МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ВОДЯНИЦЬКА СВІТЛАНА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 616.24-008.6-053.31/.32-06:616.831-079.4-036.8

КРИТЕРІЇ ДИФЕРЕНЦІАЛЬНОЇ ДІАГНОСТИКИ ТЯЖКОГО
РЕСПІРАТОРНОГО ДИСТРЕСУ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ
В РАННЬОМУ НЕОНАТАЛЬНОМУ ПЕРІОДІ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків– 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти

МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Клименко Тетяна Михайлівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ручко Анатолій Федорович,

Харьківський державний медичний університет

МОЗ України, кафедра факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор

Шунько Єлизавета Євгенівна

Національна медична академія післядипломної

освіти імені. П. Л. Шупика

МОЗ України, завідуюча кафедри неонатології

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення неонатології, м. Київ

Захист відбудеться “ 18” жовтня 2006 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

Автореферат розісланий “ 17” вересня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дихальна недостатність (ДН), спричинена гострими захворюваннями легень, упродовж кількох останніх десятиліть залишається основною причиною смерті як недоношених, так і доношених новонароджених високого ризику (О.В. Лебедєва, 2001; Дж. Клоетрі, Е. Старк, 2002; Є.Є. Шунько, 2005; Н.П. Шабалов, 2005). Частота цих захворювань останнім часом має тенденцію до зростання (О.Г. Суліма, 1999; T.P. Stevens et al., 2002; Г.М. Савельєва, 2003; Д.О. Добрянський, 2003), а респіраторний дистрес-синдром (РДС), який виникає насамперед у передчасно народжених немовлят, вважається найважливішою проблемою сучасної неонатології (P.W. Fowlie, 2002; Є.Є. Шунько, 2005). Протягом останніх років РДС займає друге місце в Україні в структурі захворюваності даного контингенту дітей (Д.О. Добрянський, 2002; Р.О. Моїсеєнко, 2004; Є.Є. Шунько, 2005). Захворюваність новонароджених на РДС у світі коливається в межах 1(K. Lee et al.,1999; Г.М. Дементьєва, 2001; C.A. Crowther et al., 2003). Для передчасно народжених дітей, особливо новонароджених з дуже малою масою (< г), дана патологія залишається найпоширенішою причиною неонатальної смертності і становить у середньому 20 – 40(Д.О. Добрянський, 2002; K. Lee et al., 1999). З удосконаленням технологій інтенсивної терапії, впровадженням нових методів штучної вентиляції легень, широким використанням екзогенного сурфактанта й антенатальним профілактичним призначенням стероїдів смертність новонароджених від РДС протягом останнього десятиліття у розвинених країнах зменшилась більше ніж на 60(H. Steven, 2000; О.В. Лебедєва, 2001; Р.О. Моїсеєнко, 2004; Є.Є. Шунько, 2004).

Результати вивчення причин, патогенезу, клініки та лікування РДС висвітлені в чисельних наукових працях (A.N. Jobe et al., 2000; А.І. Кожем'яка та співавт., 2003; Д.О. Добрянський, 2003). Однак до сьогодні дискутується поліетіологічна теорія розвитку РДС, згідно з якою в основі його патогенезу лежить комплекс факторів, у тому числі і вплив внутрішньоутробної гіпоксії, що викликають розвиток тяжкої ДН навіть у новонароджених з достатньо зрілою легеневою тканиною. Крім того, на сьогоднішній день існують реальні труднощі в проведенні ранньої (в перші години та першу добу життя) диференціальної діагностики РДС та РДС дорослого типу, який зумовлений шоковими легенями внаслідок пологової травми хребта, потребують диференціального підходу в їх невідкладній терапевтичній корекції (Н.П. Шабалов, 2005; Є.Є. Шунько, 2004). Діагностика перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи (ЦНС), які призводять до розвитку ДН у недоношених новонароджених, буває ускладнена через не завжди чітку і ясну картину неврологічних симптомів. У клінічній практиці існує ряд прямих і непрямих методів, які використовуються в діагностиці патологічних станів, що зумовлюють дихальні розлади у новонароджених. До них можна віднести рентгенографію легень, нейросонографію. Однак їх використання не дозволяє в повній мірі провести раннє диференціювання дихальних розладів, що виникають внаслідок первинного та вторинного дефіциту сурфактанта. У зв'язку з цим використання комплексу сучасних параклінічних методів обстеження недоношених новонароджених набуває особливого значення.

Літературні джерела свідчать (М.М. Володін, 2004; В.А. Тіщенко та співавт., 2002; М.І. Баканов та співавт., 2001; A. Rodriguez-Nunez et al., 1999), що останнім часом досягнуто значного прогресу в галузі органоспецифічної ензимодіагностики перина-тальних уражень ЦНС у новонароджених завдяки дослідженням в крові та лікворі біохімічних маркерів пошкодження клітин мозку – нейронспецифічних білків (НСБ), до яких належить і нейронспецифічна енолаза (НСЕ). Відомо, що НСБ відносяться до нейротропних речовин ендогенного походження, котрі координують внутрішньоклітинні процеси та регулюють морфофункціональний розвиток мозку анте- та постнатально (Н.Г. Павлова та співавт., 1999). Патологічні процеси в мозку призводять до локального чи генералізованого підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), що супроводжується виходом НСБ до інтерстиціального простору тканини головного мозку, а потім до їх розповсюдження з циркуляцією ліквору. Внаслідок резорбції ліквору певна частина НСБ потрапляє до венозної крові, що робить можливим їхнє визначення у сироватці крові (М.М. Володін, 2004; В.П. Чехонін, 2001). На сьогоднішній день накопичилось достатньо фактів, що доводять пряму залежність між підвищенням рівня НСБ, у тому числі і НСЕ, в крові та лікворі та глибиною структурно-функціональних і деструктивних порушень в ЦНС ( М.І. Баканов та співавт., 2001; Н.С. Костіна, 2001; В.А. Тіщенко та співавт., 2002). Поряд з тим багато питань, пов'язаних з діагностичною значущістю рівнів НСБ при перинатальних пошкодженнях ЦНС, вивчені недостатньо. Мало робіт, присвячених вивченню функціонування ГЕБ у недоношених ново-народжених, котрі перенесли хронічну внутрішньоутробну, сумісну та гостру інтрана-тальну гіпоксію, яка обумовила розвиток дихальних розладів.

Отже, актуальність дисертаційного дослідження зумовлюється необхідністю всебічного вивчення клініко-інструментальних особливостей перебігу різних варіантів респіраторного дистресу (РД) у недоношених новонароджених в комплексі з урахуванням тяжкості порушень функціонування ГЕБ на підставі підвищення рівнів НСЕ в крові та лікворі. Опираючись на отримані результати, в практиці неонатолога можна використовувати розроблений алгоритм для диференціальної діагностики різних варіантів РД у недоношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти “Оптимізація тактики інтенсивної терапії у дітей в критичних станах, зумовлених інфекційною агресією” (державний реєстраційний № 0101U001860). Автор проводив клінічне, інструментальне та біохімічне обстеження недоношених новонароджених з тяжким перебігом РД, опрацювання та аналіз отриманих результатів.

Мета дослідження. Підвищення ефективності диференціальної діагностики різних варіантів тяжкого респіраторного дистресу з урахуванням оцінки клініко-морфологічних змін та вивчення патогенетичних аспектів порушень функціонування гематоенцефалічного бар'єра на підставі визначення НСЕ в крові та спинномозковій рідині у недоношених ново-народжених в ранньому неонатальному періоді.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі.

1. Надати клініко-лабораторну та інструментальну характеристику респіраторної недостатності у недоношених новонароджених з РДС без супутньої патології, РДС у поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, РДС дорослого типу, який спричинений пологовим ураженням хребта.

2. Визначити рівень НСЕ в крові у недоношених новонароджених з неускладненим перебігом неонатальної адаптації.

3. Вивчити зміни рівня НСЕ в крові та лікворі у недоношених новонароджених з різними варіантами тяжкого РД в динаміці раннього неонатального періоду.

4. Провести оцінку діагностичної інформативності клініко-морфологічних критеріїв з урахуванням особливостей функціонування гематоенцефалічного бар'єра згідно з рівнем НСЕ в крові та лікворі у новонароджених з РДС без супутньої патології, РДС у поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, РДС дорослого типу, який спричинений пологовим ураженням хребта в динаміці неонатального періоду.

5. Розробити алгоритм диференціальної діагностики різних варіантів тяжкого РД у недоношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді з урахуванням інформативних діагностичних критеріїв.

Об’єкт дослiдження – респіраторний дистрес тяжкого ступеня у недоношених новонароджених.

Предмет дослідження – клініко-морфологічні зміни в легенях і ЦНС, рівні НСЕ в крові та спинномозковій рідині у недоношених новонароджених з тяжким РД: РДС без супутньої патології, РДС у поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, РДС дорослого типу, спричинений пологовим ураженням хребта.

Методи дослідження. Клініко-статистичний аналіз соматичного, акушерсько-гінекологічного анамнезу матерів, перебігу вагітності та пологів, пренатальної діагностики стану плода, пренатальної профілактики РДС у плода; клінічна оцінка новонароджених з тяжким РД в періоді ранньої та пізньої адаптації; інструментальні, лабораторні методи діагностики, визначення рівня НСБ (НСЕ) в сироватці крові та лікворі у недоношених новонароджених з РД в ранньому неонатальному періоді.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в неонатології вивчено стан гематоенцефалічного бар'єра на підставі визначення рівня НСБ (НСЕ) у недоношених новонароджених з тяжким РД.

Охарактеризовані клінічні, нейросонографічні та рентгенологічні показники у недоношених новонароджених: у новонароджених з РДС без супутньої патології, з РДС у поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, з РДС дорослого типу, спричиненим пологовим ураженням хребта, протягом раннього неонатального періоду; враховані особливості їх трансформації в динаміці неонатального періоду.

Визначені показники вмісту НСЕ в крові протягом раннього неонатального періоду у недоношених новонароджених з відносно неускладненим періодом неонатальної адаптації.

Досліджена динаміка НСЕ в крові та лікворі у недоношених новонароджених з РДС без супутньої патології, з РДС в поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, з РДС дорослого типу, спричиненим пологовим ураженням хребта, протягом раннього неонатального періоду.

Показана ступінь інформативності клінічних, рентгенологічних, нейросонографічних критеріїв з урахуванням особливостей порушення проникності гематоенцефалічного бар'єра на підставі рівня НСЕ в крові та лікворі у новонароджених з різними варіантами РД (патент на винахід 5225 від 15.02.2005 “Спосіб диференціальної діагностики респіраторного дистресу у новонароджених”).

Запропоновано алгоритм ранньої діагностики типу РД у недоношених новонароджених з урахуванням діагностичних критеріїв з середнім і високим ступенем інформативності.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведених досліджень запропоновано новий, патогенетично обґрунтований спосіб ранньої діагностики варіантів тяжкого РД у недоношених новонароджених, що містить високоінформативні клініко-інструментальні критерії та дозволяє врахувати рівні НСЕ в крові та лікворі.

Установлені нормативні показники рівнів НСБ (НСЕ) у недоношених новонароджених у сироватці крові з неускладненим періодом адаптації.

Показана доцільність визначення рівнів НСЕ в крові/лікворі, що характеризують стан гематоенцефалічного бар'єра в перші години та доби життя у новонароджених з тяжким РД.

Розроблено алгоритм диференціальної діагностики тяжкого РД без та з супутнім перинатальним ураженням ЦНС у недоношених новонароджених на підставі інформативних клініко-морфологічних і біохімічних патернів кров/ліквор.

Запропоновано та впроваджено в практику роботи неонатологічних відділень програму математичної діагностики та диференціально-діагностичний алгоритм, які дають можливість з точністю 95діагностувати РДС без супутньої патології, РДС в поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС, РДС дорослого типу, спричинений пологовим ураженням хребта.

За матеріалами дисертаційної роботи отримано Деклараційний патент на винахід “Спосіб диференціальної діагностики респіраторного дистресу у новонароджених” (2006 р.). Наукові розробки та матеріали роботи використовуються в педагогічному процесі кафедр неонатології, неврології ХМАПО, кафедр педіатрії ХДМУ. Результати досліджень впроваджені в практичну роботу відділень інтенсивної терапії та неонатальних відділень спеціалізованих пологових будинків м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведено патентно-інформаційний пошук і зроблено огляд літературних джерел; обґрунтовані мета та задачі дослідження; здійснено клінічний підбір хворих і визначені групи недоношених новонароджених; проаналізовані анамнестичні дані матерів досліджуваних дітей. Проведено спостереження за клінічним статусом 20 здорових і 106 хворих недоношених новонароджених в умовах пологового будинку, відділень інтенсивної терапії та патології новонароджених Харківського міського клінічного пологового будинку із неонатологічним стаціонаром (ХМКПБ із НС). Зібрано матеріал для біохімічного та клініко-лабораторного досліджень, здійснені статистичний аналіз отриманих результатів та їх інтерпретація. На підставі отриманих результатів здобувачем визначені діагностично значущі клініко-морфологічні та біохімічні критерії, розроблений алгоритм диференціальної діагностики різних варіантів РД у недоношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді; здійснено практичне впровадження результатів дослідження в роботу регіонального відділення інтенсивної терапії новонароджених ХМКПБ із НС та ОДКЛ № 1, палат інтенсивної терапії пологових будинків № 1 та 7 м. Харкова.

Апробація результатів роботи. Основні положення роботи обговорювалися на науково-практичній конференції “Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і споріднені проблеми неонатології” (Львів, 2003); науково-практичній конференції педіатрів України “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения” (Симферополь, 2005); науково-практичній школі-семінарі “Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених” (Судак, 2005); VІІ Українсько-Баварському симпозіумі з міжнародною участю “Медико-соціальна реабілітація дітей з обмеженими можливостями здоров’я” (Дніпропетровськ, 2005); Українській науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології та гінекології” (Харків, 2006).

Публікації за темою дисертації. Опубліковано 7 наукових робіт, з них 3 статті у фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України; 2 статті та 1 тези доповідей у збірниках конференцій; отримано 1 патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена в традиційному стилі і складається зі вступу, основної частини (огляд літератури, клінічна характеристика хворих і методи дослідження, п'ять розділів власних спостережень, аналіз результатів дослідження), висновків, практических рекомендацій. Матеріал викладено на 194 сторінках машинописного тексту. Робота ілюстрована 44 таблицями, 16 рисунками. Бібліографія налічує 251 використане джерело, з них 125 – вітчизняні , 126 – зарубіжні, які займають 16 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено спостереження за 106 недоношеними новонародженими з РД, які знаходилися під наглядом від народження до виписування зі стаціонара. Групу порівняння склали 20 недоношених немовлят з неускладненим періодом адаптації. Спостереження проводилися в регіональному відділенні інтенсивної терапії новонароджених і відділенні виходжування недоношених новонароджених ХМКПБ із НС з 2003 по 2005 р. З метою підвищення ефективності диференціальної діагностики різних варіантів тяжкого РД недоношені новонароджені були розподілені на групи: 24 (22,6немовляти склали 1-шу групу з РДС без супутньої патології; 50 (47,2новонароджених – 2-гу групу з поєднаною РДС з гіпоксичним ураженням ЦНС; 32 (31,2– 3-тю групу дітей з РДС дорослого типу внаслідок пологового ушкодження хребта. В усіх дітей при народженні була виключена інфекційна патологія.

Стан новонароджених контролювався лабораторно-інструментальними методами: постійний моніторинг сатурації, визначення кислотно-лужного стану крові, температури тіла, частоти серцевих скорочень, частоти дихання і артеріального тиску, рентгенологічне дослідження легень і шийного відділу хребта в двох проекціях апаратом “Siеmens Polymobil 10” (Німеччина); ультразвукове дослідження головного мозку і внутрішніх органів апаратом фірми “Аlokа SSD-500” (Японія, датчики 5,0 і 7,5 МГц). У динаміці спостережень проводилися рутинні лабораторні дослідження: клінічний аналіз крові, сечі, біохімічні аналізи крові. Рівень НСЕ в сироватці крові та лікворі визначали методом імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів фірми “Canag” (Канада).

Усі лабораторні дослідження проводились у динаміці раннього неонатального періоду: при народженні, на 1, 3, 5, 7-й добі життя.

Статистична обробка результатів проведена на ПК з використанням пакетів статистичних програм Microsoft Excel. Вірогідність розходжень оцінювали за критерієм Стьюдента, довірча імовірність – p<0,05. Критерії диференціальної діагностики визначали за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда–Генкіна (1964); величину інформативності ознаки – за допомогою інформаційної міри Кульбака (Е.В. Гублер, 1978).

Результати досліджень та їх обговорення. Із 106 дітей основної групи хлопчиків було 70 (55,6дівчаток – 56 (44,4Серед обстежених з терміном гестаціії (ТГ) 28–
32 тижні було 38 (30,232–34 тижні – 35 (3335–36 тижнів – 33 (31,1дитини. В 1-й та 2-й групах переважали діти з ТГ 28–31 та 32–34 тижні, а в 3-й групі значно переважали новонароджені з ТГ 35–37 тижнів, у групі порівняння – в основному з ТГ 35–37 тижнів. Оскільки вік матерів і стан їх здоров'я, акушерський та гінекологічний анамнез, перебіг вагітності та пологів, наявність гестозів, вид розродження впливають на швидкість утворення сурфактантно-альвеолярного комплексу та його якість, нами був проведений аналіз цих показників. Вік матерів коливався від 18 до 39 років без достовірних відмінностей в групах порівняння. У структурі захворюваності жінок до настання вагітності переважали як соматична (15,1ендокринна (9,5патології, так і хронічна запальна екстрагенітальна патологія (10,3При детальному вивченні анамнезу матерів був виявлений високий відсоток тих, що палять і вживають інші види наркотиків, – 8,7Аналіз пренатальної діагностики свідчить, що у 50,9новонароджених була встановлена хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода. Результати вивчення особливостей перебігу вагітності свідчили, що фетоплацентарна недостатність мала місце в 58,7жінок, погроза переривання вагітності – у 61,9гестоз другої половини – у 60,3анемія під час вагітності – у 15,9прееклампсія – у 15,1аномальне розташування плаценти – у 11,1жінок, діти яких склали в основному 2-гу та 3-тю групи обстежених. Вплив цих факторів у більшості випадків створював передумови для розвитку метаболічних порушень, і, як наслідок передчасно наступала пологова діяльність. Патологічний перебіг пологів полягав у стрімких пологах (22,2передчасному виливі навколоплідних вод (24,6передчасному відшаруванні нормально розташованої плаценти (11,9тугому обвитті пуповини навколо шиї (10,3утрудненні при виведенні плічок (11,1накладенні вихідних акушерських щипців (8,7При цьому ускладнений перебіг родового акту спостерігався у всіх випадках у немовлят 3-ї групи. У 29,4випадках діти, що склали 2-гу та 3-тю групи, народилися із синдромом асфіксії важкого ступеня. У 36,5новонароджених даних груп внутрішньоутробна гіпоксія плода й асфіксія були супутніми респіраторній патології станами.

Тяжкість стану новонароджених при народженні та в перші години життя була зумовлена дихальною недостатністю та поєднанням її з неврологічною симптоматикою на тлі недоношеності. Клініка дихальної недостатності і неврологічних розладів як при народженні, так і до кінця гострого періоду захворювання у дітей досліджуваних груп характеризувалася поліморфністю загальної симптоматики й однотипністю проявів. Ранні прояви дихальних порушень (у перші 6 год життя) були більш характерними для новонароджених 1-ї та 2-ї груп – 91,7 і 76,0випадків відповідно. Для дітей 3-ї групи була більш характерною поява симптоматики дихальних розладів у віці від 12 до 18 год життя – зареєстрована у 65,6немовлят даної групи. При аналізі клінічних проявів дихальних розладів у порівнюваних групах, а саме тахіпное (ЧД>60 у хв), участь у подиху допоміжної мускулатури, гучний подих, ціаноз, залежність від кисню (Fі2>0,4), достовірних відмінностей виявлено не було. Аускультативні зміни в легенях у вигляді послабленого подиху, крипітуючих хрипів були відмічені у 100немовлят основної групи.

Аналіз соматичних розладів виявив, що кардіоваскулярні порушення були характерними для всіх груп новонароджених. Гемодинамічні порушення у вигляді помірної і вираженої тахікардії на тлі зниженого систолічного артеріального тиску частіше реєструвалася серед дітей 1-ї (54,2та 2-ї (64,0груп. Розлад гемодинаміки у вигляді брадикардії й артеріальної гіпотензії частіше виявляли серед дітей 3-ї групи (53,1Приглушені серцеві тони, транзиторна дисфункція міокарда, персистенція фетального кровообігу визначалися досить часто серед обстежених дітей, однак ці ознаки не носили характер достовірних між групами. Функціональний систолічний шум був більш характерний для новонароджених 1-ї (33,3та 2-ї (45,2груп. Клінічні прояви геморагічного синдрому у вигляді локальних крововиливів і дисемінуючого внутрішньо-судинного згортання крові спостерігалися у 32дітей 2-ї та 25дітей 3-ї групи і вірогідно відрізнялися від таких у дітей 1-ї групи. Гастроінтестинальний синдром, що виявлявся у вигляді зригування, блювоти, закиду кишкового вмісту, здуття живота, був більш характерним для немовлят 2-ї та 3-ї груп ( 12,0і 9,3відповідно). Клінічно жовтяничний синдром був виявлений у 94немовлят основної групи. З огляду на час появи (до кінця 3-ї доби життя) він був розцінений як прояв кон'югаційної жовтяниці в недоношених новонароджених. Істотних відмінностей за частотою зустрічальності жовтяничного синдрому серед дітей основної групи виявлено не було: у 1, 2, та 3-й групах – 79,1, 96,0 і 84,4відповідно. Відмінностей за частотою зустрічальності гострої ниркової недостатності серед дітей порівнюваних груп також виявлено не було.

Аналіз гемограм периферичної крові при народженні показав зниження гемоглобіну нижче припустимої норми для першої доби життя (до 135 г/л) у 25,5дітей. У новонароджених 2-ї та 3-ї груп зниження гемоглобіну зустрічалося частіше (31,2 і 28,0відповідно), ніж у дітей 1-ї групи. В усіх дітей основної групи відзначалися нормальні цифри лейкоцитарного індексу інтоксикації в першу добу життя – у середньому (0,30,69) ум. од. Для новонароджених 3-ї групи характерною була наявність стресового лейкоцитозу при народженні – у 46,9дітей в порівнянні з дітьми 1-ї та 2-ї груп – 1 та 12відповідно. У 16дітей з моменту народження спостерігалася гіпопротеїнемія з перевагою випадків гіпопротеїнемії серед дітей 3-ї групи. Гіпоглікемія спостерігалася в 13,2дітей основної групи, без переваг випадків у порівнюваних групах.

Зіставлення даних клінічних досліджень з рентгенологічними дозволило відзначити наявність різних варіантів морфологічних форм ДН у 100новонароджених основної групи. Серед дітей 1-ї та 2-ї груп переважали ознаки хвороби гіалінових мембран на різних стадіях змін – у 45,8 та 54,0відповідно. У дітей 3-ї групи переважали прояви набряково-геморагічного синдрому – у 46,9випадків, серед них у 40,6випадків переважали інтерстиціальні форми.

При порівнянні неврологічної симптоматики і даних нейросонографічного дослідження в ранньому неонатальному періоді найвища питома вага в групах обстежених дітей перших днів життя належить середньоважкій формі ураження ЦНС – у 50від загальної кількості дітей основної групи. На другому місці тяжка форма – 31,1і на третьому місці легка – 19,8Тяжка форма ураження ЦНС в 1-й групі немовлят не виявлена, однак із приблизно однаковою частотою вона зустрічалася серед немовлят 2-ї та 3-ї груп – 38,0 і 43,8відповідно.

У ранньому неонатальному періоді у немовлят основної групи були зареєстровані прояви як синдрому пригнічення ЦНС – у 46,2так і підвищеної нервово-рефлекторної збудливості – у 53,8дітей. У ряді випадків (20,8спостерігався судомний синдром. Серед дітей 1-ї групи частіше зустрічався синдром пригнічення ЦНС (75,0Синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості був більш характерним для немовлят 3-ї групи (84,4Поява судомного синдрому характерна для дітей 2-ї (20,0та 3-ї (37,5груп. Однак для новонароджених 2-ї групи були більш характерні клонічні параксизми (12,0тоді як у дітей 3-ї групи судомний синдром виявлявся у вигляді тонічних і клоніко-тонічних пароксизмів (24,4

Нейросонографічний моніторинг і лікворологічні дослідження виявили наступні особливості: у 2-й і 3-й групах немовлят переважали набряк головного мозку тяжкого ступеня (68,0 і 50,0відповідно), внутрішньошлуночкові крововиливи (ВШК) 3–4 ст. (22,0 і 12,5відповідно); у 3-й групі – набряк стовбура мозку (у 100,0дітей ), більш характерною для них була латералізация ВШК; субарахноїдальні крововиливи (САК) виявили у новонароджених 2-ї групи в 20,0випадків; у новонароджених 1-ї групи – помірний набряк головного мозку (21,2і перивентрикулярну ішемію (ПВІ) І та ІІ ступеня (12,5

Результати дослідження вмісту НСБ можуть бути використані для верифікації ступеня тяжкості і типу перинатального ушкодження ЦНС (М.М. Володін, 2004; В.А. Тіщенко та співавт., 2003; М.І. Баканов та співавт., 2001). Патологічні нейро-дегенеративні процеси в мозку призводять до локалізованого або генералізованого підвищення проникності ГЕБ, що супроводжується кількісними змінами вмісту НСБ не тільки в периферичній крові, але в першу чергу в цереброспинальній рідині. З метою встановлення факторів, що сприяють розвиткові РД у недоношених немовлят, і визначення ступеня участі патології ЦНС у їхньому формуванні нами була вивчена динаміка вмісту НСЕ в сироватці крові та лікворі і визначений коефіцієнт співвідношення їхніх значень у напрямку кров/ліквор протягом 7 діб життя немовлят.

Оскільки в доступних літературних джерелах ми не знайшли нормативні показники вмісту НСЕ в сироватці крові в ранньому неонатальному періоді у недоношених новонароджених, нами була обстежена контрольна група недоношених немовлят з відносно гладким перебігом періоду неонатальної адаптації.

Отримані дані дозволяють стверджувати, що для недоношених немовлят із гладким перебігом неонатальної адаптації, народжених через природні пологові шляхи, характерна короткочасна напруга у становленні функціонування ГЕБ (підтверджено підвищенням НСЕ в сироватці крові на 1-шу та 3-тю добу життя), що пов'язано з актом пологів. Дане підвищення є закономірним, оскільки відповідно до досліджень B.A. Darlow, P.J.(2002), G.M. Vilanova et al. (1998) навіть фізіологічні пологи супроводжуються дефіцитом кисню і у здорової новонародженої дитини під час народження відбувається напруження механізмів адаптації з порушенням функціонування структур ГЕБ. Зниження цих показників у немовлят до кінця раннього неонатального періоду за відсутності клінічної патологічної симптоматики вказує на відновлення функціонування структур ГЕБ. Наші дані узгоджуються з даними В.А. Тіщенко (2003), М.М. Володіна (2004) та інших авторів. Отже, вважаємо за можливе розглядати отримані показники вмісту НСЕ в сироватці крові як варіант норми в недоношених немовлят при народженні.

В групі новонароджених РДС без супутньої неврологічної патології показники вмісту НСЕ в сироватці крові вірогідно більш високі в порівнянні з такими групи контролю в пуповинній крові та протягом перших діб життя, а коефіцієнт співвідношення вмісту НСЕ кров/ліквор склав (0,43±0,02) ум. од. (таблиця). Отримані нами дані
щодо вмісту НСЕ у співставленні з клінічними та інструментальними характеристиками є

Вміст нейронспецифічної енолази (НСЕ) в крові і лікворі, коефіцієнт співвідношення нейронспецифічної енолази кров/ліквор у недоношених немовлят
з різними варіантами респіраторного дистресу

Вміст НСЕ | Група | 1-ша (n=11) | 2-га (n=38) | 3-тя (n=19) | 1–3-тя доба | В крові

В лікворі, нг/л

Кров/ліквор, ум. од. | 17,300,84

40,201,10

0,430,02 | 40,301,11*

108,801,54*

0,370,01* | 45,901,24**

131,101,05**

0,350,01** | 5–7-ма доба | В крові

В лікворі, нг/л

Кров/ліквор, ум. од. | 16,600,82

31,401,21

0,530,054 | 41,601,19*

94,61,81*

0,440,01* | 31,101,01**

64,701,48**

0,480,01** | Примітка. р<0,05; * між 2-ю та 1-ю групами; ** між 3-ю та 1-ю.

підтвердженням того, що перенесена дітьми даної групи під час пологів гостра ішемія ускладнилась прогресуючою гіпоксією внаслідок неспроможності легеневого газообміну через дефіцит сурфактанта. Ефективна оксигенація і нормалізація споживання кисню тканинами привели до відновлення функціонування ГЕБ. Це твердження доведено зниженням вмісту НСЕ в сироватці крові і лікворі та коефіцієнта їхнього співвідношення до (0,53±0,054) ум. од. на 5-ту і 7-му добу життя немовлят. Отримані нами результати підтверджують зворотний характер процесів відновлення функціонування структур ГЕБ у немовлят 1-ї групи після перенесеної ними гострої ішемії головного мозку. У новонароджених з РДС у поєднанні з гіпоксичним ураженням ЦНС рівень НСЕ в сироватці пуповинної крові є найбільш високим – (21,8 ± 2,11) нг/л проти недоношених групи контролю, 1-ї і 3-ї груп дітей: (9,8 ±1,06), (14,2±1,06) і (16,3±1,75) нг/л відповідно. Отримані нами дані розцінені як доказ перенесеного немовлятами порушення плодово-маткового кровотоку в анте- та інтранатальному періодах, що сприяє формуванню внутрішньоутробної гіпоксії плода. Різкий підйом вмісту НСЕ в сироватці крові і лікворі
в першу добу життя і коефіцієнт співвідношення НСЕ кров/ліквор, що складає (0,37±
0,01) ум. од., свідчать про приєднання до антенатальних інтранатальних факторів, які призвели до зриву в дітей 2-ї групи церебральних і респіраторних адаптаційних механізмів. Підтвердженням сказаного є і більш високі концентрації НСЕ в крові і лікворі в динаміці раннього неонатального періоду, і величина коефіцієнта їхнього спів-відношення (0,44±0,01) ум. од. у порівнянні з цими показниками немовлят 1-ї групи. У новонароджених 3-ї групи при вивченні динаміки вмісту НСЕ в сироватці пуповинної крові нами виявлено вірогідно більш високе значення її концентрації в порівнянні з контрольною групою, що вказує на наявність впливу внутрішньоутробних факторів ризику ураження ЦНС у дітей даної групи і вірогідно більш низький вміст НСЕ в крові та лікворі в порівнянні з дітьми 2-ї групи, що визначає меншу ступінь тяжкості внутрішньоутробного ураження ЦНС у даного контингенту новонароджених. Підвищення досліджуваного показника в сироватці крові дітей 3-ї групи у ранньому неонатальному періоді свідчить про тяжку ступінь порушення цілісності ГЕБ у відповідь на травматичну поразку в процесі пологів і масивний вихід НСБ у кров'яне русло немовлят. До кінця раннього неонатального періоду нами виявлено істотне зниження концентрації НСЕ в сироватці крові і лікворі у дітей 3-ї групи, коефіцієнт співвідношення концентрації НСЕ кров/ліквор склав (0,48±0,01) ум. од. Однак темпи зниження НСЕ в сироватці крові і лікворі дітей 3-ї групи істотно відрізняються від характеру динамічної зміни даного показника у немовлят 2-ї групи: зареєстрована більш різка динаміка зниження; коефіцієнт співвідношення НСЕ кров/ліквор склав (0,48±0,01) ум. од. Усе це вказує на ефективне відновлення функціонування ГЕБ на тлі проведеної комплексної терапії у немовлят із РДС дорослого типу, спричиненим пологовим ушкодженням хребта.

Вивчення закономірностей між ступенем недоношеності і підвищенням рівнів НСЕ в сироватці крові немовлят виявило, що в пуповинній крові недоношених ново-народжених порівнюваних груп визначені вірогідно більш високі показники концентрації НСЕ: у дітей із ГВ 28 – 31 тиждень – (16,1±1,2) нг/л, із ГВ 32–34 тижні – (18,4±1,0) нг/мл, із ГВ 35–37 тижнів – (17,2±1,05) нг/л, ніж у крові дітей контрольної групи. Це доводить наявність патологічних факторів, які у різний термін антенатального розвитку плода призвели до внутрішньоутробної неспроможності бар'єрних функцій мозку. Різке підвищення концентрації НСЕ в сироватці крові недоношених на 1–3-й добі життя зі зниженням концентрації на 5–7-й добі життя характерно для немовлят усіх термінів гестації без достовірних відмінностей між показниками в порівнюваних групах. При аналізі зв'язків концентрації НСЕ і терміну гестації в досліджуваних групах істотнх кореляцій між цими показниками не виявлено.

Отримані достовірні розходження за розглянутими показниками між групами з різними варіантами РД дають підстави для розробки критеріїв їхньої диференціальної діагностики. Для вирішення цієї задачі використано неоднорідну послідовну процедуру (НПП) Вальда–Геніна, що дає можливість визначити діагностичний коефіцієнт (ДК) градації ознаки і його диференціально-діагностичну інформативність (І).

ДК та І визначили в альтернативних групах, а саме в 1-й і 3-й, а також у 2-й і 3-й. Всі ознаки розбивали на градації, після чого зіставляли частоти хворих альтернативних груп у кожній із градації ознаки і потім, відповідно до методики НПП, визначали значення ДК та І.

При визначенні критеріїв диференціальної діагностики РДС без ознак гіпоксичного ураження ЦНС і РДС дорослого типу внаслідок пологового ушкодження хребта враховувались значення ДК та І клінічної симптоматики системи дихання. Усі клінічні ознаки мали високу (І?3,0) діагностичну інформативність, але найбільшу значущість мали: гучний подих (І=4,92); наявність показань до штучної вентиляції легень (ШВЛ) (І=4,58); ціаноз (І=4,36) і аускультативні зміни в легенях (І=4,26). На користь РДС без гіпоксичного ураження ЦНС свідчить час появи – до 6 год: гучного подиху, наявність показань до ШВЛ, ціанозу, аускультативних змін, ознак РД, тахіпное, участь у подиху допоміжної мускулатури, залежності відО2. РДС дорослого типу внаслідок пологового ушкодження хребта визначає перерахована вище сукупність симптомів, час появи яких знаходиться в межах 12–18 год.

При оцінці діагностичної значущості ознак, які характеризують кардіоваскулярні порушення, висока діагностична інформативність (І?3,0) відзначена лише для брадикардії (І=3,33). Низька інформативність (0,99?І?0,3) виявлена у відношенні кардіоваскулярних порушень (І=0,77) і систолічного шуму (І=0,34). Інші ознаки діагностичної значущості не мали (І?0,3). Отримані дані свідчать про те, що диференціально-діагностична значущість клінічних порушень респіраторної системи вище таких кардіоваскулярної системи. Однак для математичного уточнення зазначеної діагностичної переваги була проведена комплексна оцінка середньої інформативності всього комплексу симптомів шляхом визначення середньоарифметичних значень показників інформативності для кожної групи симптомів. При цьому було встановлено, що диференціально-діагностична значущість респіраторних симптомів (І=4,20) виявилася у 4,9 раза вищою за значущість кардіо-васкулярних порушень (І=0,85).

Що стосується діагностичної значущості симптоматичних порушень з боку нервової системи, то відзначений ряд ознак, які мають дуже високу інформативність (І?5,0). До них відносяться наступні: м'язовий тонус у кінцівках (І=6,71); рефлекси орального автоматизму (І=6,48) і рухова активність (І=5,92). Високу диференціально-діагностичну значущість (4,99?І?3,0) виявили сухожильні рефлекси (І=4,61), ністагм при повороті голови (І=4,24), тремор підборіддя і кінцівок (І=4,11), рефлекси орального автоматизму (І=4,03), тяжкість ураження ЦНС у першу добу (І=3,99), реакція на огляд (І=3,90), гіперестезія (І=3,64), тривалість крику (І=3,57), сила крику (І=3,31), непостійний птоз (І=3,12) і спонтанне здригання (І=3,00). Помірна діагностична інформативність (2,99?І?1,0) була встановлена у відношенні характеру крику (І=2,37) і судом (І=1,71). Ознак з низькою інформативністю в цьому симптомокомплексі виявлено не було. Отримані дані вказують на важливу діагностичну роль симптомів порушень діяльності ЦНС. Це підтверджують середні значення інформативності, які свідчать про те, що діагностична значущість симптомів порушень діяльності ЦНС (І=4,04) лише не набагато менша (на 4за таку респіраторної симптоматики й у 4,75 раза перевищує інформативність показників кардіоваскулярної системи.

РДС без ознак гіпоксичного ураження ЦНС визначають гіпотонія або атонія м'язового тонусу в кінцівках, мляві рефлекси орального автоматизму або їхня відсутність, млява або скована рухова активність або її відсутність, млявість або відсутність сухожильних рефлексів, відсутність ністагму при повороті голови, відсутність тремору підборіддя і кінцівок, млявість або відсутність рефлексів спинального автоматизму, легка тяжкість ураження ЦНС у першу добу, млявість або відсутність реакції на огляд, відсутність гиперестезії, короткий крик, ослаблений або слабкий крик, а також його відсутність, відсутність непостійного птозу і спонтанних здригувань, емоційний характер крику і відсутність судом.

РДС дорослого типу внаслідок пологового ураження хребта визначають гіпертонія м'язового тонусу в кінцівках, пожвавлення рефлексів орального автоматизму, рухове занепокоєння, посилення сухожильних рефлексів або наявність клонусу стопи, спонтанний, горизонтальний, вертикальний ністагм при повороті голови, тремор підборіддя під час крику або в спокої, посилення рефлексів спинального автоматизму, важка тяжкість уразки ЦНС у першу добу, жива або збуджена реакція на огляд, помірна або виражена гіперестезія, тривалий крик або скрикування, голосний крик, непостійний птоз, рідкі або часті спонтанні здригання, монотонний, роздратований або пронизливий крик, тонічні або клоніко-тонічні судоми.

Вивчення диференціально-діагностичної інформативності симптомів порушення діяльності травного кишкового тракту і нирок показало, що вони не мають такої значущості, а тому не дозволяють проводити диференціальну діагностику розглянутих видів патології.

При оцінці рентгенологічних критеріїв диференціальної діагностики розглянутих захворювань визначено, що високу інформативність (4,99?І?3,0) виявив тільки один показник – наявність хвороби гіалінових мембран (І=4,21). Для двох показників – синдрому гіалінових мембран (І=1,67) і розсіяних дрібних ателектазів (І=1,39), установлена помірна діагностична значущість. Низьку інформативність (0,99?І?0,3) мали набряково-геморагічний синдром (І=0,98) і розповсюджені ателектази (І=0,81).

Визначення середньої інформативності рентгенологічних ознак показало, що вони займають місце в середині рангового ряду (І=1,81), поступаючись симптоматиці респіраторної системи і ЦНС, але перевищуючи інформативність симптоматики кардіо-васкулярної системи, а також шлунково-кишкового тракту і нирок.

РДС без ознак гіпоксичного ураження ЦНС маркують наявність хвороби гіалінових мембран, розповсюджені ателектази і відсутність синдрому гіалінових мембран, розсіяних дрібних ателектазів і набряково-геморагічного синдрому.

На користь РДС дорослого типу внаслідок пологового ураження хребта свідчить наявність синдрому гіалінових мембран, розсіяних дрібних ателектазів, набряково-гемора-гічного синдрому при відсутності розповсюджених ателектазів і хвороби гіалінових мембран.

Нейросонографічне обстеження показало, що найвищу диференціально-діагностичну інформативність мав показник присутності набряку мозку (І=14,50). Висока діагностична значущість також відзначена й у відношенні ВШК (І=5,74). Низька інформативність виявлена для показника вираженого набряку головного мозку (І=0,84), ПВІ не мала діагностичної цінності (І=0,10). Середня інформативність нейро-сонографічних показників виявилася найвищою (І=7,03) із усіх розглянутих груп ознак: на 67,4порівняно з показниками респіраторної системи, на 74,0– з показниками нервової системи, на 28,8– рентгенологічних симптомів.

РДС без ознак гіпоксичного ураження ЦНС визначають відсутність набряку стовбура мозку, ВШК, вираженого набряку головного мозку.

На користь РДС дорослого типу, спричиненого пологовим ураженням хребта, свідчить наявність набряку стовбура мозку, ВШК, вираженого набряку головного мозку. Серед лабораторних параметрів помірну діагностичну значущість мали два показники: стресовий лейкоцитоз (І=2,83) і гіпопротеїнемія (І=1,85). Низька інформативність встановлена для гіпербілірубінемії (І=0,68) і анемії (І=0,48). Поліцитемія (І=0,05) і гіпоглікемія (І=0) не виявили діагностичної цінності, що на нашу думку пов'язано з їхньою екстреною корекцією.

Середня інформативність лабораторних показників зайняла 5-й ранг відразу ж після даних рентгенологічного обстеження легень (І=1,46). Ці дані вказують на відносно обмежені діагностичні можливості лабораторних даних.

РДС без ознак гіпоксичного ураження ЦНС маркують відсутність стресового лейкоцитозу, гіпопротеїнемії, гіпербілірубінемії й анемії. І навпаки, наявність названих показників у хворого свідчить на користь РДС дорослого типу внаслідок пологового ураження хребта.

Оцінка біохімічних критеріїв діагностики показала, що вміст НСЕ як у сироватці крові, так і в лікворі має дуже високу діагностичну інформативність. Тільки за вмістом НСЕ або в сироватці крові або в лікворі можна провести диференціювання розглянутих захворювань з надійністю більш 95

Встановлено, що діагностична значущість вмісту НСЕ в крові або лікворі є найвищою (І=12,40) серед усіх груп ознак і виявилася на 76вищою в порівнянні з даними нейросонографії, що зайняла другий за значущістю діагностичний ранг. Отримані результати дозволяють рекомендувати визначення НСЕ в крові і лікворі як високоінформативний критерій диференціальної діагностики.

На підставі отриманих результатів розроблений узагальнений алгоритм диференціальної діагностики зазначених захворювань, що включив усі розглянуті ознаки з помірною і