МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АБДУЛ КАРІМ АХМАД АБДУЛ РАХМАН ТАРІФ

УДК: 618.3(088.8) 618.475(088.8)

РОЗПОВСЮДЖЕНІСТЬ, ТЯЖКІСТЬ,

МЕДИКО-СОЦІАЛЬНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ І ПРОФІЛАКТИКА ВНУТРІШНЬОШЛУНОЧКОВИХ КРОВОВИЛИВІВ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Одеса – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі госпітальної педіатрії і неонатології Одеського державного медичного університету МОЗ України.

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Аряєв Микола Леонідович, Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної педіатрії та неонатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сулима Олена Григорівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри неонатології

доктор медичних наук, професор Бабій Ігор Леонідович, Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Захист відбудеться “10” жовтня 2007р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті за адресою: 65082 м. Одеса, Валіховський пров., 2.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65082, м. Одеса, Валіховський пров.,3.

Автореферат розісланий “08” вересня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Т.В. Стоєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Внутрішньошлуночкові крововиливи (ВШК) гіпоксичного характеру належать до розповсюдженого варіанту внутрішньочерепних крововиливів серед недоношених дітей з низькою та дуже низькою масою тіла при народженні, чинники ризику та патогенетичні механізми яких висвітлені недостатньо, а імовірність несприятливого кінця захворювання до теперішнього часу доволі висока (Клоерті Дж., Старк Енн., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Volpe J.J., 2000).

Частота ВШК у недоношених новонароджених складає від 17 до 40 %. За даними МОЗ України, внутрішньоматкова гіпоксія й асфіксія при народженні, які відіграють провідну роль у виникненні ВШК, спостерігаються у 72,38 випадків на 1000 немовлят, що народилися живими. У структурі неонатальної смертності крововиливи в бічні шлуночки мозку займають 5 рангове місце і складають 0,21‰. Серед загальної кількості померлих недоношених немовлят питома вага померлих від ВШК становить 8,6% (Шунько Є.Є., 2006; Бережной В.В., 2003). Наслідками ВШК і перинатальної гіпоксії мозку є гідроцефалія, яка розвивається приблизно у 25% дітей, порушення рухової активності, які спостерігаються у 55% випадків, відставання в психічному і мовному розвитку, які діагностують у 13% дітей (Барашнев Ю.И., 2001; Volpe J.J., 2000; Mullaart R.A. et al.,1994).

Відомими є етіологічні чинники виникнення ВШК у недоношених дітей (Клоерті Дж., Старк Енн., 2002; Барашнев Ю.И., 2001). Але роль медико-соціальних чинників ризику вивчена недостатньо, а кількісна оцінка більшості чинників ризику ВШК відсутня. Для оцінки ступеня тяжкості ВШК використовують інструментальні методи і ряд біохімічних показників (Philip A.Y., 1987; Gould S.J., 1997; Шабалов Н.П., 2004). Проте, в сучасній перинатології відсутні точні біохімічні критерії ступеня тяжкості ВШК і прогностичні тести відносно виникнення ВШК, які відповідають принципам доказової медицини, зокрема у дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні.

Досягнуті успіхи у профілактиці і лікуванні ВШК обумовлені попередженням передчасних пологів, профілактикою внутрішньоматкової гіпоксії й асфіксії, усуненням чинників, які сприяють виникненню і прогресуванню крововиливів, а також використанням медикаментів (Avery G.B., 1999; Volpe J.J., 2000). Подальші перспективи профілактики і лікування можуть бути пов'язані з клінічною інтерпретацією медико-соціальних чинників ризику, з корекцією метаболічних порушень в ранньому неонатальному періоді, з визначенням прогностичної цінності біохімічних показників, а також з використанням медикаментів, які підвищують адгезивно-агрегаційну здатність тромбоцитів і знижують проникність стінок капілярів зародкового матриксу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертація виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри госпітальної педіатрії і неонатології Одеського державного медичного університету “Ведення дітей, які народжені ВІЛ-інфікованими жінками і з ВІЛ-інфекцією” (№ держреєстрації 0103U005841).

Мета дослідження. Підвищити ефективність профілактики і лікування ВШК у недоношених новонароджених з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні на основі кількісної оцінки впливу несприятливих медико-соціальних чинників ризику, чутливості, специфічності і прогностичної цінності показників кислотно-основного стану крові, анаеробного гліколізу, інтенсивності процесів пероксидації ліпідів і використання в комплексі профілактики і лікування в ранньому неонатальному періоді препарату дицинон.

Завдання дослідження:

1. Вивчити поширеність ВШК в Одеському регіоні України серед недоношених дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні і клінічні особливості тяжкості перебігу крововиливів у взаємозв'язку з медико-соціальними чинниками ризику.

2. Визначити ризик виникнення ВШК на підставі оцінки медико-соціальних чинників ризику.

3. Вивчити клініко-патогенетичне значення кислотно-основного стану за показниками pH, PО2, PСО2, BE, стану анаеробного гліколізу за показниками молочної і піровиноградної кислот і процесів пероксидації ліпідів за показниками антиокислювальної активності крові і гідроперекисів ліпідів у недоношених новонароджених з ВШК, які народилися з низькою і дуже низькою масою тіла.

4. Визначити прогностичне значення показників кислотно-основного стану крові, анаеробного гліколізу і пероксидації ліпідів за критеріями чутливості, специфічності і прогностичної цінності відносно імовірності виникнення ВШК у дітей з низькою і дуже низкою масою тіла при народженні.

5. Розробити, упровадити і оцінити ефективність профілактики і лікування ВШК у недоношених дітей з низькою і дуже низькою масою тіла з використанням препарату дицинон в ранньому неонатальному періоді.

Об'єкт дослідження ? внутрішньошлуночкові крововиливи у недоношених дітей з низькою та дуже низькою масою тіла.

Предмет дослідження – розповсюдженість, медико-соціальні фактори ризику, тяжкість крововиливів в шлуночки мозку, профілактика.

Методи дослідження – загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів

Вперше проведено аналіз поширеності ВШК в Одеському регіоні України серед дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні, виявлено клінічні особливості тяжкості перебігу ВШК у групах дітей з низькою і дуже низькою масою тіла у взаємозв'язку з медико-соціальними чинниками ризику. У роботі вперше відповідно до принципів науково-доказової медицини проведено кількісну оцінку ризику розвитку ВШК для медико-соціальних чинників ризику, виявлено клінічне значення комплексних порушень кислотно-основного стану крові, анаеробного гліколізу і процесів пероксидації ліпідів у дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні. Вперше оцінено прогностичне значення біохімічних показників (pH, дефіциту основ, молочної кислоти, гідроперекисів ліпідів) відносно виникнення ВШК у недоношених новонароджених, доведено ефективність препарату дицинон у дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні в комплексі профілактики і лікування ВШК.

Практичне значення отриманих результатів. Кількісна оцінка ризику виникнення ВШК для медико-соціальних чинників дає можливість з високою імовірністю виділяти групи ризику розвитку крововиливів у бічні шлуночки мозку серед контингенту дітей з низькою і дуже низькою масою тіла. Розроблені клініко-біохімічні тести дозволяють прогнозувати імовірність виникнення ВШК. Показники pH, дефіцит основ і молочна кислота крові мають найбільше прогностичне значення відносно імовірності виникнення ВШК у дітей як з низькою, так і з дуже низькою масою тіла при народженні. Використання дицинону в ранньому неонатальному періоді в групах дітей з низькою і дуже низькою масою тіла знижує частоту виникнення і частоту тяжких ВШК, зменшує тяжкість клінічних проявів і покращує результати психофізичного розвитку дітей, знижує частоту інвалідізації, перш за все від гідроцефалії. Практичні рекомендації, які викладені в дисертації, упроваджені в практичну діяльність і використовуються в пологових будинках №5, №7 та в пологовому будинку обласної клінічної лікарні м. Одеси. Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі переддипломної і післядипломної підготовки лікарів-неонатологів, педіатрів і акушерів-гінекологів, обговорені на лікарських семінарах та конференціях.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено клінічний аналіз особливостей перебігу анте-, інтра- і раннього неонатального періодів у недоношених дітей з ВШК і без ВШК. Особисто проводився забір крові на дослідження і власноручно визначалися рівні молочної, піровиноградної кислот, антиокислювальної активності крові, гідроперекисів ліпідів, показники КОС крові. Автором самостійно проведено статистичну обробку отриманих результатів дослідження, підготовлено організаційно і упроваджено в клінічну практику метод профілактики і лікування ВШК з використанням дицинону. Автором особисто підготовлено до друку наукові публікації і матеріали, що представлені на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації викладено й обговорено на обласних Днях спеціалістів, засіданнях Одеської регіональної асоціації лікарів-педіатрів і неонатологів (2004?2005), наукових конференціях студентів і молодих вчених ОДМУ (2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робіт, зокрема 3 статті в наукових журналах і тези 2 доповідей.

Об'єм і структура дисертації. Робота викладена на 160 сторінок машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів особистих досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 213 публікацій (на українській і російській мовах ? 26, на іноземних мовах ? 187). Робота ілюстрована 43 таблицями і 15 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Протягом рандомізованого дослідження обстежено 390 недоношених немовлят з терміном гестації 26-36 тижнів. У 116 (29,7%) дітей були діагностовані ВШК I-IV ступенів, у 274 (70,3%) немовлят ВШК були відсутні. З низькою масою тіла (НМТ) обстежено 220 дітей (56,4%), у 64 (16,4%) ? виявлені ВШК, у 156 (40,0%) ВШК були відсутні. З дуже низькою масою тіла (ДНМТ) було під наглядом 170(43,6%) немовлят, у 52 (13,3%) ? діагностовані ВШК, а у 118 (30,3%) ВШК були відсутні. Клінічне обстеження дітей включало виявлення медико-соціальних чинників ризику, об'єктивне обстеження, поглиблений неврологічний огляд, загальноприйняті лабораторні методи дослідження. Нейросонографію проводили двічі ? через 2 години і на 5?7 дні життя. Основою розподілу дітей на групи були клінічні дані і результати нейросонографії. За критеріями Papile L.A. обстежений контингент було розподілено на 6 груп: діти з НМТ і ВШК I-II ступеня (1 група), з НМТ і ВШК III-IV ступеня (2 група), ДНМТ і ВШК I-II ступеня (3 група) і з ДНМТ і ВШК III-IV ступеня (4 група). Контрольні групи склали діти з НМТ (5 група) і з ДНМТ (6 група) без ВШК. Розподіл дітей на групи ґрунтувався на даних літератури про близькі клінічні характеристики і кінцеві результати у немовлят з I і II, а також III і IV ступенями ВШК.

Інтенсивність процесів пероксидації ліпідів (ПОЛ) оцінювали за рівнем гідроперекисів ліпідів (ГПЛ) в крові, який визначали спектрофотометрично (Гаврилов В.Б., 1983). Про стан антиоксидантної системи (АОС) робили висновок за рівнем антиокислювальної активності (АОА) крові, яку вивчали за методом, запропонованим О.П. Левицьким (1979). Анаеробний гліколіз характеризувався рівнями піровиноградної (ПВК) і молочної (МК) кислот у крові, визначення яких здійснювали ензимним методом (Колб В.Г., 1982). Кислотно-основний стан (КОС) крові вивчали за показниками pH, парціальної напруги кисню (РО2), вуглекислого газу (РСО2) і відхилення основ (ВЕ) за методом P. Astrup на апараті АВС?1фірми “Radiometr” (Данія). Статистична інтерпретація результатів дослідження чинників ризику включала проведення однофакторного (моноваріантного) аналізу з обчисленням показника відношення шансів (ВШ) і його 95% довірчого (ДІ) інтервалу (Подольская М.А., 2000). Достовірність відмінностей між групами оцінювали за критерієм чІ для чотириклітинкової таблиці і за критерієм Стьюдента (t). Прогностичне значення деяких біохімічних показників у відношенні імовірність розвитку ВШК було вивчено за допомогою чутливості, специфічності і прогностичної цінності тестів (Флетчер Р.,1998). Статистична обробка результатів дослідження проведена з використанням програм STATA 6.0 (Stata corporation) і STATISTICA 5,0 на комп'ютері AMD Turion 64 X2.

Результати досліджень та їх обговорення. Вивчення епідеміологічних характеристик дітей з НМТ і ДНМТ при народженні за період 2003?2005 роки в Одеському регіоні України довело відносну стабільність поширеності і частоти крововиливів в бічні шлуночки мозку, а також показника летальності від ВШК. Поширеність ВШК склала від 106,14 до 99,39 на 1000 дітей, які народилися живими з масою тіла менше 2500г і менше 1500г, а частота відповідала від 10,60% до 9,94%. Кількість померлих від ВШК в регіональному дослідженні склала від 7,0% до 11,2%.

Вивчення медико-соціальних чинників ризику, які зустрічаються найбільш часто у недоношених немовлят і проведення моноваріантного аналізу впливу медико-соціальних чинників на ризик розвитку ВШК, виявило найбільш високий ризик їх виникнення у випадках асфіксії при народженні (ВШ= 7,40 95% ДІ 2,86ч18,31 у дітей з НМТ і ВШ=7,23 95% ДІ 2,69ч18,35 у немовлят з ДНМТ), гіпоксично-ішемічної енцефалопатії (ВШ=45,00 95% ДІ 26,84ч74,56 у дітей з НМТ і ВШ=47,60 95% ДІ 12,65ч82,18 у немовлят з ДНМТ), при поєднаному гестозі у матері серед контингенту з НМТ (ВШ=6,26 95% ДІ 3,55ч9,86), а також у випадках відшарування плаценти (ВШ=6,96 95% ДІ 3,92ч10,22), апное (ВШ=5,96 95% ДІ 3,29ч9,35), використання при лікуванні СДППТ (ВШ=5,38 95% ДІ 2,60ч10,45) серед дітей з ДНМТ. Декілька менший ризик ВШК спостерігався при палінні матері у немовлят з НМТ і при низькому соціально-економічному статусі родини, різкому зниженні гематокритного числа, РДС I типу і полісегментарних ателектазах легенів, використанні ШВЛ у дітей як з НМТ, так і з ДНМТ при народженні.

Зіставлення клінічних характеристик дітей з НМТ і ДНМТ з урахуванням ступеня тяжкості ВШК довело однакові закономірності перебігу раннього неонатального періоду у немовлят з ВШК I-II ступеня і у дітей з ВШК III-IV ступеня. При ВШК I-II ступеня у дітей як з НМТ, так і з ДНМТ перебіг раннього неонатального періоду був відносно сприятливий. У 58,6% немовлят з НМТ і у 52,4% з ДНМТ стан оцінювався як середньотяжкий і задовільний, неврологічна симптоматика була відсутня або мінімальна. При ВШК III-IV ступеня у немовлят як з НМТ, так і з ДНМТ спостерігався ускладнений перебіг раннього неонатального періоду. Стан дітей в більшості випадків був тяжким: у дітей з НМТ ? у 93,3% випадків і у всіх немовлят з ДНМТ. Тяжка неврологічна симптоматика включала судомний синдром, коматозний стан, синдром збудження.

Аналіз КОС, ПОЛ і анаеробного гліколізу (табл.1) у немовлят з ВШК довів односпрямованість змін вивчених показників у дітей з НМТ і ДНМТ. Клініко-лабораторними порівняннями виявлено відповідність ступеня тяжкості ВШК до ступеня змін показників рН, ВЕ, МК і ГПЛ крові. При ВШК III-IV ступеня спостерігались дуже низькі рН і ВЕ і високі рівні ГПЛ і МК крові. Розрахунок довірчих меж середніх величин цих показників в генеральній сукупності з вірогідністю 95% дозволив встановити біохімічні критерії імовірності розвитку ВШК і ступеня тяжкості ВШК у дітей з НМТ і ДНМТ.

Таблиця 1

Показники КОС, анаеробного гліколізу та ПОЛ у крові недоношених новонароджених з НМТ і ДНМТ та ВШК (М±m)

Групи обстежених дітейДень життяКОС | Анаеробний гліколізПОЛ

pH | ВЕ ммоль/л | ПВК ммоль/л | МК ммоль/л | АОА мк.экв

хв.мл | ГПЛ опт.од

НМТ та ВШК I-II ступеняПри народ. | 7,17±0,02 *?? | -11,480,46 ?? | 0,1120,012? | 3,240,15 ?? | 3,900,17 ? | 0,710,08 ??

1 | 7,34±0,01 ? | -11,030,41 *?? | 0,1140,011? | 3,430,30 *?? | 3,900,17 ? | 0,710,08 ??

5-7 | 7,35±0,01 | -2,930,39 ? | 0,1200,012? | 4,580,35 ?? | 4,280,14 ? | 0,470,06 *??

НМТ та ВШК

III-IV ступеня | При народ. | 7,07±0,02 *? | -18,520,45 ? | 0,1220,010? | 4,610,32 ? | 3,640,14 ? | 0,950,07 ?

1 | 7,30±0,01 ? | -17,030,47 *? | 0,1230,012? | 4,700,31 *? | 3,640,14 ? | 0,950,07 ?

5-7 | 7,35±0,02 | -6,780,45 ? | 0,1310,013? | 5,960,33 ? | 3,960,13 ? | 0,860,06 ?

НМТ без ВШК | При народ. | 7,26±0,01 * | -8,250,52 | 0,0400,005 | 2,330,20 | 4,520,15 | 0,490,08

1 | 7,36±0,02 | -8,050,48 * | 0,0400,006 | 2,360,36 | 4,540,13 * | 0,480,06 *

5-7 | 7,36±0,01 | -2,120,40 | 0,0430,005 | 2,340,29 | 5,110,18 | 0,290,05

ДНМТ та ВШК I-II ступеняПри народ. | 7,17±0,01 *?? | -11,730,49 ?? | 0,1140,012 ? | 3,460,31 ?? | 3,760,14 ? | 0,740,06 *??

1 | 7,34±0,02 ? | -11,050,46 *?? | 0,1160,014 ? | 3,500,34 *?? | 3,760,14 ? | 0,740,06 *??

5-7 | 7,35±0,01 | -3,230,42 ? | 0,1260,013 ? | 4,670,32 ?? | 4,200,15 ? | 0,480,05 ??

ДНМТ та ВШК

III-IV ступеня | При народ. | 7,06±0,01 *? | -19,020,53 ? | 0,124±0,015 ? | 4,710,30 ? | 3,620,12 ? | 0,970,06 ?

1 | 7,29±0,01 *? | -18,040,48 *? | 0,1280,012 | 4,780,28 *? | 3,620,12 ? | 0,970,06 ?

5-7 | 7,35±0,01 | -8,240,35 ? | 0,1350,01 ? | 5,990,35 ? | 3,890,15 | 0,880,07 ?

ДНМТ без ВШК | При народ. | 7,25±0,01 * | -8,750,48 | 0,0420,008 | 2,370,20 | 4,500,14 | 0,500,07

1 | 7,35±0,02 | -8,350,44 * | 0,0440,010 | 2,400,28 | 4,530,16 * | 0,50±0,04 *

5-7 | 7,35±0,02 | -3,000,35 | 0,045±0,009 | 2,380,27 | 5,100,12 | 0,300,05

Примітки. 1. ?- відмінність показників від групи з ВШК III-IV ступеня (P<0,05)

2. ?- відмінність показників від групи без ВШК (P<0,05)

3. *- відмінність показників в динаміці в групі (P<0,05)

Використання показників pH, ВЕ, МК крові у якості прогностичних тестів відносно прогнозу розвитку ВШК довело високу чутливість, специфічність і прогностичну їх цінність у дітей як з НМТ, так і з ДНМТ. Чутливість тесту рівня pH крові склала у дітей з НМТ 93,3%, з ДНМТ ? 88,0 %, специфічність у дітей з НМТ ? 80,0%, з ДНМТ ? 81,8%, прогностична цінність у немовлят з НМТ? 93,3%, з ДНМТ ? 91,7%. Чутливість тесту рівня ВЕ крові у дітей з НМТ склала 90,0%, у немовлят з ДНМТ ? 92,0%, специфічність у дітей з НМТ ? 80,0%, з ДНМТ ? 81,8%, прогностична цінність у немовлят з НМТ ? 93,1%, з ДНМТ ? 92,0%. Декілька менше прогностичне значення визначалося у тесту рівня МК крові у зв'язку з меншою чутливістю (70,0% ? у дітей з НМТ і 78,8% ? з ДНМТ), але відносно високою специфічністю (у дітей з НМТ ? 80,0% і 80,9% ? з ДНМТ) і прогностичною цінністю (84,0% ? у дітей з НМТ і 89,6% ? з ДНМТ). Прогностичне значення рівня ГПЛ крові виявилося найнижчим. Для прогнозу тяжких ВШК значення всіх тестів виявилося низьким у зв'язку з середньою чутливістю, специфічністю і прогностичною їх цінністю.

Результати дослідження, які підтвердили взаємозв'язок між медико-соціальними чинниками ризику, порушеннями КОС, інтенсифікацією ПОЛ, активацією анаеробного гліколізу і виникненням помірних і тяжких ВШК у недоношених дітей з НМТ і ДНМТ, знайшли свою узагальнену практичну реалізацію у вигляді розробленої схеми профілактики і лікування ВШК з використанням препарату дицинон, активною речовиною якого є етамзилат. Дицинон 12,5% розчин призначали з метою профілактики всім дітям з НМТ і ДНМТ внутрішньовенно у дозі 12,5 мг/кг в першу годину життя. Немовлятам, у яких розвинулися ВШК, дицинон з метою лікування призначали кожні 8 годин внутрішньовенно в тій же дозі протягом 4 днів. При апробації розробленої схеми профілактики і лікування ВШК враховували побічні дії дицинону: зниження систолічного тиску, скороминущі шкірні реакції, больовий синдром, колаптоїдний стан, зригування. В нашому дослідженні у жодному випадку побічних дій препарату не спостерігалося.

Профілактичну ефективність дицинону відносно ВШК у дітей з НМТ і ДНМТ оцінювали за частотою виникнення і частотою тяжких ВШК в основній (96 дітей з НМТ, 94 ? з ДНМТ) і контрольній (124 дітей з НМТ, 76 ? з ДНМТ) групах. Клінічну ефективність дицинону в лікуванні ВШК оцінювали за результатами порівняльного аналізу динаміки клінічних, інструментальних і спеціальних показників основної (профілактика і лікування ВШК з використанням дицинону) і контрольної (загальноприйняті профілактика і лікування ВШК без використання дицинону) груп.

Клінічна апробація розробленої схеми профілактики довела, що використання дицинону в першу годину життя у всіх недоношених дітей з НМТ і ДНМТ сприяло зниженню частоти ВШК і зниженню частоти тяжких його ступенів. В основній групі ВШК у дітей з НМТ було діагностовано у 20,8±4,1% випадків, тоді як в контрольній - у 35,4±4,3% (p<0,02), тобто в 1,7 рази рідше. У немовлят з ДНМТ в основній групі ВШК виникали у 17,0±3,9% випадків у порівнянні з 47,4±5,7% в контролі (p<0,001), тобто в 2,8 рази рідше. В основній групі тяжкі ВШК серед дітей з НМТ спостерігались у 5,2±2,2% випадків у порівнянні з 12,1±2,8% в контролі (p<0,05), тобто рідше в 2,3 рази, а у немовлят з ДНМТ ? у 5,3±2,3% випадків у порівнянні з 19,8±4,5% в контролі, тобто в 3,7 рази рідше.

Клінічна апробація розробленої схеми лікування ВШК довела, що застосовування дицинону протягом перших 4 днів життя сприяло вираженій позитивній динаміці неврологічних симптомів, скороченню термінів перебування недоношених дітей в пологовому будинку і зниженню показників летальності від ВШК серед немовлят як з НМТ, так і з ДНМТ. В основній групі дітей з помірними ВШК (рис.1) спостерігалась позитивна динаміка рухової активності, тремору кінцівок і підборіддя, рефлексів періоду новонародженості, очної симптоматики. В основній групі немовлят з тяжкими ВШК спостерігався більш ранній початок позитивної динаміки не тільки вищеперерахованих симптомів, але і термінів стабілізації симптомів лікворної гіпертензії і судомного синдрому у дітей як з НМТ, так і з ДНМТ. Показник летальності в основній групі дітей з ДНМТ знизився в 4 рази (6,3±6,0% у порівнянні з 25,0±7,2% в контролі, р<0,05), а серед немовлят з НМТ летального кінця від ВШК не спостерігалось. При використанні дицинону з метою лікування ВШК у дітей з НМТ і ДНМТ наприкінці раннього неонатального періоду спостерігалась нормалізація більшості вивчених біохімічних показників: зменшення ВЕ, зниження рівнів ПВК і МК крові, підвищення АОА крові, зниження рівня ГПЛ у немовлят з помірними і тяжкими ВШК.

Вивчення катамнезу дітей з ВШК основної (28) і контрольної (30) груп підтвердило сприятливий вплив розробленої схеми на психомоторний розвиток дітей як з НМТ, так і з ДНМТ. В основній групі діти достовірно раніше утримували голову і могли сидіти без підтримки, самостійно ходити, впізнавати рідних, посміхатися, лепетати, скорочувалися терміни формування мови.

1 Рухова активність 2 Тремор

3 Очна симптоматика 4 Рефлекси періоду новонародженості

5 Симптоми лікворної гіпертензії 6 Судомний синдром

Рис.1 Динаміка неврологічної симптоматики у дітей з НМТ (А) і ДНМТ (Б) основної і контрольної груп (дні)

Сприятлива дія застосовування дицинону в схемі профілактики і лікування ВШК була підтверджена також зниженням захворюваності обстежених в основній групі на мінімальну церебральну дисфункцію серед дітей з НМТ в 3,1 рази (15,0±7,9% у порівнянні з 47,7±7,5% в контролі, р<0,05), серед дітей з ДНМТ ? в 2,8 рази (18,7±9,7% у порівнянні з 52,8±8,3% в контролі, р<0,05), а на гідроцефалію ? в 2,9 рази як серед немовлят з НМТ (10,0±6,7% у порівнянні з 29,5±6,8% в контролі, р<0,01), так і ДНМТ (12,5±8,2% у порівнянні з 36,1±8,0% в контролі p<0,05).

Результати клінічних спостережень і спеціальних лабораторних досліджень довели високу ефективність застосовування дицинону в профілактиці і лікуванні ВШК у недоношених новонароджених з НМТ і ДНМТ і відсутність ускладнень від їх проведення. Це дозволяє рекомендувати використовувати дицинон в схемі профілактики і лікування ВШК у недоношених дітей.

ВИСНОВКИ

Дисертація є завершеною науково-дослідною роботою, яка вирішує актуальні задачі сучасної перинатології ? підвищення ефективності профілактики і лікування ВШК у недоношених дітей з НМТ і ДНМТ при народженні на основі кількісної оцінки впливу несприятливих медико-соціальних чинників ризику, показників КОС, анаеробного гліколізу, інтенсивності процесів пероксидації ліпідів і застосовування в комплексі профілактики і лікування в ранньому неонатальному періоді препарату дицинон.

1. Вивчення епідеміологічних характеристик ВШК у дітей з НМТ і ДНМТ при народженні в Одеському регіоні України довело відносну стабільність поширеності ВШК і частоти летального кінця від ВШК. Поширеність ВШК в 2003-2005 роках склала 106,14?99,39 на 1000 дітей, які народилися живими, а показник летальності відповідав 7,0?11,2%.

2. Медико-соціальними чинниками ризику ВШК є асфіксія у дітей з НМТ (ВШ=7,40) і ДНМТ (ВШ=7,23), гіпоксично-ішемічна енцефалопатія у немовлят з НМТ (ВШ=45,00) і ДНМТ (ВШ=47,60), поєднаний гестоз (ВШ=6,26), паління матері (ВШ=3,84), полісегментарні ателектази легенів (ВШ=3,06) серед дітей з НМТ, відшарування плаценти при пологах у дітей з НМТ(ВШ=4,94) і з ДНМТ (ВШ=6,96), низький соціально-економічний статус родини у дітей з НМТ (ВШ=3,77) та ДНМТ (ВШ=4,73), різке зниження гематокритного числа у немовлят з НМТ (ВШ=3,42) та ДНМТ (ВШ=4,46), використання ШВЛ у дітей з НМТ (ВШ=5,96) і ДНМТ (ВШ=2,87), а також апное (ВШ=5,96), використання при лікуванні СДППТ (ВШ=5,38) і РДС I типу (ВШ=3,63) серед немовлят з ДНМТ.

3. Клінічні прояви ВШК у дітей з НМТ і ДНМТ і ступінь їх тяжкості пов'язані з особливостями перебігу раннього неонатального періоду, такими як асфіксія, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, РДС I типу, полісегментарні ателектази легенів, низький гематокрит, апное, використання в терапії ШВЛ і СДППТ. Більш сприятливому перебігу раннього неонатального періоду при ВШК I-II ступеня у 58,6% дітей з НМТ і у 52,4% з ДНМТ відповідають помірні порушення КОС, інтенсифікація ПОЛ і активація анаеробного гліколізу при народженні, а також швидка позитивна динаміка виявлених змін до 7 дня життя. Ускладнений перебіг раннього неонатального періоду при ВШК III-IV ступеня у 93,3% дітей з НМТ і в усіх немовлят з ДНМТ супроводжується тяжкими порушеннями КОС, вираженою інтенсифікацією ПОЛ і значною активацією анаеробного гліколізу при народженні при недостатній позитивній динаміці виявлених змін до 7 дня життя у дітей з НМТ і ДНМТ.

4. Показники pH, ВЕ і МК крові можуть бути використані як прогностичні тести імовірності розвитку ВШК, тому що мають найбільш високу чутливість (від 70,0% до 93,3%), специфічність (від 80,0% до 81,8%) і прогностичну цінність (від 84,0% до 93,3%).

5. Профілактичне застосовування дицинону сприяє зниженню частоти крововиливів у бічні шлуночки мозку в основній групі у порівнянні з контрольною у дітей з НМТ у 1,7 рази, у немовлят з ДНМТ у 2,8 рази і частоти тяжких ВШК у дітей з НМТ у 2,3 рази, а у немовлят з ДНМТ у 3,7 рази. Терапевтичне застосовування дицинону в тих випадках, коли крововиливи в бічні шлуночки мозку розвинулись, незважаючи на проведену профілактику, знижує показники летальності від ВШК, надає сприятливу дію на психомоторний розвиток дітей, знижує захворюваність на мінімальну церебральну дисфункцію і гідроцефалію і не викликає побічних реакцій і ускладнень у немовлят як з НМТ, так і з ДНМТ при народженні.

Практичні рекомендації

1. З метою зниження частоти крововиливів у шлуночки мозку в пологових будинках раціонально формувати групи високого ризику ВШК з урахуванням клінічного значення медико-соціальних чинників: асфіксії при народженні, гіпоксично-ішемічної енцефалопатії, відшарування плаценти при пологах у матерів дітей з НМТ і ДНМТ, а також поєднаного гестозу у матерів немовлят з НМТ і апное, використання в лікуванні СДППТ у дітей з ДНМТ.

2. Для профілактики ВШК рекомендовано використовувати 12,5% розчин дицинону всім дітям з НМТ і ДНМТ дозою 12,5 мг/кг внутрішньовенно в першу годину життя.

3. В схемі лікування недоношених дітей з НМТ і ДНМТ, у яких розвинулися ВШК, раціонально використовувати 12,5% розчин дицинону внутрішньовенно в тій самій дозі кожні 8 годин протягом 4 днів.

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації:

1. Аряев Н.Л., Бределева Н.К., Абдул Карим А.А.Тариф Медико-социальные факторы риска и тяжесть внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей с низкой и очень низкой массой тела при рождении // Репродуктивное здоровье женщины.?2007.?№ 1.?С.147?150. Особистий внесок дисертанта: обстеження основної й контрольної групи, статистична обробка отриманих даних, їх аналіз та узагальнення, літературне оформлення роботи.

2. Аряев Н.Л., Бределева Н.К., Абдул Карим А.А.Тариф Профилактика и лечение внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных с низкой и очень низкой массой тела с использованием дицинона // Перинатология и педиатрия. – 2007. ? № 1 . ? С. 6?10. Особистий внесок дисертанта: літературний пошук, підбір хворих, моноваріантній статистичні аналіз, літературне оформлення роботи.

3. Абдул Карим А.А.Тариф Клиническое значение биохимических показателей при внутрижелудочковых кровоизлияниях у недоношенных детей с низкой и очень низкой массой тела при рождении // Одесский медицинский журнал. ?2007. ?№1. ?С. 68?71.

4. Бределева Н.К., Абдул Карим А.А.Тариф Патогенетическое обоснование профилактики внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей //Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції, присвячуєтся 100-річчю кафедри пропедевтики дитячих хвороб ОДМУ та першої дитячої клініки м. Одеси “Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків”. – Одеса, 2005. ? С.50?51. Особистий внесок дисертанта: аналіз клінічного матеріалу, підготовка тез до друку.

5. Абдул Карим А.А.Тариф Ефективність профілактики та лікування внутрішньошлуночкових крововиливів із використанням етамзилату у недоношених дітей з низькою та дуже низькою масою тіла при народженні // Тези доповідей на науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю “Вчені майбутнього”. ? Одеса, 2006. ? С.166?167.

Анотація

Абдул Карім Ахмад Абдул Рахман Таріф. Розповсюдженість , тяжкість, медико-соціальні фактори ризику і профілактика внутрішньошлуночкових крововиливів у недоношених новонароджених. ? Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 ? педіатрія. Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2007р.

Дисертація присвячена вивченню поширеності ВШК в Одеському регіоні України серед недоношених дітей з низькою і дуже низькою масою тіла при народженні і клінічним особливостям тяжкості перебігу крововиливів у взаємозв'язку з медико-соціальними чинниками ризику. Проведено моноваріантний аналіз та розраховано показник відношення шансів. Доведено, що медико-соціальними чинниками ризику ВШК є асфіксія, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, поєднаний гестоз, паління матері, полісегментарні ателектази легенів, відшарування плаценти при пологах, різке зниження гематокритного числа, використання ШВЛ, а також апное, використання при лікуванні СДППТ і РДС I типу.

Вивчено стан КОС, анаеробного гліколізу і ПОЛ у немовлят з ВШК. Доведено, що більш сприятливому перебігу раннього неонатального періоду при ВШК I-II ступеня у дітей з НМТ і з ДНМТ відповідають помірні порушення КОС, інтенсифікація ПОЛ і активація анаеробного гліколізу при народженні, а також швидка позитивна динаміка виявлених змін до 7 дня життя. Ускладнений перебіг раннього неонатального періоду при ВШК III-IV ступеня у дітей з НМТ і з ДНМТ супроводжується тяжкими порушеннями КОС, вираженою інтенсифікацією ПОЛ і значною активацією анаеробного гліколізу при народженні при недостатній позитивній динаміці виявлених змін до 7 дня життя.

Розроблено схему профілактики і лікування ВШК у недоношених дітей із застосуванням дицинону. Доведено ефективність і безпечність застосування дицинону в першу годину життя і протягом перших 4 днів раннього неонатального періоду.

Ключові слова: внутрішньошлуночкові крововиливи, фактори ризику, недоношеність, низька маса тіла, дуже низька маса тіла, профілактика, дицинон.

Аннотация

Абдул Карим Ахмад Абдул Рахман Тариф. Распространённость, тяжесть, медико-социальные факторы риска и профилактика внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2007 г.

Диссертация посвящена изучению клинических особенностей тяжести течения ВЖК у недоношенных детей с НМТ и ОНМТ во взаимосвязи с медико-социальными факторами риска, состоянием КОС, анаэробного гликолиза и процессов пероксидации липидов. Представлены результаты клинического, инструментального и специального обследования 390 недоношенных младенцев с ВЖК I-II и III-IV степени и без ВЖК со сроком гестации 26?36 недель. У 116 младенцев были диагностированы ВЖК, а у 274 детей ВЖК отсутствовали. С НМТ обследовано 220 детей (56,4%), у 64 (16,4%) из которых выявлены ВЖК, у 156 (40,0%) кровоизлияния в боковые желудочки мозга отсутствовали. С ОНМТ наблюдалось 170 (43,6%) младенцев, у 52 (13,3%) из них диагностированы ВЖК, а у 118 (30,3%) ВЖК отсутствовали. Проведен моновариантный анализ влияния медико-социальных факторов на риск развития ВЖК с вычислением показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала, выявлен высокий риск возникновения ВЖК в случаях асфиксии, гипоксически-ишемической энцефалопатии, при сочетанном гестозе у матери, при отслойке плаценты, апное, использовании в лечении СДППД. Несколько меньший риск ВЖК наблюдался при курении матери и низком социально-экономическом статусе семьи, резком снижении гемоглобина и гематокритного числа, РДС I типа, полисегментарных ателектазах легких, при использовании ИВЛ у детей как с НМТ, так и с ОНМТ при рождении.

Доказано, что более благоприятному течению раннего неонатального периода при ВЖК I-II степени соответствуют умеренные нарушения КОС, снижение функционирования антиоксидантной системы и интенсификация ПОЛ, а также умеренная активация анаэробного гликолиза при рождении и быстрая положительная динамика выявленных изменений к 7-му дню жизни у детей с НМТ и ОНМТ. Осложненное течение раннего неонатального периода при ВЖК III-IV степени сопровождается тяжелыми нарушениями КОС, снижением функционирования антиоксидантной системы, выраженной интенсификацией процессов ПОЛ и активацией анаэробного гликолиза при рождении и недостаточной положительной динамикой выявленных изменений к 7-му дню жизни у детей с НМТ и ОНМТ.

Предложено показатели pH, ВЕ и МК крови использовать в качестве тестов для прогноза вероятности развития ВЖК, поскольку эти тесты имеют высокую чувствительность, специфичность и прогностическую ценность.

Разработана схема профилактики и лечения ВЖК у недоношенных детей с использованием препарата дицинон. Профилактику ВЖК проводили в раннем неонатальном периоде с назначением всем детям с НМТ и ОНМТ при рождении 12,5% раствора дицинона внутривенно в дозе 12,5 мг/кг в первый час жизни. Недоношенным новорожденным, у которых развились ВЖК, дицинон с лечебной целью назначали каждые 8 часов в той же дозе в течение 4-х дней. Показано, что использование дицинона в схеме профилактики ВЖК у недоношенных детей с НМТ и ОНМТ способствует снижению частоты кровоизлияний в желудочки мозга и частоты тяжелых степеней ВЖК. Использование дицинона в схеме лечения в тех случаях, когда кровоизлияния в боковые желудочки мозга уже развились, несмотря на проведенную профилактику, снижает показатели летальности от ВЖК, оказывает благоприятное действие на психомоторное развитие детей, снижает заболеваемость минимальной церебральной дисфункцией и гидроцефалией и не вызывает побочных реакций и осложнений у младенцев как с НМТ, так и с ОНМТ при рождении. Результаты исследования внедрены в клиническую практику.

Ключевые слова: внутрижелудочковые кровоизлияния, факторы риска, недоношенность, низкая масса тела, очень низкая масса тела, профилактика, дицинон.

The summary

Abdul Kareem Ahmad Abdul Rahman Tareef. The spread, the severity, medico-social factors of risk and prevention of intraventricular hemorrhages in premature newborns. – The Manuscript.

The dissertation for receiving the scientific degree of the candidate of medical science on a specialty 14.01.10 – pediatrics. The Odessa state medical university MH of Ukraine, Odessa, 2007.

The dissertation is devoted the studying of clinical features of severity of current of intraventricular hemorrhage (IVH) in premature infants with low birth weight (LBW) and very low birth weight (VLBW) in interrelation with the medico-social factors of risk, condition of the acid-base balance, anaerobic glycolysis and the processes of lipid per oxidation. Results of clinical, instrumentals and special examination of 390 premature newborn with IVH graded from I-II and III-IV and without IVH with gestational age 26-36 weeks. It was carried out the monovariant analysis of influence of medico-social factors on the risk of development IVH with calculation of a parameter of the attitude of chances and its 95% of a confidential interval. Demonstrative, that medico-social factors of risk IVH is asphyxia, the hypoxic-ischemic encephalopathy, gestosis, smoking