АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. Громашевського

ЗАВІДНЮК Наталія Григорівна

УДК 616.914+616.98:578.825.11-085.281.8-036.8

ЛІКУВАЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНДУКТОРІВ ІНТЕРФЕРОНОУТВОРЕННЯ У ХВОРИХ НА ОПЕРІЗУВАЛЬНИЙ ГЕРПЕС І ВІТРЯНУ ВІСПУ

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Тернопільському державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник:

– заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Андрейчин М.А., завідувач кафедри інфекційних хвороб і епідеміології Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Офіційні опоненти:

– доктор медичних наук, старший науковий співробітник, заслужений лікар України Руденко Антоніна Олексіївна, завідувач відділу ускладнених форм грипу, ГРЗ і нейроінфекцій Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України

– доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб і дитячої імунології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Провідна установа: Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України.

Захист відбудеться 15.03.2006 о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. Миколи Амосова, 5).

Автореферат розісланий 14.02.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук В.В. Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вважається, що до 15-го року життя 7090людей інфіковані щонайменше 8-ма клінічно значимими герпесвірусами, тобто число потенційних пацієнтів, які потребують профілактики чи лікування, досить велике. У розвинутих країнах такі люди становлять 58у слаборозвинених – до 15від загальної кількості населення [Л.Н. Хахалин, 2000; О.П. Сельнікова і співавт., 2003. На території пострадянських країн хронічними герпесвірусними захворюваннями страждають не менше 22 млн людей. За даними глобального огляду герпесвірусних досліджень, рівень інфікування і захворюваності людства з року в рік підвищується, випереджаючи швидкість приросту населення Землі Л.Н. Хахалин і співавт., 1995; А.О. Руденко, Л.В. Муравська, 2001; И.Ф. Баринский, 2004.

Із родини герпес-вірусів, що нараховує 8 патогенних для людини типів, особливу увагу привертає Varicella Zoster Virus (VZV). Первинне інфікування цим вірусом проявляється клінікою вітряної віспи, сприйнятливість до нього становить майже 100?%. Сам вірус не елімінується з організму, а залишається переважно в задніх корінцях, задніх рогах і міжхребцевих гангліях спинного мозку P. Wildy, 1982; P.G. Kennedy, 1998; Л.Н. Хахалин, 2005. Пожиттєве персистування герпесвірусу в організмі інфікованої людини обумовлено його унікальною здатністю інкорпорувати свою ДНК в нейрони регіонарних (відносно зовнішньої локалізації інфекції) гангліїв чутливих нервів периферичної нервової системи. Цей вишуканий спосіб збереження паразитарного генома в організмі людини веде до того, що у позарецидивний період герпетичної інфекції імунна система “не бачить” ДНК вірусу і не реагує на неї A.M. Arvin, 1996; В.М. Гранитов, 2001.

Вітряна віспа – одна з найбільш розповсюджених інфекцій людини, що поступається місцем тільки кору [В.Н. Вернцер, 1963; K.S. Erlich, 1997], дуже контагіозна хвороба, до неї існує майже абсолютна сприйнятливість, що зумовлює високу захворюваність. Хворіють переважно діти віком до 14 років. Однак у дорослих вітряна віспа не таке рідкісне захворювання, як вважали раніше, і часто перебігає тяжко, з ускладненнями. За даними літератури В.А. Постовит, 1997, коло 2 % всіх захворювань на вітряну віспу припадає на осіб старше 20 років, причому у 24 % з них вона перебігає тяжко. Протягом останніх 5 років показник захворюваності серед дорослого населення збільшився у 2 рази О.В. Зубленко і співавт, 2004.

Реактивація VZV проявляється клінікою оперізувального герпесу. До неї призводить зниження резистентності організму під впливом різноманітних екзо- і ендогенних факторів, серед яких можна виділити СНІД, часті ГРВІ, епідемії грипу, тяжкі хронічні захворювання, білково-енергетичну недостатність з дефіцитом мікроелементів і вітамінів, автоімунні захворювання, злоякісні новоутвори, хронічні інтоксикації, дію фізичних (іонізуюче випромінювання) та хімічних факторів (хіміотерапія, наркотики), порушення нейрогормональної регуляції (стреси, психічне перевантаження) Г.М. Дизик і співавт., 1989; Л.І. Чернишова, 2004]. Частішають випадки оперізувального герпесу в осіб молодого віку. Він може бути одним із ранніх проявів або єдиною ознакою ослаблення клітинного імунітету, сигналізуючи про розвиток імунодефіцитного стану. Встановлено, що в деяких країнах Африки у 90 % хворих на оперізувальний герпес у крові виявлено антитіла до вірусу імунодефіциту людини [V.et al., 1997]. Досить часто ця патологія набуває тяжкого перебігу та може супроводжуватись серйозними ускладненнями (постгерпетична невралгія, парези, паралічі, гострий енцефаліт, пневмонія та ін.) [A. Panet et al., 1984; А.О. Руденко, 1999; Е.С. Белозеров, 2002; О.О. Ярош і співавт., 2004].

Класична терапія як оперізувального герпесу, так і вітряної віспи (за небезпеки тяжкого перебігу) передбачає застосування противірусних препаратів, зокрема ацикловіру та інтерферонів. Але ці препарати нерідко викликають небажані побічні реакції організму та вимагають значних коштів. Така ситуація обумовлює активний пошук нових методів діагностики, профілактики та лікування Л.Н. Хахалин і співавт., 1995; Л.А. Ходак, 1997; И.Ф. Баринский і співавт., 1999. Зважаючи на появу в літературі інформації про ефективність індуктора ендогенного інтерфероноутворення циклоферону та противірусного препарату протефлазиду в лікуванні хворих на різні вірусні інфекції М.А. Андрейчин і співавт., 2002; Є.В. Нікітін, 2002; І.В. Богадельников, Т.А. Ачкасова, 2002; І.Я. Господарський і співавт., 2002; О.О. Ярош, 2004, постало питання про можливість їх застосування при VZV-інфекції. Циклоферон здатний стимулювати утворення -, - і -інтерферонів у організмі, але не має алергенної, мутагенної, ембріотоксичної дії, не кумулюється в організмі А.О. Руденко, 2000; М.Г. Романцов, Ю.В. Аспель, 2000; В.П. Мірошниченко і спвавт., 2002. Протефлазид володіє антивірусною дією, посилює синтез ендогенних б-, г-інтерферонів, має антиоксидантні властивості В.В. Сімрок, Н.О. Удовіка, 2002; В.І. Матяш, 2002.

Враховуючи зростаючий рівень захворюваності на вітряну віспу в останні роки та схильність її до тяжкого перебігу в дорослих, часті випадки оперізувального герпесу на фоні зниженої реактивності організму та тяжкі ускладнення, які значно погіршують якість життя, знижують працездатність, доцільно дослідити особливості формування імунної відповіді організму на VZV та випробувати нові схеми лікування, зокрема із застосуванням циклоферону та протефлазиду, їх комбінацій із стандартним лікуванням.

Мета роботи: підвищити ефективність комплексної терапії оперізувального герпесу й вітряної віспи за допомогою індукторів ендогенного синтезу інтерферонів і дати клініко-патогенетичне обґрунтування застосування для цього циклоферону та протефлазиду.

Основні завдання роботи:

1. Дослідити особливості клінічного перебігу вітряної віспи і оперізувального герпесу в дорослих, а також формування імунної відповіді організму.

2. Дати клінічну та імунологічну оцінку ефективності лікування хворих на оперізувальний герпес циклофероном, ацикловіром і протефлазидом.

3. Порівняти ефективність комбінацій циклоферону та ацикловіру, циклоферону й протефлазиду в комплексній терапії оперізувального герпесу із монотерапією ацикловіром або циклофероном.

4. Обґрунтувати доцільність застосування таблетованого циклоферону при вітряній віспі в дорослих.

Об’єкт дослідження. Лікування хворих на оперізувальний герпес і вітряну віспу.

Предмет дослідження. Імунна відповідь організму при вітряній віспі та оперізувальному герпесі, лікувальна ефективність противірусних препаратів різних напрямків дії, окремо і в комбінації.

Методи досліджень. Загальноприйняті епідеміологічні, клінічні та лабораторні методи обстеження хворих, а також імунологічні (деякі показники клітинного й гуморального імунітету), імуноферментні методи (визначення специфічних IgM і IgG) та полімеразна ланцюгова реакція.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що оптимізувати комплексну терапію оперізувального герпесу можна шляхом поєднання двох етіотропних препаратів із різним механізмом дії: циклоферону та ацикловіру. Вперше досліджено вплив індуктора інтерфероноутворення циклоферону, окремо і в комбінації із противірусним препаратом ацикловіром, на клінічний перебіг оперізувального герпесу і вітряної віспи та імунну відповідь організму. Наведено клініко-патогенетичне обґрунтування лікувальної ефективності нового вітчизняного препарату протефлазиду при оперізувальному герпесі та доведено, що цей препарат може бути альтернативою ацикловіру, коли є протипоказання до його застосування. Встановлено особливості реагування імунної системи, зокрема специфічних IgM і IgG, у хворих на вітряну віспу та оперізувальний герпес. Обґрунтована доцільність застосування таблетованої форми циклоферону в дорослих хворих на вітряну віспу.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано використання в комплексній терапії оперізувального герпесу циклоферону за певною схемою, в комбінації із противірусним препаратом ацикловіром, що дозволяє досягти швидшої регресії усіх клінічних симптомів, суттєво покращити показники клітинної ланки імунної системи. Використання протефлазиду в комбінації із циклофероном у лікуванні хворих на оперізувальний герпес сприяє швидшій ліквідації місцевих проявів, прискорює нормалізацію показників імунітету. Застосування циклоферону в таблетованій формі у дорослих хворих на вітряну віспу приводить до швидшої нормалізації у них імунологічного стану, ускладнення VZV-інфекції виникають рідше.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література про герпетичні інфекції, противірусні хіміопрепарати, інтерферони, індуктори інтерфероноутворення. Автор самостійно формувала групи хворих, проводила клінічні спостереження, виконувала імуноферментні обстеження, брала участь у проведенні імунологічних досліджень і полімеразної ланцюгової реакції; провела первинну обробку й статистичний аналіз результатів клінічних й лабораторних досліджень, проаналізувала архівні матеріали. Особисто написала всі розділи дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на засіданні кафедри інфекційних хвороб і епідеміології з курсом шкірних і венеричних хвороб, за участю викладачів кафедр внутрішньої медицини з клінічною імунологією та алергологією, фармакології з курсом клінічної фармації, медицини катастроф і військової медицини, загальної та оперативної хірургії з курсом топографічної анатомії Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, разом з Тернопільським обласним науково-медичним товариством інфекціоністів (листопад 2005 р.).

Основні положення роботи доповідались на VI, VII, VIII і IX Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2002-2005); VI з’їзді інфекціоністів України (Одеса, 2002); науково-практичних конференціях і пленумах Асоціації інфекціоністів України “Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз” (Тернопіль, 2004), “Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (Тернопіль, 2005).

Результати роботи впроваджені в практику інфекційного стаціонару м. Тернополя, Тернопільського обласного психо-неврологічного диспансеру, лікувально-консультативного центру Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, а також в навчальний процес на кафедрі інфекційних хвороб і епідеміології та курсі шкірних і венеричних хвороб цього ж університету та кафедрі інфекційних хвороб і епідеміології Буковинського державного медичного університету.

Основні результати досліджень опубліковані у 16 наукових роботах, у тому числі – 4 статті у профільних медичних журналах, що занесені до списку ВАК; отримано деклараційний патент (№ 4122, від 17.01.2005 р.) на корисну модель “Спосіб лікування хворих на оперізувальний герпес” (співавт. М.А. Андрейчин, І.С. Іщук).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 127 друкованих сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень з аналізом і узагальненням їх результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 21 таблицею, 20 рисунками, 6 витягами з медичних крат стаціонарного хворого. Список літератури містить 244 джерела, з яких 167 закордонні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана за планом наукових досліджень Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського і є фрагментом НДР: 1. Оптимізація терапії розповсюджених вірусних і бактерійних хвороб (2002-2004 рр.), № державної реєстрації 0103U01015. 2. Особливості клінічного перебігу, діагностики і терапії змішаних інфекційних хвороб (2005 р.), № державної реєстрації 0105U004111.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. На сучасному рівні узагальнені дані різних авторів про патогенетичні й клінічні особливості VZV-інфекції, сучасні діагностичні можливості, лікування хворих. Детально і ґрунтовно висвітлені знання про складні та багатогранні механізми регуляції імунного гомеостазу, роль факторів, що зумовлюють тривалу персистенцію вірусів герпесів в організмі та їх реактивацію, а також наведено дані про можливості етіотропної й імунотропної терапії. Зроблено висновок про необхідність пошуку нових підходів до лікування хворих з даною патологією.

Матеріали і методи проведених досліджень. Робота виконана в клініці інфекційних хвороб, що на базі Тернопільської міської комунальної лікарні швидкої допомоги, а також обласних шкірновенерологічному та психо-неврологічному диспансерах, поліклініках № , 2, 3 м. Тернополя та лікувально-консультативному центрі ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського.

Обстежено 107 хворих на оперізувальний герпес і 50 хворих на вітряну віспу. Діагноз ґрунтувався на даних клінічного обстеження, епідеміологічного анамнезу, лабораторних досліджень.

Застосовані загальноприйняті методи клінічного і лабораторного обстеження хворих, в тому числі імунологічні (визначення деяких показників клітинного і гуморального імунітету). Специфічні антитіла до VZV визначали імуноферментним методом (за допомогою тест-наборів фірми HUMAN для виявлення антитіл класів M та G до VZV в людській сироватці). У 24 хворих на оперізувальний герпес та у 15 на вітряну віспу проведено виявлення специфічних імуноглобулінів класів М і G.

ДНК вірусу виявляли за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) (тест-система фірми Helix Ltd, м. Санкт-Петербург, Росія). ПЛР було виконано з пробами венозної крові, отриманими від 25 хворих на вітряну віспу та 18 _на оперізувальний герпес у період появи висипань і ранню реконвалесценцію.

За віком і статтю обстежені хворі на оперізувальний герпес розподілились так: чоловіків було 37 (34,5жінок – 70 (65,5; у віці 7-17 років – 6 хворих (5,618-29 років – 19 (17,730-44 роки – 13 (12,245-60 років – 27 (25,2старше 60 років – 42 (39,3Отже, можна відмітити, що кількість хворих з віком підвищується, але в загальному осіб до 60 років було більше – 65 (60,7

Хворі на вітряну віспу були у віці 16-34 років. Чоловіків було 41 (82,0жінок _9 (18,0 %). 36 (72,0пацієнтів вказували на спілкування з хворими в епідемічному осередку.

За локалізацією висипу хворі на оперізувальний герпес розподілились так: грудна клітка – 69 (64,5; поперекова ділянка – 11 (10,3; голова – 25 (23,4осіб, у тому числі 11 (10,3в ділянці очей, обличчя – 19 (17,8у 3 (2,8 у вусі; нижня кінцівка – 5 (4,7; верхня кінцівка – 5 (4,7

У 69 (64,5хворих діагностовано везикульозну форму герпетичних висипань; у 6 (5,6 бульозну; у 16 (14,9 везикульозно-бульозну; у 12 (11,2– геморагічну; у 4 (3,8– гангренозну.

У 37 (34,6хворих на оперізувальний герпес виявлено лімфоцитарний тип імунограми, у 21 (19,6– нейтрофільний, у 11 (10,3– нейтрофільно-лімфоцитарний, в інших 38 (35,5– без виражених змін.

Найчастіше із залишкових явищ спостерігалась пігментація – у 64 (59,8хворих; рідше рубці у 26 (24,3Із ускладнень: у 25 (23,4пацієнтів парестезії, у 19 (17,8– нагноєння висипки; у 16 (15,0 %) – постгерпетична невралгія, у 15 (14,0– інші висліди, серед яких у 3 (2,8– герпетичний кератит.

Обстеження хворих на оперізувальний герпес проводили в початковий період захворювання (2-7-й день хвороби), у період розпалу (10-16-й день), період реконвалесценції (19-23-й день) та через 1 міс. Хворих на вітряну віспу обстежували на 1-3-й день захворювання (час появи висипки), 7-10-й день (час припинення висипань), в період видужання 14-16-й день і через 1 міс.

Крім загальноклінічних лабораторних досліджень, у 67 (62,6хворих на оперізувальний герпес та у 36 (72,0_на вітряну віспу визначали імунологічні показники крові: кількість Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, концентрацію імуноглобулінів класів A, M, G, кількість ЦІК, концентрацію лізоциму.

У комплексному лікуванні хворих на оперізувальний герпес випробувано ін’єкційну форму лікарського препарату циклоферон виробництва НТФФ “Полисан” (м. Санкт-Петербург, Росія) і препарат протефлазид – НПК “Екофарм” (Україна), у хворих на вітряну віспу – таблетовану форму циклоферону.

Результати лікування у досліджуваних групах оцінювали за строками еволюції основних клінічних проявів (зникнення висипу, відпадіння кірочок, нормалізація температури, припинення болю). Брали до уваги динаміку імунологічних показників крові (основних субпопуляцій Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, ЦІК, сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G), специфічних до VZV імуноглобулінів, наявність у крові ДНК вірусу.

Цифровий матеріал обробляли статистично з використанням критерію Стьюдента в редакторі Microsoft Excel-2000.

Відповідно до завдань дослідження хворих на оперізувальний герпес було поділено на 4 групи. Група порівняння (1-а) налічувала 25 осіб (23,4які у комплексному лікуванні отримували ацикловір по 400 мг 5 разів на добу усередину протягом 7 днів. 26 хворих (24,3лікували циклофероном по 2 мл 12,5розчину внутрішньом’язово в 1-, 2-, 4-, 6-, 8-й день (2-а група). У 29 пацієнтів (27,1терапія включала комбінацію циклоферону та ацикловіру за вище зазначеними схемами (3-я група). 27 хворим (25,2було призначено комбінацію циклоферону за зазначеною схемою та протефлазиду протягом 1 міс. (4-а група).

Хворих на вітряну віспу поділили на 2 групи: 1-а група (контрольна, 27 пацієнтів), котрі отримували загальноприйняте лікування, та 2-а група (23 особи), які додатково приймали по 300 мг (2 таблетки) циклоферону в 1-, 2-, 4-, 6-, 8-й день перорально.

Оцінка ефективності запропонованого лікування у хворих на оперізувальний герпес. У хворих 3-ї групи, які приймали комбінацію циклоферону та ацикловіру, суттєво раніше зникала еритема, припинялась поява нових елементів висипки, майже втричі швидше утворювались кірочки, біль зникав вдвічі скоріше, раніше відпадали кірочки, ніж у групі порівняння (Р<0,05) (табл. 1).

У 4-й групі пацієнтів, яких лікували комбінацією циклоферону та протефлазиду, результати лікування за термінами зникнення еритеми і припинення висипки мали тенденцію (Р>0,05) до покращення, а за строками появи і відпадіння кірочок, а також припинення болю були кращими (Р<0,05) порівняно із хворими 1-ї та 2-ї груп. Проте всі вище перераховані показники виявились гіршими (Р<0,05), ніж в осіб, що отримували одночасно як імунокоригуючу, так і противірусну терапію (3-я група).

Строки регресу клінічних симптомів оперізувального герпесу при різних методах лікування (Мm)

Симптом, доби | Групи і число хворих | 1-а (n=25) | 2-а (n=26) | 3-я (n=29) | 4-а (n=27) | Зникнення еритеми | 4,960,76 | 4,600,92 | 2,190,86* | 3,620,96 | Ліквідація набряку | 2,830,94 | 2,560,70 | 2,000,65 | 2,350,55 | Припинення висипки | 7,040,77 | 7,001,06 | 4,080,68* | 6,810,81** | Нормалізація температури | 3,470,94 | 3,670,87 | 3,161,01 | 3,320,92 | Поява кірочок | 9,040,91 | 7,500,86 | 3,310,52* | 6,360,65*,** | Відпадіння кірочок | 15,600,93 | 15,780,91 | 9,330,66* | 13,040,54*,** | Зникнення болю | 14,580,98 | 12,370,85 | 7,960,40* | 9,810,60*,** |

Примітки (тут і в табл. 2): 1. 1-а група – лікування ацикловіром; 2-а – циклофероном; 3-я – комбінація циклоферону та ацикловіру; 4-а – комбінація циклоферону та протефлазиду; * зміни достовірні у порівнянні з 1-ою групою (Р0,05); ** - зміни достовірні у порівнянні із 2-ою групою (Р0,05).

Не виявлено суттєвої різниці за строками нормалізації температури, ліквідації набряку, зникнення еритеми, припинення висипки та відпадіння кірочок між пацієнтами 1-ї та 2-ї груп. У групі хворих, які отримували циклоферон (2-а), відзначено тенденцію до більш ранньої появи кірочок і припинення болю. Строки нормалізації температури та ліквідації набряку були однаковими у всіх досліджуваних групах, незалежно від схем лікування, що застосовувались.

Незважаючи на те, що за швидкістю регресу клінічних симптомів результати лікування у пацієнтів перших двох груп були однакові, наслідки хвороби виявилися кращими в осіб, які отримували імунотропні препарати, – відзначено тенденцію до зменшення частоти нагноєння висипки, парестезій, постгерпетичної невралгії та рубцювання. Поєднання імунотропного та противірусного засобів не лише привело до швидшого регресу клінічних симптомів, але й засвідчило суттєво кращі наслідки недуги (табл. ).

Таблиця 2

Частота ускладнень і залишкових явищ у хворих на оперізувальний герпес з різним лікуванням

Критерій | Групи і число хворих | 1-а (n=25) | 2-а (n=26) | 3-я (n=29) | 4-а (n=27) | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | Ускладнення | 15 | 60,0 | 14 | 53,8 | 9 | 31,0* | 11 | 40,7 | нагноєння висипки | 6 | 24,0 | 5 | 19,2 | 3 | 10,3 | 5 | 18,5 | парестезії | 9 | 36,0 | 5 | 19,2 | 5 | 17,2* | 6 | 22,2 | постгерпетична невралгія | 6 | 24,0 | 4 | 15,4 | 2 | 6,9* | 4 | 14,8 | інші | 3 | 12,0 | 3 | 11,5 | - | - | 9 | 3,7 | Залишкові явища | 19 | 76,0 | 16 | 61,5 | 18 | 62,1 | 16 | 59,3 | пігментація | 17 | 68,0 | 15 | 57,7 | 16 | 55,2 | 16 | 59,3 | рубці | 9 | 36,0 | 5 | 19,2 | 6 | 20,7 | 6 | 22,2 |

Тривалість стаціонарного лікування найменшою була у групі, яка приймала комбінацію циклоферону та ацикловіру, – (9,220,99) доби (Р<0,05 порівняно з 1-ю і 2-ю групами); у 4-й групі (циклоферон і протефлазид) також відмічено скорочення терміну перебування в стаціонарі – (10,151,01) доби.

Імунологічне дослідження хворих на оперізувальний герпес до лікування виявило такі зміни: значно знижувався вміст Т-лімфоцитів, зростала кількість недиференційованих і низькодиференційованих клітин (Р0,05). У субпопуляціях Т-лімфоцитів знижувався як вміст Т-хелперів, так і Т-супресорів, не залишилося в нормі і їхнє співвідношення: Т-супресорів порівняно було менше, тому імунорегуляторний індекс зріс до 4,38, що свідчить про розбалансування роботи клітинної ланки імунної системи. Зміни гуморальної ланки імунітету проявлялися в меншій мірі.

У групі порівняння, що отримувала ацикловір, всі вище зазначені показники виявили тенденцію до відновлення нормального рівня, але вони залишались нижчими, ніж у пацієнтів, котрі приймали циклоферон, і значно нижчими, ніж у лікованих комбінацією циклоферону з ацикловіром і з протефлазидом. Особливо це помітно з кількості Т-супресорів у 1-й та 3-й групах – (11,001,21) та (14,570,98) відповідно (Р0,05).

Потрібно відмітити, що застосування циклоферону в лікуванні хворих на оперізувальний герпес покращило показники клітинного імунітету, ще кращі показники мали групи, де застосовувались комбінації препаратів. Так, у 2-й групі відмічено тенденцію до зменшення рівня недиференційованих клітин до (9,540,92)та підвищення кількості Т-хелперів до (46,181,04)порівняно з 1-ою групою, тоді як у 3-й та 4-й групах виявлені статистично достовірні їх зміни. Кількість недиференційованих клітин зменшилась відповідно до (8,710,95) і (9,100,88)Т-хелперів у 3-й групі збільшилась до (47,740,78)(Р < 0,05). Меншою мірою вплинуло застосування циклоферону на показники гуморальної ланки імунітету. Так, на статистично достовірно вищому рівні залишились IgG у 4-й групі та IgM у 3-й групі. Виявлено тенденцію до підвищення рівня лізоциму та зменшення вмісту ЦІК.

Застосування циклоферону виявило вірогідні зміни багатьох досліджуваних показниках клітинного імунітету. Проте лікування лише цим препаратом виявилось недостатнім. Призначення комбінації циклоферону з ацикловіром майже за всіма дослідженими показниками мало суттєвіший вплив і сприяло відновленню вмісту досліджуваних популяцій, особливо Т-супресорів, нормалізації їх співвідношення.

Клінічна та імунологічна ефективність таблетованого циклоферону в комплексній терапії вітряної віспи у дорослих. Клінічну ефективність таблетованої форми циклоферону оцінювали за динамікою основних симптомів вітряної віспи (тривалість періоду висипки, строки появи кірочок і їх відпадіння, нормалізації температури тіла, припинення свербежу, загоєння ерозій на слизових оболонках), частотою розвитку ускладнень й залишкових явищ (рубці), а також за тривалістю стаціонарного лікування. Ніяких побічних реакцій на застосування циклоферону не відмічено.

Порівняння регресу клінічних симптомів у 1-й та 2-й групах свідчить, що у лікованих циклофероном у таблетованій формі швидше відбувалося лише загоєння ерозій на слизових оболонках – на (2,610,32) добу проти (3,720,46) та в стисліші терміни з’являлись кірочки на (5,010,44) добу проти (6,820,81) доби (Р<0,05). Відмічено тенденцію до скорочення терміну висипань (табл. 3).

Серед хворих 1-ої групи в 1 (3,7відмічено розвиток пневмонії і в 1 (3,7– герпетичного гепатиту. У пацієнтів 2-ї групи подібних ускладнень не було. Нагноєння висипки спостерігалось у 9 (33,3хворих 1-ї групи та у 4 (17,4 2-ї. Із залишкових явищ у 11 (40,7хворих 1-ї групи та в 10 (43,5_2-ї виявлено рубчики (Р>0,05).

Імунологічне дослідження до лікування виявило зміни, ідентичні в обох групах: помітно знижувався вміст спонтанних Т-лімфоцитів, зростала кількість недиференційованих і низькодиференційованих клітин (Р0,05). У субпопуляціях Т-лімфоцитів виявлено тенденцію до зниження вмісту Т-хелперів, тоді як зменшення числа Т-супресорів було вірогідним (Р0,05). Імунорегуляторний індекс перевищував норму як до, так і після лікування.

Таблиця 3

Строки регресу клінічних симптомів вітряної віспи з врахуванням способу лікування (Мm)

Симптом, доби | Групи хворих | 1-а (n= ) | 2-а (n= ) | Нормалізація температури | 5,780,56 | 5,830,39 | Загоєння ерозій | 3,720,46 | 2,610,32* | Тривалість періоду висипань | 5,370,74 | 4,120,61 | Поява кірочок | 6,820,81 | 5,010,44* | Відпадіння кірочок | 10,690,97 | 9,870,75 | Зникнення свербежу | 9,461,04 | 9,120,55 |

Примітки: 1-а група – загальноприйняте лікування; 2-а група – лікована циклофероном; * достовірні зміни порівняно з 1-ою групою (Р 0,05);

Призначення циклоферону помітно прискорило нормалізацію імунологічної картини крові порівняно з групою, яка приймала загальноприйняте лікування: підвищився рівень загальної кількості Т-лімфоцитів, знизився вміст низькодиференційованих та недиференційованих клітин, виявлено тенденцію до підвищення кількості Т-хелперів. Так, кількість загальних Т-лімфоцитів у хворих 2-ї групи становила (63,980,80) проти (60,950,91)у 1-й (Р<0,05); низькодиференційованих клітин – (15,470,56) проти (18,300,66)(Р<0,05), недиференційованих – (8,960,96) проти (12,270,79)(Р<0,05). Відмічено тенденцію до нормалізації вмісту Т-хелперів.

Таким чином, комплексне лікування хворих на вітряну віспу з використанням таблетованого циклоферону сприяло більш гладкому, неускладненому перебігу захворювання, побічних реакцій не було.

Порівняльний аналіз імунних змін у хворих на вітряну віспу та оперізувальний герпес. Аналіз показників клітинної ланки імунітету у хворих на різні форми VZV-інфекції засвідчив, що в гострому періоді захворювання вміст загальних Т-лімфоцитів, а також Т-хелперів і Т-супресорів був нижчим у хворих на оперізувальний герпес, ніж у хворих на вітряну віспу (Р<0,05). Така ж відмінність залишається і в період реконвалесценції, лише зникає різниця у кількості Т-супресорів.

Щодо специфічної відповіді у хворих на вітряну віспу, то вміст IgM був найвищим наприкінці 1-го тижня, протягом 2-го тижня він знижувався і майже зник наприкінці місяця. При оперізувальному герпесі IgM був також підвищеним, однак в меншій мірі, й утримувався протягом 3 тижнів, до кінця місяця поступово знизився, але все ж залишався на досить високому рівні, що може бути пов’язано з тривалішим впливом збудника, який персистує (рис. 1).

Рис.1. Динаміка специфічного IgM у хворих на оперізувальний герпес (ОГ) і вітряну віспу (ВВ).

Специфічний IgG у хворих на вітряну віспу виявлявся вже наприкінці 1-го тижня, протягом 2-го тижня знижувався і залишився на такому ж рівні до кінця місяця. У хворих на оперізувальний герпес він був значно вищим, навіть зростав у динаміці, з максимумом на 2-му тижні, до кінця місяця повільно знижувався, все ще залишаючись на вищому рівні, ніж при вітрянці. Різницю динаміки специфічного IgG при порівнюваних формах VZV-інфекції можна пояснити тим, що вітрянці властива первинна імунна відповідь, а оперізувальному герпесу – вторинна, враховуючи імунологічну пам’ять. Цим, очевидно, і зумовлені вищі й триваліші рівні IgG (рис. 2).

Рис. 2. Динаміка специфічного IgG у хворих на оперізувальний герпес (ОГ) і вітряну віспу (ВВ).

Отже, імунні зміни у хворих на оперізувальний герпес і вітряну віспу є суттєвими, особливо зміни клітинної ланки у хворих на оперізувальний герпес, і хоча вони схожі, кожна хвороба має свої особливості. Це виразно помітно при порівнянні формування специфічного гуморального імунітету. У хворих на вітряну віспу виявлено більші зміни: максимальні рівні специфічних IgМ і IgG в гострому періоді (1-й тиждень) з наступним швидким зниженням, причому вміст IgG залишається на достатньому рівні. У хворих на оперізувальний герпес кількості специфічних IgМ і IgG наростають повільно.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі виявлено відмінності у формуванні імунної відповіді організму при оперізувальному герпесі й вітряній віспі та обґрунтовано лікувальну ефективність індукторів інтерферонів у комплексній терапії різних форм VZV-інфекції, що поліпшує імунний статус організму, пришвидшує згасання клінічної симптоматики і зменшує частоту ускладнень.

2. У хворих на оперізувальний герпес виявлено більш виражене пригнічення імунної системи, ніж у хворих на вітряну віспу, особливо клітинної ланки. Рівень специфічного IgМ у сироватці крові при вітряній віспі як швидко наростає, так і швидко знижується, а при оперізувальному герпесі залишається на високому рівні не менше місяця (термін спостереження); вміст специфічного IgG у хворих на вітряну віспу незначно піднімається, але залишається майже на тому самому рівні, а у хворих на оперізувальний герпес перевищує норму більше ніж у 10 разів і залишається високим.

3. Комбінація циклоферону з ацикловіром або протефлазидом при оперізувальному герпесі показала кращі клінічні результати, ніж застосування одного з цих препаратів. У хворих, котрі приймали циклоферон з ацикловіром, майже втричі швидше утворювались кірочки, вдвічі швидше зникав біль.

4. Такі ускладнення оперізувального герпесу, як нагноєння висипки, розвиток парестезій, постгерпетичної невралгії, у групах, які отримували комбіноване лікування циклофероном з ацикловіром або протефлазидом, спостерігались рідше, ніж при монотерапії. Застосування вказаних комбінацій дало змогу суттєво скоротити строки перебування пацієнтів у стаціонарі.

5. Призначення циклоферону хворим на оперізувальний герпес сприяло нормалізації показників клітинної ланки імунітету. У порівнянні з пацієнтами, яких лікували лише ацикловіром, вірогідно підвищився рівень загальної кількості Т-лімфоцитів, Т-супресорів, знизився рівень низькодиференційованих клітин, наблизився до норми імунорегуляторний індекс.

6. Комплексне лікування хворих на вітряну віспу в дорослому віці із застосуванням таблетованого циклоферону сприяє швидшому, неускладненому перебігу захворювання та нормалізації імунограми в порівнянні зі загальноприйнятим патогенетичним лікуванням.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У комплексне лікування хворих на оперізувальний герпес і вітряну віспу доцільно включати циклоферон.

2. Оптимальним слід вважати призначення хворим на оперізувальний герпес комбінації циклоферону (12,5по 2 мл внутрішньом’язово на 1-, 2-, 4-, 6-, 8-й дні) з ацикловіром (по 400 мг 5 разів у день протягом 7 днів), що обумовлює більший клінічний ефект, кращу динаміку показників імунної системи та скорочення перебування хворого в стаціонарі.

3. Застосування комбінації циклоферону з протефлазидом (по 5 крапель 3 рази в день протягом 2 діб і далі по 10 крапель 3 рази в день протягом 1 міс. всередину) показане хворим на оперізувальний герпес, яким протипоказане лікування ацикловіром.

4. У лікуванні хворих на вітряну віспу в дорослому віці доцільно використовувати таблетовану форму циклоферону (по 300 мг 1 раз на день per os на 1-, 2-, 4-, 6-, 8-у добу) для попередження розвитку тяжких ускладнень і швидшої нормалізації імунологічних показників.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Андрейчин М.А., Завіднюк Н.Г. Ефективність циклоферону в комплексному лікуванні хворих на оперізувальний герпес // Інфекційні хвороби. – 2004. – № 1. – С. 38-40. (Дисертантом зібрано і проаналізовано матеріал).

2. Андрейчин М.А., Андрейчин Ю.М., Завіднюк Н.Г. Лікувальна ефективність циклоферону при вірусних інфекціях // Інфекційні хвороби. – 2004. – № 3. – С. 24-27. (Здобувачем особисто зібрано і статистично проаналізовано матеріал по оперізувальному герпесу та вітряній віспі).

3. Завіднюк Н.Г. Оцінка клінічної ефективності циклоферону та протефлазиду в комплексній терапії хворих на оперізувальний герпес // Інфекційні хвороби. – 2005. – № 2. – С. . (Здобувачем особисто зібрано і статистично проаналізовано матеріал)

4.  Андрейчин М.А., Завіднюк Н.Г., Васильєва Н.А. Особливості формування імунітету у хворих на VZV-інфекцію // Інфекційні хвороби. – 2005. – № 4. – С. . (Дисертантом зібрано, проведено імуноферментні обстеження та проаналізовано матеріал).

5. Деклараційний патент на корисну модель 4122. Україна, МПК А61К38/00. Спосіб лікування хворих на оперізувальний герпес / М.А. Андрейчин, Н.Г. Завіднюк, І.С. Іщук. _№ 2004010307; Заявлено 15.01.04; Опубл. 17.01.05, Бюл. № 1. – 3 с.

6. Завіднюк Н.Г. Застосування циклоферону у комплексному лікуванні хворих на оперізувальний герпес // VІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (21-23 травня 2002 р.). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – С. 133.

7. Завіднюк Н.Г. Оцінка клінічної ефективності індуктора інтерфероноутворення циклоферону в комплексній терапії оперізувального герпесу // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами. Матеріали VІ з’їзду інфекціоністів України, (25-27 вересня 2002 р., м. Одеса). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. С. .

8. Завіднюк Н.Г. Результати комбінованої терапії оперізувального герпесу // Керовані інфекції: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (14-15.05.2003 р.,  Івано-Франківськ). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С. 268-269.

9. Завіднюк Н.Г., Шевчук Н.О. Особливості клінічного перебігу оперізувального герпесу // VІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (21-22 травня 2003 р.). – Тернопіль: Укрмедкнига. – 2003. – С. .

10. Завіднюк Н.Г. Ефективність комплексної терапії хворих на оперізувальний герпес із використанням індукторів ендогенного інтерфероноутворення // VІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (21-22 травня 2003 р). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – С. .

11. Завіднюк Н.Г. Ефективність індукторів інтерфероноутворення при лікуванні хворих на оперізувальний герпес // Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз: Матеріали наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України (5-6.05.2004 р.,  Тернопіль). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – С. 81-82.

12. Завіднюк Н.Г. Оптимізація комплексного лікування хворих на оперізувальний герпес // VІІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (10-12 травня 2004 р.). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – С. .

13. Завіднюк Н.Г. Шляхи оптимізації етіотропної та патогенетичної терапії оперізувального герпесу // Матер. ІХ міжнарод. медичного конгресу студентів і молодих учених (21-22 квітня 2005 р., Тернопіль). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С. 67.

14. Завіднюк Н.Г., Карпенко Н.В. Епідеміологічні та клінічні особливості перебігу оперізувального герпесу // Матер. ІХ міжнарод. медичного конгресу студентів і молодих учених (21-22 квітня 2005 р., Тернопіль). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С. 68.

15. Андрейчин М.А., Борак В.П., Завіднюк Н.Г., Ничик Н.А. Нові підходи до комплексної терапії оперізувального герпесу // Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: Матеріали наук.-практ. конф. и пленуму Асоціації інфекціоністів України (30.05-1.06.2005 р., Тернопіль). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С. 5-7.

16. Завіднюк Н.Г. Застосування циклоферону в лікуванні вітряної віспи у дорослих // Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб: Матеріали наук.-практ. конф. и пленуму Асоціації інфекціоністів України (30.05-1.06.2005 р., Тернопіль). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С. 29-31.

АНОТАЦІЯ

Завіднюк Н.Г. Лікувальна ефективність індукторів інтерфероноутворення у хворих на оперізувальний герпес і вітряну віспу Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2006.

У роботі вперше досліджено ефективність індуктора інтерфероноутворення ін’єкційного циклоферону, окремо і в комбінації із противірусним препаратом ацикловіром, нового вітчизняного препарату протефлазид при лікуванні хворих на оперізувальний герпес (ОГ); у дорослих хворих на вітряну віспу (ВВ) – таблетованої форми циклоферону.

Спостерігали 107 хворих на ОГ та 50 _на ВВ. Хворих на ОГ було розділено на чотири групи. 1-а група – 25 пацієнтів, які у комплексному лікуванні отримували ацикловір; 2-а – 26 осіб, котрі приймали циклоферон; 3-я – 29 хворих, яких лікували циклофероном і ацикловіром, 4-а – 27 осіб, для лікування яких використали циклоферон і протефлазид у поєднанні.

Хворих на ВВ поділили на 2 групи. 1-а група (контрольна) _27 пацієнтів, котрі отримували загальноприйняте лікування, та 2-а група _23 особи, які додатково приймали таблетований циклоферон.

Клінічно та імунологічно доведено, що кращою комплексною терапією оперізувального герпесу є поєднання двох етіотропних препаратів із різним механізмом дії: циклоферону та ацикловіру. Застосування такої комбінації дало найкращі результати як стосовно регресу основних клінічних симптомів, так і позитивної динаміки показників імунного гомеостазу; серед чотирьох досліджуваних груп вони найбільше наближалися до нормальних рівнів. Виявлено, що альтернативою ацикловіру може стати протефлазид. Використання протефлазиду в комбінації із циклофероном у лікуванні хворих на оперізувальний герпес сприяло швидшій ліквідації місцевих проявів захворювання, прискорювало нормалізацію показників імунітету, порівняно з монотерапією.

Комплексне лікування хворих на вітряну віспу із застосуванням таблетованого циклоферону сприяло більш гладшому, неускладненому перебігу захворювання, швидше нормалізувались показники імунограми. Побічних реакцій на організм під час прийому препарату не встановлено.

Порівняння імунного стану хворих на вказані форми VZV-інфекції виявило більш виражене пригнічення імунної системи, особливо її клітинної ланки, у разі оперізувального герпесу, ніж вітряної віспи. Виявлено особливості формування специфічної гуморальної відповіді.

Ключові слова: оперізувальний герпес, вітряна віспа, індуктори інтерфероноутворення, циклоферон, протефлазид, ацикловір, імунний статус.

АННОТАЦИЯ

Завиднюк Н.Г. Лечебная эффективность индукторов интерферонообразования у больных опоясывающим герпесом и ветряной оспой. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни. – Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2006.

В работе впервые исследована эффективность индуктора интерферонообразования циклоферона, отдельно и в комбинации с противовирусным препаратом ацикловиром и нового отечественного препарата протефлазид, при лечении больных опоясывающим герпесом; у взрослых больных ветряной оспой – таблетированной формы циклоферона.

Наблюдали 107 больных опоясывающим герпесом и 50 больных ветряной оспой. Диагноз подтверждали выявлением диагностически значимого повышения специфических IgM и IgG. Больные опоясывающим герпесом были разделены на четыре группы: 1-я группа – 25 пациентов, которые в комплексном лечении принимали ацикловир по 400 мг 5 раз в сутки реr os в течение