму та кандесартану в комплексному лікуванні хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом // Вісник наукових досліджень. – 2005. - №3. – С.54-57. (Дисертант самостійно обстежила хворих, провела аналіз отриманих результатів, підготовила статтю до друку. Професор М.І.Швед здійснив редагування статті).

4. Швед М.І., Тофан І.П. Системна ензимотерапія в лікуванні гострого інфаркту міокарда // Галицький лікарський вісник. – 2005. – Т.12, ч.2. – С. 56-59. (Дисертант самостійно проаналізувала результати клініко-лабораторних досліджень, підготувала статтю до друку. Професор Швед М.І. провів редагування статті).

5. Клінічна гетерогенність хворих на інфаркт міокарда: проблеми діагностики / М.І. Швед, М.В. Гребеник, О.М. Барна, І.П. Тофан, Н.І. Ярема // Вісник наукових досліджень. – 2001.-№1.-С.15-17. (Дисертант сумісно із співавтором доц. М.В.Гребеником провела клінічні дослідження та статистичну обробку отриманих результатів, О.М. Барна та Н.І. Ярема підготовили статтю до друку. Професор Швед М.І. здійснив редагування статті.).

6. Критичні періоди для розвитку інфаркту міокарда з позицій хронобіології / М.І. Швед, М.В. Гребеник, І.П. Тофан та ін. // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2005. - №9(2). – С. 366. (Дисертант провела хронобіологічні дослідження та статистичну обробку матеріалу. Доц. М.В.Гребеник підготовив статтю до друку. Професор М.І.Швед здійснив редагування статті).

7. Швед М.І., Тофан І.П. Місце системної ензимотерапії в лікуванні гострого інфаркту міокарда // Наук.-практ. часопис “Українські Медичні Вісті”. – Т.6, ч.1-2. – С. 95-96. (Дисертантом зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено тези до друку. Професор М.І.Швед сформулював висновки).

8. Клініко-імунологічні особливості та зміни інотропної функції серця у хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом / М.І. Швед, І.П. Тофан, Л.В. Левицька, Л.М. Груб’як, І.М. Герасимець // Об’єднаний пленум правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки лікування і профілактики ІХС та артеріальної гіпертензії” Київ, 2002.– С.80. (Дисертантом самостійно зібрано і систематизовано матеріал. Л.В. Левицька, Л.М. Груб’як, І.М. Герасимець підготовили тези до друку. Професор М.І.Швед сформулював висновки).

9. Тофан І.П. Ефективність застосування кандесартану у хворих з післяінфарктним синдромом // Здобутки клінічної і експериментальної медицини: Зб. наук. праць XLVІІІ підсумкової наук. конф. 2005 р. – Тернопіль: Укрмедкнига. – 2005. – С.67-68.

10. Швед М.І., Тофан І.П. Застосування системної ензимотерапії у хворих гострим інфарктом міокарда, ускладненим післяінфарктним синдромом // Матеріали об’єднаного Пленуму правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”. – Київ. – 2002. – С.132. (Дисертантом самостійно зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено тези до друку. Професор М.І.Швед сформулював висновки).

11. Систолічна дисфункція лівого шлуночка у хворих на інфаркт міокарда, ускладнений післяінфарктним синдромом / І.П. Тофан, Л.М. Груб’як // Здобутки клінічної та експериментальної медицини: Зб. наук. праці XLIV підсумкової наук. конф. 5 червня 2001 р. – Тернопіль: Укрмедкнига. – 2001. – Вип. 6. – С.37. (Дисертантом самостійно зібрано і систематизовано матеріал, сформульовано висновки. Аспірант Л.М.Груб’як підготовила тези до друку).

12. Тофан І.П., Якимець Я.М. Системна ензимотерапія в лікуванні хворих з ускладненим перебігом гострого інфаркту міокарда / Всеукр. наук.-практ. конференція „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” 4-5.11.2004. Тернопіль, 2004. (Дисертант самостійно зібрала і систематизувала матеріал. Лікар Якимець Я.М. підготовив тези до друку).

13. Швед М.І., Гребеник М.В., Тофан І.П. Діагностична цінність імунограми у хворих на інфаркт міокарда / Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів // За ред. В.М. Коваленка, Г.В. Дзяка, Г.В. Книшова і ін.: Матер. української наук. – практ. конф. – К.: Моріон, 2001. – С.73. (Дисертантом проведено аналіз самостійно отриманих даних, підготовлено матеріали до