АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ"

Джужа Дмитро Олександрович

УДК 616.441-006.6-089.87/-073.916:615.849.1

ОПТИМІЗАЦІЯ РАДІОЙОДОТЕРАПІЇ І МОНІТОРИНГУ ХВОРИХ ПРИ КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО РАКУ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.23 – променева діагностика та променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі "Інститут онкології" Академії медичних наук України

Науковий консультант: доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Солодянникова Оксана Іванівна,

Державна установа "Інститут онкології" АМН України,

керівник відділу ядерної медицини

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Щербіна Олег Володимирович,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

професор кафедри радіології

доктор медичних наук, професор

Славнов Валентин Миколайович,

Національний науковий центр

"Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска" АМН України,

завідувач лабораторії радіоізотопних методів дослідження

доктор медичних наук, професор

Черпак Борис Давидович

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри шпитальної хірургії № 1

Захист відбудеться " 12 " грудня 2007 р. о 13 00 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Державній установі "Інститут онкології" АМН України

(03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи "Інститут онкології" АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий " 12 " листопада 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Рак щитовидної залози (РЩЗ) належить до найбільш розповсюджених злоякісних пухлин органів ендокринної системи. Він складає біля 90 % ендокринологічних злоякісних новоутворень, викликаючи більше смертей, ніж усі інші ендокринні раки разом взяті (K.H. Baker, J.E. Feldman, 1993; R. Gorges, 2001). Щорічна захворюваність на РЩЗ в різних країнах світу коливається від 0,5 до 10 випадків на 100 тис. населення (M.J. Shlumberger, F. Pacini, 1999), при цьому на протязі останніх десятиріч реєструється її постійне зростання. До 90 % РЩЗ складають його диференційовані форми (E.A. Валдина, 2001).

В Україні значне збільшення захворюваності на РЩЗ відмічається після Чорнобильської катастрофи. Цей показник в країні в 2000 році складав 1,3 випадків серед чоловіків і 6,3 випадків серед жінок на 100 тис. населення і був найбільш високим у осіб працездатного віку (З.П. Федоренко і співавт., 2002). Особливо різке зростання захворюваності на РЩЗ зареєстровано у дітей – в 4,6 рази в 1996 році в порівнянні з 1989 (Н.В. Гуселетова, 1997). Постчорнобильський РЩЗ у дітей відрізняється високою агресивністю перебігу, широким регіонарним метастазуванням та ранньою появою віддалених метастазів (I.V. Komissarenko et al., 1992; Т.И. Богданова, 1996). Зростання захворюваності на диференційований рак щитовидної залози (ДРЩЗ), особливості його перебігу в останні роки в Україні настійно потребують удосконалення підходів до діагностики та лікування, не дивлячись на значний досвід, який накопичено у світовій практиці (О.В. Епштейн і співавт., 2000, 2006).

На сьогоднішній день більшістю дослідників найефективнішим признається комплексне лікування ДРЩЗ, що включає хірургічне лікування, радіойодотерапію (РЙТ) і супресивну гормонотерапію. РЙТ є найбільш ефективним способом променевої терапії при залишковій тканині щитовидної залози і регіонарних метастазах, а при наявності віддалених метастазів найчастіше виявляється єдиним ефективним методом лікування (H.R. Maxon, H.S. Smith, 1990; W.L. Chen et al., 1993; R.J. Robbins, M.J. Slumberger, 2005).

Необхідність застосування РЙТ при комплексному лікуванні ДРЩЗ та її переваги показані в багатьох працях (J.P. Massin et al., 1984; W.J. Simpson et al., 1988; L.J. De Groot, 1990; E.L. Mazzaferri, S.M. Jhiag, 1994). Проте, не дивлячись на більш ніж 50-річну практику використання радіойоду для лікування ДРЩЗ, проблема вибору протоколу РЙТ для абляції залишкової тканини щитовидної залози (ЗТЩЗ) і девіталізації метастазів не вирішена. Емпіричні лікувальні активності йоду-131 коливаються в широких межах (0,97,4 ГБк і більше), при цьому ефективність РЙТ варіює від 710 % до 8087 % (M. Dietlein et al., 2001; Ю.М. Бакун і співавт., 2001). Неадекватне призначення лікувальних активностей радіойоду призводить до збільшення курсів лікування, невиправданого переопромінення хворих, підвищення економічних витрат. Більш обгрунтованими є розрахункові методики РЙТ (H.R. Maxon, 1993; Ю.М. Бакун і співавт., 2001), але й вони не завжди дозволяють отримати позитивний ефект після першого курсу лікування. Не існує детального аналізу чинників, що визначають результати РЙТ, і, в першу чергу, параметрів кінетики лікувальних активностей йоду-131 та осередкових поглинутих доз в ЗТЩЗ і метастазах. В той же час сучасний розвиток ядерної медицини дозволяє перейти на якісно новий рівень проведення РЙТ індивідуальне дозиметричне планування.

До основних факторів, які впливають на ефективність РЙТ належать маловивчені явища тиреоїдного станінгу і селфстанінгу (A.J. Coakley, 2000; A.A. Bolster et al., 2001; T.E. Hildtich et al., 2002). Немає обгрунтованих способів компенсації цих ефектів, не визначені оптимальні терміни проведення РЙТ після хірургічного лікування і післяопераційної діагностичної сцинтиграфії. Вирішення цих питань дозволило б в значній мірі оптимізувати проведення РЙТ.

Важливим компонентом оптимізації комплексного лікування є розробка методик сцинтиграфічного визначення післяопераційних об’ємів ЗТЩЗ та осередків метастазування для оцінки радикальності хірургічного лікування, вирішення питань про необхідність реоперації, планування РЙТ, проведення адекватного моніторингу хворих.

Не визначено сцинтиграфічні критерії призначення лікувальних активностей йоду-131 при малих об’ємах ЗТЩЗ у хворих без ознак регіонарного метастазування.

Не розроблено прогностичні критерії ефективності радіоабляції ЗТЩЗ, які б грунтувалися на кінетиці радіойоду та відображали радіочутливість тиреоїдної тканини.

До теперішнього часу немає остаточної думки про необхідність і роль післяопераційної дистанційної променевої терапії (ДПТ) в комплексному лікуванні ДРЩЗ (M.Tubiana et al., 1985; X.L. Wu et al., 1987; O.H. Saheen, 1993; C. Pukas et al., 2001).

Ускладнений перебіг ДРЩЗ може бути зумовлений невідповідним спостереженням за хворими після хірургічного лікування і РЙТ. Недостатньо вивчені особливості проведення РЙТ і моніторингу у окремих груп хворих на ДРЩЗ. Розробка оптимізованої схеми радіонуклідного моніторингу, як складової частини комплексного динамічного спостереження, дозволила б поліпшити ранню діагностику рецидивів, регіонарних та віддалених метастазів, підвищити ефективність їх лікування.

Все вищезгадане свідчить про актуальність теми роботи і зумовлює необхідність проведення подальших поглиблених досліджень з цієї проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами науково-дослідних робіт Інституту онкології АМН України: "Розробка і наукове обґрунтування тактики комбінованого лікування диференційованого раку щитовидної залози у дітей, підлітків та осіб молодого віку", номер державної реєстрації 0194U01864; "Розробка клініко-радіонуклідних критеріїв для оптимізації моніторингу і радіойодотерапії хворих на диференційований рак щитовидної залози, що постраждали від наслідків аварії на Чорнобильській АЕС", номер державної реєстрації 0198U001760, в яких автор був виконавцем, і "Розробка методів підвищення ефективності радіойодотерапії хворих на диференційований рак щитовидної залози", номер державної реєстрації 0199U000696, де автор був відповідальним виконавцем.

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування хворих на диференційований рак щитовидної залози на основі розробки комплексу нових методичних підходів, спрямованих на оптимізацію радіойодотерапії і моніторингу.

Завдання дослідження:

1.

ЗТЩЗ та осередків метастазування у хворих на ДРЩЗ.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження 748 хворих на диференційований рак щитовидної залози.

Предмет дослідження радіойодотерапія і моніторинг хворих на диференційований рак щитовидної залози.

Методи дослідження клінічні, радіонуклідні, радіологічні, лабораторні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті виконання роботи вперше вирішена проблема підвищення ефективності РЙТ при комплексному лікуванні ДРЩЗ шляхом індивідуального планування лікувальних активностей йоду-131 на основі ОПД, що створюються при діагностичній сцинтиграфії, та урахуванні ефекту тиреоїдного станінгу. Розроблений спосіб РЙТ дозволяє збільшити ефективність першого курсу більше 90 % без необґрунтованих променевих навантажень та матеріальних витрат.

Вперше розроблено прогностичні показники ефективності першого курсу радіойодотерапії на основі сцинтиграфічних даних і визначено їх порогові значення, що дозволило поліпшити прогнозування результатів радіоабляції ЗТЩЗ.

Вперше вивчено вплив термінів проведення РЙТ після хірургічного лікування і діагностичної сцинтиграфії на її ефективність. Встановлено, що проведення РЙТ на протязі перших трьох діб після діагностичної сцинтиграфії достовірно підвищує ефективність першого курсу лікування.

Вперше проаналізовано чинники, що впливають на ефективність планування РЙТ. Отримано дані, що однією з основних причин, які визначають результати застосування розрахункових лікувальних активностей йоду-131, є ефект тиреоїдного станінгу.

Вперше проведено кількісний аналіз ефекту тиреоїдного станінгу, що дозволило визначити способи його корекції.

Вперше проведено вивчення ефекту тиреоїдного селфстанінгу, встановлено необхідність його урахування при плануванні лікувальних активностей йоду-131.

Вперше у вітчизняній практиці на великому клінічному матеріалі проведено аналіз ОПД в залишковій тканині щитовидної залози і реґіонарних метастазах при радіойодотерапії диференційованого раку щитовидної залози, розроблено алгоритм проведення РЙТ і моніторингу хворих на диференційований рак щитовидної залози після хірургічного лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено методику сцинтиграфічного визначення об’єму ЗТЩЗ і реґіонарних метастазів, яка дозволяє з достатньою точністю оцінювати радикальність хірургічного лікування і може використовуватися для планування РЙТ.

Розроблено методику розрахунку індивідуальних лікувальних активностей йоду-131 з урахуванням ефекту тиреоїдного станінгу, яка дозволяє підвищити ефективність першого курсу РЙТ більше 90 % без необґрунтованих променевих навантажень і матеріальних витрат.

Розроблено методику визначення прогностичних показників ефективності першого курсу РЙТ на основі сцинтиграфічних даних та установлені їх значення для прогнозування повної і часткової радіоабляції ЗТЩЗ.

Визначені оптимальні сцинтиграфічні критерії для проведення радіоабляції ЗТЩЗ за даними післяопераційної сцинтиграфії у хворих без реґіонарного і віддаленого метастазування – відносний рівень накопичення радіойоду в ЗТЩЗ та об’єм її ділянок. При значенні цих показників нижче 0,24 % і 1,4 см3, відповідно, доцільно проведення тільки супресивної гормонотерапії і стандартизованого моніторингу. Доведено, що проведення РЙТ у хворих на диференційований рак щитовидної залози через 13 доби після прийому діагностичних активностей йоду-131 зменшує прояви ефекту тиреоїдного станінгу і підвищує ефективність першого курсу лікування.

Встановлено, що для ранньої діагностики метастазування в легені у хворих на ДРЩЗ необхідне виконання післяопераційної сцинтиграфії з йодом-131. При проведенні радіойодотерапії обов’язкові сканування всього тіла і прицільна сцинтиграфія легенів на 56-у добу після прийому лікувальних активностей йоду-131, а після закінчення променевого лікування – спостереження до кінця життя з використанням сцинтиграфії з йодом-131 і визначенням рівнів тиреоглобуліну в сироватці крові. Показано, що у хворих на мікрокарциноми ДРЩЗ є обов’язковим проведення післяопераційної діагностичної сцинтиграфії з йодом-131. Питання про РЙТ у цього контингенту повинно вирішуватися індивідуально з урахуванням даних патогістологічного дослідження і діагностичної сцинтиграфії. Встановлено, що тактика комплексного лікування ДРЩЗ у постраждалих внаслідок Чорнобильської катастрофи, як вірогідно радіаційно-індукованого, суттєво не відрізняється від лікування раку, що виник спонтанно.

Розроблено схему післяопераційного моніторингу хворих на ДРЩЗ.

Розроблені методики запроваджені в практику роботи Інституту онкології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені напрямок, мета і завдання дослідження, проведений аналіз літератури з досліджуваної проблеми, виконаний патентно-інформаційний пошук.

Здобувачем особисто проведено претерапевтичні і посттерапевтичні сцинтиграфічні дослідження, виконані розрахунки по визначенню об’ємів ділянок гіперфіксації йоду-131, величин осередкових поглинутих доз в них, здійснено індивідуальне планування терапевтичних активностей при РЙТ. Дисертант приймав безпосередню участь в оцінці клінічного перебігу і результатів РЙТ, моніторингу хворих. Автором особисто проведено збір і аналіз даних, статистична обробка матеріалу, обґрунтовані висновки і практичні рекомендації.

Дисертанту належить ідея і розробка способу розрахунку індивідуальних терапевтичних активностей з адекватною компенсацію ефекту тиреоїдного станінгу та способу прогнозування ефективності першого курсу РЙТ на основі сцинтиграфічних даних. Автором самостійно проведено аналіз ефектів тиреоїдного станінгу і селфстанінгу, розроблено сцинтиграфічні критерії для проведення радіоабляції залишкової тканини щитовидної залози у хворих без реґіонарних метастазів за даними одноразової післяопераційної сцинтиграфії.

В наукових статтях, опублікованих у співавторстві, вклад здобувача є визначальним, оскільки включає аналіз літератури, проведення переважної більшості досліджень, статистичну обробку і аналіз результатів досліджень, формулювання висновків і практичних рекомендацій.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи обговорювалися на науково-практичній конференції "Рак в Україні: епідеміологічні та організаційні аспекти проблеми" (м. Київ, 1997), засіданні Київського міського і обласного товариства онкологів (м. Київ, 1998), Республіканській науково-практичній конференції "Радіологія голови та шиї. Нейрорадіологія" (м. Одеса, 1998), конгресі Європейської асоціації ядерної медицини (м. Берлін, Німеччина, 1998), I Українському з’їзді терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (м. Харків, 1999), регіональних курсах МАГАТЕ "Application of radionuclide techniques in oncology" (м. Любляна, Словенія, 1999), конгресі Європейської асоціації ядерної медицини (м. Барселона, Іспанія, 1999), I з’їзді Українського товариства фахівців з ядерної медицини (м. Київ, 1999), 28-й щорічній конференції Британського товариства ядерної медицини (м. Брайтон, Велика Британія, 2000), Українському конгресі радіологів "УКР’2000" (м. Київ, 2000), науково-практичній конференції "Современные проблемы ядерной медицины" (м. Київ, 2001), міжнародній науково-практичній конференції "Современные проблемы ядерной медицины" (м. Київ, 2002), науково-практичній конференції "Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї" (м. Судак, 2003), Українському конгресі радіологів "УКР’2003" (м. Київ, 2003), IІ з’їзді Українського товариства фахівців з ядерної медицини (м. Черкаси, 2004), Українському конгресі радіологів "УКР’2006" (м. Київ, 2006).

Публікації. Результати досліджень повністю викладені в 56 наукових публікаціях, у том числі в 27 статтях у фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України (з них 11 самостійних), а також в статті, 26 тезах доповідей в матеріалах вітчизняних і зарубіжних конгресів, з’їздів, конференцій, 2 інформаційних листах. Отримано 2 патенти України на винаходи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 271 сторінці друкованого тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який включає 423 роботи (23 вітчизняних і російських авторів, 400 іноземних). Робота ілюстрована 13 рисунками та 30 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проаналізовано результати досліджень і терапії 679 дорослих, хворих на ДРЩЗ, у віці 18–82 років (547 жінок, 132 чоловіків) та 69 дітей і підлітків у віці 7–17 років (47 дівчаток, 22 хлопчиків), що проходили радіойодотерапію і післяопераційний моніторинг в Інституті онкології АМН України в 1994 2005 рр. Всього осіб жіночої статі 79,4 %, чоловічої 20,6 %. Середній вік дорослих пацієнтів складав 47,4 років, дітей і підлітків 12,5 років.

Всі спостереження були верифіковані патогістологічно. Папілярний рак щитовидної залози було діагностовано в 67,7 % випадків, фолікулярний – в 15,1 %, змішані форми – в 17,2 %.

Хворі з T1–2N0 складали 27,4 %, T1–2N1 – 17,4 %, T3–4N0 – 24,1 %, T3–4N1 – 31,1 %. Метастази у віддалені органи визначались в 10,4 %.

На етапі хірургічного лікування у більшості хворих була виконана тиреоїдектомія – 86,4 %, у 4,0 % – субтотальна резекція щитовидної залози, у 1,6 % – гемітиреоїдектомія. У 8,0 % спостережень виконувались реоперації.

Хворим через 46 тижнів після хірургічного лікування проводилась діагностична сцинтиграфія. Дослідження виконувалось на гамма-камері "МВ 9200" з комп’ютерно-сцинтиграфічною системою "Microsegams" (Угорщина) через 24 години після перорального прийому 70 80 МБк йоду-131. Для визначення параметрів кінетики радіойоду в ділянках гіперфіксації радіофармпрепарату (РФП) сцинтиграфія повторювалась на 24 добу. На підставі даних діагностичної сцинтиграфії, стадії захворювання, особливостей патогістологічної структури ДРЩЗ визначалась необхідність проведення РЙТ, яка виконувалась емпіричними або розрахунковими активностями йоду-131 в межах 1,1 5,7 ГБк. Прийом лікувальних активностей йоду-131 проводився перорально натщесерце у вигляді 2030 мл ізотонічного розчину йодиду натрію (підприємство "Радіофармпрепарат", Узбекистан) або в формі капсул виробництва фірми "Polatom" (Польща). Для отримання даних про кінетику радіойоду щоденно на 2 7-у добу після прийому лікувальних активностей виконувалась посттерапевтична сцинтиграфія. У частини хворих проводилися посттерапевтичні сканування всього тіла на дводетекторному однофотонному емісійному комп’ютерному томографі "E.CAM 180" фірми "Siemens" (ФРН).

На четвертий день після прийому лікувальних активностей призначалася супресивна гормонотерапія L-тироксином. Початкова доза препарату визначалась розрахунковим способом: 2,8 мкг на кг маси у пацієнтів віком 2140 років, 2,6 мкг/кг віком 4160 років і 2,4 мкг/кг у осіб старше 60 років. Контроль ефективності гормонотерапії проводився шляхом визначення концентрації в крові тиреотропного гормону (ТТГ). Супресивна гормонотерапія вважалась адекватною, якщо рівень ТТГ за 3 місяці після початку прийому L-тироксину не перевищува 0,1 мМО/л.

За 46 місяців після РЙТ проводились контрольні обстеження з використанням сцинтиграфії з йодом-131, радіоімунологічного визначення концентрацій тиреоглобуліну (ТГ), антитіл до тиреоглобуліну (АТТГ). При необхідності виконувалась рентгенографія, КТ, МРТ, сцинтиграфія з туморотропними РФП. В разі наявності показань призначались повторні курси радіойодотерапії.

Визначення рівнів ТГ в сироватці крові виконувалось радіоімунологічним методом з використанням набору реагентів підприємства "ХОП Інституту біоорганічної хімії НАН Білорусі" на автоматичних сцинтиляційних гамма-лічильниках "1175R" фірми "Searle Analytic Inc." (Нідерланди) та "Cobra II" фірми "Packard" (США).

Контрольні обстеження хворих при відсутності ділянок патологічної гіперфіксації радіойоду і нормальних рівнях ТГ здійснювались 1 раз в 6 місяців на протязі 1,5 2 років, наступні 2 роки щорічно, далі 1 раз в 25 років.

Методики розрахунку післяопераційних об’ємів залишкової тканини щитовидної залози і регіонарних метастазів, параметрів кінетики йоду-131 і осередкових поглинутих доз в них. На основі фантомних вимірювань було розроблено методику сцинтиграфічного визначення післяопераційних об’ємів залишкової тканини щитовидної залози і осередків регіонарного метастазування.

Для визначення об’ємів ділянок гіперфіксації йоду-131 в області шиї і середостіння сцинтиграфія виконувалась у двох взаємно перпендикулярних проекціях. Ділянки гіперфіксації РФП розглядалися як еліпсоїди. Лінійні розміри діаметрів еліпсоїдів визначалися за допомогою відсічки фону. Величина рівня відсічки фону, що виражалася у відсотках від максимального рахунку в ділянці гіперфіксації РФП, встановлювалась шляхом фантомних вимірювань. Використовувались циліндричні фантоми об’ємами 1, 3, 5, 7 см 3 і активністю від 15 до 143 МБк. Виміри проводились з використанням паралельного коліматора на фіксованій відстані (17,5 см) при настройці на фотопік 364 кеВ та ширині вікна дискримінації + 15 %. Зображення реєструвалось на матрицю 128 128 пікселів. Розмірність одного пікселю визначалась відношенням діаметру поля зору детектора до розміру матриці. Побудовою зони інтересу над ділянкою гіперфіксації РФП визначався максимум в зоні. Встановлено, що оптимальний рівень відсічки фону при максимумі в зоні інтересу до 100 імпульсів для цих умов реєстрації складає 35 %, при максимумі більше 100 імпульсів 40 %. Для розрахунку об’єму ЗТЩЗ була прийнята еліпсоїдна модель:

abc

V = –––––––––– ,

6

де a, b, c діаметри еліпсоїда.

При обробці даних осередки гіперфіксації РФП неправильної конфігурації розподілялись на складові частини простої форми. Для кожної з них визначався максимум і рівень відсічки фону. Об’єми складових частин після визначення сумувалися. Похибки в визначенні об’ємів порівняно з фантомними вимірами не перевищували + 15 %.

Для визначення величин активності в ділянках гіперфіксації йоду-131 вимірювався рахунок за 1 хвилину, що створюється 37 кБк йоду-131 в фантомі щитовидної залози на фіксованій відстані (17,5 см) при тих же параметрах реєстрації, що і при виконанні сцинтиграфії у хворих (паралельний коліматор, настройка на фотопік 364 кеВ, ширина вікна дискримінації + 15 %). Величини активностей йоду-131 в ділянках гіперфіксації при сцинтиграфіях з діагностичними і лікувальними активностями розраховувались за формулою:

NP – BP

A = –––––––––– ,

NF BF

де А – величина активності в ділянці гіперфіксації йоду-131;

NP – кількість імпульсів, зареєстрованих за одиницю часу в ділянці гіперфіксації йоду-131 при сцинтиграфії пацієнта;

BP – фон пацієнта;

NF – кількість імпульсів, зареєстрованих в фантомі щитовидної залози активністю 37 кБк йоду-131;

BF – фон фантома.

Період напіввиведення йоду-131 з ділянок гіперфіксації РФП розраховувався за формулою:

0,693 (T1 – T2)

Т1/2 = –––––––––––––––––––– ,

|ln (N1) – ln (N2)|

де Т1/2 період напіввиведення, доби;

N1 і N2 кількість імпульсів, зареєстрованих в ділянках гіперфіксації РФП в моменти часу T1 і T2.

Визначення осередкових поглинутих доз в ділянках залишкової тканини щитовидної залози і регіонарних метастазах при виконанні діагностичної сцинтиграфії проводилось за формулою (А.Н. Кронгауз і співавт., 1963):

4AT1/2

Dd = –––––––––– ,

m

де Dd осередкова поглинута доза, що створюється при виконанні діагностичної сцинтиграфії, Гр;

А активність в ділянках гіперфіксації йоду-131 через 24 години після введення, МБк;

T1/2 період напіввиведення йоду-131 з ділянок гіперфіксації, доби;

m маса тканини в ділянках гіперфіксації йоду-131, г.

При відсутності даних реєстрації за 24 доби для розрахунку діагностичних осередкових поглинутих доз приймались середні значення Т1/2, які були визначені в групі хворих, що приймали індикаторні активності: 3,4 доби для залишкової тканини і 2,6 доби для метастазів в лімфатичні вузли. Маса тканини осередків гіперфіксації РФП визначалась виходячи з об’єму розподілу радіойоду, визначеного за даними сцинтиграфії, питома маса тканини при цьому приймалась за 1 г/см3.

Осередкові поглинуті дози в ділянках залишкової тканини щитовидної залози і регіонарних метастазах після застосування терапевтичних активностей визначалась згідно з рекомендаціями Комітету з медичних внутрішніх радіаційних доз за формулою (М.Tautz, 1976):

0,1187 A(t) dt

D ther = –––––––––––––––––––– ,

m

де Dther – осередкова поглинута доза після радіойодотерапії, Гр;

A(t) dt – інтеграл активності в ділянці гіперфіксації йоду-131, МБк год.;

m маса тканини в ділянці гіперфіксації йоду-131, г.

Інтеграл активності розраховувався як площа під кривою активність–час. Сцинтиграфії для визначення величин активностей в ділянках гіперфіксації йоду-131 проводилися щоденно, починаючи з другої доби після прийому йоду-131, на протязі 6–7 діб. Для екстраполяції даних визначався період напіввиведення на ділянці кривої активність–час між вимірами через 3 і 6 діб після прийому радіойоду. Побудова кривих і розрахунок інтегралу активності виконувались за допомогою пакета програм “CurveExpert 1.34”.

Статистична обробка даних проводилася на основі пакетів програм “Statistica 6.0”, “SPSS 8.0 for Windows”.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений аналіз параметрів кінетики йоду-131 при емпіричному призначенні лікувальних активностей у хворих на ДРЩЗ показав існування значних варіацій величин показників накопичення і виведення з тиреоїдної тканини. Величини накопичення радіойоду через 24 години після перорального прийому в ЗТЩЗ і осередках регіонарного метастазування коливалися у дітей і підлітків в межах 0,113,9 %, у дорослих – 0,116,8 %. Значення періоду напіввиведення йоду-131 варіювали в цих групах відповідно в діапазонах 1,06,8 діб і 1,0410,7 діб. Таким чином, рівні початкового накопичення радіойоду в ділянках тиреоїдної тканини при РЙТ змінювались більш ніж на два порядки; величини періоду напіввиведення – в 610 разів. Оскільки ці показники є визначальними для величин створюваних поглинутих доз, отримані дані вказували на можливість значних індивідуальних коливань ОПД в залишковій тканині щитовидної залози та осередках регіонарного метастазування і були прямим підтвердженням доцільності індивідуального дозиметричного планування радіойодотерапії.

Поряд з показниками кінетики йоду-131, важливим чинником, що визначає величину осередкових поглинутих доз при радіойодотерапії, є маса залишкової тканини та осередків метастазування. Згідно з отриманими даними, середній сумарний об’єм ЗТЩЗ після гемітиреоїдектомій становив 7,0 + 1,45 см3, субтотальних резекцій – 5,84 + 1,16 см3, реоперацій – 5,23 + 0,7 см3. Коливання величин об’ємів залишкової тканини щитовидної залози після субтотальних резекцій і реоперацій складали відповідно 2,713,2 см3 і 1,812,2 см3. Після тиреоїдектомій одна ділянка залишкової ткани визначалась у 29,7 % хворих, дві – у 45,3 %, три і більше – у 25,0 %. Середній об’єм одної ділянки залишкової тканини становив 2,69 + 0,13 см3 в діапазоні значень від 0,25 до 12,4 см3; середній сумарний об’єм дорівнював 4,9 + 0,24 см3 з коливаннями від 1,65 до 16,0 см3. У групі пацієнтів з метастазами в лімфатичні вузли шиї і середостіння у 54,3 % хворих сцинтиграфічно визначалися поодинокі ділянки ураження, у 45,7 % – дві і більше. Середній об’єм метастазів в лімфатичні вузли складав 1,27 + 0,12 см3 з коливаннями від 0,27 до 4,7 см3.

Зіставлення об’ємів окремих ділянок залишкової тиреоїдної тканини з частотою повної абляції при всіх видах хірургічних втручань показало (табл. 1), що ефективність першого курсу радіойодотерапії при об’ємах залишкової тканини 1 см3 і менше складала 88,9 %, тоді як при об’ємах більше 4 см3 – 69,3 % (р < 0,05). Визначено існування достовірної сильної негативної кореляції між середніми об’ємами ЗТЩЗ в групах і частотою повної абляції (r = 0,961, p < 0,01).

Таким чином, було встановлено, що після виконання тиреоїдектомій визначався значний діапазон розмірів залишкової тканини щитовидної залози, як окремих її ділянок, так і сумарних об’ємів, що підтверджує доцільність індивідуального планування радіойодотерапії. В межах одного виду хірургічного втручання результат в значній мірі визначався кваліфікацією і досвідом хірурга.

Навіть при незначних ділянках тиреоїдної тканини, що залишаються після тиреоїдектомії, встановлено існування достовірного кореляційного зв’язку між об’ємом ЗТЩЗ і результатами першого курсу РЙТ. При наявності декількох ділянок залишкової тканини ефективність РЙТ визначається не стільки їх кількістю і сумарним об’ємом, скільки об’ємом одної ділянки. Отже, радикальність тиреоїдектомії є одним з чинників, що визначають ефективність першого курсу радіойодотерапії.

Таблиця 1

Ефективність першого курсу РЙТ в залежності від об’єму ЗТЩЗ

Показники | Група хворих | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | Об’єм ЗТЩЗ, см3

Менше 1,0 |

1,12,0 |

2,13,0 |

3,14,0 |

Більше 4,0 | Кількість ділянок ЗТЩЗ |

45 |

147 |

127 |

42 |

75 | Середні об’єми ЗТЩЗ, см3

(M + m) |

0,73 + 0,03 |

1,52 + 0,02 |

2,47 + 0,03 |

3,53 + 0,04 |

5,53 + 0,18 | Частота повної радіоабляції ЗТЩЗ, % |

88,9 |

83,0 |

85,0 |

78.6 |

69,3 |

Широке використання післяопераційного сцинтиграфічного визначення об’ємів ЗТЩЗ як об’єктивного методу контролю якості виконання тиреоїдектомії, включення його в якості обов’язкового компонента алгоритму післяопераційного моніторингу може підвищити радикальність хірургічних втручань і дати змогу точніше визначати показання до виконання повторних операцій і радіойодотерапії.

Оскільки основним чинником, що впливає на ефективність радіойодотерапії, є ОПД в ділянках залишкової тканини щитовидної залози, було проведено їх визначення і аналіз у 221 хворого на ДРЩЗ. У переважної більшості пацієнтів в цій групі радіойодотерапія проводилась емпіричними активностями. Середня ОПД в ділянках ЗТЩЗ складала 125,9 + 8,6 Гр з коливаннями від 1,8 до 1373,4 Гр. Позитивний ефект після першого курсу РЙТ отримано у 77,4 % хворих, досягнута повна абляція 78 % всіх ділянок ЗТЩЗ. Середня ОПД в спостереженнях з повною радіоабляцією складала 147,0 + 13,3 Гр з коливаннями величин від 1,8 до 1373,4 Гр. В разі відсутності ефекту після першого курсу РЙТ або часткової радіоабляції середня ОПД складала 66,5 + 11,4 Гр, коливання величин створюваних ОПД були в межах 4,1 – 654,0 Гр. Різниця між середніми ОПД при повній радіоабляції і неефективному першому курсі РЙТ була достовірною (p < 0,001). Таким чином, величини ОПД в ділянках залишкової тканини при радіойодотерапії характеризуються значними коливаннями і можуть відрізнятися на три порядки, що зумовлюється різним анатомо-функціональним станом тканини щитовидної залози після хірургічних втручань та особливостями пухлинної трансформації: ступенем диференціації пухлинної тканини і здатністю її накопичувати радіойод. Позитивний ефект після першого курсу РЙТ також досягається при значному діапазоні величин ОПД в ділянках залишкової тканини.

Зіставлення ОПД в ділянках залишкової тканини щитовидної залози з ефективністю першого курсу радіоабляції показало (табл. 2), що ефективність РЙТ постійно збільшувалась з 68,2 до 93,7 % при зростанні середніх ОПД з 30 до 370 Гр. Подальше збільшення осередкових поглинутих доз не призводило до суттєвого підвищення ефективності радіоабляції: при зростанні середньої ОПД з 370 до 776 Гр частота повної радіоабляції збільшилась тільки на 0,4 %. Отримані дані вказують на існування верхнього дозового порога для ефективності радіоабляції ЗТЩЗ в діапазоні 350400 Гр.

Таблиця 2

Ефективність першого курсу РЙТ в залежності від величин ОПД в ЗТЩЗ

Показники | Група хворих | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |

ОПД, Гр

0

19,9 | 20

39,9 | 40

59,9 | 60

99,9 | 100

199,9 | 200

299,9 | 300

499,9 |

>500 | Кількість ділянок ЗТЩЗ |

77 |

44 |

35 |

52 |

59 |

27 |

32 |

17 | Середня ОПД, Гр (M + m) | 10,1

+0,5 | 29,7

+0,7 | 49,8

+0,9 | 79,5

+1,5 | 142,8 + 4,0 | 246,5

+ 5,8 | 370,3

+ 8,3 | 776,2

+67,3 | Частота повної радіоабляції ЗТЩЖ, % |

73,7 |

68,2 |

77,1 |

78,8 |

83,0 |

88,0 |

93,7 |

94,1 |

Між середніми ОПД в групах хворих і ефективністю радіоабляції ЗТЩЗ встановлено існування достовірної сильної позитивної кореляції (r=0,828, p<0,01).

В той же час виявлена відносно висока ефективність радіоабляції ЗТЩЖ в групі хворих з низькими середніми величинами ОПД 10,1 + 0,5 Гр. В цій групі об’єм розподілу ЗТЩЗ становив 2,5 + 0,2 см3, рівень накопичення йоду-131 в залишковій тканині через 24 години після прийому лікувальних активностей в середньому складав 0,1 + 0,02 %, питома активність 1,25 + 0,1 МБк/см3, що вказувало на невеликі об’єми тиреоїдної тканини, її невисоку щільність і низьку функціональну активність. Оскільки в більшості випадків після радикально виконаної тиреоїдектомії ділянки ЗТЩЗ представлені нормальною тиреоїдною тканиною, високу частоту повних радіоабляцій можна пояснити апоптозом тиреоцитів в умовах порушення нормальних анатомо-фізіологічних співвідношень після тиреоїдектомії та супресивної гормонотерапії. Внутрішньоклітинне опромінення дозою в декілька грей може бути додатковим чинником, що стимулює апоптоз (М. Verheij et al., 1996, 1998). Отримані дані підкреслюють необхідність визначення кількісних сцинтиграфічних критеріїв для призначення лікувальних активностей при ЗТЩЗ малого об’єму з низьким рівнем накопичення радіойоду.

При проведенні повторних курсів радіойодотерапії поглинуті дози в ділянках ЗТЩЗ, як правило, знижувались від курсу до курсу. В групі з 24 хворих, що отримували повторні курси РЙТ, середня ОПД після першого курсу становила 134,2 + 33,6 Гр, після другого 17,1 + 3,9 Гр, після третього у 13 пацієнтів – 11,6 + 3,6 Гр. Різниця була достовірною між ОПД після першого і другого курсів (р < 0,01) і не була суттєвою після другого і третього курсів. ОПД після другого і третього курсів по відношенню до ОПД після першого курсу були знижені в середньому відповідно на 78,0 + 6,7 % і 93,1 + 2,4 %. ОПД після третього курсу були менше поглинутих доз другого курсу на 27,7 + 2,8 %, тобто проведення третього курсу призводить, як правило, до подальшого зниження ОПД, хоча і не такому інтенсивному, при цьому вони приймають вкрай низькі значення.

Таким чином, при проведенні другого курсу РЙТ відмічалось різке зменшення величин створюваних ОПД, що обумовлювалось значним зниженням показників фармакокінетики радіойоду: зменшенням рівнів накопичення РФП і скороченням періоду напіввиведення. Ці зміни, очевидно, викликались як зниженням функціональної активності тиреоцитів, так і склерозуванням, порушенням мікроциркуляції в паренхімі ЗТЩЗ. Не виключено, що часткова абляція може призводити до формування популяцій радіорезистентних клітин, що зумовлює більш низьку ефективність наступних курсів РЙТ.

При візуалізації ЗТЩЗ після 23 курсів РЙТ важко розрізнити радіорезистентну нормальну тканину, що зберігається, і продовжений ріст пухлини. Отже, оптимальним є досягнення одного з головних завдань радіоабляції – підготовки до моніторингу – за перший курс.

З метою оцінки ефективності розрахунку лікувальних активностей йоду-131 для радіоабляції ЗТЩЗ і девіталізації регіонарних метастазів був проведений аналіз результатів лікування при такому підході до призначення РФП в двох групах хворих. В першій групі лікувальні активності дорівнювали розрахунковим або перевищували їх на 1530 %, в другій були менше розрахункових. Розрахунок лікувальних активностей проводився за загальноприйнятою методикою (T. Hadjieva, 1985; H.R. Maxon, 1993). Ефективність першого курсу РЙТ в першій групі складала 82,3 %, в другій 46,0 % (р < 0,01). Отже, застосування розрахункових лікувальних активностей дозволило, в певній мірі, підвищити ефективність першого курсу РЙТ. Негативні результати при призначенні розрахункових лікувальних активностей радіойоду, в основному, були зумовлені високою радіорезистентністю тиреоїдної тканини та ефектом тиреоїдного станінгу.

Отже, одним з головних чинників, який повинен бути врахований при розрахунку індивідуальних лікувальних активностей за даними діагностичної сцинтиграфії, є ефект тиреоїдного станінгу. Тиреоїдний станінг (ТС) можна визначити як зниження функціональної активності тиреоїдної тканини під дією поглинутих доз, що створюються при застосуванні йоду-131 у хворих з діагностичною або лікувальною метою, яке призводить до змін кінетики радіойоду при наступному його призначенні і, як наслідок, до зниження ОПД і ефективності радіойодотерапії.

Для визначення можливих шляхів зниження ефекту ТС проведено аналіз його впливу на кінетику лікувальних активностей йоду-131 і ОПД при радіойодотерапії в залежності від ОПД при претерапевтичній діагностичній сцинтиграфії з 7080 МБк йоду-131 у 69 хворих. Середня ОПД в залишковій тканині щитовидної залози після діагностичної сцинтиграфії складала 22,8 + 1,49 Гр з коливаннями від 0,7 до 111,4 Гр. Встановлено, що ефект ТС в тій чи іншій мірі може вже проявлятися після діагностичної сцинтиграфії при створенні в ділянках залишкової тиреоїдної тканини ОПД в декілька грей. Ступінь проявів ефекту ТС схильна до значних індивідуальних коливань, що зумовлюється як великим діапазоном створюваних поглинутих доз, так і індивідуальною радіочутливістю. Середнє зниження рівнів накопичення йоду-131 через 24 години складало 64,6 + 6,2 %, середнє зниження ОПД на одиницю введеної активності (показник D/A) – 67,0 + 5,4 %. Встановлено існування позитивної достовірної кореляції як між величинами діагностичних ОПД і зниженням рівнів накопичення йоду-131 (r = 0,440; p < 0,01), так і між ОПД і зниженням показника D/A (r = 0,485; p < 0,01). Визначено, що ефект ТС суттєво зростає при величинах ОПД вище 10 Гр. Між частотою неповної радіоабляції ЗТЩЗ після першого курсу і величинами ОПД при діагностичній сцинтиграфії виявлена достовірна позитивна кореляція (r = 0,974; p < 0,05).

Розбіжність між реально створюваними ОПД в залишковій тканини щитовидної залози і очікуваними розрахунковими на основі індивідуального дозиметричного планування не завжди може бути пояснена тільки ефектом ТС. A.А. Bolster et al. (2001) вводять поняття "ефекту тиреоїдного селфстанінгу", яке можна визначити як вплив ОПД, які створюються в перші години і доби після введення лікувальних активностей, на наступну кінетику йоду-131, що призводить до зниження ОПД за весь курс радіойодотерапії порівняно з очікуваними без урахування радіаційного впливу. Для оцінки ефекту тиреоїдного селфстанінгу розглянуті ОПД і параметри кінетики йоду-131 після прийому лікувальних активностей у 32 пацієнтів з 47 ділянками ЗТЩЗ. З метою виключення впливу ТС аналіз проведено в групі хворих з ОПД при діагностичній сцинтиграфії менше 10 Гр, оскільки його значне збільшення відмічається вище цього значення. При проведенні радіойодотерапії середня ОПД за першу добу дорівнювала 9,7 + 1,5 Гр, за дві доби – 26,9 + 4,0 Гр і за три – 39,8 + 5,6 Гр. У відсотковому співвідношенні від ОПД за весь курс радіойодотерапії ОПД за першу добу складала 13,4 + 0,8 %, за дві доби 36,9 + 2,0 % , за три 53,7 + 2,4 %. Таким чином, вже за першу добу ОПД могли перевищувати 10 Гр і впливати на кінетику радіойоду, змінюючи функціональну активність тиреоцитів. При визначенні залежності показників кінетики лікувальних активностей йоду-131 від ОПД, що створюються в першу добу, встановлена достовірна позитивна кореляція (r=0,845, p