АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ

УАХІБ ДЖОЗЕФ НАХУЛЬ ХАЙКАЛ ЮСЕФ

УДК: 616. 61-036. 1:616. 1:577. 115-08

ВПЛИВ СТАТИНІВ НА ЛІПІДНИЙ ПРОФІЛЬ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ, ЯКІ ЛІКУЮТЬСЯ ПРОГРАМНИМ ГЕМОДІАЛІЗОМ

14.01.37 – нефрологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Курята Олександр Вікторович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Дудар Ірина Олексіївна, Інститут нефрології АМН України, відділ еферентних технологій, керівник відділу

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №2, завідувач кафедри

Провідна установа:

Донецький державний медичний університет імені М. Горького МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, м. Донецьк

Захист відбудеться 23.03.2007 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 25.565.01 при Інституті нефрології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9А.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту нефрології

АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9А.

Автореферат розісланий 22.02. 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник М.Б.Величко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання є основними причинами смерті хворих на різних стадіях хронічних хвороб нирок (ХХН), оскільки частота їх виявлення в 10-20 разів перевищує таку в популяції (A.E. Raine, F.P. Brunner, 1992). Перебіг ХНН ускладнюється розвитком анемії, дисгормональних порушень і дисліпідемії, що створює умови для прогресування атеросклерозу та розвитку кардіоваскулярних ускладнень (D.E. Weiner, M.G. Amin, 2004). Дані порушення не тільки істотно впливають на клінічні прояви захворювання, але нерідко визначають його прогноз і результат (G.M. Chertow, C.E. McCulloch, 2004). Серед факторів, які обумовлюють несприятливий перебіг ХХН 5 ст., важливу роль відіграють порушення ліпідного обміну. Гіперхолестеринемія виявляється у 74% хворих, які лікуються ГД, гіпертригліцеридемія у 51% пацієнтів (D. O'Neal., P. Lee, 1996). Вони діагностуються в поєднанні з низьким рівнем холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), що позитивно корелює з тривалістю лікування (M. Avram, P. Fein, 1989). Гіпоальбумінемія у хворих з термінальною ХНН вважається предиктором смертності (R.M. Bologda, D.M. Levine, 1998). С-реактивний протеїн – гострофазовий білок, був запропонований як маркер загальної і серцево-судинної смертності у хворих, які лікуються програмним ГД (P.M. Ridker, A.M. Gotto, 2001).

Не зважаючи на постійне вдосконалення методів замісної ниркової терапії, вони до теперішнього часу не забезпечують повної корекції метаболічних порушень, що набули вирішального прогностичного значення по відношенню до тривалості життя хворих із ХНН. (A.S. Zavy, J.A. Beto, 1998). На даний момент немає клінічних рекомендацій з первинної профілактики серцево-судинних ускладнень для хворих з ХХН, які лікуються ГД. Великі сподівання щодо зниження високої смертності від серцево-судинних захворювань пов’язують із застосуванням статинів - препаратів, що інгібують синтез холестерину в печінці, зменшують його вміст у крові і уповільнюють розвиток атеросклерозу (С. Warner, 2001). Згідно з європейськими і американськими рекомендаціями, статини є стандартом лікування ІХС. Доведена їх ефективність при проведенні первинної і вторинної профілактики ІХС в аспекті зниження серцево-судинних ускладнень, загальної і коронарної смертності (D. Saltissi, С. Morgan, 2002). Результати широкомасштабних клінічних досліджень, таких як ASCOT-LLA і CARDS, продемонстрували ефективність аторвастатина в низькій дозі (10 мг на добу) в первинній профілактиці ІХС у хворих на гіпертонічну хворобу (ASCOT-LLA) і у хворих на цукровий діабет ІІ типу (CARDS) (P.S. Sever, 2003; H.M. Colhoun, 2004).

Впровадження статинів в Україні набуває все більш широкої методичної основи, що враховує сучасні досягнення доказової медицини. У світовій літературі статини представляють як найперспективніші лікарські препарати для боротьби з атеросклерозом, і ефективність їх використання в умовах програмного ГД вимагає подальшого дослідження.

хворих Одним із таких ефективних гіполіпідемічних засобів є сімвастатин. Цей препарат знижує вміст загального ХС, ХС-ЛПНЩ, а також тригліцеридів при одночасному підвищенні ХС-ЛПВЩ, які мають антиатерогенні властивості (S.J. Bredie, S.H. Diepenveen, 2003), що і дозволило нам застосувати його у хворих з ХХН 5 ст. та розладами ліпідного обміну, які лікуються програмним ГД.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії № 1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії “Механізми розвитку серцевої недостатності у хворих з ІХС і артеріальною гіпертензією (есенціальною та симптоматичною) і її лікування на основі корекції гемодинамічних, гуморальних і метаболічних розладів” (№ держреєстрації 0104U005247). Дисертантом проведене вивчення ендотеліальної функції судин, ліпідного профілю, кардіогемодинаміки у хворих з ХХН 5 ст., які лікуються хронічним гемодіалізом.

Мета дослідження: Підвищити ефективність лікування хворих з ХХН 5 ст., які лікуються програмним гемодіалізом, на основі вивчення ліпідного профілю, ендотеліальної функції судин, маркерів атерогенезу та їх корекції за допомогою малих доз симвастатину.

Задачі дослідження:

1. Оцінити стан ліпідного профілю у хворих із ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом, і вплив на нього безпосередньо процедури гемодіалізу.

2. Вивчити стан ендотеліальної функції судин у хворих з ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом.

3. Вивчити стан кардіогемодинаміки у хворих з ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом.

4. Вивчити рівень додаткових маркерів атерогенезу (СРП, альбумін, фібріноген) у хворих з ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом.

5. Оцінити вплив симвастатину на ліпідний профіль, функцію ендотелія судин, кардіогемодинаміку і маркери запалення у хворих із ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом.

Об'єкт дослідження: хворі з ХХН 5 ст., які лікуються гемодіалізом.

Предмет дослідження: ліпідний спектр сироватки крові, ендотеліальна функція судин, кардіогемодинаміка, маркери атерогенезу у хворих із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН).

Методи дослідження: клінічне обстеження хворих, електрокардіографія, рентгенографія легень, ехокардіографія, дуплексне ультразвукове сканування судин для оцінки функціонального стану ендотелія, імуноферментний аналіз загального ХС, ТГ, ХС-ЛПВЩ, формульний розрахунок показників ХС-ЛПНЩ і ХС-ЛПДНЩ, напівкількісне визначення СРП, загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (АЛТ, АСТ, білірубін, електроліти, фібріноген, альбумін).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі даних клініко-лабораторних, ехокардіографічних, а також даних динамічного проспективного спостереження встановлено, що ГД може сприяти виникненню або прискореному розвитку атеросклерозу.

Підтверджено, що пацієнти, які лікуються ГД, відносяться до категорії хворих найбільш підвищеного кардіоваскулярного ризику, оскільки при ХХН 5ст. присутні практично всі основні фактори ризику розвитку атеросклерозу (як традиційні, так і нетрадиційні).

Виявлено, що хворим, які лікуються ГД властиві гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія в поєднанні з низьким рівнем холестерину ліпідів високої щільності, позитивно корелюючих із тривалістю замісної нркової терапії.

Вперше виявлено, що процедура ГД може сприяти підвищенню рівня загального холестерину і в міждіалізний період його показники знижуються до початкових величин.

Показана доцільність призначення сімвастатину хворим з проміжним діапазоном ЗХС, оскільки його пороговий рівень може збільшитися під час сеансу ГД.

Виявлено взаємозв'язки між показниками, що характеризують стан кардіогемодинаміки, ліпідного профілю і функції ендотелію судин, а також активність запального процесу.

Визначено, застосування сімвастатину сприятливо впливає на маркери запалення (шляхом зниження рівня СРП і підвищення рівня альбуміну, який асоціювався зі зниженням рівня фібриногену), функцію ендотелію (поліпшення ендотелійзалежної вазодилятації) і показники кардіогемодинаміки.

Доведено, що у хворих, які лікуються програмним ГД, симвастатин в дозі 10 мг ефективно впливає на ліпідний обмін шляхом зниження ЗХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ і підвищення ХС-ЛПВЩ.

Практичне значення одержаних результатів. Пацієнтам з ХХН 5 ст., які лікуються ГД, рекомендується визначати ліпідний спектр в сироватці крові до та після проведення процедури ГД; рівні СРП, альбуміну та фібриногену як предикторів кардіоваскулярного ризику – 1 раз на півроку.

З метою зниження рівня розвитку ускладнень і збільшення виживання пацієнтів із ХХН 5 ст., які лікуються програмним ГД, із початково виявленою дисліпідемією (ЗХС >5,2 ммоль/л та/або ХС-ЛПНП >3,5 ммоль/л) рекомендується призначати сімвастатин в дозі 10 мг на добу до досягнення цільового рівня ЗХС <4,5 ммоль/л та/або ХС-ЛПНЩ <2,6 ммоль/л. Перед призначенням препарату і під час його застосування необхідно контролювати АЛТ, АСТ на протязі першого місяця 1 раз на 2 тижні, а в подальшому – щомісячно.

Всім хворим із ХХН 5 ст., які лікуються ГД, необхідно проводити ехокардіографічне дослідження для визначення показників внутрішньосерцевої гемодинаміки з метою виявлення гіпертрофії лівого шлуночка та типів її геометрії.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати роботи впроваджені в практику відділення хронічного гемодіалізу Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова, нефрологічного відділення міської лікарні № 4 м. Дніпропетровська, відділення нефрології Запорізької обласної клінічної лікарні, нефрологічного відділення Донецької обласної клінічної лікарні. Результати даної роботи можуть бути використані для стратифікації серцево-судинних факторів ризику у хворих, які лікуються програмним гемодіалізом і для складання окремих програм з організації підвищення ефективності лікування та зменшення ускладнень і смертності в даній популяції.

Матеріали роботи обговорюються під час проведення практичних занять і лекцій на кафедрі госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Здобувач проаналізував наукову літературу, разом з керівником сформульовані мета і задачі дослідження, розроблено програму досліджень. Автором особисто проведено патентний пошук, клінічне та інструментальне обстеження всіх пацієнтів, самостійно проводилися призначення статинів пацієнтам із ХХН 5 ст., які лікуються ГД, та контроль в процесі динамічного спостереження. Лабораторні методи дослідження проведені за особистої участі автора. Самостійно проводилася статистична обробка результатів дослідження. Автором особисто сформульовані висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які послужили основою для опублікованих статей, оформлена дисертаційна робота і автореферат.

Апробація результатів дослідження. Основні положення і результати дисертації доповідались на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики системных заболеваний соединительной ткани” (Донецьк, 2004 р.), VII Національному Конгресі Кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новые технологии диагностики и лечения внутренних болезней” (Харків, 2004 р.), науково-практичній конференції “Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний почек” (Донецьк, 2005 р.), II Національному з'їзді нефрологів (Харків, 2005 р.), 76th Congress of the European Atherosclerosis Society (Prague, 2005), XLII Congress of the European Renal Association, European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA Istanbul, Turkey 2005), XIV International Symposium on Atherosclerosis (Rome, Italy 2006), XLIII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Glasgow, United Kingdom, 2006), World Congress of Cardiology (Barcelona, Spain, 2006 ). Матеріали роботи заслухані на сумісних засіданнях кафедр терапевтичного профілю Дніпропетровської державної медичної академії.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, серед них 7 статей у виданнях, затверджених ВАК України, огляд літератури та 10 тез в матеріалах вітчизняних і міжнародних наукових конгресів і конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 122 сторінках друкованого тексту та складається із введення, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 4-х глав власних спостережень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і списка використаних літературних джерел. Огляд літератури включає 140 найменувань, серед них 12 кирилицею та 128 латиною, що складає 14 сторінок. Робота ілюстрована 32 таблицями та 12 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У дослідження включені 76 хворих із ХХН 5 ст., які лікуються ГД (45 чоловіків, 31 жінка; середній вік 43,4±8,2 роки, тривалість перебування на ГД 28,12±6,43 місяців, середня вага 72,31±3,22 кг, середній рівень гемоглобіну (Hb) 91,73±6,03 г/л) без наявності відомостей про ССЗ. Хворі знаходилися у відділенні хронічного гемодіалізу Дніпропетровської обласної клінічної лікарні їм. І.І.Мечникова. Період спостереження складав 1 рік. Серед досліджуваних пацієнтів 12 (15,78%) були у віці до 30 років; 42 (55,26%) – від 30 до 44 років; 18 (23,68%) – від 45 до 59 років; 4 (5,26%) – понад 60 років. Термін лікування ГД складав від 3 місяців до 11 років (середній – 4,1 ± 1,5 роки). У 15 хворих (19,73%) зареєстрована тривалість лікування ГД до 1 року, у 28 (36,84%) – від 1 до 3 років, у 33 (43,42%) – більше 3 років. Групу контролю склали 18 здорових осіб (12 чоловіків – 66,66% та 6 жінок – 33,33%), зіставлені за віком. Основними захворюваннями, що привели хворих до ХХН 5 ст. були: хронічний гломерулонефрит – 47 пацієнтів (61,84%), хронічний пієлонефрит – 11 (14,47%), гіпертонічна хвороба з переходом у нефросклероз – 8 (10,52%), аномалія розвитку нирок – 6 (7,89%) та цукровий діабет – 4 (5,26%). Верифікація діагнозу проводилася за допомогою загальноприйнятих методів обстеження хворих.

Гемодіаліз проводили за стандартною методикою 12 годин на тиждень (тричі по 4 години) на апаратурі фірми "GAMBRO" (Швеція) з використанням капілярних діалізаторів (GFS) фірми "GAMBRO" (Швеція) з мембранами напівсинтетичного типу з купрофана та бікарбонатного буфера. Об'єм діалізуючого розчину складав 500-700 мл/хв. Про ефективність процедури гемодіалізу судили за рівнем коефіцієнта Кt/V, який склав 1,22±0,06.

Хворим була призначена консервативна терапія, що включає заходи, направлені на нормалізацію АТ (Я-блокатори, антагоністи кальцію, іАПФ), корекцію анемії (препарати заліза, еритропоетин, vit В12 та фолієва кислота), водно-електролітних розладів. У 25 хворих (33%) із 76 обстежених сеанс гемодіалізу проводився з використанням нефракціонованого гепарина, а у 51 пацієнта (67%) використовувався низькомолекулярний гепарин (еноксапарин).

Дизайн дослідження: Всі хворі були розділені на 2 групи залежно від наявності дисліпідемії: перша група (досліджувана) включала 33 пацієнти (43,43%) (21 чоловік; 12 жінок) з рівнем ЗХС ? 5,2 ммоль/л або ХС-ЛПНЩ ? 3,5 ммоль/л, яким був призначений сімвастатин в дозі 10 мг/добу; друга (група порівняння) – 43 пацієнти (56,57%) без порушення ліпідного обміну, отримуючі базисне лікування без призначення статинів.

Критеріями включення в дослідження були:

- Вік старше 18 років з тривалістю лікування ГД більше 3-х місяців;

- Стабільний гематокрит 28-38%;

- Kt/V ? 1,2;

- Наявність дисліпідемії;

- Відсутність ІХС;

- Згода хворого.

Під час дослідження препарати еритропоетину та заліза були призначені відповідно до рекомендацій ERA-EDTA, 2005 р.

Критерії виключення:

- Наявність гострих або загострення хронічних захворювань печінки (вірусні гепатити, підвищення рівнів ферментів печінки (АЛТ, АСТ) більше ніж в 3 рази);

- Пацієнти, що одержували циклоспорин, такролімус, антибіотики макролідного ряду, фібрати, нікотинову кислоту або варфарин;

- Вагітність або лактація;

- Відмова хворого від участі в дослідженні.

Всі 33 хворих досліджуваної групи мали різний рівень Hb: у 19 пацієнтів (57,57%) – рівень Hb був нижче 90 г/л, середній – 83,30±2,11 г/л; у 10 пацієнтів (30,30%) – від 90 до 100 г/л, середній – 96,45±3,52 г/л; у 4 хворих (12,12%) – 100-109 г/л, середній – 103,33±1,74 г/л.

До початку дослідження пацієнти не одержували статини або інші ліпідознижуючі препарати. Цільовим значенням ХС-ЛПНЩ була їх концентрація менше 2,6 ммоль/л відповідно до рекомендацій NCEP ATP III, 2004р.. для хворих груп високого та дуже високого ризику.

У всіх хворих вивчали функцію ендотелію судин за допомогою еходоплерографії на апараті “VIVID 3”, GE Medical Systems - USA в 2D, CFM - режимі імпульсним датчиком 12L (5-12 Мгц) за методикою D. Celermajer. Плечову артерію лоцирували в подовжньому перетині на 2-15 см вище ліктьового згину. Всім хворим проводили проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринову. Післяішемічний приріст діаметра судини розцінювали як ендотелійзалежну вазодилятацію судин (нормою вважався приріст діаметру артерії на 10% і більше). Нітрогліцерин-індуковане збільшення діаметру плечової артерії розглядалося як ендотелійнезалежна вазодилятація судин з приростом діаметру судини на 20% від початкового. Менше значення дилятації або вазоконстрикцію розцінювали як патологічну реакцію.

Вміст загального ХС та ТГ в сироватці крові визначали імуноферментними методами за допомогою колориметричного тесту наборів фірми “HUMAN” (Німеччина) на біохімічному аналізаторі “Clinical system 700” (Beckman, США). Рівень ХС-ЛПНЩ та ХС- ЛПДНЩ розраховували за формулами, запропонованими А.Н. Клімовим. ХС- ЛПВЩ визначали імуноферментативним методом з додаванням до ХС-ЛПНЩ та ХС-ЛПДНЩ з подальшим центрифугуванням преципітуючого реактиву на основі фосфорно-вольфрамової кислоти “Сholesterol liquicolor Test kit – HUMAN” (Німеччина).

У всіх хворих досліджували ліпідний профіль, С-реактивний протеїн (СРП) та рівень альбуміну в сироватці крові. Рівень СРП в сироватці крові визначали шляхом напівкількісного визначення в нерозбавленій сироватці методом аглютинації латексних частинок за допомогою наборів HUMATEX фірми “HUMAN” (Німеччина) на біохімічному аналізаторі “Clinical system 700” (Beckman, США). Концентрацію альбуміну в сироватці крові визначали біохімічним методом за допомогою наборів фірми “HUMAN” (Німеччина) на біохімічному аналізаторі “Clinical system 700” (Beckman, США).

З метою діагностики розвитку гіпетрофії лівого шлуночка (ГЛШ), визначення типів ремоделювання ЛШ та функціональних можливостей серця, хворим проводилася ехокардіографія на апараті “VIVID 3”, GE Medical Systems – USA в B, М, 2D, CFM, PW-режимі імпульсним датчиком 3S (3,5 Мгц). Вимірювання проводили згідно з рекомендаціями Американського товариства ехокардіографії (1989 р.). За даними ЕхоКГ визначали товщину задньої стінки лівого шлуночка та міжшлуночкової перетинки в періоди діастоли (відповідно ТЗС та ТМШП), кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розміри порожнини ЛШ (КДР ЛШ та КСР ЛШ), розмір лівого передсердя. Об'єми порожнини ЛШ розраховували за формулою L. Teichholtz, ударний та серцевий об'єми і індекси, фракцію викиду, ЗПОС, потовщення стінок ЛШ в систолу – за загальноприйнятими формулами. ММЛШ розраховували за допомогою формули, запропонованої R.B. Devereux і А. Reitchek у 1977 році. Індекс маси міокарда лівого шлуночка визначали як співвідношення ММЛШ до площі поверхні тіла. Для оцінки геометричної перебудови ЛШ у хворих ми обчислювали відносну товщину стінок як співвідношення суми ТЗС та ТМШП до КДР ЛШ. Стан клапанного апарату серця оцінювали за стандартною методикою.

Ефективність та безпеку препарату оцінювали суб'єктивно і шляхом його впливу на рівень ЗХС та ХС-ЛПНЩ, білірубіну, АЛТ і АСТ в сироватці крові в початковому стані і щомісячно впродовж 6 місяців.

Одержані результати дослідження статистично оброблялися за допомогою методів варіаційної статистики з визначенням середніх арифметичних величин, оцінювали відмінності середніх. Перевіряли достовірність відмінностей даних за допомогою параметричного критерію Стьюдента, також проводили кореляційний аналіз. Всі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “Microsoft® Excel 97” (Microsoft®), “STATISTICA® for Windows 5.0” (StatSoft Inc.), окремі статистичні процедури і алгоритми реалізовані у вигляді спеціально написаних програм алгоритмічною мовою “Visual Basic® 3.0 (Microsoft®)”.

Результати дослідження та їх обговорення. При дослідженні ліпідного профілю в початковому стані з урахуванням Рекомендацій Національної Освітньої Програми з Холестерину (США, 2001), підвищений рівень тригліцеридів, ХС-ЛПНЩ та ЗХС відмічався у 42 (58,33%), 33 (45,83%) і 21 (29,16%) хворих відповідно, а знижений рівень ХС-ЛПВЩ був виявлений у 49 хворих (68,05%). Зареєстровано збільшення рівня ХС-ЛПДНЩ у 45 хворих (62,5%) (p<0,01). Середній рівень ЗХС у обстежених пацієнтів склав 5,42 ± 0,23 ммоль/л, ХС-ЛПНЩ – 3,63 ± 0,12 ммоль/л, ХС-ЛПВЩ – 0,88 ± 0,02 ммоль/л, ХС-ЛПДНЩ – 0,96 ± 0,08 ммоль/л, а ТГ – 2,83 ± 0,33 ммоль/л. При цьому відмічалося зростання таких показників, як ЗХС, ТГ, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ (на 11,4% (p<0,005), 15,9% (p<0,005), 35,8% (p<0,005), 16,7% (p<0,005) відповідно) і зниження показників ХС-ЛПВЩ (на 25,4%, при p < 0,005) у порівнянні з контрольною групою.

Відповідно до класифікації D. Fredrickson (ВООЗ, 1970 рр.), у 18 хворих (25%) зареєстрована гіперліпопротеїнемія IIa типу, у 8 хворих (11,11%) – IIb типу, а у 10 хворих (13,88%) – гіперліпопротеїнемія IV типу. Серед хворих із гіперліпопротеїнемією IIa типу вік 10 пацієнтів (55,55%) склав 37,23±2,83 років, 7 пацієнтів (38,88%) – 51,45±4,12 років, а одному пацієнту (5,55%) було 67 років. Серед них у 12 хворих (66,66%) термін лікування ГД у середньому склав 5,53±0,04 роки, у 2 (11,11%) – 1,87±0,003 роки, а 4 (22,22%) – 5,76±0,01 міс. Серед хворих із гіперліпопротеїнемією IIb типу вік 4 пацієнтів (50%) склав 36,29±2,11 років, 3 пацієнтів (37,5%) – 49,33±1,94 років, а одному (12,5%) було 23 роки. Серед них 4 пацієнти (50%) лікувались програмним ГД в середньому 5,440±0,003 роки, 2 пацієнти (25%) – 2,03±0,01 роки і ще 2 пацієнти (25%) – 6,370±0,002 міс. Серед хворих з гіперліпопротеїнемією IV типу середній вік 5 пацієнтів (50%) склав 40,38±2,77 років, 3 хворих (30%) – 52,55±3,11 років, а 2 хворих (20%) – 23,25±67 років. У 4 (40%) із цих хворих термін лікування програмним ГД в середньому склав 6,250±0,002 місяців, у 3 пацієнтів (30%) – 2,280±0,001 року і ще у 3 пацієнтів (30%) – 6,350±0,005 років. Враховуючи представлені дані, можна припустити, що з подовженням тривалості лікування ГД, збільшується і частота виявлення дисліпідемії. При цьому найбільша частота випадків дисліпідемії зареєстрована у пацієнтів віком від 30 до 44 років.

Вивчався також вплив анемії, тривалості проведення ГД і віку на показники ліпідного профілю. Виявлено, що при зниженні рівня Hb зменшуються показники ЗХС, ТГ та ХС-ЛПВЩ, але при цьому збільшуються показники ХС-ЛПНЩ та ХС-ЛПДНЩ. При проведенні кореляційного аналізу відмічено, що підвищений рівень ХС-ЛПНЩ тісно корелював із низьким рівнем Hb (r= -0,38, p < 0,01).

Виявлено, що величина ЗХС асоціювалася з віком та тривалістю лікування хворих ГД. Рівень ЗХС достовірно збільшувався до вікових меж 45-59 років (від 5,180±0,002 ммоль/л – особи молодше 30 років до 5,450±0,004 ммоль/л – вік 45-59 років (p < 0,005)), а у старших хворих відмічається тенденція до його зниження (5,280±0,001 ммоль/л – у осіб понад 60 років (p < 0,005)). Залежно від тривалості лікування ГД, виявлено достовірне зниження показника ЗХС (від 5,480±0,003 ммоль/л – при тривалості лікування менше 1 року до 5,130±0,004 ммоль/л – при тривалості більше 3 років (p < 0,005)). Відмічено, що зі зростанням віку і тривалості лікування ГД збільшується рівень ТГ, ХС-ЛПНЩ та ХС-ЛПДНЩ, проте при цьому виявлено достовірне зниження ХС-ЛПВЩ (залежно від віку: з 0,910±0,020 ммоль/л – особи молодше 30 років до 0,820±0,005 – у осіб понад 60 років (p < 0,005); від тривалості лікування ГД: з 0,930±0,004 ммоль/л – тривалість лікування менше 1 року до 0,760±0,003 ммоль/л – тривалість лікування більше 3 років (p < 0,005)).

Ми оцінювали вплив процедури ГД на рівень ЗХС шляхом його вимірювання на початку та в кінці сеансу у 21 хворого з початково підвищеним рівнем ХС в сироватці крові за допомогою апарата холестериномера “Accutrend-GC Roche Diagnostics GmbH, Mannheim” (Німеччина). Середній вік даних пацієнтів склав 45,0±1,6 років, об'єм ультрафільтрації складав 2,9±0,8 л, вага до діалізу була 73,0±1,3 кг, вага після діалізу – 70,0±1,2 кг (p< 0,05), залишковий діурез становив 200,0±30,02 мл/добу. У 19 пацієнтів (90,47%) із вибраних хворих спостерігалося зростання рівня ХС після діалізу на 0,91±0,03 ммоль/л (16,21%)(p<0,01)

(рис. 1).

Рисунок. 1. Вплив процедури ГД на рівень ЗХС

Примітка: * – достовірність відмінностей в порівнянні з додіалізним

періодом (p < 0,005)

Це збільшення, на нашу думку, пояснюється тим, що холестерин не проходить через мембрану діалізатора за умови зниження об'єму циркулюючої крові внаслідок ультрафільтрації, що проводиться. Ймовірно, сама процедура ГД здатна посилювати дисліпідемію та може бути додатковим фактором, що потенціює атеросклероз у цих хворих, що вимагає додаткового вивчення. Рівень ЗХС вимірювався також і через добу після проведення ГД. При цьому у 90% хворих відмічено його зниження на 70% (на 5,62±0,01 ммоль/л (p < 0,005)) до початкових величин. На нашу думку, це пов'язано з тим, що відновлюється ОЦК судинного русла.

Таким чином, встановлено, що у пацієнтів з ХХН 5ст., які лікуються програмним ГД, є прояви дисліпідемії.

При вивченні функції ендотелію порушення ендотелійзалежної вазодилятації відмічалося у 61 пацієнта (80,26%). У пацієнтів, включених в дослідження, цей показник був нижчий і в середньому складав 4,4±1,2%. Частіше реєстрували ендотеліальну дисфункцію паралельно зі збільшенням тривалості лікування ГД та віком пацієнтів. При збільшенні лікування ГД погіршується стан ЕЗВД на 34,4% (p<0,0005), ЕНЗВД залишається в межах норми. Вивчаючи функцію ендотелію у віковому аспекті, ми виявили зниження ЕЗВД на 44,4% (p<0,005). Максимальне зниження ЕЗВД відмічалося у осіб віком понад 60 років, та склало 4,52±0,32% у порівнянні з пацієнтами молодше 30 років, де ЕЗВД була 8,13±0,21%. При цьому показники ЕНЗВД залишалися в межах норми. ПротеЮ все ж таки була тенденція до їх зниження (на 22,55% (p < 0,005)), що може бути пов'язано з особливостями вікової фізіології. Більше того, при проведенні проби з реактивною гіперемією у 25 хворих (32,89%) визначалася парадоксальна вазоконстрикторна реакція, яка свідчить про більш виражену дисфункцію ендотелію. Відмічався негативний кореляційний зв'язок між тривалістю лікування ГД, рівнями САТ, ДАТ, ІММЛШ та показниками ендотелійнезалежної вазодилятації (r = -0,43, p < 0,01; r = -0,33, p < 0,01; r = -0,28, p < 0,01 і r = -0,48, p < 0,01 відповідно), а також пряма кореляційна залежність між рівнем гемоглобіну і показниками ендотелійнезалежної вазодилятації (r = 0,21, p < 0,05).

Показники, одержані при проведенні ехокардіографії, свідчили про зміну структурно-функціонального стану міокарда. За нашими даними, у всіх 76 пацієнтів (100%) знайдена ГЛШ із помірним ступенем вираженості (ІММЛШ від 125 до 170 г/м2). При аналізі структурно-функціонального стану міокарда виявлене збільшення показників КДР ЛШ, КСР ЛШ, КДО ЛШ, КСО ЛШ, ТМШП, ТЗС, ЛП у 25(32,89%), 12(15,78%), 29(38,15%), 29(38,15%), 68(89,47%), 66(86,84%), 32(42,11%) пацієнтів відповідно. При цьому відмічалося достовірне збільшення показників КДР ЛШ, КСР ЛШ, КДО ЛШ та ЛП на 17,3% (p<0,01); 21,4% (p< 0,01); 25,7% (p<0,01) і 28,8% (p<0,01) відповідно. У міру збільшення тривалості лікування ГД в досліджуваній групі достовірно підвищувалися показники КСР ЛШ, КДР ЛШ, КСО ЛШ та КДО ЛШ (на 14,05% (p<0,01), 3,44% (p<0,01), 5,09% (p<0,01) і 6,27% (p<0,01) відповідно). Виявлена тенденція до збільшення хвилинного об'єму (ХО) та ЗПОС паралельно зі збільшенням тривалості перебування на ГД, проте у міру її збільшення ЗПОС починав знижуватися. Відмічено, що на скоротливу здатність міокарда тривалість лікування ГД не впливала. При цьому, у 72 хворих (94,73%) фракція викиду склала більше 45% (середня – 63,19±0,72%), а у 4 хворих (5,26%) – нижче 45%. При вивченні показників ехокардіографії щодо вікових аспектів у хворих, які лікуються ГД виявлено, що у осіб віком понад 60 років достовірно збільшувалися показники КДР ЛШ, КСР ЛШ, КДО ЛШ, КСО ЛШ, ЛП, ММЛШ і ІММЛШ (на 2,58% (p<0,005), 10,13% (p<0,005), 4,71% (p<0,005), 2,94% (p<0,005), 7,1% (p<0,005), 1% (p<0,005) і 3,18% (p<0,005)) у порівнянні з пацієнтами молодше 30 років.

Вивчався вплив анемії на показники кардіогемодинаміки. Зареєстровано, що у пацієнтів із рівнем гемоглобіну менше 90 г/л відмічалося більш виражене порушення структурно-функціонального стану серця, що проявлялось значною гіпертрофією ЛШ та дилятацією порожнин серця. При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу встановлено, що незалежний прямий вплив на ІММЛШ роблять САТ (r = 0,43, р < 0,01) та анемія ( r = -0,54, р < 0,01).

Слід зазначити, що підвищений рівень СРП виявлений серед усіх обстежених пацієнтів і коливається в межах від 6 до 72 мг/л. При цьому у всіх пацієнтів немає клінічних ознак запалення. Середній рівень СРП склав 13,91±1,43 мг/л. У 36 хворих (50%) рівень СРП відповідав верхній межі норми (6 мг/л), у 19 хворих (26,38%) був збільшений у 2 рази, у 5 пацієнтів (6,94%) – у 3 рази, у 4 хворих (5,55%) – у 4 рази, у одного (1,38%) – в 5 разів, а у 7 хворих (9,72%) відмічалося його збільшення в 7 разів. 4 пацієнти (11,11%) з 36 хворих із підвищеним рівнем СРП були у віці до 30 років, 17 пацієнтів (47,2%) – від 30 до 44 років, 14 хворих (38,88%) – від 45 до 59 років, один (2,77%) – старше 60 років. Термін лікування ГД у 8 пацієнтів (22,22%) з них становив до 1 року, у 6 хворих (16,66%) - від 1 до 3 років, а у 19 пацієнтів (52,77%)– більше 3 років. У результаті дослідження відмічена асоціативна залежність між рівнем СРП, віком пацієнтів та тривалістю лікування програмним ГД. Рівень фібриногену був підвищений в досліджуваній групі в порівнянні з контрольною і коливався від 2,31±0,03 до 4,10±0,04 г/л. Виявлений вплив віку та тривалості лікування ГД на рівень фібриногену в сироватці крові. За нашими даними, у всіх хворих концентрація альбуміну в сироватці крові незалежно від віку і тривалості їх лікування ГД відповідала нормі (30-50 г/л) (середній рівень альбуміну – 39,13±3,20 г/л). Проте, відмічена тенденція до зростання рівня альбуміну як при збільшенні віку, так і при збільшенні тривалості лікування програмним ГД. При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу виявлений строгий позитивний кореляційний зв'язок між рівнем СРП і тривалістю лікування ГД, підвищеними ХС-ЛПНЩ (r=0,38, p<0,01; r=0,52, p<0,01, відповідно) та негативна – з низькими рівнями Hb і ХС-ЛПВЩ (r= -0,43, p < 0,01; r= -0,38, p<0,01, відповідно). Таким чином, рівень СРП, фібриногену і альбуміну у хворих, які лікуються ГД залишається збільшеним і асоціюється з віком та тривалістю лікування ГД, що може бути пов'язане з наявністю самої уремії та результатом діалізної терапії.

Після клінічного обстеження і визначення ліпідного профілю, за відсутності протипоказань (відсутність підвищення АСТ і АЛТ в 2 і більше разів) хворим I групи призначали сімвастатин в дозі 10 мг одноразово ввечері після прийому їжі. Оцінка категорії ризику у хворих з ХХН 5ст., які лікуються ГД, проводилася відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів з профілактики ССЗ (2004 р.). Всі 76 пацієнтів (100%) відповідали групі високого ризику.

Після лікування (через 6 місяців) сімвастатином були оцінені первинна та вторинна кінцеві точки, а саме: загальна і серцево-судинна смертність, виникнення ІХС та/або порушення мозкового кровообігу, тромбозів та прогресування ХСН (табл. 1, 2).

Таблиця 1.

Ефективність симвастатину на прогноз у хворих на ГД: первинна кінцева точка

Показник | Досліджувана група (n=33) | Група порівняння (n=43) | Серцево-судинна смертність, % | 0 | 5 (11,62%)* | Виникнення ІХС, % | 0 | 2 (4,65%)* | Виникнення ГПМК, % | 0 | 0 |

Примітка: * – достовірність відмінностей у порівнянні з досліджуваною групою (р<0,05)

У хворих, які не одержували сімвастатин, протягом спостереження відмічалося достовірне зменшення шансів щодо виживання та збільшення ризику виникнення ІХС у порівнянні з досліджуваною групою.

У хворих, які лікувались ГД і не одержували сімвастатин, протягом спостереження відмічалося достовірне збільшення загальної смертності (на 13,27% (р<0,05)) та збільшення ризику розвитку ускладнень (тромбози – на 14,25% (р<0,05), прогресування ХСН – на 8,62% (р<0,05)) у порівнянні з досліджуваною групою (табл. 2). Таким чином, застосування сімвастатину у пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику впливає на зниження рівня розвитку ускладнень та збільшує шанси щодо виживання пацієнтів.

Таблиця 2.

Ефект сімвастатину на прогноз у хворих на ГД: вторинна кінцева точка

Показник | Досліджувана група (n=33) | Група порівняння (n=43) | Загальна смертність, % | 1 (3,03%) | 7 (16,27)* | Тромбози (фістули, діалізатора, колатералей), % | 3 (9,09%) | 10 (23,25)* | Прогресування ХСН, % | 1(3,03%) | 5(11,62)* | Примітка: * – достовірність відмінностей у порівнянні з досліджуваною групою (р<0,05)

Через 6 місяців лікування сімвастатином відмічалася значна позитивна динаміка з боку ліпідного профілю. 25 пацієнтів (75,8%) досягли рекомендованого цільового рівня ХС-ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л та 30 пацієнтів (91%) – рекомендованого цільового рівня ЗХС < 4,5 ммоль/л.

Наприкінці дослідження препарат сприяв зниженню рівнів ХС-ЛПНЩ, ЗХС, ХС-ЛПДНЩ та ТГ у порівнянні з початковими їх рівнями на 43,2% (p < 0,01), 22,3% (p < 0,01), 28,3% (p < 0,01) та 36,2% (p < 0,01) при середньому рівні (2,48±0,13 ммоль/л, p < 0,01; 4,33±0,21 ммоль/л, p < 0,01; 1,110±0,002 ммоль/л, p < 0,01; та 2,61±0,23 ммоль/л, p < 0,01) відповідно. Відмічалося підвищення рівня ХС-ЛПВЩ на 37,5% (p < 0,01) (середній рівень 1,11±0,03 ммоль/л, p < 0,01).

Слід зазначити, що на фоні лікування, що проводилось, ефективність прийому 10 мг сімвастатину виявлялася в зниженні рівня ЗХС (p < 0,05) до кінця 8 тижня на відміну від інших фракцій ліпідного профілю, які змінилися з кінця 10-12 тижня. При цьому досягнуті рівні показників і доза сімвастатину зберігалися до кінця лікування. Таким чином, дане зниження рівня ЗХС до кінця 8 тижня може служити критерієм ранньої ефективності лікування. На відміну від досліджуваної групи, в групі порівняння відмічалося достовірне зниження рівня ХС-ЛПВЩ на 10% (p<0,005) та підвищення рівня ТГ на 25,9% (p<0,005).

При дослідженні функції ендотелію на фоні застосування симвастатину до кінця спостереження зафіксоване поліпшення ендотелійзалежної вазодилятації на 77,27% (p<0,01). Відмічена її нормалізація у 22 хворих (66,7%) при погіршенні даної функції в групі порівняння. Найсприятливіша дія сімвастатину на функцію ендотелію була відмічена у хворих із початково наявною парадоксальною вазоконстрикторною реакцією. Дана реакція була скорегована у 15 пацієнтів (45,45%). При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу між показниками ліпідного спектру та ЕЗВД і ЕНЗВД було виявлено негативний кореляційний взаємозв'язок між ЕЗВД та рівнем ТГ (r= -0,33, р=0,01) у сироватці крові. Не знайдено кореляційних взаємозв'язків із ЗХС (r= -0,16, р=0,14), ХС-ЛПНЩ (r= -0,1, р=0,14), ХС-ЛПВЩ (r= 0,07, р=0,14). Визначено позитивний взаємозв'язок між ЕНЗВД та ХС-ЛПВЩ (r=0,28, р=0,04), що свідчить про антиатерогенні властивості. При цьому, не було виявлено взаємозв'язків між ЕНЗВД із рівнем ЗХС (r= -0,004, р=0,97) і ХС-ЛПНЩ (r= -0,02, р=0,89). Таким чином, застосування сімвастатину сприяє поліпшенню функції ендотелію, а саме нормалізує вазомоторну відповідь судин.

За нашими даними, до лікування в обох групах не виявлено достовірної відмінності між показниками кардіогемодинаміки. До кінця дослідження зміни були відмічені у хворих групи порівняння. У досліджуваній групі реєструвалася тенденція до зменшення показників ТМШП, ТЗС, КДР ЛШ, КСР ЛШ, КДО ЛШ і ІММЛШ на 2,07%, 10,55%, 5,15%, 2,55%, 6,01% і 2,89% відповідно. У пацієнтів, які не приймали сімвастатин відмічається достовірне збільшення ТЗС та ІММЛШ на 14,87% (p<0,01) і 5,17% (p<0,01) (табл. 3).

Таблиця 3

Показники кардіогемодинаміки в кінці лікування у хворих на ГД

ПоказникиДо лікуванняПісля лікуванняДосліджувана

група

(n=33) | Група

порівняння

(n=43) | Досліджувана

група

(n=33) | Група

порівняння

(n=43) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | САТ, мм рт. ст. | 155,614,11 | 157,033,21 | 148,87±7,56 | 155,284,18 | ДАТ, мм рт. ст. | 96,445,11 | 98,552,08 | 92,41±4,11 | 97,714,32 | ЧСС, уд. в мин | 86,453,34 | 87,153,47 | 72,55±2,30 | 86,663,52 | КДР, см | 5,820,05 | 5,850,03 | 5,520,04 | 5,860,01 | КСР, см | 4,320,04 | 4,290,03 | 4,210,02 | 4,330,02 | КДО, мл | 133,245,54 | 131,845,14 | 125,222,34 | 132,414,23 | КСО, мл | 48,142,77 | 46,343,41 | 45,293,41 | 47,262,51 | ЗСЛШ, см | 2,180,02 | 2,050,051,950,03 | 2,240,02* | МШП, см | 1,930,021,920,06 | 1,890,02 | 1,940,03 | УО, мл | 88,333,72 | 88,513,38 | 88,553,12 | 88,432,32 | ХОК, мл | 1,030,02 | 1,010,01 | 1,020,05 | 1,020,01 | ФВ, % | 62,333,61 | 63,362,22 | 63,191,72 | 63,222,22 | ЛП, см | 3,980,07 | 3,940,05 | 3,960,03 | 3,970,02 | ЗПОС, к Па. С. л -1 | 169,384,28 | 168,017,59 | 168,386,26 | 167,385,16 | ММЛШ, г | 544,6321,34 | 542,7319,12 | 540,2323,14 | 543,2323,14 | Продовження таблиці 3 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ІММЛШ | 137,296,47 | 136,205,77 | 133,328,43 | 140,226,29* | Діаметр аорти на рівні клапанів, см | 136,428,43 | 136,857,33 | 136,126,23 | 136,738,53 | Приммітка: * - достовірність відмінностей признаков між групою порівняння до та після лікування